CN103562183A - 奥米沙班的苯甲酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，并涉及为结晶形式或者为至少部分结晶形式的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，以及制备所述的苯甲酸盐的方法，使用所述盐治疗患有通过给药Xa因子抑制剂可缓解的病症的受试者的方法。

Description

奥米沙班的苯甲酸盐
技术领域
本发明涉及(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，并涉及为结晶形式或者为至少部分结晶形式的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，以及制备所述苯甲酸盐的方法，使用所述盐治疗患有通过给药Xa因子抑制剂可缓解的病症的受试者的方法，所述化合物显示式I中所示的结构：
背景技术
(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯(CAS编号193153-04-7)的国际非专利药品名称为奥米沙班，并显示式II中所示的结构：
WO97/24118中公开了(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯在制备用于治疗患有或经受通过给药Xa因子抑制剂可缓解的病症的患者的药物中的用途。
Xa因子是凝血级联中的次末端酶。Xa因子(fXa)是位于凝血级联的内源性和外源性通道汇合处的关键性丝氨酸蛋白酶。fXa经凝血酶原酶络合物催化凝血酶原向凝血酶的转化。它在凝血酶形成中的独特作用，加上它对血块形成的增效作用，使它成为治疗性干预的有吸引力的靶标。
游离的Xa因子和在凝血酶原酶络合物中装配的Xa因子(Xa因子、Va因子、钙和磷脂)都被奥米沙班所抑制。Xa因子抑制可通过在抑制剂和酶之间直接形成络合物来获得并因此不依赖血浆辅因子抗凝血酶III。有效的Xa因子抑制可通过经连续静脉内输注、大剂量静脉内给药或者任何其它肠胃外途径给药所述化合物来实现，由此这实现了阻止Xa因子诱导的由凝血酶原形成凝血酶的期望效应。体内实验已经证明，奥米沙班在啮齿类、犬的和猪的血栓症模型中是非常有效的。除此之外，最近的临床发现表明，奥米沙班在人类当中是有效的、安全的且良好耐受的并因此具有用于治疗急性冠脉综合征的相当大的潜力(K.R.Guertin and Yong-Mi Choi;2007;Current MedicinalChemistry,Vol.14,No.23;p.2471-2481)。剂量范围临床试验中的临床发现表明，在最高剂量方案时奥米沙班比未分级肝素更明显地降低凝血酶原片段1+2(Cohen et al.,Circulation,Vol.115,No.20,May2007,pages2642-2651)，但是所述临床发现并未显示年龄或肾损害的比较中的数据。另外的临床试验证明，奥米沙班在具有稳定的冠状动脉疾病的患者中诱导剂量依赖的、快速直接的Xa因子抑制，所述患者采用他们常用的结合给药法(comedication)，其中某些患者具有轻度肾损害(Hinder et al.,Clinical Pharmacology andTherapeutics,Vol.80,No.6,2006,pages691-702)。
US7,034,160中公开了(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯盐酸盐2-丁醇半溶剂化物的结晶形式。(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯盐酸盐2-丁醇半溶剂化物的结晶形式含有作为溶剂的2-丁醇，但2-丁醇不利于在固体药物组合物中使用并且是吸湿性的化合物。
吸湿性是物质利用吸附的或者吸收的材料通过吸收或者吸附作用从周围环境中吸引并容纳水分子的能力，由于在该过程中水分子在材料的分子之间变得‘悬浮’，所述材料发生物理‘变化’，材料的体积、粘性某种程度增加，或者其它物理特性变化。因此吸湿性的化合物通常非常不利于用于药物组合物。
本发明的目的是发现具有从周围环境中吸收或吸附水分子降低能力的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的盐。已经发现(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐具有有利的从周围环境吸收或吸附水分子的降低能力。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐并显示式I中所示的结构：
在另一个实施方案中，本发明涉及(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，其为结晶形式或者为至少部分结晶形式。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明涉及(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐并显示式I中所示的结构。
在另一个实施方案中，本发明涉及(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，其为结晶形式或者为至少部分结晶形式。
多晶型现象是单一化合物以不止一种形式或者晶体结构存在的能力。不同的多晶型物表示，不同固体共享相同分子式，但每种多晶型物可具有不同的物理性质。单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式可具有不同的且独特的物理性质，例如不同的溶解度特征、不同的热力学稳定性、不同的结晶行为、不同的可过滤性、不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射峰。不同多晶型形式的物理性质差异由固体中邻近分子的不同取向和分子间相互作用造成。化合物的多晶型形式可通过X-射线衍射以及通过其它方法来区别，所述其它方法例如红外光谱或者拉曼光谱。
“无定形的”表示固体在室温用CuKα1辐射的发射中测量的X-射线粉末衍射图中没有在°2θ表现出特征性反射，所述°2θ可通过它们的衍射角度具体°2θ彼此分开。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的结晶性苯甲酸盐，其中所述结晶性盐在室温用CuKα1辐射的发射中测量的X-射线粉末衍射图中表现出在19.8、18.8和17.9°2θ的特征性反射，每次±0.2°2θ。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的结晶性苯甲酸盐，其中所述结晶性盐在室温用CuKα1辐射的发射中测量的X-射线粉末衍射图中表现出在22.0、19.8、18.8、17.9、15.7和13.6°2θ的特征性反射，每次±0.2°2θ。
特征性反射的选择是由在特定的°2θ反射的次数决定的。
在另一个实施方案中，式I的结晶性苯甲酸盐还可通过其基本上由图1中所示的X-射线粉末衍射图来表征，所述X-射线粉末衍射图已经以发射模式使用CuKα1辐射获得，其中图中所述反射的强度以及以上所述反射的强度不是先决条件，但可变化。
式I的结晶性苯甲酸盐还可通过其晶体晶格参数来表征，所述参数已经通过检索其粉末图确定。式I的结晶性盐在
Figure BDA0000426361800000042
的正交晶体***中结晶。
此外，式I的结晶性苯甲酸盐还可通过其在25℃测量的动态蒸汽吸附(DVS)水蒸汽吸附和脱附等温线来表征。在开始吸附循环前将式I结晶性盐样品用干燥的氮气处理。如实施例中所示，吸附和脱附等温线几乎是相同的，其中发生适度的水吸收：在80%室内湿度(RH)为1.1%且在95%RH为2.0%。
附图说明
图1-在室温以用CuKα1辐射的发射模式中测量的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的结晶性苯甲酸盐的X-射线粉末衍射图(x-轴：衍射角2θ(2θ)[°]；y-轴：相对湿度)。
(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐还可通过以下方法制备：将(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯溶解在水溶液或者含水醇溶液或者其它适合的溶剂中，向其中加入苯甲酸或者苯甲酸的盐。在搅拌下，将所述混合物加热至65℃，得到澄清的溶液并随后冷却过夜得到沉淀物。可将所得到的沉淀物过滤，用水洗涤并减压干燥。
一般而言，本发明的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的结晶性苯甲酸盐(以下为式I的苯甲酸盐)可从式I化合物的溶液或者从式I化合物的混悬液或者从式I的固体化合物起始，通过将式I的化合物结晶或者重结晶来获得。式I化合物的溶液，或者式I化合物的混悬液，已经可在式I化合物的化学合成结束时获得，或者它已经通过将先前合成的粗制的式I化合物溶解或者混悬获得。术语“粗制的式I化合物”包含任何形式的式I化合物，例如直接从化学合成获得的材料、式I化合物的独特结晶形式或者无定形材料。
更具体地，本发明式I的结晶性盐可通过以下方法获得：
(a)提供了式I化合物的溶液或者混悬液，例如通过将粗制的式I化合物溶解或者悬浮在适当的溶剂中，所述溶剂例如醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇；其中式I化合物的溶液通常是澄清的溶液并可任选地已被过滤，
(b)维持、加热、冷却和/或浓缩所述溶液或混悬液和/或加入一种或多种另外的溶剂，搅动或者不搅动例如搅拌，形成期望的独特结晶形式或溶剂化物的晶体，或者容许期望的独特结晶形式或溶剂化物的形成，以及
(c)分离式I的独特结晶性盐。
制备式I化合物的结晶形式和溶剂化物的方法可用常规设备并按照标准操作进行。例如，步骤(b)中的溶液或混悬液的浓缩可通过在大气压或者减压部分或者全部蒸馏掉溶剂来进行。步骤(c)中的结晶形式或溶剂化物的分离可通过任何常规技术例如过滤或者真空过滤或者离心来进行。分离还可包括干燥，例如通过使用高温和/或减压，例如在约室温和中度的减压，室温即约18℃至约65℃的温度，例如约20℃，或者在约65℃.
在优选的实施方案中，在步骤(a)或者步骤(b)中可将所述溶液或者混悬液引晶从而促进结晶。引晶优选用少量的已制备的式I结晶性盐来进行。
本发明的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐(以下称为式I的苯甲酸盐)可用于抑制Xa因子。相应地，本发明提供了治疗或者预防能够通过抑制Xa因子的产生来调节的病理状态。
能够用本发明式I的苯甲酸盐治疗的病理状态的实例包括，例如，急性心肌梗塞(AMI)、非-ST抬高型心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解疗法有关的急性血管闭塞、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、短暂性缺血发作、卒中、间歇性跛行和再狭窄。
本申请描述的药物组合物由于它们抑制凝血级联中的次末端酶，即Xa因子，而非凝血酶的一般能力，由此可特别地用于抑制血液凝固。根据文献中所描述的试验，包括体内试验和体外试验，本发明范围之内的药物组合物可表现出显著的药理学活性，体外测定被认为与人和其它哺乳动物中的药理学活性有关联。例如，可抑制游离的Xa因子和在凝血酶原酶络合物中装配的因子(Xa因子、Va因子、钙和磷脂)。Xa因子抑制可通过在抑制剂和酶之间直接形成络合物来获得并因此不依赖血浆辅因子抗凝血酶III。有效的Xa因子抑制可如下实现：通过连续静脉内输注、大剂量静脉内给药或者任何其它合适途径给予本发明的药物组合物，使得期望的效果得以实现，即防止由凝血酶原经Xa因子诱导形成凝血酶。
除了它们在抗凝血疗法中的用途，Xa因子抑制剂可用于治疗或者预防其中凝血酶的产生可发挥病理学作用的其它疾病。例如，已经提出，凝血酶由于它通过细胞表面凝血酶受体的特异性裂解和激活来调节多种不同细胞型的能力，而对慢性和退行性疾病(如关节炎、癌症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)的发病率和死亡率有作用。Xa因子的抑制可有效地阻断凝血酶产生并因此抵消凝血酶对多种细胞型的任何病理学作用。
所述方法优选包括对患者给予药学有效量的本发明的式I的苯甲酸盐，优选与一种或者多种可药用的载体或者辅料的组合。药物组合物和载体和/或辅料的相对比例可(例如)通过材料的溶解度和化学性质、所选择的给药途径和标准药学实践来确定。
最适于预防或者治疗的式I的苯甲酸盐的剂量随着给药的形式、所选择化合物的具体新形式和治疗的具体患者的生理学特性变化。概括地，最初可使用小剂量，必要时，通过小增量增加直至在该情况下达到期望的效应。
一般而言，在成人中，适合的剂量可为约0.01至约100mg/Kg体重，以及其中范围和具体量的所有组合和亚组合。优选的剂量可为通过吸入的约0.01至约10mg/kg体重/天，通过口服给药的约0.01至约100mg/kg体重/天，优选0.1至70mg/kg体重/天，更优选0.5至10mg/Kg体重/天，以及通过静脉内给药的约0.01至约50mg/kg体重/天，优选0.01至10mg/Kg体重/天。在每种具体情况中，所述剂量可根据所要治疗的患者有特色的因素来决定，所述因素例如年龄、体重、一般健康状况和可影响药用产品效能的其它特性。
有必要可频繁地给予本发明的式I的苯甲酸盐以获得期望的治疗效果。一些患者可对较高或者较低剂量迅速响应并可发现更弱的维持是足够的。对于其它患者，根据每个具体患者的生理学需要，有必要可以约1至约4剂量/天的进度长期治疗。一般而言，所述活性产品可每天口服约1至约4次。理所当然，对于其它患者，有必要可开药不多于一或者两剂量/天。
本发明的式I的苯甲酸盐可以口服剂型给药，所述口服剂型例如片剂、胶囊剂(其各自包含持续释放或者定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。适于给药的固体剂型(药物组合物)每剂量单元通常可含有约1mg至约1000mg的式I的苯甲酸盐。
对于以例如片剂或者胶囊剂的固体形式口服给药，式I的苯甲酸盐可与无毒的、可药用的惰性载体组合，所述载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等。
优选地，除了所述活性成分之外，固体剂型还含有一些本申请称作“辅料”的另外的成分。这些辅料尤其包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂。还可掺入着色剂。本申请所用的“稀释剂”指可赋予制剂大体积(bulk)从而使片剂具有供压片用实际大小的试剂。稀释剂的实例为乳糖和纤维素。本申请所用的“粘合剂”指可用于赋予粉状材料粘合性质从而有助于在压片后确保片剂完整，以及改善粉末的自由流动性质的试剂。典型的粘合剂的实例包括乳糖、淀粉和各种糖。本申请所用的“润滑剂”具有若干种功能，包括防止片剂与压片设备的粘连和在压片或者包囊之前改善颗粒的流动。润滑剂在多数情况下为疏水性材料。润滑剂的过量使用是不期望的，然而，因为它可导致药物物质降低的崩解和/或延迟的溶出。本申请所用的“助流剂”指可改善颗粒材料流动特性的物质。助流剂的实例包括滑石粉和胶态二氧化硅。本申请所用的“崩解剂”指加入到制剂中促进给药后固体剂型的破裂或者崩解的物质。可用作崩解剂的材料包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶(algins)、树胶和交联聚合物。通常在固体剂型中以低水平使用称作“超级-崩解剂”的一组崩解剂，一般为相对于剂量单元总重量的1%至10wt%(重量百分比)。交联羧甲基纤维素(Croscarmelose)、交聚维酮(crospovidone)和羟基乙酸淀粉钠分别代表交联的纤维素、交联的聚合物和交联的淀粉的实例。羟基乙酸淀粉钠在不到30秒内膨胀七至十二倍，其有效地崩解含有它的颗粒。
对本领域的技术人员将会显而易见的是，根据本申请公开内容的教导，当溶解时，式I的结晶性苯甲酸盐丧失其结晶性结构，并因此被认为是式I的苯甲酸盐的溶液。然而，本发明的所有形式可用于制备式I的结晶性苯甲酸盐可(例如)溶解或者悬浮在其中的液体制剂。除此之外，可将式I的结晶性苯甲酸盐掺合到固体制剂中。
下列非限制性实施例举例说明发明者制备和使用本发明的式I的苯甲酸盐的优选方法。
实施例
实施例1化合物(III)的制备
Figure BDA0000426361800000081
TsOH为具有式CH3C6H4SO3H的对甲苯磺酸。TsOH指一水合物。向反应器中装入化合物(IIa)(100.0g)和无水四氢呋喃(THF)(320g)。将所得混悬液冷却下来至-20±3℃并历时55分钟加入六甲基二硅叠氮锂(lithiumhexamethyldisilazide,LiHMDS)(475.6克,1.3M的THF溶液)并在-20±3℃搅拌20分钟。然后历时40分钟将α-溴-间苄基腈在THF中的溶液(65.1g在181g THF中的溶液)装入反应器同时维持温度在-20±3℃并搅拌另外30分钟。向反应器中装入固体苯甲酸(126.6克)。然后加入水(1000g)并将混合物在65±3℃夹套温度和200-233毫巴真空蒸馏。蒸馏至57℃的恒定釜温度且45℃的恒定顶温度后，停止蒸馏。向热溶液中加入甲苯(432g)并搅拌同时冷却下来至10±2℃。然后过滤所得混悬液并用水(250克)和甲苯(432克)洗涤滤饼。在氮气流下将化合物(III)在45-50℃～350毫巴真空干燥24小时直至恒定重量。分离的固体重76.0克(62.0%产率)。
实施例2化合物(V)的制备
Figure BDA0000426361800000091
将化合物(III)在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配。将有机相(其含有(III)的游离碱)用另外的碳酸钠水溶液洗涤并减压蒸馏并将溶剂用二甲基甲酰胺(DMF)置换。对该溶液测定(V)的wt/wt含量。向(IV)(相对于(III)的1.0当量)在DMF中的混悬液加入2当量的4-甲基吗啉和1.1当量的O-苯并***-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。将该混合物在环境温度搅拌直至酯活化完全(约90分钟)。加入化合物(III)(1当量)的DMF溶液并将所得溶液搅拌过夜，在此之后HPLC表明反应完全。在75℃加入水并将混合物冷却至使产物结晶。将混合物冷却至5℃，过滤，并用水洗涤滤饼。在70℃将产物减压干燥。
实施例3化合物(VI)的制备
Figure BDA0000426361800000092
在充分搅拌的反应器中，使450mL二氯甲烷中的45g化合物(V)与在450g水中的61g单过氧酞酸镁(基于可用的氧66.4%,1.5当量)反应至少5小时，直至反应完全。分离各相并相继用等体积的水、5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相。将所得溶液浓缩至大约40wt%溶液并用180g的甲基异丁基酮(MIBK)稀释。进一步蒸馏除去残留的二氯甲烷，用适当晶体引晶，并冷却得到产物，为结晶性固体。将晶体过滤，用30g的MIBK冲洗，并在50℃减压干燥，得到41.8g的化合物(VI)(89.3%产率)。
实施例4化合物(VII)的制备
Figure BDA0000426361800000101
向200-mL夹套反应烧瓶中装入化合物(VI)(50.0g,116mmol)和甲醇(50mL)。将该混合物冷却至-5℃并在建立部分真空(约100托)后密封。加入无水HCl(52.2g,1.43mol)同时维持反应温度低于0℃。在封闭条件下将反应混合物在0±1℃搅拌。16小时后，反应完全(经HPLC检测(VI)少于2A%)。向中间产物溶液中加入无水甲醇(100mL)同时维持温度低于5℃。将溶液用NH3(27.7g,1.62mol)处理，保持温度低于0℃。在将混合物温热至室温之前，pH检查由溶于蒸馏水的等分溶液构成(8-10的pH表明足够的氨气负载量)。将反应混合物在20℃搅拌过夜，在该点反应是完全的。
实施例5通过加入溶剂制备化合物(VIII)
向来自实施例4的氯化铵浆液中加入2-丁醇(840mL)，并将所得混合物搅拌1小时同时温热至70℃。通过热过滤除去氯化铵并用20mL甲醇在160mL2-丁醇中的溶液洗涤滤饼。合并滤液并加入0.5g的引晶晶体(seedcrystals)。将混合物在环境温度搅拌过夜。将所述浆液冷却至-15℃并保持2小时，确保完全结晶。将固体过滤并用165mL的2-丁醇洗涤反应器和滤饼。在45℃至50℃的温度用氮气流对固体进行减压干燥，得到44.3g(73.2%)的化合物(VIII)，为灰白色结晶性固体。
实施例6苯甲酸盐的制备
该物质通过以下方法制备：将4g的实施例5中所制备的化合物(单盐酸盐-半-2-丁醇-溶剂化物)溶于80ml的热水并加入1.11g的固体苯甲酸钠。搅拌下，将混合物冷却过夜。将所获得的沉淀物过滤，用水洗涤并在40℃减压干燥6小时。产率总计79.4%。
NMR数据证实了所获得的盐为1:1比例的苯甲酸和(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯，并显示下列略图中所示的结构：
Figure BDA0000426361800000111
定标 1H 13C
DMSO=2.50ppm DMSO=39.476ppm
DMSO表示二甲基亚砜
NMR化学位移的完整分配见表1。
表1：(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐的NMR化学位移，在300°K，在600μlDMSO中，c=4.5mg。
Figure BDA0000426361800000121
可选择地，向5.0g的实施例4中所制备的化合物在100mL水中的溶液中加入2.2g的苯甲酸钠。将混合物在蒸气浴上加热直至均质。加入活性炭(大约2g)并将该混合物通过过滤，用20mL水洗涤。结晶立即开始。冷却2小时后，收集固体并用水洗涤。在50℃真空干燥箱中将固体干燥3天后，收集到3.9g(67%)。1H NMR证实所述盐为1:1比例的苯甲酸和(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯。
实施例7差示扫描量热法(DSC)
DSC测量用Mettler DSC822e(模块DSC822e/700/109/414935/0025)进行。使用具有密封盖和针孔的40μL铝-坩埚。所有测量均在50mL/分钟的氮气流和10°/分钟的加热速率进行。所述测量数据经软件STARe V8.10评估。
所使用的结晶形式如实施例6中制备并在25℃至300℃的加热过程中显示了216.01℃的起始峰(onset peak)和221.15℃的峰。
实施例8结晶形式的制备
结晶形式如下制备：通过将0.190g如实施例6中所制备的式I的苯甲酸盐在2mL乙醇中的溶液迅速从65℃冷却至0℃。因为没有出现沉淀，将所述样品置于0℃过夜。通过真空过滤分离沉淀物然后在25℃减压干燥。
可选择地，结晶形式如下制备：通过在18小时内将搅拌的0.200g实施例6中所制备的式I的苯甲酸盐在5.0mL乙醇中的溶液从65℃控制冷却至10℃。通过真空过滤分离所述沉淀物。
可选择地，结晶形式如下制备：通过在18小时内将搅拌的0.201g实施例6中所制备的式I的苯甲酸盐在15mL2-丙醇和1.0mL水中的溶液从65℃控制冷却至10℃。因为没有出现沉淀，在65℃将溶剂蒸发。
可选择地，结晶形式如下制备：通过在约65℃将0.217g实施例6中所制备的式I的苯甲酸盐溶于5.0mL乙醇。然后在相同的温度从搅拌的溶液中蒸发溶剂过夜。将固体残余物在室温减压干燥。
可选择地，结晶形式如下制备：通过在约65℃将0.197g实施例6中所制备的式I的苯甲酸盐溶于10mL2-丙醇和1.0mL水。然后在相同的温度从搅拌的溶液中蒸发溶剂过夜。将固体残余物在室温减压干燥。
实施例9动态蒸汽吸附(DVS)
蒸汽吸附/脱附等温线在来自表面测量***(Surface Measurement System)的DVS-1000上记录。两个循环在25℃运行，其中首先将样品用干燥的氮气处理，然后将相对湿度逐步从0增加至95%随后再次降回至0%，并测量样品的重量。两个循环的通常总测量时间为约20至30小时。
实施例8中所制备的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐的测量数据显示在下表2中。
表2：在24.9℃的DVS等温线
Figure BDA0000426361800000141
“RH”表示相对湿度；空气-水混合物的相对湿度定义为在规定温度混合物中水蒸汽的分压与水的饱和蒸汽压的比率。
(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐的DVS显示适度水吸收：在80%RH为1.1%且在95%RH为2.0%。
DVS比较实验：
(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯单盐酸盐-半-2-丁醇-溶剂化物如实施例5中制备。
实施例5中所制备的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯单盐酸盐-半-2-丁醇-溶剂化物的测量数据显示在下表3中：
表3：在25.5℃的DVS等温线
Figure BDA0000426361800000142
Figure BDA0000426361800000151
(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯单盐酸盐-半-2-丁醇-溶剂化物的DVS显示强烈的水吸收：在60%RH为3.69%、在80%RH为17.79%、在90%RH为26.66%且在95%RH为34.13%。
实施例10差示扫描量热法(DSC)
DSC测量用Mettler DSC822e(模块DSC822e/700/109/414935/0025)进行。使用具有密封盖和针孔的40μL铝-坩埚。所有测量均在50mL/分钟的氮气流和10°/分钟的加热速率进行。所述测量数据经软件STARe V8.10评估。
所使用的结晶形式如实施例8中制备并在25℃至300℃的加热过程中显示了225.57℃的起始峰和229.02℃的峰。
实施例11X-射线粉末衍射(XRPD)
X-射线粉末衍射以使用CuKα1辐射(波长为1.54060埃)的Stoe Stadi-P透射衍射仪和线性位置敏感检测器进行。除非另有说明，X-射线粉末衍射在室温进行。样品以平坦制剂(flat preparation)的形式研究。评估所测量的数据并用软件WinXPOW V2.12绘图。
实施例8中所制备的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐的实测X-射线粉末衍射图显示在图1(图1)中。图中显示的X-射线粉末衍射图为扣除背景的。
°2θ角被规定为特征性反射的数目。°2θ角具有图1中的下列值并且相对强度显示在括号中：
Figure BDA0000426361800000161

Claims (9)

1.(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐。
2.权利要求1的苯甲酸盐，其为结晶形式或者为至少部分结晶形式。
3.权利要求2的苯甲酸盐，其中所述结晶性盐在室温用CuKα1辐射的发射中测量的X-射线粉末衍射图中表现出在19.8、18.8和17.9°2θ的特征性反射，每次±0.2°2θ。
4.权利要求2的苯甲酸盐，其中所述结晶性盐在室温用CuKα1辐射的发射中测量的X-射线粉末衍射图中表现出在22.0、19.8、18.8、17.9、15.7和13.6°2θ的特征性反射，每次±0.2°2θ。
5.权利要求2的苯甲酸盐，其特征在于基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
6.权利要求1的苯甲酸盐的制备方法，其包括将(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯溶于水溶液或者含水醇溶液并加入苯甲酸或者苯甲酸钠。
7.权利要求1至5的苯甲酸盐，其用做药物。
8.药物组合物，其包含权利要求1至5中要求专利保护的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐和可药用的载体或者辅料。
9.权利要求1至5的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，其用于急性心肌梗塞、非-ST抬高型心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解疗法有关的急性血管闭塞、经皮腔内冠状动脉成形术、短暂性缺血发作、卒中、间歇性跛行和再狭窄的治疗。
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