CN103561732A - 治疗化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物，所述化合物在作为用于刺激先天抗菌肽***的药物时是活性的，并可用作抗菌药物。优选的目标选自肺、气管、泌尿道或肾脏、上胃肠道和\或血液的感染。优选的目标病原体选自结核分枝杆菌、假单胞菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。本发明“优选的”化合物是包括4-苯基丁酸或4-苯基丁酸的盐（如4-苯基丁酸钠）、丁酸或丁酸的盐（如丁酸钠）或三丁酸甘油脂在内的优选化合物。

Description

治疗化合物
技术领域
本发明涉及化合物，所述化合物作为用于刺激先天抗菌肽***的药物是活性的，并可用作抗菌药物。
背景技术
抗菌肽和蛋白质在先天的宿主防御中发挥着重要的作用，并在粘膜表面被认为是特别重要的，所述粘膜表面构成了宿主和外部环境之间的初始屏障。这样的肽在结肠上皮细胞中被大量发现。肽可以被认为是内源性的抗菌素，广泛存在于自然界中作为直接的防御效应器。他们主要存储在粒细胞的液泡中，准备在刺激下激活或由上皮细胞直接分泌到粘膜和其他表面上。
人类的抗菌肽已被确定，被称为抗菌肽（cathelicidin）或LL-37，37-残基肽存在于嗜中性粒细胞、上皮细胞和淋巴细胞中。分离的和化学合成的LL-37显示了体外抗菌活性。
某些细菌进化了机制来克服抗菌肽屏障，如在结肠上皮细胞中下调LL-37表达的志贺氏杆菌。
WO2009/087474大体上涉及短链脂肪酸（SCFA）和短链脂肪酸的甘油酯、和其他包括维生素D的化合物通过刺激先天抗菌肽防御***（诸如人类中的LL-37）来治疗、预防或阻碍动物中微生物感染的用途。优选的化合物包括苯基取代的短链脂肪酸衍生物。该刊物尤其描述了CAP-18（LL-37的兔同源物）经口服后是如何在兔结肠上皮细胞中被诱导的。该刊物进一步介绍了在支气管上皮细胞株VA10中LL-37的表达。该刊物还介绍了患有志贺氏杆菌的兔子的治疗。
WO2008/073174（高卢(GALLO)）描述了通过使用1,25(OH)2维生素D3（1,25D3）来调节基因表达和先天免疫反应的方法和组合物。该化合物与包含丁酸或曲古抑菌素A的非特异性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）一起进行了测试。
US20080038374（斯塔勒(Stahle)）描述了维生素D化合物的用途，所述化合物能够特定地并且直接地上调hCAP18，所述化合物用于制造具有抗菌效果的、用于治疗缺乏LL-37的病症（诸如慢性溃疡和特应性皮炎）的药物。
刘（Liu）等“Toll样受体触发的维生素D介导的人类抗菌反应”2006年3月24日311卷，科学，1770-1773页，描述了据说支持Toll样受体（TLR）和维生素D介导的天然免疫之间的关联的数据，并指出人群产生维生素D的能力差异可能有助于微生物感染的易感性，诸如结核分枝杆菌。
哈塔（Hata）等（2008）“在特应性个体中口服给药维生素D诱导抗菌肽生成”过敏与临床免疫学杂志（J ALLERGY CLIN IMMUNOL），122卷，4期，描述了一项研究，其中14例正常对照和14例患有中度至重度特应性皮炎的特应性受试者均采用口服维生素D3治疗，以观察这样是否能够克服特应性患者诱导抗菌肽的相对不足。以4000IU/d口服维生素D21天的补充后，特应性皮炎（AD）损害的皮肤显示了统计学上抗菌肽表达的显著增加。
在斯坦曼（Steinman）等（2009）抗微生物制剂和化学疗法（ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY）（53），5127-5133的刊物中，PBA和维生素D在体外在VA10细胞株中的协同效应已被证明。
马蒂诺（Martineau）等（柳叶刀（Lancet）2011；377：242-50）描述了使用高剂量维生素D治疗结核病患者的II期研究。
尽管公开了上述内容，应当理解的是，提供的用于提高对抗生物体或疾病的先天免疫反应（所述生物体或疾病不是通过这种方式在之前确定，或者确定在之前确定的那些上面的组织中）的化合物或化合物的组合将对本领域提供贡献。
发明内容
如下面实施例中所描述的，发明人已证明，本发明所描述的化合物可以诱导全身的LL-37相关的肽类，如气管、肺、肾及泌尿道中的。这一发现提供了在现有技术中并未教导或提出的新疗法。
例如，如下面实施例中所描述的，发明人已证明，在用本发明的化合物口服治疗志贺氏杆菌感染的兔子后，CAP-18在气管和肺中的产生相对于未给药的、受感染的动物水平提高了。包括使用IV剂量的那些在内的其他实验，在此也已证明该化合物在肾脏泌尿道、上胃肠道和血液中的功效。
这表明这些化合物在治疗这些内脏器官中感染的功效增加了，超过之前指出通过口服给药以提高抗菌活性（例如人类中分泌的LL-37或防御素）的用于下胃肠道感染的功效。
US200210076393A1涉及一种在例如哺乳动物细胞的真核细胞以及各种器官中用异亮氨酸或活性异构体或其类似物刺激防御素产生的方法。它还涉及用于预防和治疗感染和其他各种疾病状态的方法和在各种组织中刺激免疫***中的方法，在所述组织中发现了防御素。然而，该刊物并未涉及在本发明中使用的化合物的类型。
US20060045912涉及包含4-苯基丁酸的钠盐，或其它药学上可接受的盐、酯或前药的控释制剂和剂型，在治疗疾病和包括肿瘤性疾病和神经退行性疾病的疾病中使用控释材料。它指出特别是治疗肾癌和肺癌。然而，在该刊物中并未涉及提高这些器官的抗菌活性以对抗感染。
US5635533涉及通过给药治疗有效量的乙酸苯酯或其药学上可接受的衍生物或其单独或联合衍生物，或与其它治疗剂联合治疗贫血、癌症、爱滋病或重度的F-链血红蛋白的组合物和方法。然而，该刊物并未涉及提高这些器官的抗菌活性以对抗感染。
如下文描述了优选地本发明微生物目标和目标疾病。
本发明人已表明，志贺氏杆菌感染引起了肺和气管上皮细胞中的抗菌肽CAP-18的下调。与志贺氏杆菌相关的CAP-18的下调表明呼吸***的先天上皮屏障功能下降便于呼吸道病原体的入侵。这可能部分解释了频繁的与志贺氏杆菌关联的肺炎。
因此，在本发明一方面中包括使用本发明所描述的化合物在呼吸道粘膜上皮细胞（例如呼吸道，如气管、气道和肺部）中阻碍细菌介导的抗菌肽下调。这可能在频繁的继发性呼吸道感染的治疗中有特殊的功效，在与痢疾性腹泻等相关时有时是致命地。急性呼吸道感染（ARI）的治疗构成了本发明的一个方面。
本实施例表明，用本发明的化合物（例如PBA[苯基丁酸]或苯基丁酸钠，任选地与维生素D）治疗导致人血液巨噬细胞中LL-37的表达。此外，相同的巨噬细胞证明体外杀死结核细菌的功效得到提高。
因此，在本发明一方面中包括使用本发明所描述的化合物来诱导白血细胞（例如巨噬细胞和中性粒细胞）中的抗菌肽。
这可能在血液感染的治疗中有疗效，例如在免疫功能低下的患者中。感染可以是例如细菌或病毒感染。通过本发明人确定了一个特定的目标是肺结核病的治疗。因此，在本发明一方面中包括使用本发明所描述的化合物来诱导抗菌肽抑制结核分枝杆菌细菌的活性。
US6011000涉及诸如贫血、地中海贫血和镰状细胞病的血液疾病的治疗和预防中的有效成分。组合物包括刺激珠蛋白或血红蛋白表达的增殖或发展或其它骨髓细胞的特异性表达的蛋白质或化学药品。然而，该刊物并未涉及提高血液中的抗菌活性以对抗感染。
下面实施例中所描述的，本发明人已证明，用本发明的化合物处理之后培养的肺上皮细胞能杀死假单胞菌属细菌。
因此，在本发明一方面中包括使用本发明所描述的化合物来诱导抗菌肽抑制假单胞菌属细菌例如铜绿假单胞菌的活性。这可能在假单胞菌感染的肺治疗中有特别功效。
发明人还进一步证明，通过CAP-18和LL-37体外可杀死呼吸道病原体、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
因此，在本发明一方面中包括使用本发明所描述的化合物来诱导抗菌肽抑制流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的活性。
本发明的另一个优选实施例是利用三丁酸甘油酯（TBG）作为肾脏感染的治疗剂或预防措施。在本发明另一实施例中，涉及本发明关于泌尿道感染的治疗或预防的用途。
因此，在本发明的特定方面中，提供用于治疗或预防患者体内微生物感染的方法，所述患者需要所述方法，优选地通过口服给药给予患者有效量的本发明所描述的化合物。在其它实施例中，给药可以是静脉给药。
本发明的各方面包括，通过给药包括如本文中所定义的至少一种本发明化合物的促分泌素有效量的药物来治疗、预防或对抗包括细菌、病毒、真菌和寄生虫感染（也包括对目前使用的抗生素对抗的细菌菌株感染）的微生物感染的方法。
在又一方面中，本发明提供了本发明所描述的方法中使用的药物组合物，例如用于治疗、预防或对抗微生物感染，包括上述提到的类型，包含是至少一种本发明化合物的活性成分和典型地至少一种可药用赋形剂。
在又一方面中，本发明提供本发明的化合物在制备本发明所述方法中使用的药物的用途。
本发明的化合物
本发明的化合物是通过式Ⅰ定义的那些：
Figure BDA0000423542150000051
其中，
Q代表-COOH、-COOR5、或-COOH的药学上可接受的盐;
R1代表氢、卤素、氨基、羟基、羰基、直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基、或取代或未取代的芳基；
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b，如果存在，各自独立地代表氢、卤素、氨基、羟基、羰基、直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基、或取代或未取代的芳基；和/或
R3a与相邻的R4a或R2a一起可代表碳-碳π键；和/或
R3b与相邻的R4b或R2b一起可代表碳-碳π键；
m和n各自独立地为0或1；
R5，如果存在，代表直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基、取代或未取代的芳基、甘油三酯基团-CH2CH(OC(=O)R6)CH2(OC(=O)R7)、或甘油二酯基团-C(=O)OCH2CH(OC(=O)R6)CH2OH或它们的盐；和
R6和R7，如果存在，独立地代表氢、直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基，或取代或未取代的芳基。
对于这些基团的优选项在下文中讨论。
优选的化合物
本发明的“优选的”化合物是：
·4-苯基丁酸或4-苯基丁酸的盐，如4-苯基丁酸钠（‘PBA’，化合物Ⅱa）
·丁酸或丁酸的盐，如丁酸钠（化合物Ⅱb）
·2-甲基-3-苯基丙酸或2-甲基-3-苯基丙酸的盐，如2-甲基-3-苯基丙酸钠（Ⅱd）
·三丁酸甘油酯（‘TBG’，化合物IVa）
PBA是已知的药物。例如它已由Ucyclyd制药公司（亨特谷（HuntValley），美国）以商品名Buphenyl（苯丁酸钠）进行销售，以及由瑞典国际孤儿（瑞典）以Ammonaps（苯基丁酸钠）进行销售。它已被用于治疗尿素循环障碍（柏特绍（Batshaw）等（2001）欧洲儿科学杂志138（增刊1）：46-54段；讨论54-5段）。斯堪的纳维亚公式，Sellersville公司，宾夕法尼亚州（PA）在全世界供应用于临床试验的苯基丁酸钠。苯基丁酸钠也正在进行用于一些镰状红细胞疾病的治疗的调查研究（血液制品血浆扩容剂和止血剂）中，并用作恶性胶质瘤和急性髓系白血病的潜在分化诱导剂。由于苯基丁酸钠运输DeltaF508囊性纤维化跨膜电导调节体（CFTR）到细胞膜并恢复在体外和体内CF（囊性纤维）肺细胞的细胞膜处的CFTR氯化功能的能力，它在囊性纤维化病理方面也被研究（罗克（Roque）等，药理与实验治疗学杂志，2008年9月；326（3）：949-56。电子出版2008年6月23日）。在文献中苯基丁酸盐被认为是在体内通过β-氧化成苯基醋酸盐而代谢的前药。
本发明的“更优选的”化合物是：
·4-苯基丁酸或4-苯基丁酸的盐，如4-苯基丁酸钠（‘PBA’，化合物Ⅱa）
·2-甲基-3-苯基丙酸或2-甲基-3-苯基丙酸的盐，如2-甲基-3-苯基丙酸钠（Ⅱd）
·三丁酸甘油酯（‘TBG’，化合物IVa）
本发明的“最优选”的化合物是：
·4-苯基丁酸或4-苯基丁酸的盐，如4-苯基丁酸钠（‘PBA’，化合物Ⅱa）
因此，本发明的任一方面或实施例优选是用这些更优选或最优选的化合物执行的。
治疗
本发明使用的术语“治疗”在治疗疾病的背景下，一般涉及治疗和疗法，无论是人或动物，在所述治疗中实现一些期望的治疗效果，例如，抑制疾病的发展，包括减慢发展的速度、停止发展的速度、减轻疾病的症状、疾病的改善和疾病的治愈。
因此，术语“患者”应被解释为包括动物，本发明的方法和组合物将被理解为在涉及伴侣动物、农场动物和牧场动物的兽医和畜牧业应用中具有功效。这些应用包括但不限于治疗、预防或对抗微生物疾病以及如下中的病症：狗、猫、牛、马、鹿和包括鸡、火鸡、鸭、鹅的家禽以及诸如鸟类和啮齿动物的家庭宠物。对于大型动物，适合的剂量可以大于上文提到的量。
作为预防措施（即预防）的治疗也包括在内。例如，用于还没有产生疾病的患者，但有产生疾病危险的患者被包含于术语“治疗”中。
本说明书上下文中的“预防”不应被理解为限制于完全成功，即完全保护或完全防止。本文中的预防而是指一种提前执行的对有症状的情况的检测，通过帮助延缓、减轻或避免特殊情况来达到保留健康目的的措施。
联合疗法
术语“治疗”包括联合治疗和疗法，其中两种或两种以上的治疗或疗法相结合，例如，依次地或同时地。例如，在此所描述的化合物也可在任一方面和实施例中使用联合疗法，例如，与其它的药物相结合（例如PBA和维生素D，或多胺（诸如亚精胺、精胺、腐胺；见WO2009/087474）。
药物（即本发明所描述的化合物，加上一个或多个其它药物）可同时地或依次地给药，可以单独的不同的剂量安排、并通过不同的路径给药。例如，当依次给药时，药物可以在紧密间隔的时间间隔（例如，在5-10分钟的时间内）或在较长的间隔（例如，1，2，3，4或更多小时的间隔，或甚至需要的话更长的时间间隔）给药，精确的给药方案与本发明所描述的治疗药物的性能是相称的，包括它们的协同效应。
药物（即本发明所描述的化合物，加上一个或多个其它药物）可一起配制在单一剂型中，或可替代地，单个药物可以单独配制并以试剂盒的形式一起提供，可选的，附带上用于它们的使用的说明。
例如治疗患者的TB（肺结核）时，优选的组合是PBA和维生素D，所述患者例如可能是HIV阳性患者。为支持这点，II期研究正在研究关于这个组合在肺结核的治疗中作为经典（或常规）治疗的辅助手段的应用，例如使用常规的抗生素从而例如减少治疗时间。
另一种优选的组合是PBA和维生素D，例如用于治疗假单胞菌肺部感染。
如上所述，在某些方面，本发明所描述的化合物与已知的抗生素一起使用可能是优选的，如下所示：
（1）向患者急性给药抗生素，优选为1或2天，带有或不带有式（I）的化合物；然后，（2）在接下来的2，3，4，5或更多天向患者给药有效量的式（Ⅰ）的化合物。
这样的安排可能对最大程度缩短抗生素对抗将称为目标的病原体的进程有益处。
剂量
本发明所使用的术语“治疗有效量”涉及化合物、或包含化合物的材料、组合物或剂型的量，这有助于产生一些期望的治疗效果，当根据期望的治疗方案给药时，该治疗效果与合理的利益/风险比相称。
本发明的化合物通过刺激先天的抗菌肽的防御***展示出抗菌效果。
因此，本文中的有效量将是足以展示在体内抗菌活性的量，例如，通过刺激（如去抑制或抑制下调调节）抗菌肽LL-37或其他天然存在的抗菌肽或蛋白质（例如防御素）的合成。刺激可能是接近、等于或高于基础水平（即没有感染的正常水平）。
本发明所使用的术语“抗菌活性”是指对可能是细菌、病毒、原生动物或真菌微生物等的微生物种群的生长的抑制能力或实际杀死所述种群的能力。因此，“抗菌活性”应解释为意味着抗菌以及抗菌活性两方面。抗菌活性也应解释为包括化合物，所述化合物能够抑制感染，即微生物的致病能力。一般来说，本发明的用途将是导致相关肽分泌到上皮表面上。
本发明的化合物为口服给药。如下面实施例中所描述的，发明人已证明，本发明所描述的化合物在即使是相对低剂量的口服给药后，也可在不同的组织中诱发治疗相关浓度的抗菌肽。因此，这一发现开启了不是先前设想的、如用这种方式而可治疗的治疗感染的可能性。
显然，本发明设想在不能达到在目标病原体上产生直接抑制作用所需的“最低抑菌浓度（MIC）的剂量下使用本发明。
例如，如下所述，当PBA以每天两次500mg片剂、并与维生素D组合（低剂量信息）给药时，LL-37在人血细胞中表达。
下面更详细地描述优选的剂量和剂型。
PBA优选的每日剂量可能是
500mg-2000mg，
更优选为750-500mg，
更优选为750-1250mg，
更优选为约900-1100，
更优选为约1000mg/天，可选地与维生素D3一起。
在每种情况下，剂量可分割成每天1、2、3、或4次剂量。例如，2或3×250mg/天，2×500mg/天或2×1000mg/天。
TBG优选的每日剂量可以是1000mg-4000mg；2000mg-4000mg；更优选为3000-4000mg，更优选为约3000或3500或4000mg，可选择地与维生素D3一起。
在每种情况下，剂量可以分割成每天1、2、3、或4次剂量。例如，2或3×500mg/天，2×1000mg/天等。
根据下面描述的兔中的有效静脉给药，IV（静脉）给药优选的每日剂量是200-700mg的丁酸钠；300-550mg的丁酸钠；更优选为400-500mg；更优选为约450mg的丁酸钠。
IV给药优选的每日剂量是500-950或1000mg的苯基丁酸钠；600-850mg的苯基丁酸钠；更优选为650-800mg；更优选为约750mg的苯基丁酸钠。
本发明的其它化合物相应地优选的重量\摩尔量可由本领域技术人员根据本公开计算得出。
在每种情况下，静脉注射剂量可以分割成每天1、2、3、或4次剂量。每日两次剂量可能是优选的。
维生素D的剂量可能是每天1000-10000IU（国际单位）等级的量。
剂型
本发明化合物的优选口服给药剂型例如，但不限于片剂、胶囊剂、溶液、悬浮液、粉剂、糊剂、酏剂和糖浆。
用于口服使用的组合物可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂混合的硬明胶胶囊的形式，所述固体稀释剂例如为碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者所述组合物是其中活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油混合的软明胶胶囊的形式。
适合的药学上可接受的用于片剂的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，粒化剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯，和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以不被涂覆或被涂覆以改善在其胃肠道内活性成分的崩解和后续的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，无论是哪种情况，使用常规的涂覆剂和本领域中熟知的方法。
其他给药形式也是有用的，这些包括但不限于对抗皮肤感染特别有用的局部给药形式，这些包括例如乳膏、油、洗剂和软膏。然而，进一步的剂型包括传递到包括肺的呼吸***的剂型，如气雾剂和鼻喷雾装置或通过直肠灌肠（如在志贺氏杆菌患者中操作的）。然而，如本文所述，发明人已证明口服给药后的全身作用（如在肾、气管和肺中得到证实）。因此，直接传递到有目标内部器官是没有必要的。在结肠、直肠和肺癌中诱导CAP-18中，静脉给药表现出与口服NaB（丁酸钠）剂量具有类似的效果，证实了全身作用。
功能性食品
将要理解的是，特别是在需要给药大量的活性化合物时，例如，在1-25g的范围内，本发明的化合物可（单独地、然后）被配伍并组成功能性食品或饲料产品。这样的功能性食品包括但不限于发酵食品，发酵食品包括发酵性豆制品（例如，诸如豆豉的大豆制品），来源于发酵燕麦、发芽大麦的产品，和类似产品。通常由微生物发酵分解β-葡聚糖制成的这类产品将具有天然的短链脂肪酸成分，这可以提高本发明化合物的效果。根据本发明功能性食品的形式可以是任何适合于所选择的食物类型的形式，包括饼干、糕点、果酱或糊状物、果泥、果冻、酸奶、饮料浓缩物，或任何其它合适的食品，其中选定的活性化合物可以很容易地配伍进去。
Q的优选项
在此之前在式I中描述的Q可以是-COOH、-COOH的药学上可接受的盐或-COOR5。
在某些优选的实施例中，Q代表-COOH的药学上可接受的盐。羧酸的药学上可接受的盐在本领域中是公知的。优选地，Q代表-COOH的药学上可接受的金属离子盐。优选地，药学上可接受的金属离子是Na+或K+。
其中Q是-COOH的盐时，特别优选的化合物是4-苯基丁酸钠（Ⅱa）、丁酸钠（Ⅱb）、2,2-二甲基丁酸钠（Ⅱc）和2-甲基-3-苯基丙酸钠（Ⅱd）。
Figure BDA0000423542150000121
在本发明其它优选的实施例中，Q代表-COOR5。
R5可以是直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基，取代或未取代的芳基，甘油三酯基团-CH2CH(OC(=O)R6)CH2(OC(=O)R7)、或甘油二酯基团-C(=O)OCH2CH(OC(=O)R6)CH2OH或它们的盐。
当R5为烷基时，烷基优选具有1-5个碳原子。更优选地，所述烷基选自甲基和乙基。
优选地，R5为芳基取代的具有1-10个碳原子的烷基。更优选地，R5为苯基取代的甲基，换言之，R5形成苄基。
当R5为芳基时，芳基优选为未取代的或取代的苯基。
优选地，R5形成甘油三酯基团-CH2CH(OC(=O)R6)CH2(OC(=O)R7)、或甘油二酯基团-C(=O)OCH2CH(OC(=O)R6)CH2OH或它们的盐。
如果R5形成甘油三酯基团，则本发明的化合物为下述的通式（Ⅲa）或其盐：
Figure BDA0000423542150000131
如果R5形成甘油二酯基团，则本发明的化合物为下述的通式（Ⅲb）或其盐：
Figure BDA0000423542150000132
。
R6和R7可独立地为氢，直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基，或取代或未取代的芳基。
优选地，R6和R7独立地选自H和具有1-5个碳原子的烷基。
特别感兴趣的实施例包括三丁酸甘油酯（IVa）和三丙酸甘油酯（IVb）：
Figure BDA0000423542150000141
其它优选的实施例包括三丁酸甘油酯，其中一个或多个丁酸酰基链被苯基取代，例如1-丁酰氧-3-（4'-苯基丁酰氧）丙烷-2-基丁酸甲酯，1,3-（4',4''-二苯基）-二（丁酰氧）丙烷-2-基丁酸甲酯和1,3-二（丁酰氧）丙烷-2-基-4-苯基丁酸甲酯。
R1的优选项
在一些优选的实施例中，R1选自H和取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基。
当R1为烷基时，所述烷基优选的有1-5个碳原子。更优选地，所述烷基选自甲基和乙基。
优选地，R1为芳基取代的具有1-10个碳原子的烷基。更优选的，R1为苯基取代的甲基，换言之，R1形成苄基。
在其它优选的实施例中，R1是芳基，优选为苯基或取代的苯基。
在特别优选的实施例中，R1为可选择地被取代的芳基，诸如苯基，Q是-COOH的盐。根据这些实施例，化合物可表示为通式（V）：
因此，优选的丁酸衍生物（丁酸盐）的通式（Va）是：
Figure BDA0000423542150000151
优选的丙酸衍生物（丙酸盐）的通式（Vb）是：
和优选的乙酸衍生物（乙烯盐）的通式（Vc）是：
链长度的优选项（即m和n的优选项）
m和n每一个可以是0。得到的化合物在Q和R1之间具有1个链长度，并可描述为通式为（VIa）的乙酸或乙酸盐衍生物：
Figure BDA0000423542150000154
可替代的，m为0，n为1。
得到的化合物在Q和R1之间有2个链长度，并可描述为通式为（VIb）的丙酸或丙酸盐衍生物：
Figure BDA0000423542150000161
当m为1，n为0时也可形成丙酸或丙酸盐衍生物。
优选的m和n各为1。得到的化合物在Q和R1之间有3个链长度，并可描述为通式为（VIc）的丁酸或丁酸盐衍生物：
Figure BDA0000423542150000162
当m为0时，R2a和R2b是不存在的，当n为0时，R3a和R3b是不存在的。
羧酸或羧酸盐、Q的α取代（R4a和/或R4b）
R4a和R4b优选的各自独立地选自氢，直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基，或取代或未取代的芳基。
R4a和R4b中的至少一个可选自氢和具有1-10个碳原子的烷基，所述烷基优选为甲基或乙基。在一些实施例中，R4a和R4b可以都是烷基，但优选的至少R4a和R4b中的一个是氢。
特别的，根据本发明，下面的化合物是有用的：4-苯基丁酸，3-苯基丁酸，2-苯基丁酸，3-苯基丙酸，2-苯基丙酸，2-甲基-3-苯基丙酸，2-甲基-4-苯基丁酸，或任一的所述化合物的药学上可接受的盐，甲基4-苯基丁酸盐，乙基4-苯基丁酸盐，甲基-3-苯基丁酸盐，乙基3-苯基丁酸盐，甲基2-苯基丁酸盐，乙基2-苯基丁酸盐，甲基3-苯基丙酸盐，乙基3-苯基丙酸盐，甲基2-苯基丙酸盐，乙基2-苯基丙酸盐，甲基2-甲基-3-苯基丙酸盐，乙基2-甲基-3-苯基丙酸盐，甲基2-甲基-4-苯基丁酸盐和乙基2-甲基-4-苯基丁酸盐。
在本发明中，这些化合物的代谢产物也可能是有用的，特别是苯乙酸盐和4-苯基丁酸。
羧酸或羧酸盐、Q的β取代（在其出现处）
在一些实施例中，R3a和R3b中的一个或两个（或R2a和R2b，如果n为0，m为1的话）可任选地为羟基。在期望本发明的化合物增加抗新陈代谢（如β-氧化），进而大体上增加半衰期时，这可能是优选的。
在本发明的另一方面中，提供了一种由式Ⅰ定义的化合物和维生素D化合物或它们的盐的组合物，用于联合使用在通过刺激先天的抗菌肽防御***治疗、预防或对抗人类和动物的微生物感染的方法中，
Figure BDA0000423542150000171
其中
Q代表-COOH，-COOR5，或-COOH的药学上可接受的盐；
R1代表氢、卤素、氨基、羟基、羰基、直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基，或取代或未取代的芳基；
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b，如果存在，各自独立地代表氢、卤素、氨基、羟基、羰基、直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基、或取代或未取代的芳基；和/或
R3a与相邻的R4a或R2a一起可代表碳-碳π键；
和/或
R3b与相邻的R4b或R2b一起可代表碳-碳π键；
m和n各自独立地为0或1；
R5，如果存在，代表直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基、取代或未取代的芳基、甘油三酯基团-CH2CH(OC(=O)R6)CH2(OC(=O)R7)、或甘油二酯基团-C(=O)OCH2CH(OC(=O)R6)CH2OH或它们的盐；
R6和R7，如果存在，独立地代表氢、直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基，或取代或未取代的芳基。
维生素D化合物是一组脂溶性开环甾类化合物，该组包括维生素D1、维生素D2、维生素D3、维生素D4和维生素D5。
优选地，所述组合物包括选自维生素D2和维生素D3之一的维生素D化合物。
本发明的第一方面可选的和优选的的特征等同适用于进一步的方面。特别是，本发明第一方面中式（I）的优选化合物是本发明第二方面涉及式（I）化合物和维生素D化合物的组合物的优选化合物。
定义和进一步的优选项
烷基：
如本文所用的术语“烷基”，除非另有说明，是指C1-10烷基，就是说从具有1-10个碳原子的烃类化合物中通过除去一个氢原子得到的一价基团，可以是脂肪族的或脂环族的，或它们的组合，可以是直链或支链的，可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。在某些情况下，C1-4、C1-5、C1-6或C1-7烷基可能是优选的。
饱和的直链C1-10烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。
饱和的支链C1-10烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。
饱和的脂环族C1-10烷基（也可称为“C3-10环烷基”基团）的例子包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团，以及取代基（例如包括这些基团的基团），如甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基、环丙基甲基和环己基甲基。
不饱和的烷基包含一个或多个双键或叁键，即一个或多个碳-碳π键。具有一个或多个碳-碳双键的不饱和的C1-10烷基（也称为“C2-10烯基”基团）的例子包括但不限于乙烯基（乙烯基，-CH=CH2）、2-丙烯基（烯丙基，-CH-CH=CH2）、异丙烯基（-C(CH3)=CH2）、丁烯基、戊烯基和己烯基。
具有一个或多个碳-碳三键的不饱和的C1-10烷基（也称为“C2-10炔基”基团）的例子包括但不限于乙炔基（乙炔基）和2-丙炔基（炔丙基）。
具有一个或多个碳-碳双键的不饱和的脂环族（碳环形的）C1-10烷基（也可称为“C3-10环烯基”基团）的例子包括但不限于，未取代的基团如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基，以及取代的基团（例如包括这些基团的基团）如环丙烯基甲基和环己烯基甲基。
芳基：
如本文所用的术语“芳基”，除非另有说明，是指C5-20芳基，就是说通过从C5-20芳香族化合物的芳环原子中通过除去一个氢原子而得到的一价基团，所述化合物具有一个环，或两个或更多个环（例如稠合），并具有5-20个环原子，并且其中至少一个所述环是芳香环。优选地，每个环有5-7个环原子。
环原子可以都是碳原子，如“碳芳基团”，在这种情况下，所述基团可简单地称作“C5-20碳芳”基团。
不具有杂环原子的C5-20芳基（即C5-20碳芳基团）的例子包括但不限于，衍生自苯（即苯基）（C6）、萘（C10）、蒽（C14）、菲（C14）、并四苯（C18）和芘（C16）的那些。
包括稠环（其中一个不是芳环）的芳基的例子包括但不限于，衍生自茚和芴的基团。
或者，环原子可包括一个或多个杂原子，如在“杂芳基团”中包括但不限于氧、氮和硫。在这种情况下，所述基团可简单地称为“C5-20杂芳”基团，其中“C5-20”表示环原子，无论是碳原子或杂原子。优选地，每个环有5-7个环原子，其中0到4为杂环原子。
C5-20杂芳基团的例子包括但不限于，衍生自呋喃（氧杂茂）、噻吩（噻吩）、吡咯（唑）、咪唑（1,3-二唑）、吡唑（1,2-二唑）、***、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑和恶***的C5杂芳基团；和衍生自异恶嗪、吡啶（吖嗪）、哒嗪（1,2-二嗪）、嘧啶（1,3-二嗪，例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶）、吡嗪（1,4-二嗪）、三嗪、四唑和恶二唑（呋咱）的C6芳杂基团。
包括稠环的C5-20杂芳基团的例子，包括但不限于，衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、嘌呤（例如腺嘌呤、鸟嘌呤）、苯并噻吩、苯并咪唑的C9杂环基团；衍生自喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉的C10杂环基团；衍生自咔唑、二苯并噻吩、二苯并呋喃的C13杂环基团；衍生自吖啶、呫吨、吩恶噻、吩嗪、吩恶嗪、吩噻嗪的C14杂环基团。
可选择的替代：
上述烷基和芳基，无论是单独的或是其它取代基的一部分，它们本身也可选择的被一个或多个选自它们本身和下面列出的额外的取代基的基团取代。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是***取代基，例如，C1-7烷基（也可称为C1-7烷氧基，下面讨论），C3-20杂环基团（也可称为C3-20杂环基氧基），或C5-20芳基（也可称为C5-20芳氧基），优选为C1-7烷基。
C1-7烷氧基：-OR，其中R是C1-7烷基。C1-7烷氧基的例子包括但不限于-OCH3（甲氧基）、-OCH2CH3（乙氧基）、-OC(CH3)3（叔丁氧基）。
含氧基（酮基，-酮）：=O；羰基（>C=O）。具有含氧基团（=O）作取代基的环状化合物和/或基团的例子包括但不限于，碳环，诸如环戊酮和环己酮；杂环化合物，如吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮、吡唑啉、哌啶酮、戊二酰亚胺、哌嗪双酮和咪唑烷酮；环酸酐，包括但不限于马来酸酐和琥珀酸酐；环状碳酸酯，如碳酸丙烯酯；酰亚胺，包括但不限于琥珀酰亚胺和马来酰亚胺；内酯（环状酯，在环中的-O-C(=O)-），包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯和ε-己内酯；和内酰胺（环酰胺，环中的-NH-C(=O)-），包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺（2-吡咯烷酮）、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺。
亚氨基（亚胺）：=NR，其中R是亚氨基取代基，例如，氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为氢或C1-7烷基。酯基的例子包括但不限于=NH、=NMe、=NEt和=NPh。
甲酰基（甲醛，甲醛）：-C(=O)H；
酰基（酮）：-C(=O)R，其中R是酰基取代基，例如，C1-7烷基（也称为C1-7烷酰基或C1-7酰基），C3-20杂环基（也称为C3-20杂环酰基），或C5-20芳基（也称为C5-20芳酰基），优选为C1-7烷基。酰基的例子包括但不限于，-C(=O)CH3（乙酰基），-C(=O)CH2CH3（丙酰基），-C(=O)C(CH3)3（丁酰基）和-C(=O)Ph（苯甲酰基，酰苯）。
羧基（羧酸）：-COOH。
酯（羧酸盐，羧酸酯，含氧羰基）-C(=O)OR，其中R为酯基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基、或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酯基的例子包括但不限于，-C(=O)OCH3，-C(=O)OCH2CH3，-C(=O)OC(CH3)3和-C(=O)OPh。
酰氧基（相反酯）：-OC（=O）R，其中R为酰氧基取代基，例如，C1-7烷基、C3-20杂环基、或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酰氧基的例子包括但不限于，-OC(=O)CH3（乙酰氧基），-OC(=O)CH2CH3，-OC(=O)C(CH3)3，-OC(=O)Ph和-OC(=O)CH2Ph。
酰氨基（氨基甲酰基，氨甲酰基，氨基羰基，甲酰胺）：-C(=O)NRN1RN2，其中RN1和RN2独立地为氨基取代基，如定义的氨基。酰氨基的例子包括但不限于，-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)N(CH2CH3)2，以及酰氨基，其中，RN1和RN2与和它们相连接的氮原子一起形成如下中的杂环结构，例如哌啶基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基和哌嗪基羰基。
酰胺基（酰氨基）：-NRA1C(=O)RA2，其中，RA1为酰胺取代基，例如，氢，C1-7烷基、C3-20杂环基、或C5-20芳基，优选为氢或C1-7烷基，并且RA2为酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基、或C5-20芳基，优选为氢或C1-7烷基。酰胺基的例子包括但不限于，-NHC(=O)CH3，-NHC(=O)CH2CH3和-NHC(=O)Ph。RA1和RA2可一起形成如下中的环状结构，例如琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和邻苯二甲酰亚胺基：
酰脲基：-N(RU1)C(O)NRU2C(O)RA3，其中RU1和RU2是独立地脲基取代基，例如氢，C1-7烷基、C3-20杂环基、或C5-20芳基，优选为氢或C1-7烷基。RA3为酰基，如定义的酰基。酰脲基的例子包括但不限于，-NHCONHC(O)H，-NHCONMeC(O)H，-NHCONEtC(O)H，-NHCONMeC(O)Me，-NHCONEtC(O)Et，-NMeCONHC(O)Et，-NMeCONHC(O)Me，-NMeCONHC(O)Et，-NMeCONMeC(O)Me，-NMeCONEtC(O)Et和-NMeCONHC(O)Ph。
氨基甲酸酯：-NRN1-C(O)-ORO2，其中，RN1为氨基取代基，如定义的氨基，并且RO2为酯基，如定义的酯基。氨基甲酸酯基的例子包括但不限于，-NH-C(O)-O-Me，-NMe-C(O)-O-Me，-NH-C(O)-O-Et，-NMe-C(O)-O-t-butyl和-NH-C(O)-O-Ph。
硫代酰胺（硫代氨基甲酰基）-C(=S)NRN1RN2，其中，RN1和RN2为独立地为氨基取代基，如定义的氨基。酰氨基的例子包括但不限于，-C(=S)NH2，-C(=S)NHCH3，-C(=S)N(CH3)2和-C(=S)NHCH2CH3。
四唑基：具有4个氮原子和1个碳原子的五元芳香环，
Figure BDA0000423542150000231
氨基：-NRN1RN2，其中，RN1和RN2为独立地氨基取代基，例如，氢，C1-7烷基（也称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基），C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为氢或C1-7烷基，或者，在“环状的”氨基情况下，RN1和RN2与和它们相连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基的例子包括但不限于，-NH2，-NHCH3，-NHC(CH3)2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2和–NHPh。环状氨基的例子包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
亚氨基：=NR，其中R为亚氨基取代基，例如氢，C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为氢或C1-7烷基。
脒基：-C(=NR)NR2，其中每个R为脒基取代基，例如氢，C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为氢或C1-7烷基。脒基的例子是-C(=NH)NH2。
氨基甲酰（Carbazoyl）（肼基羰基）：-C(O)-NN-RN1，其中，RN1为氨基取代基，如定义的氨基。次偶氮基的例子包括但不限于，-C(O)-NN-H，-C(O)-NN-Me，-C(O)-NN-Et，-C(O)-NN-Ph和-C(O)-NN-CH2-Ph。
硝基-NO2。
亚硝基：-NO。
叠氮基：-N3。
氰基（腈，甲腈）：-CN。
异氰基：-NC。
氰酰：-OCN。
异氰酰：-NCO。
硫代氰基（氰硫基）：-SCN。
异硫代氰基（异氰硫基）：-NCS。
巯基（硫醇，巯基）-SH。
硫醚（硫化物）：-SR，其中R为硫醚基取代基，例如C1-7烷基（也称为C1-7烷硫基），C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。C1-7烷硫基的例子包括但不限于，-SCH3和-SCH2CH3。
二硫基：-SS-R，其中R是二硫基取代基，例如，C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为C1-7烷基（在此也称为C1-7烷基二硫基）。C1-7烷基二硫基的例子包括但不限于，-SSCH3和-SSCH2CH3。
砜（磺酰基）：-S(=O)2R，其中R是砜基取代基，例如C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。砜基的例子包括但不限于，-S(=O)2CH3（甲磺酰基，甲磺酰），-S(=O)2CF3（三氟甲磺酰基），-S(=O)2CH2CH3，-S(=O)2C4F9（全氟丁基磺酰基），-S(=O)2CH2CF3（乙磺酰基（tresyl）），-S(=O)2Ph（苯磺酰基），4-甲基苯磺酰基（对甲苯磺酰基），4-溴苯基磺酰基(对溴苯磺酰基)和4-硝基苯基（对硝苯磺酰基）
亚砜基（sulfine）（亚硫酰基，亚砜）：-S(=O)R，其中R为亚砜取代基，例如C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。亚砜基的例子包括但不限于，-S(=O)CH3和-S(=O)CH2CH3。
磺酰氧基：-OS(=O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。磺酰氧基的例子包括但不限于，-OS(=O)2CH3和-OS(=O)2CH2CH3。
亚磺酰氧基：-OS(=O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。亚磺酰氧基的例子包括但不限于，-OS(=O)CH3和-OS(=O)CH2CH3。
磺氨基：-NRN1S(=O)2OH，其中R1为氨基取代基，如定义的氨基。磺氨基的例子包括但不限于，-NHS(=O)2OH和-N(CH3)S(=O)2OH。
亚磺氨基：-NRN1S(=O)R，其中RN1为氨基取代基，如定义的氨基，且R为亚磺氨基取代基，例如C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。亚磺氨基的例子包括但不限于，-NHS(=O)CH3和-N(CH3)S(=O)C6H5。
氨磺酰基：-S(=O)NRN1RN2，其中RN1和RN2为独立地氨基取代基，如定义的氨基。氨磺酰基的例子包括但不限于，-S(=O)NH2，-S(=O)NH(CH3)，-S(=O)N(CH3)2，-S(=O)NH(CH2CH3)，-S(=O)N(CH2CH3)2和-S(=O)NHPh。
磺酰氨基：-NRN1S(=O)2R，其中RN1为氨基取代基，如定义的氨基，且R为磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。磺酰氨基的例子包括但不限于，-NHS(=O)2CH3和-N(CH3)S(=O)2C6H5。特殊类的磺酰氨基是衍生自磺内酰胺的那些，在这些基团中，R1和R中的一个为C5-20芳基，优选为苯基，同时R1和R中的另一个为连接到C5-20芳基的双配位基，如衍生自C1-7烷基的双配位基。这类基团的例子包括但不限于：
Figure BDA0000423542150000251
亚磷酰胺：-OP(ORP1)-NRP2 2，其中RP1和RP2为亚磷酰胺取代基，例如，氢，（可选择的被取代的）C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为氢，C1-7烷基或C5-20芳基。亚磷酰胺基的例子包括但不限于，-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2)，-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
氨基磷酸酯：-OP(=O)(ORP1)-NRP2 2，其中RP1和RP2为氨基磷酸酯取代基，例如氢，（可选择的被取代的）C1-7烷基，C3-20杂环基，或C5-20芳基，优选为氢，C1-7烷基或C5-20芳基。氨基磷酸酯基的例子包括但不限于，-OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2，-OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
在许多情况下，取代基可被它们自身取代。例如，C1-7烷氧基可由以下取代，例如，C1-7烷基（也称为C1-7烷基-C1-7烷氧基），例如环己基甲氧基，C3-20杂环基（也称为C5-20芳基-C1-7烷氧基），例如邻苯二甲酰，或C5-20芳基（也称为C5-20芳基-C1-7烷氧基），例如苄氧基。
优选的芳基或烷基的取代基可包括C1-10烷基，C5-20芳基，羟基，C1-7烷氧基，硝基，氨基，被取代的氨基（如上文定义的-NRN1RN2）和卤化物。
同分异构体、盐、溶剂化物和保护的形式
某些化合物可能存在于一种或多种特定的几何体、光学体、对映异构体、非对映异构体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象体或端基异构体的形式中，包括但不限于，顺式和反式形式；E-和Z-形式；c-，t-和r-形式；内型和外型；R-(右旋)，S-(左旋)和内消旋形式；D-和L-形式；d-和l-形式；（+）和（-）形式；酮、烯醇和烯醇化物形式；顺式和反式形式；向斜和背斜形式；α-和β-形式；轴向和赤道形式；船、椅子、扭曲、包层和半椅形式以及它们的组合，在下文中统称为“异构体”（或“异构体形式”）。
需要注意的是，除了下面讨论的互变异构形式，特别是从本文所使用的术语“异构体”排除的，是结构的（或构成的）同分异构体（即原子之间的连接不同而不是仅仅通过原子的空间位置不同的异构体）。例如，参照甲氧基，-OCH3是不可被解释为参照其结构异构体羟甲基，-CH2OH。同样地，参照邻-氯苯基是不可被解释为参照其结构异构体间-氯苯基。然而，参照一类结构可适当地包括属于这类中的结构异构体形式（即，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正、异、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基）。
上述被排除的不属于互变异构形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，例如，下面的互变异构体对中的：酮/烯醇（如下所示），亚胺/烯胺，酰胺/亚氨基醇，脒/脒，亚硝基/肟，硫酮/烯硫醇，N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/异硝基。
Figure BDA0000423542150000271
需要注意的是，明确包括在术语“异构体”中的是具有一个或多个同位素取代基的化合物。例如，H可为任一的同位素形式，包括1H，2H(D)，和3H(T)；碳可为任一的同位素形式，包括12C，13C和14C；O可为任一的同位素形式，包括16O和18O；等。
除非另有规定，参照特定的化合物包括所有这些同分异构体的形式，包括它们的（全部的或部分的）外消旋的和其他的混合物。这种同分异构体形式的制备（例如，不对称合成）和分离（例如分级结晶和色谱装置）的方法是本领域公知的，或通过采用本文所教导的方法，或采用公知的方法以已知方式很容易获得的。
除非另有规定，参照特定的化合物也包括它们的离子、盐、溶剂化物和保护形式，例如，如下讨论的。
这对制备、纯化、和/或处理活性化合物的相应的盐可能是方便的或可取的，例如，药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的例子在博格（Berge）等，药物学报（J.Pharm.Sci.）66，1-19(1977)中讨论。
例如，如果所述化合物是阴离子，或具有可以是阴离子的官能团（即-COOH可以是-COO-），则它的盐可用适合的阳离子形成。适合的无机阳离子的例子包括但不限于，碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，和其他阳离子如Al3+。适合的有机阳离子的例子包括但不限于，铵离子（即NH4 +）和取代的铵离子（例如，NH3R+，NH2R2 +，NHR3 +，NR4 +）。一些适合的取代的铵离子的例子是衍生自如下的那些：乙胺，二乙胺，二环己基胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，苄胺，苯基苄胺，胆碱，葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的例子是N(CH3)4 +。
如果所述化合物是阳离子，或具有可以是阳离子的官能团（即-NH2可以是-NH3 +），则它的盐可用适合的阴离子形成。适合的无机阴离子的例子包括但不限于，衍生自下述无机酸的那些：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，亚硫酸，硝酸，亚硝酸，磷酸和亚磷酸。适合的有机阴离子的例子包括但不限于，衍生自下列有机酸的那些：乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，棕榈酸，乳酸，苹果酸，双羟萘酸，酒石酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，天门冬氨酸，苯甲酸，肉桂酸，丙酮酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰基苯甲酸，延胡索酸，苯基磺酸，对甲苯磺酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，乙烷二磺酸，草酸，泛酸，羟乙磺酸，颉草酸，乳糖酸和葡萄糖酸。适合的聚合阴离子的例子包括但不限于，衍生自下述聚合酸的那些：单宁酸，羧甲基纤维素。
这对制备，纯化，和/或处理活性化合物的相应的溶剂化物可能是方便的或可取的。本文所用的术语“溶剂化物”在传统意义上是指溶质（即活性化合物，活性化合物的盐）和溶剂的复合。如果溶剂是水，则溶剂化物可简单地称为水合物，例如，一水合物，二水合物，三水合物等。
制备，纯化，和/或处理化学保护形式的活性化合物可能是方便的或可取的。本文所用的术语“化学保护形式”涉及一种化合物，其中一个或多个反应性官能团，即以受保护基团或保护基团的形式（也被称为被掩蔽基团或掩蔽基团或被保护基团或保护基团）被保护免于不期望的化学反应。通过保护反应性官能团，涉及其他未保护的反应性官能团的反应在不影响保护基团时可被执行；保护基团通常在后续步骤中在基本上不影响分子的其余部分时可被除去。参见，例如，有机合成中的保护性基团（T·格林（T.Green）和P·伍特兹·威利（P.Wuts,Wiley），1999）。
例如，羟基可被保护为醚（-OR）或酯(-OC(=O)R)，例如，如：叔丁基醚；苄基、二苯甲基（二苯基甲基）或三苯甲基（三苯基甲基）醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰酯（-OC(=O)CH3，-OAc）。
例如，醛或酮基可被分别地保护为缩醛或缩酮，其中通过与例如伯醇反应，羰基（>C=O）被转换为二醚（>C(OR)2）。在酸的存在下，通过使用大量的过量水的水解作用很容易重新生成醛或酮基。
例如，胺基例如可被保护为，酰胺或氨基甲酸乙酯，如：甲基酰胺（-NHCO-CH3）；苄氧基酰胺（-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz）；如叔丁氧基酰胺（-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc）；2-联苯基-2-丙氧基酰胺（-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc），保护为9-芴甲氧基酰胺（-NH-Fmoc），保护为6-硝基藜芦氧基酰胺（-NH-Nvoc），保护为2-三甲基硅烷基乙氧基酰胺（-NH-Teoc），保护为2,2,2-三氯乙氧基酰胺（-NH-Troc），保护为烯丙氧基酰胺（-NH-Alloc），保护为2-（苯磺酰基）乙氧基酰胺（-NH-Psec），或在适当情况下，保护为N-氧化物（>NO·）。
例如，羧酸基可被保护为酯，如：C1-7烷基酯（如甲基酯，叔丁基酯）；C1-7卤代烷基酯（如C1-7三卤代烷基酯），三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯（如苄基酯；硝基苄基酯）；或为酰胺，例如，为甲基酰胺。
例如，硫醇基可被保护为硫醚基（-SR），如：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚（-S-CH2NHC(=O)CH3）。
前药
可以设想，本发明的一些活性化合物表现为前药形式。换言之，所述化合物在体内代谢为活性形式。这些化合物有酯，如三丁酸甘油酯，三丙酸甘油酯，三（4-苯基丁酸盐）甘油酯和甲基-4-苯基丁酯。
维生素D
本文所用的术语“维生素D”，用在广义上包括维生素D3（或“1，25D3”）和它的激素活性形式，从而包括结构上类似于维生素D3的化合物。许多这些化合物得到确认，并包括大量的天然前体，代谢物，以及激素活性1,25-二羟基维生素D3（1α25(OH)2D3）的合成类似物。这种表达意图包括维生素D3或在其代谢的任一阶段的其类似物，以及维生素D3的不同代谢形式的混合物，或其类似物。
本发明包括的任一子标题只是为了方便，并不应被解释为以任何方式限制本发明。
本发明现将参照下面非限制性附图和实施例进行进一步描述。本领域技术人员将得出本发明的其他实施例。
本文中所引用的所有参考文献的公开内容，由于本领域技术人员在执行本发明时可能会用到的原因，在此明确地通过交叉引用并入本文。
附图
图1在（A）健康家兔、志贺氏杆菌感染的家兔和用NaB、TBG或PBA处理的感染家兔，（B）用NaB、TBG或PBA处理的健康家兔中，不同器官的上皮层中的CAP-18免疫反应性。通过计算机图像分析技术将相对于组织部分的总细胞面积的免疫反应性面积进行量化，并将结果表示为ACIA得分，总阳性染色面积×阳性面积的总平均强度（1-256级/每像素）除以总细胞面积。使用单因素方差分析（ANOVA）比较健康的和感染的/感染的处理家兔之间、感染的和感染的处理家兔之间、以及健康的和健康的处理家兔之间的数据。当P<0.05时，差异显著；
Figure BDA0000423542150000311
当与健康比较时显著，*当与感染比较时显著。
图2用NaB口服治疗后，健康家兔血清中的丁酸盐浓度。用单一剂量的0.14mmol NaB(15.6mg)口服治疗后，收集健康家兔在不同时间点的血清。示出了NaB处理的家兔血清的四个分析（两个样品的重复分析），其中浓度是从两个单独的标准曲线（对于每个标准曲线的浓度都重复）中计算得出。NaB：丁酸钠。
图3在给药5000IU维生素D和每天两次500mg的PBA或每天一次1000mg的PBA后，通过ELISA法检测健康志愿者的血液巨噬细胞中LL-37肽或肽原的表达。
图4在每日500mg两次或1000mg一次给药5000IU维生素D和PBA后，通过逆转录（rtPCR）检测健康志愿者血液巨噬细胞中LL-37mRNA的表达。
图5从剂量方案的第1、4或8天收集的血液巨噬细胞和结核分枝杆菌的联合培养物收集的CFU（菌落形成单位）的数量。各组中n=3。条的顺序（从左到右）遵循关键（从上到下）。
图6结核分枝杆菌的CFU表示为在方案中（在第1、第4和第8天）指明的采样时间找到的每个单独的CFU的平均百分比。在第1天CFU设置为100％。从剂量方案的第1、4或8天收集的血液巨噬细胞的联合培养物收集细菌，并确定CFU的数量。各组中n=3。条的顺序（从左到右）遵循关键（从上到下）。
图7在低感染性铜绿假单胞菌O-1细菌（PAO1）的存在下视觉评估存活的VA10细胞。在培养6天后，细胞用4-PBA、维生素D和4-PBA+维生素D刺激48小时。接着细胞用10MOI的PAO1刺激24小时，并在显微镜下检查。
图8在用4mM4-PBA、20nM维生素D和4mM4-PBA+20nM维生素D刺激48小时，并接着用低感染性冻融PAO1悬浮液（PAO1已在DMEM（细胞培养基）中在-25℃下冷冻一周。大部分细菌已被灭活）刺激24小时后，VA10细胞中CAMP表达。
图9在用4mM4-PBA、20nM VitD和4mM4-PBA+20nM VitD刺激48小时，并接着用低感染性冻融PAO1悬浮液（-25℃时，PAO1已在DMEM（细胞培养基）中冷冻一周，大部分的细菌已被灭活）刺激24小时后，VA10细胞中DEFB-1表达。
实施例
实施例1-在口服或静脉注射给药PBA后，家兔中LL-37的全身性 诱导（气管，肺，肾）
丁酸盐、苯基丁酸盐和三丁酸甘油酯在志贺氏杆菌感染的家兔中的全身性效应
在对家兔口服给药NaB（丁酸钠）、TBG（三丁酸甘油酯）和PBA（苯丁酸/苯丁酸钠）后，如通过对直肠、末端结肠、肾、肺和气管的组织部分中的免疫染色的量化评估所证明的，观察到相对于来自未经治疗的感染的家兔的样本，志贺氏杆菌感染的家兔中CAP-18（蛋白）表达的全身性刺激（图1A）。虽然丁酸盐和PBA未造成健康家兔器官中CAP-18的增加，但TBG造成了非感染家兔肾脏中肽水平的升高（图1B），表明对肾脏感染的预防性治疗。
还被证明的是，与健康家兔相比，在志贺氏杆菌感染的家兔中检测到除直肠和结肠之外，肺和气管的上皮细胞中CAP-18mRNA也显著下调（表1）。NaB、TBG或PBA导致临床疾病减少和在这些器官的黏膜上皮细胞中CAP-18肽的上调。与感染的或健康的家兔相比，抗志贺氏杆菌的活性在经PBA、TBG和NaB治疗的家兔的粪便提取物中更高。抗CAP-18的特异性抗血清部分地阻碍该活性，表明CAP-18对这种抗志贺氏杆菌活性有贡献。这些结果表明一种通过在肠道和呼吸道的上皮细胞粘膜中由丁酸盐衍生物对CAP-18的抗细菌介导下调来恢复粘膜免疫的新机制。有趣的是，由于其全身性效应，这种治疗可介导保护免受常常是痢疾腹泻致死原因的继发性呼吸道感染。
表1用或未用不同物质治疗的志贺氏杆菌感染的家兔和健康的对照家兔的各个器官的组织样本中CAP-18基因表达
Figure BDA0000423542150000331
注释：SE-表层上皮细胞，LP-固有层，NaB-丁酸钠，TBG-三丁酸甘油酯，PB-4-苯基丁酸。数据表示为括号内25和75百分数的中间值。健康的对照家兔不做任何处理。使用单因素方差分析比较不同群体，当执行Holm-Sidak事后检验法或Dunn测试时显著。当P<0.05时，差异显著；a当与健康比较时显著，b当与感染比较时显著。
药代动力学
图2显示了家兔口服给药丁酸钠后的吸收曲线。每只家兔在口服15.6mg剂量的丁酸后，血液中丁酸的最大浓度为约8μΜ（Cmax）。
这比杀死志贺氏痢疾杆菌1型菌株和弗氏志贺氏杆菌（Shigellaflexneri）菌株这二者所需的最大量低50000倍，所述最大量达到400mM（44mg/ml）（沅奇·R（Raqib R）等（2006）PNAS（美国国家科学院院刊），（103）9178）。
NaB口服治疗后，在血清中被检测为丁酸。
这一结果的功能重要性表明全身性效应是通过静脉注射NaB给感染的家兔也可诱导在直肠（6.5±1.8）和结肠表层上皮细胞（5.6±1.8）中CAP-18的上调这一发现被进一步证实。在志贺氏杆菌模型中0.14mmol/剂量引发3只家兔中的2只从志贺氏杆菌病恢复。假设2公斤家兔的血液量121ml，在静脉注射给药后，血液中NaB的最大浓度将达到1.2mM。
CAP-18的水平与指明经口服NaB治疗的家兔（分别为8.13±1和7.4±0.5）的水平相比，高于通过ACIA得分衡量的感染的家兔（分别为4.9±1.1和3.8±1.8）。
家兔有效的静脉注射给药0.14mmol剂量（15.6mg丁酸钠或26mg苯丁酸钠）转换为人2mmol剂量。这相当于222mg的丁酸钠或372mg的苯丁酸钠静脉注射到人体，在每种情况下每日给药两次。
合成的CAP-18和PBA的杀菌活性
用大肠杆菌菌株E2348/69（EPEC（致病性大肠杆菌））来执行体外杀死实验以评估合成的CAP-18和PBA的杀菌活性。在37℃下经过过夜孵育后，观察到97-99％EPEC在浓度为0.90μΜ（4μg/mL）的CAP-18和120mM的PBA单用时被杀死；0.45μΜ的CAP-18（2μg/mL）和60mΜ的PBA合用时也表现出极大的杀伤活性，这显示了明显的协同活性。PBA对EPEC的最小抑制浓度可与给药5g剂量后1.2mM的Cmax相比较。需注意的是II期肺结核研究的剂量是每天1g和5000IU维生素D。
使用志贺氏杆菌和PBA也表现出相似的协同作用（在本发明的化合物和它们诱导的肽之间）。
由于本领域技术人员知道，大肠杆菌（例如EPEC）感染胃肠道的上部、空肠和回肠，但不感染结肠或直肠。由此表明CAP-18在胃肠道上部的诱导，以及EPEC感染的家兔伴随的恢复表明本发明描述的化合物在治疗胃肠道上部感染中的新用途。
实施例2-I期研究：取自健康志愿者血液的巨噬细胞中LL-37的表 达
除非另有说明，临床资料从
Figure BDA0000423542150000351
Scandinavia获得。
本实施例表明采用PBA和维生素D的治疗导致人体血液巨噬细胞中LL-37的表达。此外，相同的巨噬细胞表现出改善的体外杀死肺结核细菌的功效。
由Martineau（马蒂诺）等著的近期刊物（柳叶刀2011；377：242-50）介绍了用高剂量维生素D治疗肺结核患者的II期研究。本文描述的数据表明PBA和维生素D的组合会比每种单独组分更有效地诱导抗菌肽。
PBA和维生素D在治疗肺结核中作为辅助治疗的II期功效研究在孟加拉国正在进行。
PBA和维生素D的I期研究执行如下：
6个健康人随机分为A和B两组，每组三人。
A.接收500mg PBA（每日两次）和5000IU维生素D（每日一次），连续四天（d1-d4）
B.接收1000mg PBA（每日一次）和5000IU维生素D（每日一次），连续4天（d1-d4）
PBA可以以商品名三丁酸从瑞典的
Figure BDA0000423542150000352
,ScandinaviaAB获得为1g肠溶片。它们被分成合适的两部分。在第一天第一次给药前、在第4天最后一次给药后和在停药4天后的第8天，抽取血液样本。
巨噬细胞中LL-37和mRNA的表达
分离巨噬细胞，并通过ELISA法和RT-PCR确定LL-37的表达。其结果示于图3和图4中。
在巨噬细胞联合培养物中杀死结核分枝杆菌
在15名健康志愿者的巨噬细胞联合培养物中确定了结核杆菌被杀死。志愿者被随机分配为5组，接受接下来的4天治疗和随后的4天治疗空档期：
1、250mg PBA+5000IU维生素D
2、500mg PBA+5000IU维生素D
3、1000mg PBA+5000IU维生素D
4、500mg PBA
5、5000IU维生素D
在第一次给药前、在4天治疗后和在4天治疗空档期后的第8天，抽取血液样本。从血液样本中分离巨噬细胞。在培养巨噬细胞3天后，培养物用25-50CFU的结核分枝杆菌/巨噬细胞感染，并继续生长3天xx天。随后采样所述培养物，并盘放于7H11麦德布鲁克（Middlebrook）培养基上。所述培养物的盘在35℃培养25-28天。通过透射的光计算菌落。结果示于图5和图6。
图5示出了取自志愿者的血液样本的巨噬细胞的平均杀死能力在治疗开始前是高度可变的。因此，五组的平均值（n=3）范围从5到32CFU。在4天的治疗后，所有组中存活的细菌降低了，这可通过伴随的LL-37肽和mRNA的生产的增多来解释（参见图3和4）。在不停止治疗的四天后，存活的细菌不会返回到初始水平。
相对于第1天，在第4天，全部15个人中除了一人在接收1000mgPBA+5000IU维生素D的组中解释为明显增加外，存活的细菌均减少了。相对于第4天，在第8天在9个人中观察到相同水平的杀死细菌，而在6个人中观察到增加。除一人没有改变外，所有个体在第8天比治疗开始前都表现出较高的杀死能力。
由于组的规模小，不能得出统计学比较。
结论
在开始治疗前、治疗4天后和额外的没有治疗的4天后从健康个体中提取的样本表明，用PBA和维生素D的4天的组合治疗增加了LL-37mRNA和蛋白质二者的表达。此外，在4天治疗空档期后，mRNA水平仍然升高，并且细菌的杀死能力还未能恢复到治疗前的水平。这些数据表明，口服给药PBA和/或维生素D全身性地作用，以增加包括血细胞在内的细胞中抗菌肽的水平。这表明用或不用维生素D的PBA治疗可用于治疗包括肺结核或假单孢菌在内的全身性感染。
实施例3-演示在死细菌、PBA和维生素D的存在下，杀死生长在 人支气管上皮细胞株VA10上的假单胞菌
一系列研究对抗菌肽（LL-37和β-防御素1）的诱导物对VA10上皮细胞株的影响进行评估。此外，评估了灭活的假单胞菌分泌抗菌肽的效果。
VA10细胞生长在BEGM培养基（支气管上皮生长培养基）中。通过加入PBA和/或维生素D到培养基中诱导VA10细胞。包括未经处理的对照组。在48h诱导后，用低剂量的铜绿假单胞菌（菌株PAO1）和冻融处理的细菌一起感染培养物。经过24小时的培养，培养孔被目视检查。在对照孔中发现了致密细菌培养物，但已用20nM维生素D、4mMPBA或20nM维生素D和4mMPBA的组合诱导的细胞的孔包含了清晰的培养基（图7）。
除目视检测之外，还通过rtPCR确定了编码LL-37的CAMP mRNA和编码β-防御素1的DEFB-1的诱导程度。结果示于图8和图9中。
在图8和图9中所示的结果表明，由于与已知刺激剂一起孵育，对CAMP表达的强大刺激。其他的刺激是由于灭活假单胞菌细菌孵育。通过48小时的4mM4-PBA和20nM维生素D的组合孵育与随后的灭活细菌孵育，得到最大程度的刺激。
同样地，DEFB-1表达可通过先用4-PBA、随后用低剂量的灭活假单胞菌孵育而被刺激增加至六倍。抗菌肽mRNA、CAMP和DEFB-1的刺激表达可解释在细胞培养物中观察到的VA10细胞存活与CAMP和DEFB-1的高度表达一致的结果。未受刺激的优于被感染的细胞证明在孔中有云斑（图8，“对照组”）。云斑（cloudiness）表明细菌不受限制地生长，而受刺激的培养物有着清晰的培养基，并且健康的VA10细胞表明细菌由分泌的抗菌肽杀死。
在进一步的实验中，将VA10呼吸道上皮细胞培养6天，然后用带或不带死的PAO1铜绿假单胞菌O-1细菌（PAO1）的4-PBA+维生素D刺激48小时。随后用10MOI（感染复数）铜绿假单胞菌O-1处理细胞24小时，然后收获细菌、将其盘放在培养基上并计数菌落形成单位。CFU的数量表示为在刚被处理前、未用PBA和维生素D或死菌刺激的对照组的百分数。下表显示出两个独立实验的数据：
Figure BDA0000423542150000381
实施例4-演示杀死流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌
抑菌区域测定
Figure BDA0000423542150000382
CAP-18对呼吸道病原体、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的这种体外杀死进一步支持了本发明的化合物用于诱导抗菌肽和提高呼吸***的先天上皮屏障的方法的功效，所述呼吸***可能被这些呼吸道病原体损坏。

Claims (27)

1.一种治疗或预防患者体内病原体引起的感染的方法，所述患者需要所述方法，所述方法包括口服或静脉给药所述患者以有效量的式（I）的化合物
其中
Q代表-COOH、-COOR5、或-COOH的药学上可接受的盐;
R1代表未取代的芳基、氢、直链或支链的未取代或取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基、卤素、氨基、羟基、羰基或取代的芳基；
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b，如果存在，各自独立地代表氢、卤素、氨基、羟基、羰基、直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基、或取代或未取代的芳基；和/或
R3a与相邻的R4a或R2a一起可代表碳-碳π键；
和/或
R3b与相邻的R4b或R2b一起可代表碳-碳π键；
m和n各自独立地为0或1；
R5，如果存在，代表直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基、取代或未取代的芳基、甘油三酯基团-CH2CH(OC(=O)R6)CH2(OC(=O)R7)、或甘油二酯基团-C(=O)OCH2CH(OC(=O)R6)CH2OH或它们的盐；和
R6和R7，如果存在，独立地代表氢、直链或支链的取代或未取代的饱和或不饱和的具有1-10个碳原子的烷基或取代或未取代的芳基。
其中：
(i)所述感染选自肺、气管、泌尿道或肾脏、上胃肠道和\或血液的感染
和\或
(ii)所述病原体选自：结核分枝杆菌、假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌；
并且在每种情况中所述有效量是500-4000mg/天的口服剂量、或约200-1000mg/天的静脉剂量，以提高所述患者体内先天的抗菌活性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物选自：
(i)4-苯基丁酸或4-苯基丁酸的盐
(ii)丁酸或丁酸的盐，如丁酸钠（化合物Ⅱb）
(iii)三丁酸甘油酯（TBG）
(iv)2-甲基-3-苯基丙酸或2-甲基-3-苯基丙酸的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述化合物是4-苯基丁酸钠。
4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述化合物与维生素D联合给药。
5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，给药所述化合物到如此程度，使得提高肺、气管、泌尿道或肾脏、空肠、回肠中的先天的抗菌活性。
6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述感染是结核病和\或所述病原体是结核分枝杆菌。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述患者是免疫功能低下的，且可选择的是HIV阳性的。
8.根据权利要求6或7所述的方法，是4-苯基丁酸的盐，并且它与维生素D联合给药。
9.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中，所述感染是血液的感染。
10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，给药所述化合物到如此程度，使得通过诱导白血细胞中的抗菌肽来提高先天的抗菌活性。
11.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中，所述感染是呼吸气道或肺的呼吸道感染。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述感染是与痢疾或霍乱样腹泻有关的继发性感染，可选择地由志贺氏杆菌感染引起。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述继发性感染是病毒或细菌。
14.根据权利要求11-13任一项所述的方法，其中，所述继发性感染是肺炎或脑膜炎。
15.根据权利要求11-14任一项所述的方法，其中，所述感染是肺部感染，所述病原体是假单胞菌。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述病原体是铜绿假单胞菌，所述化合物是4-苯基丁酸或4-苯基丁酸的盐，所述4-苯基丁酸的盐与维生素D联合给药。
17.根据权利要求11-14任一项所述的方法，其中，所述病原体是流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
18.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中，所述感染是肾脏或泌尿道感染，所述化合物是TBG。
19.根据权利要求1-18任一项所述的方法，其中，所述感染的治疗或预防包括：
（1）给药所述患者1或2天的带有或不带有式（I）的化合物的抗生素；随后，
（2）在接下来的2、3、4、5或更多天，给药所述患者以有效量的式（I）的化合物。
20.根据权利要求1-19任一项所述的方法，其中，口服给药4-苯基丁酸或4-苯基丁酸的盐的有效量是在500-2000mg/天。
21.根据权利要求1-20任一项所述的方法，其中，静脉给药丁酸钠的有效量是200-700mg，或静脉给药苯基丁酸钠的有效量是600-1000mg。
22.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中，口服给药TBG的有效量是在3000-4000mg/天。
23.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述式（I）的化合物的每日剂量被分成每日给药2或3次的剂量。
24.一种权利要求1-23任一项中描述的化合物，所述化合物用于权利要求1-23任一项所述的方法中。
25.一种权利要求1-23任一项中描述的化合物在制备用于权利要求1-23任一项所述方法中的药物中的用途。
26.一种包括至少一种权利要求1-23任一项描述的所述化合物的量的功能性食品或饲料产品，所述功能性食品或饲料产品用于权利要求1-23任一项所述的方法中。
27.根据权利要求26所述的功能性食品或饲料产品，包括作为每克食品产品的活性成分的约0.1-20mg范围内的所述化合物。
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