CN103554010A - 1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺,以1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯、氢氧化钠水溶液等为原料,低级脂肪醇为溶剂,经化学方法选择性水解反应,冷却、稀释、过滤回收未反应的原料,滤液酸化、过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯;而后将中间体溶于有机溶剂中,加入少量催化剂进行脱羧反应,经冷却、过滤、滤液加水搅拌分层,有机相减压回收溶剂,残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。本发明合成工艺路线简短、高效,具有原料价廉易得、产品收率高、三废少等特点,适合规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,涉及一种医药中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯的合成工艺。
背景技术
1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯(结构式(I)),特别是1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸甲酯或乙酯和1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸甲酯或乙酯是市场上最畅销的抗抑郁药帕罗西汀的重要中间体。(I)再经拆分、还原、脱甲基或苄基等数步反应得到(-)-帕罗西汀(如修文华等,中国新药杂志,2006,15(11),886-888)。De Risi等(Tetrahedron:Asymmetry,2008,19, 131-155)对(-)-帕罗西汀及其中间体的合成方法进行过详细的总结。
制备1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯(I)的主要方法为:对氟苯甲醛与氯乙酸酯或溴乙酸酯经Wittig-Horner缩合反应(如王一军等,精细化工中间体,2007,37(3),41-44和C.Bengtsson等,Chemistry: a European Journal, 2013, 19, 9916-9922),或其它反应制得对氟肉桂酸酯(如Y.Shen等,J. Chem. Soc.,Chem. Commun., 1989,144; 和J.M. Smith等,Tetrahedron Lett., 2007, 48, 8687-8690; K.Sugi等, Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 529-536),再与丙二酸单酯单酰胺经Michael加成,同时环合得到产物,如S.Somaiah等,Tetrahedron: Asymmetry,2011,22,1-3和R.W.Scott等,WO 2009/005647, 2009-01-08。反应式如下:
文献报道的另一种制备1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸甲酯方法以3-(对氟苯基)戊二酸为原料,经醋酸酐或乙酰氯或三氟醋酸酐等脱水得到3-(对氟苯基)戊二酸酐,再与伯胺R-NH2反应得到N-取代的3-(对氟苯基)戊二酰亚胺。3-(对氟苯基)戊二酸也可直接与伯胺经成盐、脱水制得N-取代的3-(对氟苯基)戊二酰亚胺,但反应温度较高(其中3-(对氟苯基)戊二酸的制备如N.R.Chaubey等,Tetrahedron: Asymmetry,2012,23,1206-1212、R.W.Scott等,WO 2009/005647, 2009-01-08和X.Huang等,Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1554-1557;3-(对氟苯基)戊二酸酐的制备如N.R.Chaubey等,Tetrahedron: Asymmetry,2012,23,1206-1212、X.Huang等,Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1554-1557和A.Fryszkowska等, Tetrahedron: Asymmetry,2005,16,2475-2485;3-(对氟苯基)戊二酰亚胺的制备如R.W.Scott等,WO 2009/005647, 2009-01-08)。3-(对氟苯基)戊二酰亚胺中间体最后在碱催化下与氰基甲酸甲酯缩合制得产物(如D.A. Greenhalgh等,Synlett,2002,(12),2074-2076)。反应式如下:
以上两条合成路线均不同程度存在步骤较长,原料来源不易和/或价格高,总收率低,三废严重等缺陷,因此寻找路线简短、收率高、成本低、环境污染小的(I)的合成工艺具有重要的工业化价值。
发明内容
为了克服现有1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯制备技术中工艺路线复杂、成本高、污染大等缺点,本发明提供了一种简短、高效的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺。
本发明提出的合成工艺按下述工艺步骤进行:
(1)化学方法选择性水解工艺:将1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯与低级脂肪醇搅拌均匀,滴加氢氧化钠水溶液,滴完升温至60-80℃反应4-8h;
(2)水解反应后处理工艺:将步骤(1)得到的反应液冷却至10℃以下,加水稀释,继续搅拌冷却至10℃以下,过滤、水洗,得到的未反应的原料,回收套用,得到的滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0,析出白色、浅黄色或浅棕色固体,再经过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯;
(3)脱羧反应工艺:将步骤(2)得到的中间体溶于有机溶剂中,加入少量催化剂,缓慢升温至80-130℃进行脱羧,反应5-12h后脱羧结束;
(4)脱羧反应后处理工艺:将步骤(3)反应结束后物料搅拌冷却至30℃以下,过滤、洗涤,滤液加水搅拌分层,有机相减压回收溶剂,残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。
本发明所述产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯中,1-烷基的烷基为甲基或苄基,3-甲酸酯的酯为甲酯或乙酯。
所述低级脂肪醇为沸点适中、易于回收、与水混溶的甲醇、乙醇或异丙醇。合适的低级脂肪醇与原料的重量比为5:1至12:1,特别优选6:1至9:1。
所述的氢氧化钠水溶液浓度优选12%-30%,特别优选16%-28%。氢氧化钠与原料的摩尔比优选6:1至10:1,特别优选7:1至9:1。
所述水解反应温度优选60-80℃,反应时间优选4-8h。
所述水解反应的后处理为水解结束后的反应液冷却、加水稀释、过滤回收未反应的原料。滤液以2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0,过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯。
本发明所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺,脱羧反应所用有机溶剂优选溶解1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯能力强、沸点适中、在脱羧过程中稳定的酮类、酯类等,特别优选甲基异丁基酮、乙酸丁酯或碳酸二乙酯。溶剂与中间体的重量比优选5:1至10:1,特别优选6:1至9:1。
所述脱羧反应的催化剂优选氧化铜、氧化亚铜或氧化锌。催化剂用量为中间体重量的0.5%至2.0%。
所述脱羧反应的温度优选80-130℃,特别优选90-120℃,反应时间优选5-12h,特别优选6-10h。
所述脱羧反应的后处理为,脱羧反应液搅拌冷却至30℃以下,过滤、洗涤,滤液加水搅拌分层,有机相减压回收溶剂,残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。
本发明以1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯、氢氧化钠水溶液等为原料,甲醇、乙醇和异丙醇中的一种为溶剂,经水解反应、冷却、稀释、过滤回收未反应的原料,滤液酸化、过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯。中间体以甲基异丁基酮、乙酸丁酯和碳酸二乙酯中的一种为溶剂,氧化铜、氧化亚铜和氧化锌中的一种为催化剂加热脱羧。冷却、过滤、滤液加水搅拌分层,有机相减压回收溶剂,残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。
本发明工艺具有原料价廉易得、产品收率高、生产成本低、三废少等优点,具有较好的工业化前景。
本发明提出的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯经选择性水解、脱羧合成1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯的工艺,文献只有通过酶的催化反应才能实现,但所用的酯酶、脂肪酶或蛋白酶等大多不易得,稳定性不高,使用大量缓冲液和有机溶剂,单位生产效率低,产物分离繁琐,如R.W.Scott等,WO 2009/005647, 2009-01-08所报道。中国专利CN 101974579以离子液体代替有机溶剂进行酶催化的水解,但离子液体价格昂贵,缺乏实用性。经文献检索,1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯以化学方法选择性水解制备1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯,然后脱羧合成1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯的工艺尚未见诸公开的文献。
具体实施方式
以下实施例所用化学原料、溶剂等均为工业级产品。产品含量以高效液相色谱归一化法测定。
实施例1
1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸二甲酯33.7g(0.1mol)与甲醇280g搅拌混合均匀,滴加浓度19%氢氧化钠水溶液150g,滴完升温至70℃反应5h,冷却至10℃以下,加水400g,继续搅拌冷却至10℃以下,过滤、水洗得到未反应原料6.2g,折干重5.5g,为投料的16.3%。滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0,析出类白色固体,过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸甲酯25.4g。中间体溶于甲基异丁基酮200g中,加入氧化铜0.2g,缓慢升温至110℃进行脱羧,7h后脱羧结束。搅拌冷却至30℃以下,过滤、洗涤,滤液加水搅拌分层,有机相减压回收甲基异丁基酮,残留物冷却结晶得到产品21.1g,两步总收率90.3%,含量97.8%。
实施例2
将1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸二乙酯36.5g(0.1mol)与异丙醇300g搅拌混合均匀,滴加浓度22%氢氧化钠水溶液140g,滴完升温至65℃反应8h,冷却至10℃以下,加水400g,继续搅拌冷却至10℃以下,过滤、水洗得到未反应原料5.8g,折干重5.2g,为投料的14.2%。滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0,析出浅黄色固体,过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸乙酯27.0g。中间体溶于乙酸丁酯200g中,加入氧化锌0.4g,缓慢升温至120℃进行脱羧,6h后脱羧结束。搅拌冷却至30℃以下,过滤、洗涤,滤液加水搅拌分层,有机相减压回收乙酸丁酯,残留物冷却结晶得到产品22.9g,两步总收率91.2%,含量98.2%。
实施例3
将1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸二甲酯41.3g(0.1mol)与甲醇260g搅拌混合均匀,滴加浓度21%氢氧化钠水溶液155g,滴完升温至75℃反应6h,冷却至10℃以下,加水400g,继续搅拌冷却至10℃以下,过滤、水洗得到未反应原料8.2g,折干重7.1g,为投料的17.2%。滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0,析出微棕色固体,过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸甲酯31.2g。中间体溶于碳酸二乙酯200g中,加入氧化亚铜0.4g,缓慢升温至100℃进行脱羧,10h后脱羧结束。搅拌冷却至30℃以下,过滤、洗涤,滤液加水搅拌分层,有机相减压回收碳酸二乙酯,残留物冷却结晶得到产品26.3g,两步总收率89.4%,含量98.3%。
实施例4
将1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸二乙酯44.1g(0.1mol)与乙醇380g搅拌混合均匀,滴加浓度24%氢氧化钠水溶液140g,滴完升温至64℃反应7h,冷却至10℃以下,加水500g,继续搅拌冷却至10℃以下,过滤、水洗得到未反应原料8.5g,折干重6.9g,为投料的15.6%。滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0,析出浅白色固体,过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸乙酯32.4g。中间体溶于甲基异丁基酮260g中,加入氧化锌0.6g,缓慢升温至95℃进行脱羧,11h后脱羧结束。搅拌冷却至30℃以下,过滤、洗涤,滤液加水搅拌分层,有机相减压回收甲基异丁基酮,残留物冷却结晶得到产品28.5g,两步总收率91.5%,含量98.0%。
本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是为了说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种非实质性的变化和改进,这些都落入本发明要求保护的范围内。
Claims (7)
1.一种1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺,按下述工艺步骤进行:
(1)化学方法选择性水解工艺:将1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯与低级脂肪醇搅拌均匀,滴加氢氧化钠水溶液,滴完升温至60-80℃反应4-8h;
(2)水解反应后处理工艺:将步骤(1)得到的反应液冷却至10℃以下,加水稀释,继续搅拌冷却至10℃以下,过滤、水洗,得到的未反应的原料,回收套用,得到的滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0,析出白色、浅黄色或浅棕色固体,再经过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯;
(3)脱羧反应工艺:将步骤(2)得到的中间体溶于有机溶剂中,加入少量催化剂,缓慢升温至80-130℃进行脱羧,反应5-12h后脱羧结束;
(4)脱羧反应后处理工艺:将步骤(3)反应结束后物料搅拌冷却至30℃以下,过滤、洗涤,滤液加水搅拌分层,有机相减压回收溶剂,残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。
2.如权利要求1所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯的成工艺,其特征在于:所述1-烷基的烷基为甲基或苄基,所述3-甲酸酯的酯为甲酯或乙酯。
3.如权利要求1所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺,其特征在于:所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇,低级脂肪醇与原料的重量比为6:1至9:1。
4.如权利要求1所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺,其特征在于:所述的氢氧化钠水溶液浓度为16%-28%,氢氧化钠与原料的摩尔比为7:1至9:1。
5.如权利要求1所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺,其特征在于:所述脱羧反应的有机溶剂为甲基异丁基酮、乙酸丁酯或碳酸二乙酯中的一种,有机溶剂与中间体的重量比为6:1至9:1。
6.如权利要求1或5所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺,其特征在于:所述脱羧反应的催化剂为氧化铜、氧化亚铜或氧化锌中的一种,催化剂用量为中间体重量的0.5%至2.0%。
7.如权利要求6所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺,其特征在于:所述脱羧反应的温度为90-120℃,反应时间为6-10h。
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