CN103553860B

CN103553860B - 一种磺酰胺类化合物的合成方法

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Publication number: CN103553860B
Application number: CN201310536289.4A
Authority: CN
Inventors: 李连启; 张智强; 王凯; 汪洋; 张士欣
Original assignee: TIANJIN HENGBIDA CHEMICAL COMPOSITE Co Ltd
Current assignee: TIANJIN HENGBIDA CHEMICAL COMPOSITE CO., LTD.
Priority date: 2013-11-03
Filing date: 2013-11-03
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2033-11-03
Also published as: CN103553860A

Abstract

本发明涉及一种磺酰胺类化合物的制备方法，所述方法包括使硝基化合物与亚磺酸或其盐在铜催化剂/有机硼酸酯的复合催化体系催化下进行反应，还可加入季铵盐助催化剂以促进反应，从而显著地缩短了反应时间，最终高收率地制备得到磺酰胺类化合物。所述方法具有反应收率高、普适性强等明显的优势，此外，反应温度低、时间较短，具有良好的产业化前景和工业化放大价值。

Description

一种磺酰胺类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域磺酰胺类化合物的制备方法，更具体地涉及一种亚磺酸盐和硝基化合物在铜催化剂/有机硼酸酯复合催化体系作用下反应合成磺酰胺类化合物的方法。

背景技术

磺酰胺类化合物作为一种非常重要的药物中间体，现已被广泛应用于生物医药、有机合成等领域，并且磺酰胺结构也普遍存在于药物制剂之中。据2011年统计，世界排名前100的药物中有将近10%的应用型药物需含有磺酰胺的子结构。因此，磺酰胺已经成为药物与生物活性化合物的重要构建单元之一。传统的磺酰胺合成方法采用酰氯与胺反应来实现磺酰胺的合成，但采用磺酰氯作为原料往往导致原料难于保存、反应刺激性强的缺点，使得该方法在放大化生产中留有隐患。此外，前体磺酰氯的合成中常常采用(1)氯磺酸的亲电芳香取代反应和(2)有机硫化合物的氧化氯代反应，这些反应涉及苛刻的反应条件和有毒的反应试剂等而限制了其应用。由此可见，开发一种高收率、普适性强的磺酰胺类化合物的合成方法是广大有机化学、药物合成研究人员所面临的紧迫难题。

现有技术中有关磺酰胺类化合物的合成方法或工艺已有诸多相关报道，例如：

Tang Xiaodong等(“Copper-catalyzed sulfonamides formation from sodium sulfinates and amines”,Chem.Commun,2013,49,6102-6104)公开了一种磺酰胺的合成方法。所述方法以亚磺酸盐和胺为原料、以氧气或二甲亚砜为氧化剂，在铜催化剂的作用下经氧化偶联反应制备得到相应的磺酰胺化合物。

J.Robb DeBergh等(“Synthesis of Aryl Sulfonamides via Palladium-Catalyzed Chlorosulfonylation of Arylboronic Acids”,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,10638-10641)公开了一种磺酰胺的制备方法。所述方法为芳基硼酸在钯催化剂作用下发生氯磺酰化反应制备得到磺酰氯中间体，进而与胺原位反应生成相应的磺酰胺，该反应条件温和、原料易得，但需要使用昂贵的钯催化试剂，难于产业化。

J.S.Yadav等(“Iodine-catalyzed ontermolecular hydroamination of vinylarenes”,Tetrahedron letters,2009,50,5351-5353)公开了一种磺酰胺的合成方法，其采用碘作为催化剂、甲苯为溶剂，使得苯磺酰胺与苯乙烯在110℃下反应2.5小时，能取得90%的收率，但该反应温度高、烯烃易于聚合而导致副产物增加。

CN102675163A的专利申请公开了一种磺酰胺的制备方法。其通过亚磺酸或亚磺酸盐与硝基化合物在惰性气体氛围下，以铜化合物为催化剂而实现了磺酰胺的制备。但该方法对于催化剂/溶剂的组合具有特异性，即使采用相同的铜化合物催化剂，而由于溶剂的不同都会引起反应性的巨大偏差，致使产物收率差异巨大，甚至无法进行，上述原因使得该方法适用范围窄、普适性差，难以工业化应用。

有机硼试剂常常用于催化制备酰胺的反应当中，例如：硼酸和芳基硼酸能够直接催化羧酸与胺的反应来合成酰胺[参见H.Charville,D.Jackson,G.Hodges and A.Whiting,Chem.Commun.,2010,46,1813–182]。但这些反应常常反应时间长、条件严苛。此外，现有技术中还未见有机硼试剂用于催化亚磺酸盐与硝基化合物反应而制备磺酰胺的相关报道。

针对现有技术存在的诸多缺陷和有机催化反应的特异性特点，本发明旨在寻找一条成本低、收率高、适于工业化生产的磺酰胺类化合物的新型制备方法，以满足广大医药合成工作者的需求，并实现绿色、环保的经济理念。

发明内容

针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种磺酰胺类化合物的新型制备方法。令人惊讶的是，本发明采用复合催化体系(铜催化剂/有机硼试剂复合催化体系，其中的“/”表示“和”的关系)，并进行合适且合理的工艺参数选择而取得了意想不到的技术效果。本发明所述方法具有反应收率高、成本低、普适性好等诸多优点，具有很好的产业化前景。

具体而言，本发明提供了一种式(I)所示磺酰胺类化合物的制备方法，

所述方法包括：在铜催化剂/有机硼酸酯的复合催化体系作用下，式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中发生反应，

其中，R₁、R₂各自独立地选自带有取代基或未取代的C₁-C₆烷基、带有取代基或未取代的C₁-C₆烷氧基、带有取代基或未取代的C₅-C₁₂芳基或带有取代基或未取代的C₄-C₁₂杂芳基；所述C₅-C₁₂芳基或C₄-C₁₂杂芳基为苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基；所述取代基为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；所述取代基优选为卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基或乙氧基；

M为H、NH₄ ⁺或金属阳离子；优选为H、NH₄ ⁺、碱金属阳离子或碱土金属阳离子；更优选为H、NH₄+、Li⁺、Na⁺、K⁺、Ru⁺或Cs⁺。

在本发明的所述方法中，卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。

在本发明的所述方法中，C₁-C₆烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

在本发明的所述方法中，C₁-C₆烷氧基则是指上述定义的“C₁-C₆烷基”与O原子相连后的基团。

在本发明的所述方法中，式(II)与(III)反应时的有机溶剂并没有特别的限定，可为有机合成领域中所使用的任何常规溶剂，非限定性地例如可为苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、苯甲醚、二氧六环、二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、正己烷、四氢呋喃(THF)、***、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇等中的一种或多种，优选为甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、苯甲醚、二氧六环、四氢呋喃、三氯甲烷。

在本发明的所述方法中，所述式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1-2.5:1，该范围包括了其中的任何子区间范围，如1.1-2.4:1、1.2-2.3:1、1.3-2.2:1、1.4-2.1:1、1.5-2.0:1、1.6-1.9:1，也包括了其中的任何具体点值，示例性地例如可为1.1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1或2.5:1。

在本发明的所述方法中，所述铜催化剂为单质铜或铜化合物，优选为Cu、CuCl₂、CuCl、CuBr₂、CuBr、CuI₂、CuI、CuCO₃、Cu(OTf)₂、CuOAc或Cu(OAc)₂中的任意一种。

在本发明的所述方法中，所述有机硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、三乙醇胺硼酸酯、B(OCH₂CF₃)₃中的任意一种。

在本发明的所述方法中，所述铜催化剂的摩尔用量为(II)与(III)两者总摩尔量的0.5-5%，该范围包括了其中的任何子区间范围，如1-4%、2-3%，也包括了其中的任何具体点值，示例性地例如可为(II)与(III)两者总摩尔量的0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%。

在本发明的所述方法中，所述铜催化剂与有机硼酸酯的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2.0。

优选地，反应在惰性气体氛围下进行，所述惰性气体为氮气、氩气中的任意一种。

更优选地，除使用上述铜催化剂和有机硼酸酯外，还可向反应体系中进一步加入助催化剂，所述助催化剂为季铵盐类，非限定性地可为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种。当加入助催化剂时，出人意料地进一步缩短了反应时间。其中以质量计，助催化剂与铜催化剂之比可为1-3:1，如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1，优选2-1:1。

在本发明的所述方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为1-18小时，非限定性地例如为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时。

在本发明的所述方法中，反应温度为60-120℃，非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。

反应结束，得到粗产物后，可采用常规手段进行提纯，例如可将反应体系冷却至室温、过硅胶色谱柱分离、蒸发除去洗脱溶剂，真空干燥而得到目标磺酰胺产物

本发明通过使用铜催化剂/有机硼酸酯的复合催化体系，以及优选地进一步加入助催化剂，而有效地使式II与III化合物发生反应，从而高收率的制备得到磺酰胺类化合物，且具有反应温和、普适性好等诸多优点，具有良好的工业应用前景和市场价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。

实施例1

在100ml烧瓶中依次加入60ml N-甲基吡咯烷酮、8mmol硝基苯，以及10mmol对甲基苯亚磺酸钠，加热搅拌下加入为两种反应原料总摩尔量5%的0.09mmol氯化亚铜和0.09mmol的硼酸三甲酯，于80℃、氮气氛围下搅拌反应10h,反应完毕后冷却至室温、过硅胶色谱柱分离、蒸发除去洗脱溶剂，真空干燥得到目标磺酰胺产物，收率为95%。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：2.41(s,3H)，4.12(s,1H)，6.70(d,2H)，6.91(t,1H)，7.18(d,2H)，7.42(d,2H)，7.81(d,2H)。

MS m/z：247.09(M+1,100)。

实施例2

在100ml烧瓶中依次加入50ml N-甲基吡咯烷酮、10mmol对甲氧基硝基苯，以及12mmol对甲基苯亚磺酸钠，加热搅拌下加入为两种反应原料总摩尔量3%的0.66mmol氯化亚铜和0.99mmol硼酸三乙酯，于100℃、氮气氛围下搅拌反应10h,反应完毕后冷却至室温、过硅胶色谱柱分离、蒸发除去洗脱溶剂，真空干燥得到目标磺酰胺产物，收率为92%。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：2.40(s,3H)，3.79(s,3H)，4.09(s,1H)，6.68(d,2H)，6.97(d,2H)，7.39(d,2H)，7.76(d,2H)。

MS m/z：277.10(M+1,100)。

实施例3

在100ml烧瓶中依次加入75ml N-甲基吡咯烷酮、12mmol对甲氧基硝基苯，以及24mmol对氯苯亚磺酸钠，加热搅拌下加入为两种反应原料总摩尔量4%的1.44mmol氯化亚铜和2.88mmol三乙醇胺硼酸酯，于120℃、氮气氛围下搅拌反应15h,反应完毕后冷却至室温、过硅胶色谱柱分离、蒸发除去洗脱溶剂，真空干燥得到目标磺酰胺产物，收率为91%。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：3.81(s,3H)，4.05(s,1H)，6.70(d,2H)，7.02(d,2H)，7.59(d,2H)，7.78(d,2H)。

MS m/z：297.06(M+1,100)。

实施例4

在100ml烧瓶中一次加入55ml N-甲基吡咯烷酮、6mmol4-硝基吡啶，以及9mmol对甲基苯亚磺酸钠，加热搅拌下加入为两种反应原料总摩尔量2%的0.3mmol氯化亚铜和0.6mmol B(OCH₂CF₃)₃，于110℃、氮气氛围下搅拌反应12h，反应完毕后冷却至室温、过硅胶色谱柱分离、蒸发除去洗脱溶剂，真空干燥得到目标磺酰胺产物，收率为93%。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：2.38(s,3H)，4.06(s,1H)，7.04(d,2H)，7.43(d,2H)，7.80(d,2H)，8.51(d,2H)。

MS m/z：248.11(M+1,100)。

实施例5

在100ml烧瓶中一次加入65ml N-甲基吡咯烷酮，8mmol硝基苯，以及12mmol甲基亚磺酸钠，加热搅拌下加入为两种反应原料总摩尔量1%的0.2mmol氯化亚铜和0.2mmol硼酸三甲酯,于90℃、氮气氛围下搅拌反应16h，反应完毕后冷却至室温、过硅胶色谱柱分离、蒸发除去洗脱溶剂，真空干燥得到目标磺酰胺产物，收率为94%。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：2.97(s,3H)，4.07(s,1H)，6.71(d,2H)，6.85(t,1H)，7.23(d,2H)。

MS m/z：171.08(M+1,100)。

实施例6-13

分别以实施例1的相同方式进行了实施例6-13，区别之处在于采用不同的反应溶剂。具体结果见下表1。

表1.采用不同溶剂下的产品收率

实施例14-23

分别以实施例1的相同方式进行了实施例14-23，区别之处在于采用不同的催化体系，具体结果见下表2。

表2.采用不同的铜催化剂下的产品收率

实施例24-29

分别以实施例1的相同方式进行了实施例24-29，区别之处在于还向反应体系中加入了不同的助催化剂，其中助催化剂与铜催化剂即氯化亚铜的质量比分别如下：

实施例24为1:1；实施例25为2:1；实施例26为3:1；实施例27为1.5:1；实施例28为2.5:1；实施例29为3:1。

采用气相色谱-液相色谱联用测定反应收率，具体结果见下表3。

表3.采用不同助催化剂下的产品收率

由此可见：

将铜催化剂/有机硼酸酯催化体系应用于硝基化合物与亚磺酸盐反应制备磺酰胺的反应类型，经大量研究而得出如下结果：

1、由上述实施例1-5可知，采用铜催化剂，且加入各种不同的有机硼酸酯时，反应均获得了高收率(>91%)，证实了铜催化剂/有机硼酸酯体系的优异催化性能。

2、由上述表1可看出，采用氯化亚铜/硼酸三甲酯催化该反应，在不同反应溶剂下反应均能进行，并取得了相当的高收率，且收率最高可达93%;

3、由上述表2可看出，当采用不同的铜催化剂时，产品收率均得以保持，证实了在有机硼酸酯的配合下各种铜化合物或单质均能高收率的催化制备磺酰胺。

4、由上述表3可看出，当向反应体系中加入各种季铵盐类助催化剂时，不但提高了收率，而且明显缩短了反应时间，反应时间最多缩短一半。

因此，本发明的方法与现有技术相比，通过铜催化剂/有机硼酸酯催化体系的使用，不仅使得反应产率高，而且使得各种铜催化剂、反应溶剂均能够实用，从而扩大了反应的适用范围；此外，通过引入季铵盐类助催化剂而显著地缩短了反应的时间，取得了意想不到的技术效果，对于磺酰胺类化合物的放大化或工业化生产具有很强的工业化前景和经济效益。尽管有机催化反应具有一定的不可预期性，但本发明人经过大量的创造性劳动而研究出了一种高收率、普适性强的磺酰胺类化合物的制备方法，并产生了明显的积极效果，具有显著地研究和应用价值。

应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims

1.一种式(I)所示磺酰胺类化合物的制备方法，

其中，R₁选自未取代的C₁-C₆烷基或带有取代基的苯基，R2选自带有取代基或未取代的苯基或未取代的吡啶基；所述取代基为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

M为Na⁺；

所述有机溶剂为甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、苯甲醚、二氧六环、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种；

所述铜催化剂为Cu、CuCl₂、CuCl、CuBr₂、CuBr、CuI₂、CuI、CuCO₃、Cu(OTf)₂、CuOAc或Cu(OAc)₂中的任意一种；

所述有机硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、三乙醇胺硼酸酯、B(OCH₂CF₃)₃中的任意一种。

2.根据权利要求1所述一种式(I)所示磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1-2.5:1。

3.根据权利要求1或2所述一种式(I)所示磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述铜催化剂的摩尔用量为(II)与(III)两者总摩尔量的0.5-5％；所述铜催化剂与有机硼酸酯的摩尔比为1:1-2。

4.根据权利要求1或2所述一种式(I)所示磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：除使用上述铜催化剂和硼酸酯外，还向反应体系中进一步加入助催化剂，所述助催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种；其中以质量计，助催化剂与铜催化剂之比为1-3:1。