CN103534244B - 氧杂螺[2.5]辛烷衍生物及类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供氧杂螺[2.5]辛烷衍生物及类似物、其制备方法、其中间体、药物组合物、及其在治疗各种病症和病状，诸如超重和肥胖症中的用途。

Description

氧杂螺[2.5]辛烷衍生物及类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年3月8日提交的美国临时专利申请序列号61/450,301的权益，该临时专利申请据此通过引用整体并入。
背景
据报道全世界超过11亿的人超重。估计仅在美国肥胖症影响超过9千万人。在美国20岁以上的群体中的25%被认为是临床上肥胖的。超重或肥胖存在问题(例如移动的限制、在紧密空间(如剧院或飞机座位)中的不舒适、社交困难等)，同时这些病状(具体地说临床肥胖症)影响健康的其他方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖恶化或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康病状。在美国肥胖症相关的病状的估计死亡率是每年超过300,000例(O’Brien等人Amer JSurgery(2002)184：4S-8S；和Hill等人。(1998)Science，280:1371)。
对于超重或肥胖没有根治疗法。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、肠脂肪酶抑制剂、或外科手术如胃间隔术或胃束带术已显示出提供极小的短期收益或显著的复发率，并且进一步显示出对患者的有害副作用。
MetAP2编码编码蛋白质，该蛋白质至少部分地通过酶促地从某些新转译的蛋白质如甘油醛-3-磷酸脱氢酶去除氨基末端甲硫氨酸残基起作用(Warder等人(2008)JProteome Res7:4807)。MetAP2基因的增加的表达历史上一直与多种形式的癌症相关。已经鉴定抑制MetAP2的酶活性的分子并且已经探索它们在治疗多种肿瘤型(Wang等人(2003)Cancer Res63:7861)和传染性疾病例如微孢子虫病、利什曼病以及疟疾(Zhang等人(2002)J Biomed Sci.9:34)。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中抑制MetAP2活性导致体重减少，该减少部分通过增加脂肪的氧化并且部分通过减少食物的消耗(Rupnick等人(2002)Proc Natl Acad Sci USA99:10730)。
这类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症有关的病状(包括2型糖尿病、肝脂肪变性以及心血管疾病)的患者可以是同样有用的(经由例如，缓解胰岛素抵抗性、减少肝脂质含量以及减少心脏负荷)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和有关疾病以及对于MetAP2调节剂治疗有利地响应的其他病痛的治疗。
概述
本公开提供，例如，可以是MetAP2的调节剂的化合物和它们作为药物试剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分(单独和/或与其他试剂组合)的药物组合物，还提供它们作为药物的用途和或它们在制造用于抑制温血动物例如人体内的MetAP2活性的药物中的用途。具体地说本发明涉及有用于治疗肥胖症、2型糖尿病以及其他肥胖症相关的病状的化合物。还提供的是包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
详述
现在将更详细地描述本公开的特征和其它细节。在本发明的进一步描述之前，在此收集本说明书、实施例以及附加权利要求中采用的某些术语。应该根据本公开的其余部分和如由本领域的技术人员所理解的阅读这些定义。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有如由本领域普通技术人员普遍理解的相同的含义。
定义
“治疗”包括引起所述病状、疾病、病症等的改善的任何作用，例如，减轻、减少、调节或消除。
“药学上或药理学上可接受的”包括当施用至动物或人类(视情况而定)不产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。对于人施用，制品应该符合如由FDA生物制品标准办公室要求的无菌、致热原性、一般安全性以及纯度标准。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用可相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂层、等张剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和试剂的用途是本领域熟知的。所述组合物还可以包含提供补足、额外或增强的治疗功能的其他活性化合物。
本文所用的术语“药物组合物”是指组合物，所述组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的至少一种化合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪科动物、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人。本发明的化合物可以被施用至哺乳动物，例如人，但还可以被施用至其他哺乳动物如需要兽医治疗的动物，例如，家畜(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，奶牛、羊、猪、马等)以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本发明的方法中经治疗的哺乳动物所希望的是需要治疗肥胖症或体重减轻的哺乳动物。“调节”包括拮抗作用(例如，抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。
在本说明书中，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师正在寻求的将会引起组织、***或动物(例如，哺乳动物或人)的生物或医学响应的所述主题化合物的量。以治疗有效量来施用本发明的化合物以便治疗疾病。可选地，治疗有效量的化合物是实现所希望的治疗和/或预防作用所要求的数量，例如引起体重减轻的量。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于所述组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在自然界中是碱性的包括于本组合物中的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可以用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于，苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、油酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键并且，因此作为立体异构体(例如几何异构体、对映体或非对映体)存在。当用于本文时术语“立体异构体”由所有对映体或非对映体组成。取决于立构碳原子周围的取代基的构型，这些化合物可以由符号“R”或“S”指定。本发明包括这些化合物及其混合物的多种立体异构体。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可以指定为“(±)”，但本领域技术人员将会认识到结构可以隐式指代手性中心。
本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键并且，因此作为几何异构体、对映体或非对映体存在。取决于立构碳原子周围的取代基的构型，这些化合物可以由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，但本领域技术人员将会认识到结构隐式指代手性中心。由碳-碳双键周围的取代基的排列或环烷基或杂环周围的取代基的排列产生的几何异构体也可存在于本发明的化合物。符号指代可以是如本文所描述的单键、双键或三键的键。碳-碳双键周围的取代基被指定为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是依据IUPAC标准使用。除非另有说明，否则描绘双键的结构包括所述“E”和“Z”异构体。可选地，碳-碳双键周围的取代基可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示所述双键的相同侧上的取代基并且“反式”表示所述双键的相对侧上的取代基。碳环周围取代基的排列也可以被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示环的平面的相同侧上的取代基，而术语“反式”表示环的平面的相对侧上的取代基。具有安置于所述双键的相同和相对侧上的取代基的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
当用于本文时术语“立体异构体”由所有对映体或非对映体组成。本发明包括这些化合物及其混合物的多种立体异构体。
可以通过从含有不对称或立构中心的可商购的起始材料合成地制备、或通过制备外消旋混合物，接着进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备本发明的化合物的单个对映体和非对映体。通过以下举例说明拆分的这些方法：(1)对映体的混合物附接至手性助剂、通过重结晶或层析分离所产生的非对映体的混合物并且从所述助剂释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体的混合物或(4)使用立体选择性化学试剂或酶试剂动力学拆分。还可以通过熟知方法(例如手性相液相色谱法)或使所述化合物在手性溶剂中结晶来将外消旋混合物拆分成它们的组分对映体。立体选择性合成、化学或酶促反应是本领域熟知的，在所述反应中单个反应物在新立构中心的创建期间或在预先存在的立构中心的转化期间形成立体异构体的不等混合物。立体选择性合成包括对映选择性和非对映异构选择性转化。例如，参见Carreira和Kvaerno，Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH：Weinheim，2009。
本文公开的化合物可以呈与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)形成的溶剂化形式和非溶剂化形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化形式和非溶剂化形式。在一个实施方案中，所述化合物是非晶相的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物是呈结晶形式的。
本发明还包括本发明的同位素标志化合物，所述化合物与本文列举的那些是同样的，除了一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟以及氯的同位素，如分别地2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本发明化合物可以具有被氘替代的一个或多个H原子。
某些同位素标记的公开的化合物(例如，被3H和14C标记的那些)在化合物和/或基质组织分布测定中是有用的。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们的易于制备和可检测性是特别优选的。另外，被较重同位素如氘(即，2H)取代可以提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)并且因此形成预期的替代实施方案。通常可以通过遵循与本文实施例中公开的那些类似的下列工序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物。
一般而言，本文所用的术语“芳基”和“杂芳基”是指优选具有3-14个碳原子的稳定的单环或多环、杂环、多环和多杂环不饱和部分，其各自可被取代或未被取代。取代基包括但不限于导致形成稳定化合物的任何先前提及的取代基，即对于脂族部分、或对于本文公开的其它部分所述的取代基。在本发明的某些实施方案中，“芳基”表示具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环***，所述芳族环包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。在本发明的某些实施方案中，本文所用的术语“杂芳基”是指具有5至10个环原子的环状芳族基团，其中一个环原子选自S、O和N；零、一或两个环原子是独立地选自S、O和N的其它杂原子；并且其余的环原子为碳，该基团经由任何环原子连接到分子的其余部分，诸如，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
应理解，芳基和杂芳基基团可未被取代或被取代，其中取代包括其上的一个、两个、三个或更多个氢原子独立地被下列部分中的任何一个或更多个替换，所述部分包括但不限于：脂族；杂脂族；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂芳基硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx的每次出现独立地包括但不限于脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中本文所述的脂族、杂脂族、芳基烷基或杂芳基烷基取代基中的任一个可被取代或未被取代，是支化的或非支化的，环状或非环状的，且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可被取代或未被取代。
本文所用的术语“烷基”，是指未被取代的(即，具有相应数目的碳原子和氢原子)，或任选被本领域技术人员已知的取代基取代的饱和的直链或支链(包括环状)烃自由基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基或C1-C6烷基”是指饱和的直链或支链自由基，其基本上由1至6个碳原子(即，1、2、3、4、5或6个碳原子)和相应的氢原子数目组成。示例性的(C1-C6)烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。当然，考虑到本公开的利益，其它(C1-C6)烷基基团对于本领域技术人员将是显而易见的。
本文所用的术语“(C3-C10)环烷基或C3-C10环烷基”是指形成至少一个环的非芳族饱和自由基，其主要由3至10个碳原子和相应的氢原子数目组成。因此，(C3-C10)环烷基基团可以是单环或多环。除共价键取代之外，此类多环环烷基的各个环还可具有不同的连接(例如、稠合、桥接、螺接等)。示例性的(C3-C10)环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷、双环[3.2.1]辛烷基、八氢-戊搭烯、螺[4.5]癸基、被环丁基取代的环丙基、被环戊基取代的环丁基、被环丙基取代的环己基等。当然，考虑到本公开的利益，其它(C3-C10)环烷基基团对于本领域技术人员将是显而易见的。
本文所用的术语“(C2-C9)杂环烷基或C2-C9杂环烷基”是指至少形成一个环的具有3至10个原子(即环原子)的非芳族自由基，其中2至9个环原子为碳，且其余的环原子(即，杂环原子)选自由氮、硫和氧组成的组。因此，(C2-C9)杂环烷基基团可以是单环或多环。除共价键取代之外，此类多环杂环烷基的各个环还可具有不同的连接(例如、稠合、桥接、螺接等)。示例性(C2-C9)杂环烷基基团包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、丙二酰脲基(barbituryl)、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂环庚三烯基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑啉基、1,4-二噁烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、八氢-2H-吡啶并[1,2-aj哌嗪基、3-氮杂二环[4.1.OJ庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基2-氮杂螺[4,4]壬烷基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4,4]壬烷基、7-氮杂双环[2.2.2]庚烷基、八氢-1H-吲哚基等。一般而言，(C2-C9)杂环烷基基团通常经由碳原子或氮原子被连接到主结构。当然，考虑到本公开的利益，其它(C2-C9)杂环烷基基团对于本领域技术人员将是显而易见的。
本文所用的术语“(C2-C9)杂芳基或C2-C9杂芳基”是指至少形成一个环的具有5至10个原子(即环原子)的非芳族自由基，其中2至9个环原子为碳，且其余的环原子(即，杂环原子)选自由氮、硫和氧组成的组。因此，(C2-C9)杂芳基基团可以是单环或多环。除共价键取代之外，此类多环杂芳基的各个环还可具有不同的连接(例如、稠合、桥接、螺接等)。示例性的(C2-C9)杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、喋啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]吡啶基、苯并[b]苯硫基，5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基l、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。一般而言，(C2-C9)杂芳基基团通常经由碳原子被连接到主体结构，但是，本领域技术人员会认识到某些其它的原子，例如杂环原子，可被连接到主结构。当然，考虑到本公开的利益，其它(C2-C9)杂芳基基团对于本领域技术人员将是显而易见的。
本文所用的“(C6-C10)芳基或C6-C10芳基”是指苯基或萘基。本文所用的术语“卤代”指氟、氯、溴或碘。本文所用的术语“氨基”是指具有氮原子和1至2个氢原子的自由基。因此，术语氨基通常是指伯胺和仲胺。在这方面，如本文和在所附权利要求中所用，叔胺由通式RaRa’N-表示，其中Ra和Ra’是可以或不可以相同的碳基团。但是，术语“氨基”一般可在本文用于描述伯胺、仲胺或叔胺，并且本领域技术人员将能够基于上下文而容易地确定对该术语用于本公开的鉴定。
本公开部分地提供氧杂螺[2.5]辛烷衍生物和类似物，它们具有有用的特性，例如药物特性(例如MetAP-2抑制剂)。本公开的另一方面提供调节MetAP2活性的方法。此类方法包括使所述受体暴露于本文所述的化合物。本文所述的化合物调节或抑制MetAP2的能力可以通过本领域已知的和/或本文所描述的方法评价。本发明的另一方面提供了治疗患者的与MetAP2的表达或活性相关的疾病的方法。例如，预期的方法包括施用所公开的化合物，其施用量足以建立胞内MetAP2的抑制从而有效地增加所述患者体内的硫氧还蛋白产生并诱发所述患者体内的抗肥胖方法的多器官刺激，例如通过以不足以减少所述患者体内的血管生成的量施用所公开的化合物。
在某些实施方案中，本公开提供了通过施用有效量的所公开的化合物来治疗和/或缓解患者的肥胖症。本文还提供的是用于诱发有需要的患者的体重减轻的方法。
治疗的其它预期的方法包括通过将本文公开的化合物施用至受试者来治疗或缓解肥胖症有关的病状或共病的方法。例如，本文预期的是用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法。
可以用所公开的化合物治疗的示例性的共病或其它病症可包括心脏病症、内分泌病症、呼吸病症、肝病症、骨骼病症、精神病症、代谢病症、谢病症以及生殖病症。
示例性的心脏病症包括高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病以及肺动脉高压。示例性的内分泌病症包括2型糖尿病和成人隐匿性自身免疫性糖尿病。示例性的呼吸病症包括肥胖症低通气综合征、哮喘以及阻塞性睡眠性呼吸暂停。示例性肝病症是非酒精性脂肪肝病。示例性的骨骼病症包括背部疼痛和包括背痛和负重关节的骨关节炎。示例性代谢病症包括普瑞德-威利综合征和***。示例性的生殖病症包括性功能障碍、***机能障碍、***症、产科并发症以及胎儿异常。示例性的精神病症包括体重相关的抑郁和焦虑。
特别是，在某些实施方案，本公开提供了治疗上述医学适应症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
肥胖症或提及“超重”是指与瘦体重相比的脂肪过量。过量脂肪堆积与脂肪组织细胞的大小(肥大)和数量(增生)的增加相关。依据绝对体重、体重：身高比例、皮下脂肪的分布以及社会和审美规范多方面地测量肥胖症。体脂肪的常见测量是体重指数(BMI)。所述BMI是指体重(以千克表示)与身高(以米表示)的平方的比值。可以使用以下式中的任一者准确地计算体重指数：体重(kg)/身高2(m2)(SI)或703X体重(磅)/身高2(英寸2)(US)。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，并且肥胖成人具有30kg/m2或更大的BMI。40kg/m2或更大的BMI指示病态肥胖或极度肥胖。肥胖症还可以是指具有约102cm(对于男性)和约88cm(对于女性)的腰围的患者。对于儿童而言，超重和肥胖的定义考虑到年龄和性别对体脂肪的作用。具有不同遗传背景的患者可能在与以上一般准则不同的水平上被认为是“肥胖的”。
本发明的化合物还可用于降低肥胖症的次要指标的风险，如降低左心室肥大的风险。还预期的是用于治疗处于肥胖症风险的患者，诸如超重但不肥胖，例如具有约25至30kg/m2之间的BMI的那些患者，例如处于较低BMI但具有共病例如糖尿病的患者。在某些实施方案中，患者是人。
BMI并不说明以下事实解释的原因，即过量脂肪可以有选择地出现在身体的不同部位并且脂肪组织的发展在身体的一些部位比在身体的其他部位可能对健康的危害更大。例如，典型地与“苹果形”体型相关的“中心性肥胖”由过量脂肪(尤其是在腹部中)造成(包括腹部脂肪和内脏脂肪)并且具有比“***肥胖”更高的共病风险，所述“***肥胖”典型地与由过量脂肪(尤其是在臀部上)造成的“梨形”体型相关。腰/臀围比值(WHR)的测量可以用作中心性肥胖的指标。已经不同地设置了中心性肥胖的最小WHR指标，并且中心肥胖的成人通常具有约0.85或更大的WHR(如果女性)并且约0.9或更大的WHR(如果男性)。
解释过量脂肪组织与瘦体重的比值的测定患者是否超重或肥胖的方法涉及得到所述受试者的身体组成。可以通过测量身体上的多个位置(如腹部区域、肩胛下肌部、手臂、臀部以及大腿)中的皮下脂肪的厚度得到身体组成。然后将这些测量用于估计总体脂肪，其中大约四个百分点的误差界限。另一种方法是生物电阻抗分析法(BIA)，其使用电流通过身体的电阻来估计体脂肪。另一种方法是使用一大池水来测量身体浮力。增加的体脂肪将导致较大的浮力，而较大的肌肉质量将导致下沉的趋势。
另一个方面，本发明提供用于治疗超重或肥胖症受试者的方法，所述方法涉及测定所述受试者体内与超重或肥胖有关的至少一个生物标志物的水平，以及施用有效量的公开的化合物以便在受试者体内实现目标水平。示例性生物标志物包括体重、体重指数(BMI)、腰/臀围比值WHR、血浆脂肪因子及其两个或更多个的组合。
在一个方面，本发明一般涉及式I化合物：
及其药学上可接受的盐、酯以及前药；
其中
X5和X7中的每一个独立地是C、O、N或S原子，且当X5或X7在各自位置上是O、S或N时R5’、R5”、R7’和R7”中的一个或多个不存在；
X6是C、O或N原子；
Z是C、O、S或N，且X6与Z之间的键是单键或双键，其中当Z是O、S或N时，当X6与Z之间的键是双键时，R6’、R6”、R6’”中的一个或多个不存在；
Y是C、O、N或S原子，且当Y是O或S时，R3’和R3”中的一个或多个不存在，且其中R3’和R3”与其连接的原子一起形成环状、杂环、芳族环状或芳族杂环基团；
R4是H、-OH、卤素、C1-C6烷基；
R6’、R6”和R6’”中的每一个独立为H、烷基、芳基、卤素、-OH、烷氧基、氨基甲酰基、羰基二氧基、硫代羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、脲基、低级烷氧基、取代的烷酰基基团、可被任选取代的环状或芳族基团、可被任选取代的杂环或芳族杂环基团、具有至少一个由以下组成的组的取代基的取代的芳基或芳酰基基团：烷基、氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、酰胺、氨基甲酰基、羧酸、羧基酯、羧基盐、羟基和烷基硫醚，且R6’、R6”和R6’”中的两个可以一起形成封闭的环；
R3’、R3”、R5’、R5”、R7’、R7”、R8’和R8”中的每一个独立地是H、烷基、芳基、卤素、-OH、烷氧基、氨基甲酰基、羰基二氧基、硫代羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、脲基、低级烷氧基、取代的烷酰基基团、可被任选取代的环状或芳族基团、可被任选取代的杂环或芳族杂环基团、具有至少一个由以下组成的组的取代基的取代的芳基或芳酰基基团：烷基、氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、酰胺、氨基甲酰基、羧酸、羧基酯、羧基盐、羟基和烷基硫醚，且其中R3’和R3”可以一起形成封闭的环；R5’和R5”可以一起形成封闭的环；R7’和R7”可以一起形成封闭的环；且R8’和R8”可以一起形成封闭的环；且R10是H、卤素、-OH或C1-C6烷基基团。
在某些实施方案中，预期的化合物可由式IIa或IIb表示：
在某些实施方案中，预期的化合物由下式表示：
还预期的是由式IVa表示的化合物：
其中R1’、R1”、R2’、R2”、R3’、R3”、R4’、R5’和R5”中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH或C1-C6烷氧基。例如，R5’可以是H且R5”是-OCH3。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R3’是C1-C3烷基，例如甲基或乙基。在一些优选实施方案中，R7’、R7”、R8’和R8”中的每一个独立地是H、C1-C3烷基、卤素、-OH或C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，R6’和R6”中的一个是其中R6”’是H、烷基、芳基、卤素、-OH、烷氧基、氨基甲酰基、羰基二氧基、硫代羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、脲基、低级烷氧基、取代的烷酰基基团、可被任选取代的环状或芳族基团、可被任选取代的杂环或芳族杂环基团、具有至少一个由以下组成的组的取代基的取代的芳基或芳酰基基团：烷基、氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、酰胺、氨基甲酰基、羧酸、羧基酯、羧基盐、羟基和烷基硫醚。
示例性的化合物包括：
其中每个R独立地是H或未取代的或取代的C1-C12烷基、C1-C12烯基，或C1-C12烷氧基基团，其任选地被-COOH或–OC1-6烷基取代。例如，本文提供的是以下结构：
示例性的化合物包括具有结构式IVb的化合物：
其中R1’、R1”、R2’、R2”、R3’、R3”、R4’、R5’和R5”中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH或C1-C6烷氧基。在一些优选实施方案中，R5’是H且R5”是–OCH3。在一些优选实施方案中，R4是H。在一些优选实施方案中，R3’是C1-C3烷基，例如甲基或乙基。在一些优选实施方案中，R7’、R7”、R8’和R8”中的每一个独立地是H、C1-C3烷基、卤素、-OH或C1-C3烷氧基。在一些优选实施方案中，R6’和R6”中的一个是其中R6”’是H、烷基、C1-C12烷基(任选地被–COOH或–COOR20取代，其中R20是C1-C6烷基)、C1-C12烯基，或C1-C12烷氧基基团，其任选地被下述基团取代：羧基、芳基、卤素、-OH、烷氧基、氨基甲酰基、羰基二氧基、硫代羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、脲基、低级烷氧基、取代的烷酰基基团、可被任选取代的环状或芳族基团、可被任选取代的杂环或芳族杂环基团、具有至少一个由烷基、氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、酰胺、氨基甲酰基、羧酸、羧基酯、羧基盐、羟基和烷基硫醚组成的组的取代基的取代的芳基或芳酰基基团。
本文提供的示例性化合物包括：
其中每个R独立地是H或未取代的或取代的C1-C12烷基、C1-C12烯基，或C1-C12烷氧基基团，其各自独立地且任选地被C1-C12烷氧基基团取代，任选地被羧基或–OC1-6烷基取代。
示例性的化合物包括
其中每个R独立地是H或未取代或取代的C1-C8烷基或烷氧基基团。
示例性的化合物包括诸如以下的化合物：
在另一个实施方案中，提供了诸如以下的化合物：
其中R1’、R1”、R2’、R2”、R3’、R3”、R4’、R5’和R5”中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH或C1-C6烷氧基。在一些优选实施方案中，R5’是H且R5”是–OCH3。在一些优选实施方案中，R4是H。在一些优选实施方案中，R3’是C1-C3烷基，例如甲基或乙基。在一些优选实施方案中，R7’、R7”、R8’和R8”中的每一个独立地是H、C1-C3烷基、卤素、-OH或C1-C3烷氧基。在一些优选实施方案中，R6’和R6”中的一个是其中R6”’是H、烷基、芳基、卤素、-OH、烷氧基、氨基甲酰基、羰基二氧基、硫代羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、脲基、低级烷氧基、取代的烷酰基基团、可被任选取代的环状或芳族基团、可被任选取代的杂环或芳族杂环基团、具有至少一个由以下组成的组的取代基的取代的芳基或芳酰基基团：烷基、氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、酰胺、氨基甲酰基、羧酸、羧基酯、羧基盐、羟基和烷基硫醚。
示例性的化合物包括：
示例性的化合物还包括：
示例性的化合物还包括：
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式XI：
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式XIa：
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式XIb：
示例性的化合物还包括：
其中每个R独立地是H或未取代或取代的烷基基团。
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式XIc：
其中R是(C1-C20)烷基或(C1-C20)烯基。
示例性的化合物包括：
具有两个环氧部分的其它示例性化合物包括：
在某些其它实施方案，优选的化合物具有XIc：
示例性的化合物包括具有式(XIc1)的化合物：
例如，
示例性的化合物还包括具有式(XIc2)的化合物：
示例性的化合物包括：
在某些其它实施方案，优选的化合物具有式XIIa或XIIb：
其中Y’是H、烷基或羰基O。实例包括：
实例还包括以下化合物：
在某些实施方案中，优选的R10是H、F或Cl。在一些实施方案中，优选的R10是H。在一些实施方案中，优选R10上的H至少主要为D。
在一些实施方案中，R10是C1-C3烷基基团。
在某些实施方案中，优选的R4是H、F或Cl。在一些实施方案中，优选的R4是H。在一些实施方案中，优选R4上的H至少主要为D。
在一些实施方案中，R4是C1-C3烷基基团。
示例性的化合物还包括：
其它预期的化合物包括：
在一个方面，本发明一般涉及制备式I化合物的方法，
所述方法例如包括一个或多个步骤和/或中间体：
本公开的另一方面提供调节MetAP2活性的方法。此类方法包括使所述受体暴露于本文所述的化合物。本文所述的化合物调节或抑制MetAP2的能力可以通过本领域已知的和/或本文所描述的方法评价。本发明的另一方面提供了治疗患者的与MetAP2的表达或活性相关的疾病的方法。例如，预期的方法包括施用所公开的化合物，其施用量足以建立胞内MetAP2的抑制从而有效地增加所述患者体内的硫氧还蛋白产生并诱发所述患者体内的抗肥胖方法的多器官刺激，例如通过以不足以减少所述患者体内的血管生成的量施用所公开的化合物。
在某些实施方案中，本公开提供了通过施用有效量的所公开的化合物来治疗和/或缓解患者的肥胖症。本文还提供的是用于诱发有需要的患者的体重减轻的方法。
治疗的其它预期的方法包括通过将本文公开的化合物施用至受试者来治疗或缓解肥胖症有关的病状或共病的方法。例如，本文预期的是用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法。
可以用所公开的化合物治疗的示例性的共病或其它病症可包括心脏病症、内分泌病症、呼吸病症、肝病症、骨骼病症、精神病症、代谢病症、谢病症以及生殖病症。
示例性的心脏病症包括高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病以及肺动脉高压。示例性的内分泌病症包括2型糖尿病和成人隐匿性自身免疫性糖尿病。示例性的呼吸病症包括肥胖症低通气综合征、哮喘以及阻塞性睡眠性呼吸暂停。示例性肝病症是非酒精性脂肪肝病。示例性的骨骼病症包括背部疼痛和包括背痛和负重关节的骨关节炎。示例性代谢病症包括普瑞德-威利综合征和***。示例性的生殖病症包括性功能障碍、***机能障碍、***症、产科并发症以及胎儿异常。示例性的精神病症包括体重相关的抑郁和焦虑。
特别是，在某些实施方案，本公开提供了治疗上述医学适应症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。所公开的方法可以用于治疗人和其它动物(包括驯养动物)的疾病。可使用药物组合物的任何施用方式，包括口服、局部、经皮、静脉内、肌内、吸入、肠胃外施用。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于医疗装置中或可用于医疗装置的涂层中。
其它预期的实施方案包括治疗罹患癌症，例如结肠直肠癌和/或其它癌症(如卡波西肉瘤、肺癌、乳腺癌、***癌、头颈癌、肝癌、卵巢癌、或喉癌或口腔癌的患者；例如公开的化合物，例如，以一定剂量，可以抑制肿瘤血管发生)的方法，所述方法包括施用有效量的所公开的化合物。
所公开的化合物也可以用作例如抗微生物、抗真菌和/或抗原虫化合物，例如本文公开的是治疗罹患微生物或原生动物感染的动物(例如昆虫(如蜜蜂)、鱼类、哺乳动物、两栖动物、鸟类或爬行动物)的方法，所述方法包括对动物施用所公开的化合物。例如，本文提供的是治疗蜜蜂或鱼类的原虫、黏体动物或细菌感染(例如被微孢子虫感染)的方法(例如治疗由T.bryosalmonae、H.carassii、S.renicola、粘液丸虫属某种(Myxobolus sp.)、武汉单极虫(T.wuhanensis)和/或M.giardi引起的感染)。
可将本发明的化合物以将提供最佳药物功效的剂量施用至需要此类治疗的患者(动物(例如猫、狗和/或其它伴侣动物或人)。应当理解，用于任何具体应用中所要求的剂量将会因患者的不同而不同，不仅与所选择的具体化合物或组合物有关，而且与施用途径、经治疗的病状的性质、所述患者的年龄和病状、所述患者正在接受的同步药物或特殊饮食以及本领域的普通技术人员将会认识到的其他因素有关，其中合适剂量最终是由主治医师决定的。为了治疗以上提到的临床病状和疾病，可以以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂以及媒介物的剂量单位制剂口服、皮下、局部、胃肠外、通过雾化吸入或经直肠施用本发明的化合物。胃肠外施用可以包括皮下、静脉内或肌肉注射或输注技术。
在某些实施方案中，本发明的化合物可口服或胃肠外施用，施用的剂量水平足以递送约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.001mg/kg至约4mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重，施用频率为每天一次、一天一次或多次、每隔一天一次、每三天或四天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次。在某些实施方案中，所需的剂量可使用多次施用(例如，二、三、四、五、六、七、八、九或十次施用)进行递送。
治疗可以持续如所希望的尽可能长或尽可能短的一段时间。可以以(例如)每天一至四次或更多次的方案施用所述组合物。适合的治疗期可以是(例如)至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年、或无限的。当实现了所希望的结果(例如体重减轻目标)时可以终止治疗期。治疗方案可以包括矫正期，在该矫正期期间施用足够提供体重减少的剂量，并且接着可以是保持期，在该保持期期间施用足够防止体重增加的(例如)较低剂量。很可能在本文提供的剂量范围的较低部分找到适合的保持剂量，但是基于本文的公开，本领域普通技术人员可以容易地针对个体受试者建立矫正和保持剂量而不需要过多试验。可以采用保持剂量来保持之前已经通过其他手段来控制体重的受试者的体重，所述其他手段包括饮食和锻炼、减肥手术如旁路或束带手术、或采用其他药理学试剂治疗。
本公开的另一个方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。具体地说，本公开提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。这些制剂包括适合用于口服、直肠、局部、颊、胃肠外(例如，皮下、肌内、皮内、或静脉内)直肠、***、或气溶胶施用的那些，虽然在任何给定情况下施用的最适合的形式将取决于经治疗的病状的程度和严重性以及取决于所使用的具体化合物的性质。例如，可以将公开的组合物配制为单位剂量，和/或可以配制公开的组合物用于口服或皮下施用。
可以以药物制剂的形式(例如，以固体、半固体或液体形式)使用本发明的示例性药物组合物，所述药物制剂包含与适合于外用、肠内或胃肠外施加的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的一种或多种本发明的化合物。可以将所述活性成分(例如)与通常无毒、药学上可接受的载体混合用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂、以及适合于使用的任何其他形式。活性主题化合物以足够对所述方法或所述疾病的病状产生所希望的作用的量包括于所述药物组合物中。
为了制备固体组合物如片剂，可以将主要活性成分与药物载体(例如，常规压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药用稀释剂(例如，水)混合以便形成含有本发明的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及作为均匀的这些预配制混合物时，意指所述活性成分被均匀地分散于整个组合物以使得可以容易地将所述组合物细分成同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，将所述主题组合物与一种或两种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任何一项进行混合：(1)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，所述组合物还可以包含缓冲剂。在使用赋形剂诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充的明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。
可以任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制来制备片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。可以通过在适合的机械中模制用惰性液体稀释剂湿润的所述主题组合物的混合物来制备模制片剂。可以任选地用包衣和壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣)来刻痕或制备片剂和其他固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂、或其混合物中的溶液和混悬剂、以及粉末。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂以及酏剂。除所述主题组合物之外，所述液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除所述主题组合物之外，混悬剂还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂以及黄芪胶、及其混合物。
用于直肠或***施用的制剂可以作为栓剂存在，可以通过将主题组合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体并且因此在体腔中将会熔化并且释放所述活性剂。
用于主题组合物的经皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。可以在无菌条件下将所述活性组分与药学上可接受的载体，和与可能必需的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂进行混合。
除主题组合物之外，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以包含赋形剂，诸如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌、或其混合物。
除主题组合物之外，粉末和喷雾剂可以包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地包含常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷或丙烷)。
可选地，本发明的组合物和化合物可通过气溶胶施用。这是通过制备含有所述化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体粒子完成。可以使用非水性(例如，氟碳推进剂)混悬剂。可以使用声波喷雾器，因为它们将所述试剂对剪切的暴露最小化，这可能导致所述主题组合物中包含的化合物的降解。通常，通过配制主题组合物与常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或混悬剂来制备含水的气溶胶。所述载体和稳定剂因具体主题组合物的要求而不同，但通常包括非离子型表面活性剂(吐温、普朗尼克或聚乙二醇)、无害蛋白质(如血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。一般从等渗溶液制备气溶胶。
适合用于胃肠外施用的本发明的药物组合物包括主题组合物与以下中的一种或多种的组合：药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水性溶液、分散液、混悬剂或乳剂、在使用之前可被重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，它们可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
本发明药物组合物中可以采用的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)、以及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)以及环糊精。可以保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散液的情况下通过保持所要求的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂。
另一个方面，本发明提供包括所公开的化合物和肠溶材料的肠内药物制剂；及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中实质上不可溶的和在特殊pH下在肠液中显著可溶的聚合物。小肠是位于胃与大肠之间的胃肠道(消化道)的部分，并且包括十二指肠、空肠、以及回肠。十二指肠的pH是约5.5，空肠的pH是约6.5并且回肠的pH是约7.5。因此，肠溶材料只有(例如)在约5.0的pH、约5.2的pH、约5.4的pH、约5.6的pH、约5.8的pH、约6.0的pH、约6.2的pH、约6.4的pH、约6.6的pH、约6.8的pH、约7.0的pH、约7.2的pH、约7.4的pH、约7.6的pH、约7.8的pH、约8.0的pH、约8.2的pH、约8.4的pH、约8.6的pH、约8.8的pH、约9.0的pH、约9.2的pH、约9.4的pH、约9.6的pH、约9.8的pH、或约10.0的pH下可溶。示例性的肠溶材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、醋酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物、天然树脂如玉米素、虫胶以及柯巴脂松香、以及几种市售的肠溶包衣分散体系(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、EudragitS100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述材料各自的溶解性是已知的或是可容易地体外测定的。前述是可能材料的列举，但是受益于本公开的本领域普通技术人员将会认识到它不是全面的并且存在将会符合本发明的目标的其他肠溶材料。
有利地，本发明还提供由(例如)有体重减轻需要的消费者使用的试剂盒。这类试剂盒包括适合剂型如以上描述的那些和描述使用这种剂型来介导、减少或预防炎症的方法的说明书。所述说明书将指导所述消费者或医务人员根据本领域普通技术人员已知的施用模式来施用所述剂型。这类试剂盒可以有利地以单个或多个试剂盒单位包装和出售。这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装行业中熟知的并且正在广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装一般由覆盖有优选地是透明塑性材料的薄膜的相对硬的材料的片组成。在包装工艺期间所述塑料薄膜中形成凹口。所述凹口具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将所述片剂或胶囊放置于所述凹口中并且在与形成所述凹口的方向相对的薄膜的面处用相对硬的材料的片密封所述塑料薄膜。结果，将所述片剂或胶囊密封于所述塑料薄膜与所述片之间的凹口中。优选地所述片的强度是使得可以通过在所述凹口上人工施加压力从而在所述片的所述凹口的位置处形成开口来从所述泡罩包装去除所述片剂或胶囊。然后可以经由所述开口去除所述片剂或胶囊。
可能所希望的是在所述试剂盒上提供记忆辅助物，例如，以靠近所述片剂或胶囊的数字的形式，借此所述数字与如此指定的片剂或胶囊应该被摄取的所述方案的天数相对应。这种记忆辅助物的另一个实例是印在所述卡片上的日程表，例如，如下“第一周，周一、周二、...等...第二周，周一、周二、...等。记忆辅助物的其它变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是在某一天待服用的单个片剂或胶囊或多个丸剂或胶囊。而且，第一化合物的每日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的每日剂量可以由多个片剂或胶囊组成并且反之亦然。所述记忆辅助物应该反映这点。
本文还预期的是包括第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除了超重或肥胖之外，受试者或患者可能另外具有与超重或肥胖有关的共病，即，与超重或肥胖相关的、由超重或肥胖恶化的或引起的疾病和其他不良健康病状。本文预期的是所公开的化合物与之前已经显示出治疗这些与超重或肥胖有关的病状的至少一种其他试剂的组合。
例如，II型糖尿病有一直与肥胖症相关。可以通过持续性体重减轻来预防、缓解、或消除II型糖尿病的某些并发症(例如，残疾和过早死亡)(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4:499-515)。用于治疗II型糖尿病施用的试剂包括磺酰脲类药物(例如，氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲)；氯茴苯酸类药物(例如，瑞格列奈和纳格列奈)；双胍类药物(例如，二甲双胍)；噻唑烷二酮类药物(罗格列酮、曲格列酮以及吡格列酮)；二肽基肽酶-4抑制剂类(例如，西格列汀、维格列汀、以及沙格列汀)；胰高血糖素样肽-1类似物(例如，艾塞那肽和利拉鲁肽)；以及α-葡糖苷酶抑制剂类(例如，阿卡波糖和米格列醇)。
心脏病症和病状，例如高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病以及肺动脉高压，一直与超重或肥胖症有关联。例如，高血压一直与肥胖症有关联，因为过量脂肪组织分泌由肾脏作用于其上的物质，从而导致高血压。另外，伴随肥胖症，通常存在更高量的胰岛素产生(由于过量脂肪组织)并且该过量的胰岛素也使血压升高。高血压的主要治疗选择是体重减轻。用于治疗高血压施用的试剂包括氯噻酮；二氢***；吲达帕胺；美托拉宗；髓袢利尿药(例如，布美他尼、依他尼酸、速尿(Furosemide)、呋塞米(Lasix)、托拉塞米)；保钾剂(例如，盐酸阿米洛利、苯甲酰胺、安体舒通、以及氨苯蝶啶)；外周剂(例如，利血平)；中枢α-激动剂(例如，盐酸可乐定、乙酸胍那苄、盐酸胍法辛、以及甲基多巴)、α-受体阻滞剂(例如，甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、以及盐酸特拉唑嗪)；β-阻滞剂(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸***、以及马来酸噻吗咯尔)；组合α-和β-阻滞剂(例如，盐酸卡维地洛和拉贝洛尔)；血管舒张剂(例如，盐酸肼屈嗪和米诺地尔)；钙拮抗药(盐酸地尔硫卓和盐酸维拉帕米)；二氢吡啶类(例如，苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、以及尼索地平)；ACE抑制剂(盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利)；血管紧张素II受体阻滞剂(例如，氯沙坦钾(Losartanpotassium)、缬沙坦、以及尼贝沙坦)；肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)；及其组合。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Carr等人(The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2004)第89卷，No.62601-2607)讨论了超重或肥胖与血脂异常之间的联系。典型地用他汀类药物治疗血脂异常。他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)使受试者体内的胆固醇的产生减慢和/或去除动脉的胆固醇堆积。他汀类药物包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、velostatin、二氢康帕定、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、carvastatin、克伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀、匹伐他汀、以及格仑伐地汀。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论了超重或肥胖与缺血性心脏病之间的联系。用于治疗缺血性心脏病施用的试剂包括他汀类药物(statins)、硝酸酯类(例如，硝酸异山梨酯和单硝酸脱水山梨醇酯)、β-阻滞剂、以及钙通道拮抗剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Wong等人(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine(2007)4:436-443)讨论了超重或肥胖与心肌病之间的联系。用于治疗心肌病施用的试剂包括强心剂(例如地高辛)、利尿剂(例如呋塞米)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常药(例如，，甲磺胺心定、胺碘酮和吡二丙胺)、以及β-阻滞剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Yusef等人(Lancet(2005)366(9497)：1640-1649)讨论了超重或肥胖与心肌梗死之间的联系。用于治疗心肌梗死施用的试剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、血管舒张剂、β-阻滞剂、抗心律失常药以及溶栓剂(例如，阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶、以及尿激酶)。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Suk等人(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论了超重或肥胖与中风之间的联系。用于治疗中风施用的试剂包括抗血小板剂(例如，阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁、以及噻氯匹定)、抗凝剂(例如，肝素)、以及溶栓剂。Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9)：978-980)讨论了超重或肥胖与静脉血栓栓塞性疾病之间的联系。用于治疗静脉血栓栓塞性疾病施用的试剂包括抗血小板剂、抗凝剂、以及溶栓剂。Sztrymf等人(RevPneumol Clin(2002)58(2):104-10)讨论了超重或肥胖与肺动脉高压之间的联系。用于治疗肺动脉高压施用的试剂包括强心剂、抗凝剂、利尿药、钾(例如，K-dur)、血管舒张剂(例如，硝苯地平和地尔硫卓)、波生坦、依前列醇、以及西地那非。呼吸病症和病状如肥胖症-低通气综合征、哮喘以及阻塞性睡眠性呼吸暂停，一直与超重或肥胖有关联。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论了超重或肥胖与哮喘之间的联系。用于治疗哮喘施用的试剂包括支气管扩张剂、抗炎剂、白细胞三烯阻滞剂、以及抗Ige剂。具体哮喘药包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特布他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱、以及左旋沙丁胺醇(Xopenex)。
Kessler等人(Eur Respir J(1996)9:787-794)讨论了超重或肥胖与阻塞性睡眠性呼吸暂停之间的联系。用于治疗阻塞性睡眠性呼吸暂停的试剂包括***和***。
肝病症和病状，诸如非酒精性脂肪肝病，一直与超重或肥胖有关联。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163)讨论了超重或肥胖与非酒精性脂肪肝病之间的联系。用于治疗非酒精性脂肪肝病施用的试剂包括抗氧化剂(例如，维生素E和C)、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、以及甜菜碱)、保肝药、以及降脂药。
骨骼病症和病状，诸如，背痛和负重关节的骨性关节炎，一直与超重或肥胖有关联。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论了超重或肥胖与负重关节的骨性关节炎之间的联系。用于治疗负重关节的骨性关节炎施用的试剂包括扑热息痛、非类固醇类抗炎药(例如，布洛芬、依托度酸、奥沙普秦、萘普生、双氯芬酸、以及萘丁美酮)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)、类固醇类、补充剂(例如，氨基葡萄糖和硫酸软骨素)、以及人工关节液。
代谢病症和病状，例如，普瑞德-威利综合征和***，一直与超重或肥胖有关联。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)讨论了超重或肥胖与普瑞德-威利综合征之间的联系。用于治疗普瑞德-威利综合征施用的试剂包括人生长激素(HGH)、生长激素、以及体重减轻药(例如，奥利司他、***、美布他明、Ionamin、芬特明、安非他酮、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明、以及妥泰(Topamax))。
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(1):85-97)讨论了超重或肥胖与***之间的联系。用于治疗***施用的试剂包括胰岛素增敏剂、合成***与***的组合、安体舒通、依氟鸟氨酸、以及克罗米酚。生殖病症或病状如性功能障碍、***机能障碍、***症、产科并发症、以及胎儿异常，一直与超重或肥胖有关联。Larsen等人(Int J Obes(Lond)(2007)8:1189-1198)讨论了超重或肥胖与性功能障碍之间的联系。Chung等人(Eur Urol(1999)36(1):68-70)讨论了超重或肥胖与***机能障碍之间的联系。用于治疗***机能障碍施用的试剂包括磷酸二酯酶抑制剂(例如，他达拉非、枸橼酸西地那非、以及伏地那非)、***素E类似物(例如，前列地尔)、生物碱(例如，育亨宾)、以及睾酮。Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1:82-87)讨论了超重或肥胖与***症之间的联系。用于治疗***症施用的试剂包括克罗米酚、克罗米酚柠檬酸盐、溴隐亭、促性腺素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、它莫西芬(Tamoxifen/nolvadex)、***、人绒毛膜***(HCG)、人绝经期***(HmG)、***、重组***(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡素α、以及促卵泡素β。
Weiss等人(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)讨论了超重或肥胖与产科并发症之间的联系。用于治疗产科并发症施用的试剂包括盐酸布比卡因、地诺前列酮PGE2、盐酸哌替啶、Ferro-folic-500/iberet-folic-500、哌替啶、马来酸甲麦角新碱、盐酸罗哌卡因、盐酸纳布啡、盐酸羟***酮、催产素(Oxytocin)、地诺前列酮、利托君(Ritodrine)、氢溴酸东莨菪碱、柠檬酸舒芬太尼、和催产剂。
精神病症和病状，例如，体重相关的抑郁和焦虑，一直与超重或肥胖有关联。Dixson等人(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)讨论了超重或肥胖与抑郁之间的联系。用于治疗抑郁施用的试剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如，氟西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、以及文拉法辛)；三环抗抑郁药(例如，阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、去甲丙咪嗪、盐酸度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、以及三甲丙咪嗪)、单胺氧化酶抑制剂(例如，异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、利奈唑胺、Dienolide kavapyrone去甲氧基麻醉椒素(desmethoxyyangonin)、右***)；精神兴奋药(例如，***、美布他明、哌甲酯、以及槟榔碱)；抗精神病药(例如，丙基苯基酮、酚噻嗪、噻吨、氯氮平、奥氮平、利哌利酮、奎硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、奥氮平与氟西汀复方(Symbyax)、丁苯那嗪、以及***二酚)；以及心境稳定剂(例如，碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、以及托吡酯)。
Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)讨论了超重或肥胖与焦虑之间的联系。用于治疗焦虑施用的试剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂、心境稳定剂、苯二氮卓类(例如，阿普***、氯硝西泮、***、以及劳拉西泮)、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂以及β-阻滞剂。
本发明的另一个方面提供用于在受试者体内促进和保持体重减轻的方法，所述方法涉及将在受试者体内有效地产生体重减轻的量的所公开的化合物施用至受试者；和施用治疗有效量的不同体重减轻剂以便在受试者体内保持减少的体重。体重减轻剂包括5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；以及肠脂肪酶抑制剂。具体体重减轻剂包括奥利司他、***、美布他明、ionamin、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明、溴麦角环肽、氯卡色林、托吡酯、或通过阻滞胃饥饿素作用、抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性、抑制硬脂酰辅酶A脱饱和酶1(SCD1)活性、抑制神经肽Y受体1的功能、激活神经肽Y受体2或4的功能、或抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2的活性起作用来调节摄食的试剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
通过引用并入
已整个公开中提及和引用其它文件，例如专利、专利出版物、专利申请、杂志、书籍、论文、网络内容。所有这些文件据此通过引用整体并入本文用于所有目的。
等效方案
下面的代表性实施例旨在帮助阐述本发明，并且不旨在，它们也不应被解释为，限制本发明的范围。实际上，本发明的各种修改以及其许多另外的实施方案，除了所示和本文所述的那些之外，将根据该文件的全部内容(包括下面的实施例和对本文所述的科学和专利文献的引用)对于本领域技术人员是显而易见的。下列实施例含有重要的附加信息、例证和指导，其可在其各种实施方案及其等效方案中适用于本发明的实践。
实施例
下列实施例阐述示例性所公开的化合物的制备和/或性能。
实施例1：一般方法
用于合成本发明的化合物的起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂或者市售可得，或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。此外，本文提供的化合物通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法(如在下面实施例中所阐述)来制备。
合成本文的式的化合物的起始材料例如由Sigma-Aldrich(Millwaukee，WI)市售可得。通过TLC(Silica Gel60F254，EMD Chemicals)或HPLC(HP1090)监控反应。本文的式的化合物及其中间体通过结晶或硅胶急骤色谱法来纯化。化合物和中间体的表征通过核磁共振光谱法(NMR)和质谱法(MS)来进行。
实施例2：一般工艺条件
下列通常适用于本文之前和之后提及的所有工艺。在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括，例如对于所用的试剂惰性并且溶解它们的溶剂或稀释剂)下，在不存在或存在催化剂、缩合或中和剂(例如离子交换剂，诸如阳离子交换剂，例如以H+形式，取决于反应的和/或反应物的性质)下，在降低的、正常的或升高的温度，例如在温度范围为约-100℃至约190℃(包括，例如约-80℃至约150℃，例如约-80℃至约60℃，在室温，在约-20℃至约40℃或在回流温度)下，在大气压下或在密闭容器中(酌情在压力下)，和/或在惰性气氛下(例如在氩气或氮气气氛)下，在本领域熟知的反应条件(包括特别提及的那些)下进行所有上文提及的处理步骤。
在反应的每个阶段，形成的异构体的混合物可被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或分离成任何所需的异构体的混合物，例如外消旋体或非对映异构体的混合物。
除非另有指示，否则该工艺中的溶剂包括适合用于特定反应的溶剂，选自例如，水、酯(诸如低级烷基-低级烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(诸如脂族醚，例如***、或环醚，例如四氢呋喃或二噁烷，液态芳族烃如苯或甲苯)、醇(诸如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇)、腈(诸如乙腈)、卤代烃(诸如二氯甲烷或氯仿)、酰胺(诸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、碱(诸如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐(诸如低级链烷酸酐，例如乙酸酐)、环状、直链或支链烃(例如环己烷、己烷或异戊烷)、或这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可用于纯化或分离本文的化合物，例如通过色谱法或分级分离来进行。
化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体例如可以包括用于结晶的溶剂。可存在不同的晶型。
本发明也包括工艺的那些形式，其中可在工艺的任何阶段作为中间体获得的化合物用作起始材料并且进行剩余的工艺步骤；或者其中在反应条件下形成起始材料；或以衍生物形式，例如以被保护形式或盐形式使用，或可通过本发明的工艺获得的化合物在工艺条件下生成并进一步原位加工。
实施例3
将1.4g(4.9mmol)烟曲霉醇溶解于30mL干燥CH2CL2中且冷却至0℃。加入DMAP(1.2g,9.8mmol)，随后加入2g(10mmol)氯甲酸对-硝基苯酯。将混合物升温至室温，过夜，然后用100mL CH2CL2稀释。然后将混合物用2x100mL饱和K2CO3、2x100mL水洗涤，且经Na2SO4干燥。通过biotage急骤色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)的纯化得到1.7g标题化合物，含有一些对硝基苯酚。该材料通过溶解于100mL CH2CL2中且用2x100mL饱和K2CO3洗涤而得以进一步纯化。然后将该材料经Na2SO4干燥且真空浓缩以得到1.6g(73%)中间体A，为白色无定形固体。
将3.5g(7.8mmol)中间体A溶解于75mL ETOH和25mL EtOAc中。加入DIPEA(8.2mL，46.9mmol)和D-缬氨酸酰胺(6g，39.3mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。次日早晨，在旋转蒸发器上除去溶剂，且将所得材料溶解于100mL EtOAc中，用2×60mL水和2×50mL盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，其通过biotage急骤色谱法(SiO2,MeOH/CH2CL2梯度)纯化以得到纯产物(2.7g,82%)。
实施例4
将0.5g(2.3mmol)癸二酸单甲酯溶解于10mL干燥CH2CL2中。然后，加入0.39mL(4.6mmol)的草酰氯，随后加入3滴DMF。观察到气体放出，并使该反应在室温进行2小时。真空除去溶剂和过量草酰氯，且将所得黄色油状物溶解于10mL干燥CH2CL2中。加入烟曲霉醇(0.72g，2.6mmol)，随后加入DMAP(0.57g，4.6mmol)并将反应在室温搅拌过夜。次日早晨，将反应用50mL稀释且用2x100mL饱和NaHCO3、2x100mL水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过biotage急骤色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)的纯化得到0.732g(67%)标题化合物。
实施例5
将0.3g(1.1mmol)烟曲霉醇、0.21g(1.0mmol)癸二酸和0.027g(0.21mmol)DMAP溶解于5mL干燥CH2CL2中。在室温，在搅拌下经3小时滴加溶解于5mL干燥CH2CL2中的DCC(0.22g,1.0mmol)。添加结束后，将混合物搅拌40min，然后用50mL CH2CL2稀释，用50mL水、随后用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到110mg(24%)标题化合物。
实施例6
将0.2g(0.71mmol)烟曲霉醇溶解于4mL干燥CH2CL2.中且冷却至0℃。在搅拌下滴加Et3N(0.3mL,2.13mmol)，随后滴加MsCl(82uL,1.06mmol)。该溶液变成黄色，并变得混浊。将反应升温至室温过夜，然后用50mL EtOAc稀释，用20mL饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到0.100mg(37%)中间体B。
将0.12g(0.61mmol)10-羟基癸酸甲酯溶解于5mL干燥THF中。然后，滴加0.61mL(0.65mmol)1.06M LiHMDS。黄色蜡状沉淀形成并且加入0.75ml HMPA。将该混合物在室温剧烈搅拌30分钟，接着滴加中间体B(0.22g，0.57mmol)在1mL THF中的溶液。继续剧烈搅拌过夜，并且次日早晨将溶液用40mL EtOAc稀释，用2x50mL水、50mL盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过biotage急骤色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)的纯化得到0.180mg(64%)标题化合物。
实施例7
向1当量烟曲霉酮(0.3g，1.07mmol)在无水甲醇(10ml)中的溶液加入1当量胺(0.215g，1.07mmol)、1,63当量的氰基硼氢化钠(0.11g，1.75mmol)、催化量的乙酸(0.12ml)和一些3A分子筛。将反应在室温、于氮气下搅拌过夜。第二天早晨，将反应用乙酸乙酯稀释，且将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经使用25M柱和甲醇/二氯甲烷梯度的Biotage SP1色谱法***纯化，得到100mg纯的中间体C。
向1当量中间体C(.17g，0.37mmol)在5/1甲醇/水(3ml)中的溶液加入5当量氢氧化锂水合物，且将反应混合物在0℃搅拌过夜。第二天早晨，将反应混合物浓缩至干；将残留物用水稀释且用乙酸乙酯洗涤。用0.1N HCl将水层小心地滴定至pH7，并用乙酸乙酯提取(6次)。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粘稠油状物。将该油状物溶解于最少量的乙酸乙酯中，并置于冰箱中过夜。第二天早晨，将产物(白色固体)通过过滤分离。获得100mg纯产物。
实施例8
向烟曲霉醇(4.5g,17.7mmol)和4A MS(40g)在DCM(300mL)中的混合物在0℃加入PCC(10g,46mmol)。将混合物在室温搅拌1h，随后通过Al2O3衬垫过滤。真空浓缩滤液。在硅胶上纯化所得残余物以得到烟曲霉素酮(3.5g,92%)，为无色油状物：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.19(t,1H,J=8Hz),4.08(dd,1H,J=1.0Hz,J=10.5Hz),3.51(s,3H),3.06(d,1H,J=4.5Hz),2.73(d,1H,J=4.5Hz),2.65-2.69(m,1H),2.61(t,1H,J=6.0Hz),2.50-2.54(m,1H),2.37-2.42(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.02-2.06(m,1H),1.88(d,1H,J=10.5Hz),1.75(s,3H),1.70-1.75(m,1H),1.66(s,3H),1.29(s,3H).
实施例9
将0.1g(0.34mmol)癸二酸单苄酯溶解于4mL干燥CH2CL2中。然后，加入0.06mL(0.71mmol)的草酰氯，随后加入2滴DMF。观察到气体放出，并使该反应在室温进行2小时。真空除去溶剂和过量草酰氯，且将所得黄色油状物溶解于4mL干燥CH2CL2中。加入烟曲霉醇(0.97g,3.4mmol)，随后加入DMAP(0.087g,0.68mmol)并将反应在室温搅拌过夜。次日早晨，将反应用50mL稀释且用2x100mL饱和NaHCO3、2x100mL水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过biotage急骤色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)的纯化得到0.145g(76%)中间体D。
将0.14g(0.25mmol)中间体D溶解于1mL EtOH中且加入26mg10%Pd/C。将烧瓶抽空并用氮气回填3次，然后再抽空并用氢气回填。在氢气气球下搅拌反应20分钟，然后移除气球。将反应容器抽空并用氮气回填3次，然后打开。将混合物用20mL的EtOH稀释，并通过硅藻土衬垫过滤。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(82mg，71%)。
实施例10
在搅拌下将0.3g(0.65mmol)烟曲霉素溶解于4mL干燥Et2O中。然后在Erlenmeyer烧瓶中，将固体KOH(～0.5g)加入到10mL水和20mL Et2O的混合物中，并在冰浴中冷却。在漩涡下分批加入固体N-甲基-N-亚硝基胍，直到获得重氮甲烷的亮黄色溶液。将重氮甲烷溶液滴加至烟曲霉素溶液，直到微黄色持续存在于烟曲霉素溶液中。将混合物搅拌1小时，然后通过加入几滴乙酸淬灭过量的重氮甲烷。将所得材料真空浓缩以得到标题化合物，而无需进一步纯化。
实施例11
将0.03g(0.17mmol)的癸烷硫醇溶解于5mL干燥THF和0.1mLHMPA中。然后，滴加0.18mL(0.19mmol)1.06M LiHMDS。将该混合物在室温剧烈搅拌30分钟，接着滴加中间体B(0.06g,0.17mmol)在1mL THF中的溶液。继续剧烈搅拌过夜，并且次日早晨将溶液用40mLEtOAc稀释，用2x50mL水、50mL盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过biotage急骤色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)的纯化得到35mg(47%)标题化合物。
实施例12
将0.28g(1.0mmol)烟曲霉醇、0.19g(1.0mmol)十一烷酸和0.011g(0.1mmol)DMAP溶解于5mL干燥CH2CL2中。在室温，在搅拌下经5分钟内滴加溶解于5mL干燥CH2CL2中的DCC(0.21g,1.0mmol)。添加结束后，将混合物搅拌过夜，然后用50mL CH2CL2稀释，用50mL水、随后用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到160mg(36%)标题化合物。
实施例13
将0.1g(0.35mmol)烟曲霉醇溶解于3mL干燥CH2Cl2中且冷却至0℃。然后加入乙酰氯(0.022mL,0.31mmol)，然后加入DMAP(0.09g,0.71mmol)。将反应在0℃搅拌1小时，然后温热至室温，且用30mL水稀释。然后将混合物用3x30mL CH2Cl2稀释，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到30mg(27%)标题化合物。
实施例14
将1g(3.5mmol)烟曲霉醇、2.8g(10.7mmol)三苯基膦和0.4mL甲酸溶解于15mL干燥THF中并冷却至0℃。然后滴加DEAD(1.7mL，13.7mmol)。将该反应温热至室温过夜并用50mLEtOAc稀释。然后将混合物用3x30mL水、30mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到1.1g(100%)中间体E。
将3g(9.7mmol)中间体E溶解于40mL MeOH中且在搅拌下加入3.2g(19.4mmol)K2CO3。将该反应在室温搅拌4小时并用100mLEtOAc稀释。然后将混合物用3x50mL水、50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到2.2g(81%)标题化合物。
实施例15
将3.04g(8.5mmol)甲基三苯基溴化鏻溶解于THF(100mL)并冷却至0℃。在0℃滴加六甲基二硅叠氮化锂(1.06M，在THF中，7.4mL，7.8mmol)。溶液变为橙色并在0℃搅拌1小时后，在0℃滴加6-酮基烟曲霉醇(2.0g，7.1mmol于10mL THF中)。将反应温热至室温过夜，然后用EtOAc(150mL)稀释并用3×100mL饱和NaHCO3洗涤。将所得溶液经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过急骤色谱法(biotage,SiO2,EtOAc/己烷梯度)才混合得到所需产物(1.3g,66%)。
实施例16
将0.20g(0.71mmol)烟曲霉醇、0.2g(0.71mmol)油酸和0.009g(0.07mmol)DMAP溶解于5mL干燥CH2CL2中。在室温，在搅拌下经5分钟内滴加溶解于2mL干燥CH2CL2中的DCC(0.15g,0.73mmol)。添加结束后，将混合物搅拌过夜，然后用20mL CH2CL2稀释，用20mL水、随后用20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到175mg(39%)标题化合物。
实施例17
向1当量烟曲霉酮(0.2g，0.71mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加1.5当量三乙基氨基三氟化硫(0.134mL，1.1mmol)，且将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天早晨，将反应用乙酸乙酯稀释，且用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗化合物经使用25s柱和乙酸乙酯/己烷梯度的Biotage SP1色谱***纯化，得到120mg纯产物，为澄清的油状物。
实施例18
将0.84g(2.9mmol)的表-烟霉醇溶解于15mL干燥CH2CL2中且冷却至0℃。加入Et3N(1.3mL，9.3mmol)，接着在搅拌下滴加MsCl(0.35mL，4.5mmol)。该溶液变成黄色，并变得混浊。将反应升温至室温过夜，然后用100mL EtOAc稀释，用50mL饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到618mg(62%)中间体F。
将0.048g(0.27mmol)的癸烷硫醇溶解于2mL干燥THF和0.1mLHMPA中。然后，滴加0.28mL(0.31mmol)1.06M LiHMDS。将该混合物在室温剧烈搅拌30分钟，接着滴加中间体F(0.1g,0.27mmol)在1mL THF中的溶液。继续剧烈搅拌过夜，并且次日早晨将溶液用40mLEtOAc稀释，用2x50mL水、50mL盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过biotage急骤色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)的纯化得到73mg(61%)标题化合物。
实施例19
将0.056g(0.27mmol)10-羟基癸酸甲酯溶解于2mL干燥THF和0.1mL HMPA中。然后，滴加0.29mL(0.30mmol)1.06M LiHMDS。将该混合物在室温剧烈搅拌30分钟，接着滴加中间体F(0.1g,0.27mmol)在1mL THF中的溶液。继续剧烈搅拌过夜，并且次日早晨将溶液用40mLEtOAc稀释，用2x50mL水、50mL盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过biotage急骤色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)的纯化得到57mg(44%)标题化合物。
实施例20
将0.62g(1.1mmol)的癸基三苯基溴化鏻溶解于5mL干燥THF中并冷却至0℃。然后，滴加0.12mL(0.11mmol)1.06M LiHMDS。将混合物在0℃搅拌1小时，随后滴加烟曲霉醇酮(0.3g，0.11mmol)在1mLTHF中的溶液。将反应温热至室温过夜，且次日早晨将溶液用40mLEtOAc稀释且用2x50mL饱和碳酸氢钠、50mL盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。通过biotage急骤色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)的纯化得到135mg(32%)标题化合物。
实施例21
向冷却的(0℃)1.2当量3-甲基丁-2-烯三苯基溴化鏻(0.73g，1.78mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液缓慢加入1.06M LiHMDS(1.47ml，1.56mmol)。该反应混合物变成黄色。将反应混合物在0℃搅拌1小时，加入溶解于2ml四氢呋喃中的1当量烟曲霉酮(0.40g，0.71mmol)。在搅拌下将反应升温至室温过夜。第二天，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠洗涤，且经硫酸镁干燥。将粗产物真空浓缩，且经使用25S柱和乙酸乙酯/己烷的SP1Biotage柱色谱***纯化。将纯产物(47mg)分离为澄清的油状物。
实施例22
向冷却的(0℃)1.2当量甲基三苯基溴化鏻(0.3g,0.85mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液缓慢加入1.06M LiHMDS(0.74ml,0.78mmol)。该反应混合物变成黄色。将反应混合物在0℃搅拌1小时，加入溶解于2ml四氢呋喃中的1当量ZGN-229(0.22g,0.71mmol)。在搅拌下将反应升温至室温过夜。第二天，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠洗涤，且经硫酸镁干燥。将粗产物真空浓缩，且经使用25S柱和乙酸乙酯/己烷的SP1Biotage柱色谱***纯化。将纯产物(90mg)分离为澄清的油状物。
实施例23
用干冰/丙酮浴将1当量烟曲霉醇(0.2g，0.71mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液冷却至-78℃，之后滴加1当量三乙基氨基三氟化硫(0.087ml，0.71mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌1.5小时。然后将反应真空浓缩且将残余物经使用25S柱和乙酸乙酯/己烷梯度的Biotage SP1色谱***纯化，得到20mg纯产物，为澄清的油状物。
实施例24
向1当量烟曲霉醇(0.1g,0.35mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入10当量1-己烯(0.29g,3.5mmol)和10mol%Grubbs-Hoveyda第2代复分解催化剂(0.022g,0.035mmol)，且将反应混合物在回流下加热过夜。第二天早上，将反应真空浓缩。将粗化合物经使用12M柱和乙酸乙酯/己烷梯度的Biotage SP1色谱***纯化，得到20mg纯产物，为浅褐色油状物。
实施例25
向1当量烟曲霉酮(0.1g,0.35mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入10当量1-己烯(0.29g,3.5mmol)和10mol%Grubbs-Hoveyda第2代复分解催化剂(0.022g,0.035mmol)，且将反应混合物在回流下加热过夜。第二天早上，将反应真空浓缩。将粗化合物经使用25S柱和乙酸乙酯/己烷梯度的Biotage SP1色谱***纯化，得到28mg纯产物，为浅褐色油状物。
实施例26
在圆底烧瓶中将底物(0.15g，0.54mmol)溶解于5ml甲醇中且小心加入0.057g，0.054mmol)10%钯/碳。将烧瓶抽空且用氮气回填三次，然后抽空，并用来自气球的氢气回填。将反应在氢气下于室温搅拌18小时。18小时后移除气球，且将反应容器抽空并用氮气回填三次。通过硅藻土过滤除去Pd/C并真空除去溶剂。将产物通过急骤色谱法(Biotage，SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到所需产物(0.078g，51%)。
实施例27
将2.0g(7.1mmol)烟曲霉醇、0.1.4g(6.9mmol)癸二酸和0.18g(1.4mmol)DMAP溶解于5mL干燥CH2CL2中。在室温，在搅拌下经3小时滴加溶解于5mL干燥CH2CL2中的DCC(0.22g,1.0mmol)。添加结束后，将混合物搅拌过夜，然后用50mL CH2CL2稀释，用50mL水、随后用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到238mg标题化合物。
实施例28
向1当量烟曲霉醇甲磺酸酯(0.1g,0.28mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液加入10当量1-己烯(0.29g,3.5mmol)和10mol%Grubbs-Hoveyda第2代复分解催化剂(0.022g,0.035mmol)，且将反应混合物在回流下加热过夜。第二天早上，将反应真空浓缩。将粗化合物经使用12M柱和乙酸乙酯/己烷梯度的Biotage SP1色谱***纯化，得到31mg纯产物，为黄色油状物。
实施例29
在圆底烧瓶中，在氮气下将150mg(0.33mmol)中间体A溶解于7.5mL ETOH和2.5MlEtOAc中。加入0.15mL(1mmol)N-甲基-2-(氨基乙基)吡咯烷，随后加入DIPEA(0.16mL,1mmol)。将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解于20mL EtOAc中且用2x20mL水、20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,MeOH/CH2Cl2/Et3N梯度)的纯化得到12mg标题化合物。
实施例30
在圆底烧瓶中，在氮气下将150mg(0.33mmol)中间体A溶解于7.5mL ETOH和2.5MlEtOAc中。加入0.2g(1mmol)化合物II，随后加入DIPEA(0.27mL,1.7mmol)。将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解于20mL EtOAc中且用2×20mL水、20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,MeOH/CH2Cl2/Et3N梯度)的纯化得到10mg标题化合物。
实施例31
将85mg(0.19mmol)化合物III溶解于1mL干燥CH2CL2中。于室温在搅拌下加入MCPBA(0.68mg,0.39mmol)且将混合物搅拌过夜。再次将混合物用50mL EtOAc稀释，用2x50mL饱和NaHCO3、接着50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到22mg标题化合物。
实施例32
在圆底烧瓶中，在氮气下将50mg(0.17mmol)化合物IV溶解于2mL4N HCL的二噁烷溶液中且搅拌30min。将该材料真空浓缩，且用Et2O研磨。将所得固体溶解于5mL CH2CL2中且加入70mg(0.16mmol)中间体A，随后加入DIPEA(0.15mL,0.85mmol)。将混合物搅拌过夜。将反应用20mL CH2CL2稀释且用20mL饱和NaHCO3、2x20mL水、20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,MeOH/CH2Cl2/Et3N梯度)的纯化得到14mg标题化合物。
实施例33
在圆底烧瓶中，在氮气下将100mg(0.30mmol化合物V溶解于10mL4N HCL的二噁烷溶液中且搅拌30min。将该材料真空浓缩，且用Et2O研磨。将所得固体溶解于5mL CH2Cl2中且加入140mg(0.31mmol)中间体A，随后加入DIPEA(0.3mL,0.70mmol)。将混合物搅拌过夜。将反应用20mL CH2CL2稀释且用20mL饱和NaHCO3、2x20mL水、20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,MeOH/CH2Cl2/Et3N梯度)的纯化得到12mg标题化合物。
实施例35
在圆底烧瓶中，在氮气下将100mg(0.32mmol)化合物VI溶解于10mL4N HCL的二噁烷溶液中且搅拌30min。将该材料真空浓缩，且用Et2O研磨。将所得固体溶解于5mL CH2Cl2中且加入140mg(0.31mmol)中间体A，随后加入DIPEA(0.3mL,0.70mmol)。将混合物搅拌过夜。将反应用20mL CH2CL2稀释且用20mL饱和NaHCO3、2x20mL水、20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,MeOH/CH2Cl2/Et3N梯度)的纯化得到16mg标题化合物。
实施例36
在加热下将纯的烟曲霉素游离酸(0.5g,1.1mmol)溶解于5ml无水MeOH中。将溶液刚好冷却至室温，然后在室温立即用0.235g甲醇钠(25%于MeOH中)处理(请注意**如果置于室温下，则烟曲霉素将从MeOH析出)。当最后部分的酸被中和时，溶液急剧变深，因此可通过观察颜色变化来用NaOMe“研磨”该反应。然后将混合物在旋转蒸发器上浓缩以产生微黄色粘稠油状物。将该油状物溶解于热的EtOAc和己烷中直到沉淀出现。将黄色沉淀物通过在Buchner漏斗上真空过滤来收集，且在真空下干燥。收率为345mg(67%)。
实施例37
将0.29g(1.3mmol)磷酰基乙酸三乙酯溶解于THF(10mL)中并冷却至0℃。在0℃滴加六甲基二硅叠氮化锂(1.06M于THF中，1.2mL,1.1mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时，之后在0℃滴加6-酮基烟曲霉醇(0.3g,1.1mmol)于1mL THF中的溶液。将反应温热至室温过夜，然后用EtOAc(50mL)稀释并用3×50mL饱和NaHCO3洗涤。将所得溶液经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过急骤色谱法(biotage,SiO2,EtOAc/己烷梯度)的纯化得到所需产物(0.25g,68%)。
实施例38
在圆底烧瓶中，在氮气下将700mg(1.6mmol)中间体A溶解于10mL THF中且冷却至0℃。加入MeONa且将反应升温至室温过夜。将混合物用20mL EtOAc稀释且用2x20mL水、20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过biotage急骤色谱法(SiO2,MeOH/CH2Cl2/Et3N梯度)的纯化得到335mg标题化合物。
实施例39
将0.1g(0.29mmol)ZGN-240溶解于THF(0.5mL)中，向其加入溶解于0.5mL水中的24mg(0.57mmol)LiOH单水合物。将溶液在室温搅拌5h。将混合物用水(10mL)稀释，并用2×10mL EtOAc洗涤。然后水层用1N HCl酸化至pH1且用3x20mL CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层经Na2SO4干燥且真空浓缩。
实施例40
在搅拌下将纯的烟曲霉素游离酸(0.5g,1.1mmol)溶解于30ml无水EtOAc中。将溶液刚好冷却至室温，然后在室温立即用在最少量的丙酮中的0.17g L(+)赖氨酸处理(请注意**如果置于室温下，则烟曲霉素将从MeOH析出)。当最后部分的酸被中和时，溶液急剧变深。立即形成褐色/橙色沉淀，其通过在Buchner漏斗上真空过滤来收集，用EtOAc洗涤，并真空干燥。收率为为573mg产物。
实施例41
向酸(1)加入在DCM(6mL)(50mg，0.158mmol，1当量)、HATU(0.237mmol，90mg，1.5当量)中的溶液，随后加入DIEA(82.5uL，0.47mmol，3当量)。将反应混合物搅拌数分钟，然后加入(2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷)(33.92uL，0.237mmol，1.5当量)。将反应放置搅拌数小时且在旋转蒸发器上浓缩，产物经使用DCM:MeOH(9:1)的12M+Biotage柱纯化。将含有产物的级分合并，且蒸发得到75.24mg(95%收率)产物。
实施例42
向酸(1)加入在DCM(6mL)(50mg，0.158mmol，1当量)、HATU(0.237mmol，90mg，1.5当量)中的溶液，随后加入DIEA(82.5uL，0.47mmol，3当量)。将反应混合物搅拌数分钟，然后加入(1-(2-氨基乙基)-吡咯烷)(33.92uL，0.237mmol，1.5当量)。将反应混合物放置搅拌数小时且在旋转蒸发器上浓缩，产物经使用DCM:MeOH(9:1)的12M+Biotage柱纯化。将含有产物的级分合并，且蒸发得到定量收率的产物。
实施例43
向酸(1)加入在DCM(6mL)(50mg，0.155mmol，1当量)、HATU(0.237mmol，90mg，1.5当量)中的溶液，随后加入DIEA(82.5uL，0.47mmol，3当量)。将反应混合物搅拌数分钟，然后加入(2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷)(33.92uL，0.237mmol，1.5当量)。将反应放置搅拌数小时且在旋转蒸发器上浓缩，产物经使用DCM:MeOH(9:1)的12M+Biotage柱纯化。将含有产物的级分合并，且蒸发得到86.34mg(86%收率)产物。
实施例44
向该酯(54.4mg，0.155mmol)在无水甲醇(1.5mL)中的溶液加入Pd/C(～29mg)并在氮气下将反应浆液抽空数次以除去空气。将充满氢气的气球附连至反应容器并使反应继续进行～3.5小时。将反应抽空并用LC/MS检查，通过硅藻土沉淀过滤，且在旋转蒸发器上浓缩，然后经Biotage柱纯化，获得52.73mg(95%)标题化合物。
实施例45
向酸(1)加入在DCM(6mL)(50mg，0.155mmol，1当量)、HATU(0.237mmol，90mg，1.5当量)中的溶液，随后加入DIEA(82.5uL，0.47mmol，3当量)。将反应混合物搅拌数分钟，然后加入二甲胺(25uL,0.237mmol,3.35当量)。将反应放置搅拌数小时且在旋转蒸发器上浓缩，产物经使用DCM:MeOH(9:1)的12M+Biotage柱纯化。将含有产物的级分合并，且蒸发得到定量收率的产物。
实施例46
向实施例45的化合物(50.5mg,0.144mmol)在无水甲醇(1.5mL)中的溶液加入Pd/C(31.91mg)并在氮气下将反应浆液抽空数次以除去空气。将充满氢气的气球附连至反应容器并使反应继续进行过夜。第二天早上，将反应抽空并通过LC/MS检查，通过硅藻土衬垫过滤，且在旋转蒸发器上浓缩，得到产物38.56mg产物(76%收率)。
实施例47
向实施例41的化合物(99.14mg,0.229mmol)在无水甲醇(3mL)中的溶液加入Pd/C(～60mg)并在氮气下将反应浆液抽空数次以除去空气。将充满氢气的气球附连至反应容器并使反应继续进行过夜。第二天早上，将反应抽空并通过LC/MS检查，通过硅藻土衬垫过滤，且在旋转蒸发器上浓缩，得到产物76.1mg产物(76%收率)。
实施例48
向实施例42的化合物(72.03mg,0.17mmol)在无水甲醇(3mL)中的溶液加入Pd/C(～60mg)并在氮气下将反应浆液抽空数次以除去空气。将充满氢气的气球附连至反应容器并使反应继续进行过夜。第二天早上，将反应抽空并通过LC/MS检查，通过硅藻土衬垫过滤，且在旋转蒸发器上浓缩，得到产物70.7mg产物(97%收率)。
实施例49
向实施例43的化合物(70.26mg,0.17mmol)在无水甲醇(3mL)中的溶液加入Pd/C(～60mg)并在氮气下将反应浆液抽空数次以除去空气。将充满氢气的气球附连至反应容器并使反应继续进行过夜。第二天早上，将反应抽空并通过LC/MS检查，通过硅藻土衬垫过滤，且在旋转蒸发器上浓缩，得到产物71.62mg产物(定量收率)。
实施例50
(3R,5S)-5-甲氧基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷-2-基)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-醇：
将烟曲霉素DCHA盐10g,0.022mol)、800mL0.1N NaOH的H2O溶液和800mLEt2O的混合物在RT搅拌3h。LC/Mass显示烟曲霉素已被耗尽。将混合物用400mL***处理且分离各层。将水层用醚(3x500mL)萃取且将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供ANT-2970(4.1g，理论值6.16g，66%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ1.21(s,3H),1.65(s,3H),1.75(s,3H),1.90-2.05(m,3H),2.18-2.26(m,2H),2.34-2.39(m,2H),2.55(d,1H),2.59(t,1H),2.92(m,1H),3.48(s,3H),3.62(dt,1H),4.38(m,1H),5.21(m,1H);LC-MS283(M+1).
实施例51
(3R,5S)-5-甲氧基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷-2-基)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-酮(ANT-2971)：
ANT-2970(1.75g，6.18mmol)用二氯甲烷(100mL)、干燥的3Ao筛(1.5g)、四丙基过钌酸铵(TPAP，53mg，0.151mmol，0.02当量)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.76g,15.0mmol，2.5当量)处理。将反应混合物在RT搅拌2.5h，且LC/Mass显示该醇已被耗尽。将混合物用100mLH2O处理且分离各层。将水层用DCM(3x50mL)萃取且将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供ANT-2971(1.38g，理论值1.73g，80%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ1.23(s,3H),1.65(s,3H),1.75(s,3H),1.80-1.88(m,1H),1.98-2.18(m,2H),2.32-2.74(m,5H),3.15(d,1H),3.48(s,3H),4.14(d,1H),4.38(m,1H),5.15(m,1H);LC-MS281(M+1).
实施例52
(3R,5S)-4-((2R,3R)-3-异戊基-2-甲基环氧乙烷-2-基)-5-甲氧基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-酮(ANT-2972)：
将ANT_2971(80mg,0.286mmol)用EtOAc(10mL)、10%钯/碳(8mg)和H2气球处理。将反应混合物在RT搅拌3h，且LC/Mass显示该烯烃已被耗尽。将反应混合物过滤并减压浓缩。粗产物用乙腈重结晶，提供ANT-2972(23.6mg，理论值81mg，29%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ0.981(s,3H),0.983(s,3H),1.21(s,3H),1.22-1.65(m,5H),1.81(m,1H),2.92(d,1H),3.15(m,1H),2.50-2.75(m,3H),2.85(d,1H),2.98(d,1H),3.50(s,3H),4.14(d,1H);LC-MS281(M+1).
实施例53
(3R,5S)-5-甲氧基-7-甲基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷-2-基)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-酮(ANT-2975)：
将ANT_2971(60mg,0.214mmol)用THF(1mL)处理且在N2下冷却至-78℃。然后将反应混合物用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS,1.0M于THF中，0.54mL,2.5当量)处理且在-78℃搅拌2小时，然后反应混合物用MeI(30□L，2.1当量)处理并经2小时将反应混合物逐渐温热至室温。然后将反应混合物用饱和NH4Cl在H2O(3mL)中的溶液萃取且用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供ANT-2975(6mg，理论值63mg，10%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ1.12(s,3H),1.14(s,3H),1.23(s,6H),1.46-1.85(m,3H),2.17(m,1H),2.41(m,1H),2.59(m,1H),2.70(m,1H),2.81(m,1H),3.11(m,1H),3.56(s,3H),4.21(d,1H),5.20(m,1H);LC-MS295(M+1).
实施例54
(2S,4R)-4-羟基-3-((2R,3R)-3-异戊基-2-甲基环氧乙烷-2-基)-2-甲氧基-4-甲基环己酮(ANT-2976)：
将ANT_2971(50mg,0.178mmol)用MeOH(10mL)、10%钯/碳(8mg)和H2气球处理。将反应混合物在RT搅拌3h，且LC/Mass显示该烯烃已被耗尽。将反应混合物过滤并减压浓缩。将粗产物在硅石(50%EtOAc/己烷)上纯化，提供ANT-2976(17mg，理论值51mg，33%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ0.992(s,3H),0.994(s,3H),1.35-1.38(m,1H),1.39(s,3H),1.50(s,3H),1.52-1.75(m,4H),1.96(m,1H),1.99(m,1H),2.21(m,1H),2.23(m,1H),2.81(m,1H),3.01(t,1H),3.43(s,3H),3.86(d,1H),3.98(bs,1H);LC-MS285(M+1).
实施例55
向酮起始材料(100mg，0.36mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中，加入催化量的苄基三乙基氯化铵(4mg)、RuCl3(1mg)。然后经2min内缓慢加入NaIO4(381.5mg,1.78mmol)在H2O(2mL)中的溶液。然后将反应混合物搅拌过夜。加入H2O(5mL)且将EtOAc(3x5mL)萃取过夜。将合并的有机层经Na2SO4过滤且在减压下浓缩，得到所需酸(59.2mg,61%)。MS ES+(M+H)+m/e271;1H NMR(400MHz,CDCl3);4.11(dd,J=9.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.16(d,J=4.0Hz,1H),3.06(t,J=6.0Hz,1H),2.52-2.80(m,5H),2.05-2.13(m,1H),1.96(d,J=10.4Hz,1H),1.72-1.78(m,1H),1.29(s,3H).
实施例56
向酮起始材料(100mg,0.36mmol)在3mL THF/H2O(3:1)中的溶液加入NMO-H2O(96.4mg,0.71mmol)和4wt.%OsO4在H2O(50□g)中的溶液。然后将反应混合物在室温搅拌3h。LCMS显示该起始材料已被耗尽，且形成二醇中间体。然后加入NaIO4(152.6mg,0.71mmol)且将反应混合物搅拌12小时。加入H2O(10mL)且将反应混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使用己烷/EtOAc(1:1)的急骤色谱法得到所需产物(73.7mg,81%)。MS ES+(M+Na)+m/e277;1H NMR(400MHz,CDCl3);9.62(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=15.6Hz,1H),6.49(dd,J=7.6Hz,1H),3.70(dd,J=2.8Hz,1H),3.42(s,3H),3.03(s,1H),2.71(d,J=4.8Hz,1H),2.63(dd,J=3.2Hz,1H),2.38-2.47(m,1H),2.18-2.26(m,1H),1.88(d,J=4.4Hz,1H),1.74-1.80(m,1H),1.58(s,3H),1.42-1.47(m,1H).
实施例57
(3R,7S)-7-甲氧基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷-2-基)-1-氧杂螺[2.5]辛-4-烯-6酮(ANT-3090)：
将ANT_2971(197mg,0.704mmol)用THF(2mL)处理且在N2下冷却至-78℃。然后将反应混合物用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS,1.0M于THF中，1.4mL,2.1当量)处理且在-78℃搅拌3h。然后将反应混合物用PhSeCl(400mg，3当量)在1mL THF中的溶液，且经2小时将反应混合物逐渐温热至室温并在室温下搅拌10小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl的H2O溶液(5mL)处理且用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供ANT-3090(34mg，理论值196mg，17%)。1HNMR(300MHz,CDC13,)δ1.25(s,6H),1.47(s,3H),1.74(m,1H),2.92(d,1H),3.08(d,1H),3.41(s,3H),3.58(m,1H),3.88(m,1H),5.19(m,1H),6.15(d,1H),6.24(q,2H),6.52(d,1H);LC-MS279(M+1).
实施例58
向酸(59.2mg，0.22mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三乙胺(61L，0.44mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)和苄胺(24L，0.22mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用DCM(5mL)稀释且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将水层用DCM(2x5mL)萃取且将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。使用10:1DCM/MeOH的急骤色谱法得到所需产物(15mg,20%)。MS ES+(M+H)+m/e360;1HNMR(300MHz,CDCl3);7.24-7.32(m,5H),6.30(bs,1H),4.43(dd,J=3.3Hz,2H),4.09-4.13(m,1H),3.11(d,J=3.6Hz),2.98(dd,J=2.4Hz,1H),2.76(d,J=3.9Hz,1H),2.42-2.72(m,4H),2.05-2.52(m,1H),1.87(d,J=10.5Hz,1H),1.64-1.72(m,2H).
实施例59
向酮起始材料(35mg，0.125mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入辛-7-烯酸乙酯(340mg，3.6mmol)和Grubbs-Hoveyda催化剂(5.58mg，0.009mmol)。将反应混合物回流12小时。然后将其在减压下浓缩。将残余物在EtOAc(10mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使用EtOAc/己烷(1:1)的急骤色谱法得到所需产物(3.4mg,6.9%)。MS ES+(M+H)+m/e395;1H NMR(400MHz,CDCl3);5.40-5.62(m,1H),4.08-4.15(m,3H),3.51(s,3H),3.05(d,J=4.4Hz,1H),2.75(d,J=4.4Hz,1H),2.61-2.72(m,3H),2.49-2.55(m,1H),2.01-2.31(m,5H),1.89(d,J=10.4Hz,1H),1.52-1.75(m,4H),1.24-1.41(m,12H).
实施例60
4-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-酮(ANT-3192)：
将Me3Si2(1.22,6.0mmol,2当量)用DMSO(12mL)、NaH(60%分散体，240mg,6.0mmol,2当量)处理，且在RT搅拌2小时。然后将反应混合物用7-甲基-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-酮(500mg，2.94mmol)在DMSO中的溶液(5mL)处理并在室温下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)处理且分离各层。将有机层用饱和NaCl(2x15mL)洗涤，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供缩酮保护的ANT-3192，将其溶解于THF(5mL)中并用1N HCl(2mL)处理。将该反应在室温搅拌1小时，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，提供醇的ANT-3192(195mg,理论值412mg，47%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ1.01(dd,3H),1.89(m,1H),2.04-2.45(m,4H),2.51-2.78(m,2H),3.52-3.78(m,2H);LC-MS141(M+1).
实施例61
4-丁基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-酮(ANT-3205)：
将MeOCO2Me(15mL)用1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-酮(38g，19.2mmol)、然后用NaH(60%分散体，1.2g，25mmol，1.3当量)处理。然后将反应混合物在RT搅拌1小时。然后将反应混合物用甲苯(40mL)处理并在室温搅拌12小时。将反应混合物在H2O(50mL)与Et2O(50mL)之间分配。将H2O层用Et2O(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供中间体酮酯A(26g,理论值52g，50%)。
将酮酯A(700mg,3.27mmol)用THF(10mL)、K2CO3(1.39g,10mmol,3.1当量)和正丁基碘(1.1g,6mmol,1.8当量处理。将反应混合物加热至回流，且搅拌12小时。然后将反应混合物用甲苯(40mL)处理并在室温搅拌12小时。将反应混合物在H2O(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。将H2O层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗中间体B溶解于DMF(10mL)并用LiCl(4.24g，10mmol，3.1当量)处理。将反应混合物加热至140℃且搅拌12小时。然后将反应混合物在H2O(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。将H2O层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供所需的中间体C(218mg，理论值883mg，25%)。
将Me3Si2(408mg,2mmol,2当量)用DMSO(5mL)、NaH(60%分散体，48mg，2mmol,2当量)处理，且在RT搅拌2小时。然后将反应混合物用中间体C(210mg，1mmol)并在室温下搅拌12小时。然后将混合物用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)处理且分离各层。将水层用EtOAc(3x15mL)萃取且将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供ANT_3205(80mg,理论值180mg，44%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ0.89(m,2H),1.24(m,6H),1.92(m,2H),2.10-2.40(m,4H),2.60-2.95(m,2H),3.55-3.95(m,2H);LC-MS183(M+1).
实施例62
4-异丁基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-酮(ANT-3241)：
将MeOCO2Me(15mL)用1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-酮(38g，19.2mmol)、然后用NaH(60%分散体，1.2g，25mmol，1.3当量)处理。然后将反应混合物在RT搅拌1小时。然后将反应混合物用甲苯(40mL)处理并在室温搅拌12小时。将反应混合物在H2O(50mL)与Et2O(50mL)之间分配。将H2O层用Et2O(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供中间体酮酯A(26g,理论值52g，50%)。
将酮酯A(700mg,3.27mmol)用THF(10mL)、K2CO3(1.39g,10mmol,3.1当量)异丁基碘(1.02g,6mmol,1.8当量)处理。将反应混合物加热至回流，且搅拌12小时。然后将反应混合物用甲苯(40mL)处理并在室温搅拌12小时。将反应混合物在H2O(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。将H2O层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗中间体D溶解于DMF(10mL)并用LiCl(424mg,10mmol,3.1当量)处理。将反应混合物加热至140℃且搅拌12小时。然后将反应混合物在H2O(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。将H2O层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供所需的中间体E(190mg,理论值883mg，22%)。
将Me3Si2(408mg,2mmol,4当量)用DMSO(5mL)、NaH(60%分散体，48mg，2mmol,4当量)处理，且在RT搅拌2小时。然后将反应混合物用中间体E(100mg，0.5mmol)并在室温下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)处理且分离各层。将水层用EtOAc(3x15mL)萃取且将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物在Biotage(EtOAc/己烷)上纯化，提供ANT_3241主产物(27mg,理论值85mg，32%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ0.91(d,3H),0.97(d,3H),1.81-1.91(m,3H),2.06-2.34(m,3H),2.61-2.74(m,2H),3.59(d,1H),3.84(d,1H);LC-MS169(M+).ANT_3267次产物(5mg,理论值85mg，6%)。1H NMR(300MHz,CDC13,)δ0.82(d,3H),0.99(d,3H),1.90-2.16(m,4H),2.26-2.34(m,2H),2.58-2.65(m,2H),3.79(q,2H);LC-MS169(M+).
实施例63
与AH-3498相同
向起始材料(79mg,0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入亚甲基环戊烷(365mg，4.45mmol)和Grubbs-Hoveyda催化剂(5.58mg，0.009mmol)。将反应混合物回流12小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物在EtOAc(10mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使用EtOAc/己烷(1:1)的急骤色谱法得到所需产物(4mg,4.7%)。MS ES+(M+H)+m/e307;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.27-5.33(m,1H),4.08(dd,J=9.3Hz,1H),3.50(s,3H),3.07(d,J=4.2Hz,1H),2.61-2.78(m,2H),2.47-2.57(m,1H),2.01-2.43(m,7H),1.88(d,J=10.8Hz,1H),1.60-1.76(m,6H),1.25-1.28(m,3H).
实施例64
在-78℃向Ph3PCH3Br(714mg,2mmol)在THF(1mL)中的溶液加入nBuLi(2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20min。然后在-78℃将反应混合物加至酮(150mg,～0.5mmol)在THF(1mL)中的溶液且搅拌20min，然后在室温搅拌2小时。然后加入EtOAc(10mL)且将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗品通过反相HPLC纯化。MSES+(M+H)+m/e305;1H NMR(300MHz,CDCl3)□□5.29-5.35(m,1H),5.07(bs,1H),4.98(bs,1H),3.93(d,J=8.1Hz,1H),3.39(s,3H),2.87(d,J=4.5Hz,1H),2.62(t,J=4.5Hz,1H),2.57(d,J=4.5Hz,1H),2.14-2.44(m,7H),1.48-1.70(m,8H),1.25-1.29(m,3H).
实施例65
在-78℃向Ph3PCH3Br(714mg,2mmol)在THF(1mL)中的溶液加入nBuLi(2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20min。然后在-78℃将反应混合物加至酮(150mg,～0.5mmol)在THF(1mL)中的溶液且搅拌20min，然后在室温搅拌2小时。然后加入EtOAc(10mL)且将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗品通过反相HPLC纯化。MSES+(M+H)+m/e279;1H NMR(300MHz,CDCl3)□□5.16-5.23(m,1H),5.06(bs,1H),4.98(bs,1H),3.93(d,J=8.1Hz,1H),3.38(s,3H),2.85(d,J=4.8Hz,1H),2.59(t,J=5.1Hz,1H),2.56(d,J=4.8Hz,1H),2.27-2.45(m,3H),2.12-2.22(m,1H),1.73(s,3H),1.54-1.66(5H),1.49(d,J=8.1Hz,1H),1.29(s,3H).
实施例66
向起始材料(79mg,0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入亚甲基环戊烷(365mg，4.45mmol)和Grubbs-Hoveyda催化剂(5.58mg，0.009mmol)。将反应混合物回流12小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物在EtOAc(10mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使用EtOAc/己烷(1:1)的急骤色谱法得到所需产物。MS ES+(M+H)+m/e309;1H NMR(300MHz,CDCl3)□□5.26-5.35(m,1H),4.35-4.36(m,1H),3.64(dd,J=8.4Hz,1H),3.48(s,3H),2.95(d,J=4.5Hz,1H),2.60(t,J=5.4Hz,1H),2.52(d,J=4.2Hz,1H),2.10-2.39(m,6H),1.95-2.03(m,1H),1.92(d,J=11.1Hz,1H),1.58-1.81(m,5H),1.21(s,3H),0.94-1.00(m,1H).
实施例67
向起始材料(79mg,0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入亚甲基环戊烷(365mg，4.45mmol)和Grubbs-Hoveyda催化剂(5.58mg，0.009mmol)。将反应混合物回流12小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物在EtOAc(10mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使用EtOAc/己烷(1:1)的急骤色谱法得到所需产物(4mg,4.7%)。MS ES+(M+H)+m/e307;1H NMR(300MHz,CDCl3);5.27-5.33(m,1H),4.08(dd,J=9.3Hz,1H),3.50(s,3H),3.07(d,J=4.2Hz,1H),2.61-2.78(m,2H),2.47-2.57(m,1H),2.01-2.43(m,7H),1.88(d,J=10.8Hz,1H),1.60-1.76(m,6H),1.25-1.28(m,3H).
实施例68
将四氢-4H-吡喃-4-酮(400mg，4mmol)、多聚甲醛(100mg，3.3mmol)、N,N-甲基苯乙胺(541mg，4mmol)和两滴浓HCl在DMF(2mL)的混合物于70℃搅拌15小时。在减压下除去反应溶剂并将残余物用水稀释，然后用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过反相HPLC(5-50%MeCN的水溶液，含有0.1%TFA)纯化，提供344mg中间体F(24%收率，为TFA盐)，LC-MS248(M+1)。
在氮气气氛下向三甲基碘化锍(710mg，3.5mmol)在无水DMSO(21mL)加入氢化钠(60%分散体，130mg，3.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用纯中间体F(214mg，0.59mmol，为TFA盐)处理并在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。真空除去溶剂且残余物通过反相HPLC(5-50%MeCN的水溶液，含有0.1%TFA)纯化。将碳酸氢钠加至HPLC级分，且产物用EtOAc(3×10mL)萃取。真空除去溶剂，提供6.7mg所需环氧化物ANT_3720(9%收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.12(m,5H),3.92-3.80(m,1H),3.71-3.65(m,3H);2.86(d,1H),2.78—2.70(m,2H),2.65-2.49(m,4H),2.34-2.30(m,1H),2.28(s,3H),1.76-1.68(m,2H),1.58-1.53(m,1H);LC-MS262(M+1).
实施例69
将三甲基碘化亚砜(771mg,3.5mmol)在氩气保护下溶解于无水二甲亚砜(4mL)中，然后加入氢化钠(134mg，3.4mmol)。然后将反应混合物在室温剧烈搅拌30min。经由注射器将通过溶解155(500mg,2.9mmol)在二甲亚砜(0.5mL)中而制得的溶液缓慢加至反应混合物。然后将反应温度升到60℃，且搅拌40分钟。冷却至室温后，加入水以猝灭反应，且混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下除去溶剂。将残余物通过急骤硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)纯化，得到无色油状物(300mg，55%)。1HNMR:4.05(q,J=7.5Hz,2H),3.55(m,2H),3.42(m,2H),2.66(s,2H),1.66(m,2H),1.41(m,2H),1.19(t,J=7.0Hz,2H).MS(m/z):186(M+NH3).
实施例70
在氩气保护下将三甲基碘化亚砜(550mg,2.5mmol)溶解于无水二甲亚砜(4mL)中，然后加入氢化钠(100mg，2.5mmol)。然后将反应混合物在室温剧烈搅拌30min。经由注射器将通过溶解1-乙酰基哌啶-4-酮(141mg,1.0mmol)在二甲亚砜(0.5mL)中而制得的溶液缓慢加至反应混合物。然后将反应温度升到60□，且搅拌40分钟。加入水以猝灭反应，且混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下除去溶剂。将残余物通过急骤硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到无色油状物(93mg，60%)。1H NMR(500MHz,CD3OD),δ1.48(m,1H),1.55(m,1H),1.82(m,1H),1.91(m,1H),2.16(s,3H),2.75(s,2H),3.48(m,1H),3.62(s,1H),3.74(m,1H),3.98(m,1H);EM(IES-EM):m/z156[M++1].
实施例71：用于合成哌啶-4-酮类似物的实验方法
一般方法
向1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯(2g，8.09mmol)在THF(15mL)中的溶液加入碳酸钾(4.47g，32.35mmol)和正丁基碘(1.84mL，16.18mmol)。将反应混合物加热回流24-48小时直至起始材料被耗尽。然后将其冷却至室温。然后将反应混合物在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。然后粗材料通过使用10-20%乙酸乙酯(0.5%三乙胺)/己烷的柱色谱法纯化，得到所需产物(1.62g，66%)。
向1-苄基-3-丁基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯(1g，3.29mmol)加入6N HCl(10mL)。将反应混合物回流24小时。然后将反应混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(水溶液)碱化。将所得混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。然后粗材料通过使用10-20%乙酸乙酯(0.5%三乙胺)/己烷的柱色谱法纯化，得到所需产物(775mg,96%)。
在室温向三甲基碘化锍(2.32g，11.4mmol)的DMSO(7mL)溶液缓慢加入60%NaH(456.4mg，11.4mmol)。将反应混合物搅拌2小时。缓慢加入1-苄基-3-丁基哌啶-4-酮(700mg，2.85mmol)在DMSO(3mL)中的溶液。将所得混合物搅拌16小时。然后缓慢加入冰水(10mL)且将反应混合物用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将粗产物经使用10-20%乙酸乙酯(0.5%三乙胺)/己烷的柱色谱法纯化，得到所需产物，为两种可分离的异构体(434mg，59%和150mg，20%)。
一般方法
向1-苄基-3-(环戊基甲基)哌啶-4-酮(300mg，1.1mmol)在EtOH(7mL)中的溶液用N2冲洗。然后加入10%Pd/C(300mg)，且将反应混合物在H2气氛下搅拌16小时。LCMS显示起始材料完全耗尽。然后加入Ac2O(226mg，2.21mmol)且在N2气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩。粗材料经使用25-50%乙酸乙酯(0.5%三乙胺)/己烷的硅胶纯化，得到所需产物(142.5mg,58%)。
在室温向三甲基碘化锍(521mg,2.55mmol)的DMSO(3mL)溶液缓慢加入60%NaH(102mg,2.55mmol)。将反应混合物搅拌2小时。缓慢加入1-乙酰基-3-(环戊基甲基)哌啶-4-酮(142.5mg,0.64mmol)在DMSO(3mL)中的溶液。将所得混合物搅拌16小时。然后缓慢加入冰水(10mL)且将反应混合物用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将粗产物经使用25-50%乙酸乙酯(0.5%三乙胺)/己烷的柱色谱法纯化，得到所需产物，为两种可分离的异构体(46.2mg,31%和18mg，12%)。
一般方法
向1-苄基-3-(3-苯基丙基)哌啶-4-酮(308mg，1.0mmol)在EtOH(7mL)中的溶液用N2冲洗。然后加入10%Pd/C(300mg)，且将反应混合物在H2气氛下搅拌16小时。LCMS显示起始材料完全耗尽。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩。然后加入DCM(5mL)，接着加入三乙胺(280μl,2.0mmol)和2M MeI(2ml,4.0mmol)在DCM中的溶液。然后将反应混合物搅拌16小时。LCMS显示反应完全。然后将反应混合物在减压下浓缩并在硅胶上用25-50%乙酸乙酯(0.5%三乙胺)/己烷纯化，得到所需产物(50.8mg，21%)。
在室温向三甲基碘化锍(180mg,0.88mmol)的DMSO(2mL)溶液缓慢加入60%NaH(35.1mg,0.88mmol)。将反应混合物搅拌2小时。缓慢加入1-苄基-3-(3-苯基丙基)哌啶-4-酮(50.8mg,0.22mmol)在DMSO(1mL)中的溶液。将所得混合物搅拌16小时。然后缓慢加入冰水(5mL)且将反应混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将粗产物经使用25-50%乙酸乙酯(0.5%三乙胺)/己烷的柱色谱法纯化，得到所需产物，为两种可分离的异构体(36.6mg,68%)。
使用上述方案得到下列化合物：
MS ES+(M+H)+m/e214;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70-3.74(m,2H),3.40-3.46(m,2H),2.69(s,2H),1.76-1.83(m,2H),1.48(s,9H),1.42-1.50(m,2H).
MS ES+(M+H)+m/e218;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24-7.33(m,5H),3.53(dd,2H),2.69-2.75(m,3H),2.52(d,J=4.5Hz,1H),2.39-248(m,2H),2.13-2.19(m,1H),1.70-1.87(m,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H).
MS ES+(M+H)+m/e260;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.35(m,5H),3.53(dd,2H),2.73(d,J=4.8Hz,1H),2.61-2.67(m,1H),2.56(d,J=4.4Hz,1H),2.46-2.49(m,3H),1.81(bs,1H),1.54-1.60(m,3H),1.09-1.49(m7H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).
MS ES+(M+H)+m/e304;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24-7.33(m,5H),3.68(s,3H),3.55(dd,2H),2.97(d,J=11.4Hz,1H),2.84(d,J=5.7Hz,1H),2.38-2.61(m,4H),1.98-2.18(m,2H),1.42-1.50(m,1H),0.90(d,J=7.2,3H),0.80(d,J=6.9Hz,3H).
MS ES+(M+H)+m/e246;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24-7.33(m,5H),3.50(dd,2H),2.81-2.90(m,2H),2.48-2.54(m,2H),2.08-2.31(m,4H),1.18-1.25(m,1H),0.91-1.01(m,4H),0.785(d,J=6Hz,3H).
MS ES+(M+H)+m/e322;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24-7.34(m,7H),7.12-7.19(m,3H),3.53(dd,2H),2.71(dd,1H),2.55-2.60(m,4H),2.47(d,宽峰，3H),1.80-1.84(m,1H),1.48-1.59(m,6H).
MS ES+(M+H)+m/e314；～3:1的异构体混合物
MS ES+(M+H)+m/e316;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.33(m,5H),3.53(dd,2H),2,74(d,J=4.5Hz,1H),2.34-2.66(m,5H),1.58-1.80(m,3H),1.13-1.40(m,12H),0.75-0.91(m,6H).
MS ES+(M+H)+m/e308;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.36(m,10H),3.54(dd,2H),2.72(dd,1H),2.44-2.58(m,6H),1.70-1.1.95(m,3H),1.46-1.63(m,3H).
MS ES+(M+H)+m/e336;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.33(m,10H),3.53(dd,2H),2.72(d,J=4.8Hz,1H),2.46-2.65(m,7H),1.82(bs,1H),1.16-1.63(m,8H).
MS ES+(M+H)+m/e286;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.35(m,5H),3.54(dd,2H),2.74(d,J=4.4Hz,1H),2.41-2.62(m,5H),1.44-1.74(m,10H),1.25-1.30(m,1H),0.97-1.05(m,2H).
MS ES+(M+H)+m/e314;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.35(m,5H),3.52(dd,2H),2.67(d,J=4.4Hz,1H),2.40-2.61(m,5H),1.95(bs,1H),1.65-1.67(m,5H),1.24-1.47(m,4H),1.00-1.22(m,5H),0.79-.0.92(m,2H).
MS ES+(M+H)+m/e238;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.86-3.91(m,1H),3.74(dd,1H),3.40-3.66(m,6H),2.82(dd,2H),2.62(t,J=4.4Hz,2H),2.11-2.13(m,6H),1.45-1.92(m,20H),1.16-1.33(m,4H),0.89-1.10(m,4H).
MS ES+(M+H)+m/e274;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13-7.29(m,10H),4.32-4.36(m,1H),4.08-4.13(m,1H),3.41-3.70(m,5H),3.32-3.37(m,1H),3.09-3.19(m,1H),2.56-2.72(m,9H),2.13(s,3H),2.04(s,3H),1.93-2.01(m,2H),1.20-1.84(m,10H).
MS ES+(M+H)+m/e246.
MS ES+(M+H)+m/e268;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ　3.76-3.89(m,1H),3.48-3.69(m,2H),3.31-3.44(m,1H),2.80-2.86(m,1H),2.59-2.62(m,1H),2.12-2.13(m,3H),1.55-1.72(m,4H),1.707-1.34(m,12H),0.79-0.90(m,6H).
MS ES+(M+H)+m/e262;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.33(m,5H),3.44-3.60(m,4H),2.70(d,J=4.4Hz,1H),2.58-2.63(m,3H),1.91-1.93(d,宽峰，1H),1.40-1.53(m,7H).
MS ES+(M+H)+m/e266;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.95-4.03(m,1H),3.74(dd,1H),3.41-3.67(m,6H),2.81(dd,2H),2.62(dd,2H),1.61-1.75(m,16H),1.44-1.52(m,5H),1.12-1.32(m,17H),0.83-0.94(m,4H).
MS ES+(M+H)+m/e352;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.22-7.35(m,10H),4.47(s,2H),3.40-3.60(m,4H),2.73(d,J=4.5Hz,1H),2.61-2.68(m,1H),2.55(d,J=3.6Hz,1H),2.45-2.48(m,3H),1.49-1.60(m,7H).
MS ES+(M+H)+m/e260;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.14-7.29(m,5H),2.50-2.78(m,8H),2.29(d,J=2.7Hz,3H),1.26-1.70(m,9H).
MS ES+(M+H)+m/e260.
实施例72：反应流程
I.流程
流程1.合成关键中间体
流程2.合成A-1、A-5、A-1-C和A-5-C
流程3.合成A-9和A-9-C
流程4.合成B-13、B-13-3D、B-13-3D-i、B-15、B-13-C、B-13-3D-C、B-13-3D-i-C和B-15-C
流程5.合成B-1-D、B-3-D和B-1-2D
流程6.合成G-3-2和G-3-3
流程7.合成G-4-2和G-4-3
流程8.合成A-11和A-11-C
流程9.合成A-25和A-25-C
流程10.合成A-3、A-3-C、A-7和A-7-C
流程11.合成A-26、A-27-C、A-26和A-27-C
流程12.合成B-17-3D、B-27、B-17-3D-C、B-5-2D、B-5-2D-C和B-5-2D-C-i
流程13.合成B-25-3D、B-28和B-26-2D
流程14.合成烟曲霉醇-D6
流程15.合成G-5-3-E、G-5-3-Z和G-5-4-E
流程16.合成G-2-4
流程17.合成A-12和A-12-C
流程18.合成B-18-3D
流程19.合成的A-13-i、A-Two-OMe和A-29
流程.20G-3-2B和G-3-1B
实施例73
化合物G-1-1：在0℃向烟曲霉醇(4.5g,17.7mmol)和4A MS(40g)在DCM(300mL)中的混合物加入PCC(10g,46mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，随后通过Al2O3衬垫过滤。真空浓缩滤液。在硅胶上纯化所得残余物以得到G-1-1(3.5g,92%)，为无色油状物：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.19(t,1H,J=8Hz),4.08(dd,1H,J=1.0Hz,J=10.5Hz),3.51(s,3H),3.06(d,1H,J=4.5Hz),2.73(d,1H,J=4.5Hz),2.65-2.69(m,1H),2.61(t,1H,J=6.0Hz),2.50-2.54(m,1H),2.37-2.42(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.02-2.06(m,1H),1.88(d,1H,J=10.5Hz),1.75(s,3H),1.70-1.75(m,1H),1.66(s,3H),1.29(s,3H).
化合物G-1-2：在氩气下于-78℃向G-1-1(500mg,1.78mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，2.5mL,2.5mmol)。在此温度搅拌30分钟后，加入TBDMSCl(1g，6.6mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后通过加入水来猝灭，用EtOAc萃取。干燥有机萃取液(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化，得到G-1-2(350mg,50%)，为无色油状物：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.20(t,1H,J=1.0Hz),4.90(t,1H,J=3.5Hz),3.81(d,1H,J=3.5Hz),3.37(s,3H),2.81(t,1H,J=6.5Hz),2.69(d,1H,J=4.5Hz),2.61(d,1H,J=5.5Hz),2.40(dd,1H,J=3.5Hz,J=17.5Hz),2.02-2.06(m,2H),2.04(dd,1H,J=4.5Hz,J=17.5Hz),1.72(s,3H),1.63(s,3H),1.40(d,1H,J=3.0Hz),1.32(s,3H),0.93(s,9H),0.17(s,3H),0.16(s,3H).
化合物A-1和A-5：将TBAF(1.0M于THF中，0.3mL，0.3mmol)和4A MS(200mg)在干燥THF(2mL)中的混合物于室温在氩气下搅拌过夜。将混悬液冷却至0℃，且加入G-1-2(100mg,0.25mmol)和CH3I(36mg,0.25mmol)。将混合物升温至室温，且搅拌1小时。然后将混合物过滤，且用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的A-1(10mg,9.5%)和为黄色油状物的A-5(9mg，8.6%)。
对于A-1：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.11-5.14(m,1H),4.14(dd,1H,J=1.0Hz,J=12.0Hz),3.47(s,3H),3.04(d,1H,J=4.0Hz),2.74-2.80(m,1H),2.65(d,1H,J=4.5Hz),2.47(dd,1H,J=6.0Hz,J=7.0Hz),2.31-2.36(m,1H),2.05-2.11(m,1H),1.77-1.83(m,2H),1.68(s,3H),1.60(s,3H),1.46-1.50(m,1H),1.19(s,3H),1.00(d,6H,J=7.0Hz);13CNMR(500MHz,CDCl3)δ12.4,17.0,24.7,26.4,39.5,41.7,50.0,53.2,57.2,57.3,57.8,59.7,82.4,117.3,134.1,207.5.
对于A-5：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.06-5.09(m,1H),3.60(d,1H,J=4.5Hz),3.23(s,3H),2.73-2.77(m,3H),2.65(d,1H,J=5.0Hz),2.25-2.30(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.04-2.10(m,1H),1.84(dd,1H,J=2.0Hz,J=4.5Hz),1.66(s,3H),1.55-1.59(m,4H),1.31(s,3H),1.07(d,6H,J=7.0Hz).
实施例74
化合物A-9：在氩气下于-78℃向G-1-1(100mg,0.36mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液加入LiHMDS(1.0M于THF中，0.5mL,0.5mmol)。搅拌10min后，将溶液温热至室温且搅拌0.5小时，随后在-78℃加入NFSi(147mg,0.47mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化两次，得到为黄色油状物的A-9(48mg,44.7%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.10-5.13(m,2H),4.16(d,1H,J=12.5Hz),3.50(s,3H),3.07(dd,1H,J=0.5Hz,J=4.0Hz),2.69(d,1H,J=4.0Hz),2.49(dd,1H,J=6.0Hz,J=7.5Hz),2.23-2.37(m,2H),2.05-2.10(m,1H),1.83-1.98(m,1H),1.82(d,1H,J=12.5Hz),1.69(s,3H),1.59(s,3H),1.17(s,3H).
实施例75
化合物A-9-C：在0℃向A-9(60mg,0.20mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入NaBH4(50mg,1.4mmol)，然后温热至室温，且搅拌0.5小时。在减压下浓缩混合物，得到粗的A-9-C，其在硅胶上进行柱色谱分离，得到为无色油状物的A-9-C(31mg,52%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.12(t,1H,J=7.0Hz),4.63-4.77(m,1H),4.56(d,1H,J=10.5Hz),3.54(dd,1H,J=1.5Hz,J=11.0Hz),3.43(s,3H),2.88(d,1H,J=4.5Hz),2.44-2.53(m,3H),2.29-2.34(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.89(d,1H,J=11.0Hz),1.68(s,3H),1.59(s,3H),1.37-1.41(m,1H),1.13(s,3H).
实施例76
化合物B-13：在氩气下于-78℃向G-1-1(100mg,0.36mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.5mL,0.5mmol)。在此温度搅拌30min后，将混合物温热至室温且搅拌2小时，然后用D2O淬灭。将混合物在室温保持搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释且用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的B-13(48mg,48%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.19(t,1H,J=8.0Hz),4.08(dd,1H,J=1.0Hz,J=10.5Hz),3.51(s,3H),3.06(d,1H,J=4.5Hz),2.73(d,1H,J=4.5Hz),2.61(t,1H,J=6.0Hz),2.37-2.42(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.05(d,1H,J=13.5Hz),1.88(d,1H,J=10.5Hz),1.75(s,3H),1.70-1.75(m,1H),1.66(s,3H),1.29(s,3H).
实施例77
化合物B-13-C：在0℃向B-13(40mg,0.14mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入NaBH4(32mg,0.85mmol)，然后温热至室温且搅拌0.5小时。将混合物在减压下蒸发，得到粗的B-13-C，其通过硅胶色谱法纯化以得到为无色油状物的B-13-C(13mg,32%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.21(t,1H,J=6.5Hz),4.37(t,1H,J=2.5Hz),3.62(dd,1H,J=3.0Hz,J=11.0Hz),3.49(s,3H),2.94(d,1H,J=4.5Hz),2.57(t,1H,J=7.0Hz),2.54(d,1H,J=4.0Hz),2.35-2.39(m,2H),2.17-2.21(m,2H),1.93(d,1H,J=11.0Hz),1.74(s,3H),1.66(s,3H),1.22(s,3H),0.97-0.99(m,1H).
实施例78
化合物G-2-1.5：使用干冰/丙酮浴将G-2-1(2g,5.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却至-78℃。将冷却的溶液用臭氧气体鼓泡45分钟，直到蓝色持续。然后将反应用O2鼓泡5分钟。然后在-78℃将溶液用NaBH4(1.9g,50mmol)处理，然后经1小时逐渐增加至-20℃。加入另外的NaBH4(1.9g,50mmol)。将反应混合物再搅拌1小时，然后过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗的G-2-1.5，其在硅胶上进行柱色谱分析，得到为白色固体的G-2-1.5(1.45g,80%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.35(t,1H,J=2.0Hz),3.84-3.90(m,2H),3.45(dd,1H,J=2.0Hz,J=10.5Hz),3.42(s,3H),2.89(d,1H,J=4.0Hz),2.74-2.76(m,1H),2.57(d,1H,J=4.5Hz),2.17-2.21(m,1H),2.06(d,1H,J=4.0Hz),1.68-1.93(m,5H),1.20(s,3H),0.99-1.02(m,1H),0.91(s,9H),0.11(s,3H),0.08(s,3H).MS(ESI)m/z373[M+H]+.
实施例79
B-13-3D和B-13-3D-i：在氩气下于-78℃向G-1-1(100mg,0.36mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.5mL,0.5mmol)。在此温度搅拌30min后，将混合物温热至室温且搅拌2小时，然后用D2O淬灭。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释且用EtOAc萃取。将有机萃取液洗涤干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的B-13-3D(30mg,30%)和为黄色油状物的B-13-3D-i(30mg,30%)。
对于B-13-3D：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.12(t,1H,J=8.0Hz),3.43(s,3H),2.99(d,1H,J=4.0Hz),2.67(d,1H,J=4.0Hz),2.54(t,1H,J=7.0Hz),2.30-2.39(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.98(d,1H,J=14.0Hz),1.80(s,1H),1.67(s,3H),1.64(d,1H,J=13.5Hz),1.59(s,3H),1.22(s,3H).
实施例80
化合物A-13-i：在氩气下于-78℃向A-9(50mg,0.17mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.25mL,0.25mmol)。在此温度搅拌30min后，将混合物温热至室温且搅拌2小时，然后用H2O淬灭。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的A-9(23mg,46%)和为无色油状物的A-13-i(20mg，40%)1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.17-5.23(m,0.5H),5.07-5.11(m,1.5H),3.89(t,1H,J=5.5Hz),3.30(s,3H),2.77(dd,1H,J=1.0Hz,J=4.5Hz),2.72(t,1H,J=6.5Hz),2.66(d,1H,J=4.5Hz),2.57-2.63(m,1H),2.26-2.29(m,1H),1.97-2.10(m,2H),1.85(d,1H,J=5.0Hz),1.66(s,3H),1.54(s,3H),1.33(s,3H).
实施例81
化合物A-Two-OMe：在室温向A-9(50mg,0.17mmol)在MeOH(5.5mL)中的溶液滴加KOH(2N于H2O中，0.25mL,1.82mmol)。在此温度搅拌8小时后，将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的A-Two-OMe(17mg,32%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.11(t,1H,J=5.0Hz),3.25(s,3H),3.18(t,1H,J=6.5Hz),3.02(s,3H),2.72(dd,1H,J=1.5Hz,J=5.0Hz),2.68(d,1H,J=5.0Hz),2.53-2.67(m,2H),2.43-2.49(m,1H),2.22-2.28(m,1H),2.05-2.13(m,1H),1.83(d,1H,J=1.5Hz),1.65(s,3H),1.57(s,3H),1.41-1.45(m,1H),1.32(s,3H);13CNMR(500MHz,CDCl3)δ16.3,17.0,24.7,26.2,29.1,35.0,47.8,48.3,54.1,55.3,57.1,58.2,58.8,98.8,117.5,133.3,202.6.
实施例82
化合物B-15：于室温在大气氢下用10%Pd/C(5mg)氢化B-13(40mg,0.14mmol)的DMF(1mL)溶液2小时。过滤反应混合物且浓缩；将残余物在硅胶上进行柱色谱分离，得到为黄色油状物的B-15(40mg,99%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.00(d,1H,J=13.0Hz),3.43(s,3H),2.91(d,1H,J=5.5Hz),2.71(d,1H,J=5.5Hz),2.52(t,1H,J=3.0Hz),1.93-1.99(m,1H),1.80-1.82(m,1H),1.62-1.70(m,1H),1.55(s,3H),1.19-1.55(m,5H),1.19(s,3H),0.84(d,6H,J=8.0Hz).
实施例83
化合物A-1-C：在0℃向A-1(70mg,0.23mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入NaBH4(55mg,1.4mmol)。然后将溶液温热至室温且搅拌0.5小时。在减压下浓缩混合物，得到粗的A-1-C，其通过硅胶柱色谱法纯化以得到为黄色固体的A-1-C(50mg,71%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.11-5.16(m,1H),4.09(s,1H),3.52-3.57(m,2H),3.43(s,3H),2.88(d,1H,J=5.0Hz),2.49(d,1H,J=8.0Hz),2.45(d,1H,J=5.0Hz),2.26-2.33(m,1H),2.16(s,1H),2.06-2.13(m,1H),1.94(d,1H,J=16.5Hz),1.81(d,1H,J=14.0Hz),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.18(s,1H),1.15(s,3H),1.01(d,3H,J=8.0Hz).
实施例84
化合物B-1-D：在氩气下于-78℃向B-13(110mg,0.39mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.6mL,0.6mmol)。搅拌10min后，将溶液温热至室温且搅拌1小时，随后在-78℃加入N-叔丁基苯-亚胺亚磺酰氯(252mg,1.17mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物经硅胶、随后Prep-TLC两次纯化，得到为无色油状物的B-1-D(18mg,16%)1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),5.12(t,1H,J=7.5Hz),3.81(d,1H,J=4.5Hz),3.36(s,3H),3.03(d,1H,J=5.0Hz),2.87(d,1H,J=5.0Hz),2.62(t,1H,J=6.5Hz),2.23-2.28(m,1H),2.10-2.15(m,1H),1.90(d,1H,J=4.5Hz),1.67(s,3H),1.57(s,3H),1.20(s,3H).
实施例85
化合物B-3-D：在氩气下于-78℃向B-15(50mg,0.18mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.3mL,0.3mmol)。搅拌10min后，将溶液温热至室温且搅拌1小时，随后在-78℃加入N-叔丁基苯-亚胺亚磺酰氯(114mg,0.53mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物经硅胶、随后Prep-TLC两次纯化，得到为无色油状物的B-3-D(9mg,16%)1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),3.78(s,1H),3.40(s,3H),3.00(d,1H,J=5.0Hz),2.89(d,1H,J=5.0Hz),2.59(t,1H,J=8.0Hz),1.85(s,1H),1.40-1.48(m,3H),1.20-1.38(m,2H),1.15(s,3H),0.83(dd,6H,J=1.5Hz,J=6.5Hz).
实施例86
化合物A-5-C：在0℃向A-5(70mg,0.23mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入NaBH4(55mg,1.4mmol)，然后将溶液温热至室温且搅拌0.5小时。在减压下浓缩混合物，得到粗的A-5-C，其通过硅胶色谱法纯化以得到为黄色固体的A-5-C(40mg,57%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)TM5.20-5.21(m,1H),3.93(s,1H),3.67-3.69(m,1H),3.50-3.52(m,1H),3.45(s,3H),2.66-2.74(m,1H),2.57-2.72(m,1H),2.42-2.43(m,1H),2.33-2.36(m,1H),2.14-2.22(m,2H),2.00-2.03(m,1H),1.89-1.91(m,1H),1.74(s,3H),1.65(s,3H),1.31(s,3H),1.21-1.26(m,1H),1.10-1.12(m,3H).
实施例87
化合物B-15-C：在0℃向B-15(40mg,0.14mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入NaBH4(32mg,0.85mmol)，随后温热至室温，且搅拌0.5小时。在减压下蒸发混合物，得到粗的B-15-C，其在硅胶上进行柱色谱分离以得到为无色油状物的B-15-C(13mg,32%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)TM4.29(d,1H,J=3.0Hz),3.55(dd,1H,J=3.0Hz,J=11.0Hz),3.43(s,3H),2.78(d,1H,J=4.0Hz),2.52(d,1H,J=4.5Hz),2.48-2.51(m,1H),2.31(s,1H),2.12(d,1H,J=19.0Hz),1.86-1.88(m,1H),1.53-1.58(m,1H),1.32-1.38(m,3H),1.18-1.26(m,1H),1.12(s,3H),0.92(d,1H,J=14.5Hz),0.84(dd,6H,J=1.5Hz,J=6.5Hz).
实施例88
化合物A：将PPh3(5g,33.6mmol)和环戊基溴(8.8g,33.6mmol)的混合物在160-200℃加热24小时，然后冷却至室温。除去溶剂且将残余物从EtOAc和MeOH重结晶，获得为白色固体的化合物A(9g,65%)：1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.88-7.92(m,9H),7.75-7.79(m,6H),4.50-4.60(m,1H),2.28-2.39(m,2H),1.62-1.64(m,4H),1.20-1.29(m,2H).
化合物G-2-2-M：在0℃向G-2-1.5(782mg,2.1mmol)和4A MS(2g)在DCM(40mL)中的混合物加入PCC(743mg,3.4mmol)。10min后将反应混合物通过活性炭衬垫过滤。将滤液真空浓缩，得到G-2-2-M(800mg)，为白色固体。粗化合物用于下一步骤。
化合物G-2-2：向A在干燥THF(15mL)中的混悬液混合物(1.2g，3.2mmol)在-78℃滴加n-BuLi溶液(2.5M于己烷中，0.24mL,0.24mmol)。将反应混合物逐渐温热至0℃，随后添加粗的G-2-2-M(800mg)在干燥THF中的溶液，且温热至室温。将混合物在室温搅拌过夜，用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到G-2-2(100mg,12%)，为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.26(t,1H,J=8.0Hz),4.29(s,1H),3.37(d,1H,J=1.5Hz),3.34(s,3H),2.90(d,1H,J=4.5Hz),3.50(t,1H,J=6.0Hz),2.44(d,1H,J=4.0Hz),2.06-2.24(m,6H),1.96(d,1H,J=10.5Hz),1.53-1.68(m,7H),1.12(s,3H),0.88-0.91(m,1H),0.82(s,9H),0.02(d,6H,J=16.5Hz).
化合物G-2-3：在0℃向G-2-2(500mg,1.18mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液滴加TBAF溶液(1.0M于THF中，5mL,5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得的粗G-2-3(470mg,100%)用于下一步骤。
化合物G-2-4：在0℃向G-2-3(470mg)和4A MS(2g)在DCM(30mL)中的混合物加入PCC(700mg,3.2mmol)且搅拌30min。将反应混合物通过Al2O3衬垫过滤。将滤液真空浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化，得到G-2-4(200mg，两步收率为52%)，为无色油状物：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.30(t,1H,J=7.0Hz),4.09(d,1H,J=10.5Hz),3.51(s,3H),3.08(d,1H,J=5.0Hz),2.73(d,1H,J=4.0Hz),2.65-2.72(m,1H),2.63(t,1H,J=6.5Hz),2.49-2.53(m,1H),2.35-2.40(m,1H),2.04-2.28(m,6H),1.88(d,1H,J=10.5Hz),1.59-1.73(m,5H),1.28(s,9H).
化合物A-12：在氩气下于-78℃向G-2-4(100mg,0.33mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiMDS(1.0M于THF中，0.57mL,0.57mmol)。搅拌10min后，将溶液温热至室温且再搅拌0.5小时，随后在-78℃加入NFSi(180mg,0.57mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化两次，得到为黄色油状物的A-12(35mg,33%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.21-5.24(m,1.5H),5.11-5.13(m,0.5H),4.16(d,1H,J=12.5Hz),3.51(s,3H),3.09(d,1H,J=4.0Hz),2.70(d,1H,J=4.0Hz),2.52(d,1H,J=6.5Hz),2.30-2.36(m,1H),2.27(d,1H,J=11.5Hz),2.03-2.23(m,5H),1.93-1.98(m,1H),1.82(d,1H,J=12.0Hz),1.51-1.65(m,4H),1.18(s,3H).
实施例89
化合物A-12-C：在0℃向A-12(18mg,0.06mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入NaBH4(12mg,0.34mmol)，然后温热至室温，且搅拌0.5小时。在减压下浓缩混合物，得到粗的A-12-C，其在硅胶上进行柱色谱分离，得到为无色油状物的A-12-C(14mg,78%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.24(t,1H,J=3.0Hz),4.61-4.63(m,0.5H),4.76-4.75(m,0.5H),4.56(d,1H,J=12.0Hz),3.53-3.57(m,1H),3.44(s,3H),2.91(d,1H,J=5.0Hz),2.55(t,1H,J=8.0Hz),2.46-2.52(m,2H),2.36(s,1H),2.28-2.36(m,1H),2.05-2.21(m,5H),1.89(d,1H,J=13.5Hz),1.54-1.64(m,1H),1.54(s,3H),1.37-1.41(m,1H),1.13(s,3H).
实施例90
化合物G-3-1B-P：在0℃向G-2-1.5(10g,26.9mmol)、CF3CH2OH(26.8g,268.8mmol)和n-Bu3P(10.9g,53.8mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液滴加ADDP(13.5g,53.8mmol)在THF中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为白色固体的G-3-1(6.9g,58%)和为白色固体的G-3-1B-P(100mg,1%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.70-5.77(m,1H),5.47(d,1H,J=17.0Hz),5.35(d,1H,J=10.5Hz),4.38(t,1H,J=2.0Hz),3.44(dd,1H,J=2.0Hz,J=11.0Hz),3.42(s,3H),3.03(d,1H,J=12.0Hz),2.86(d,1H,J=4.0Hz),2.57(d,1H,J=4.0Hz),2.20-2.18(m,1H),2.12(d,1H,J=11.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.17(s,3H),0.95-0.98(m,1H),0.89(s,9H),0.09(d,6H,J=17.5Hz).
化合物G-3-1B：在0℃向G-3-1B-P(100mg,0.28mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液滴加TBAF溶液(1.0M于THF中，2mL,2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为白色固体的G-3-2B(45mg,67%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.71-5.75(m,1H),5.50(d,1H,J=17.0Hz),5.40(d,1H,J=10.0Hz),4.39(d,1H,J=3.0Hz),3.63(dd,1H,J=3.0Hz,J=11.0Hz),3.51(s,3H),3.05(d,1H,J=7.5Hz),2.83(d,1H,J=3.5Hz),2.60(d,1H,J=4.5Hz),2.35(s,1H),2.20-2.26(m,1H),2.00-2.05(m,2H),1.74-1.81(m,1H),1.20(s,3H),0.99-1.02(m,1H).
实施例91
化合物G-3-1：在0℃向G-2-1.5(10g,26.9mmol)、CF3CH2OH(26.8g,268.8mmol)和n-Bu3P(10.9g,53.8mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液滴加ADDP(13.5g,53.8mmol)在THF中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为白色固体的G-3-1(6.9g,58%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.29(t,1H,J=2.0Hz),3.69-3.81(m,4H),3.34-3.38(m,4H),2.82(d,1H,J=4.0Hz),2.62(t,1H,J=4.5Hz),2.47(d,1H,J=4.5Hz),2.11-2.15(m,1H),1.98(d,1H,J=11.0Hz),1.87-1.90(m,1H),1.59-1.70(m,3H),1.18(s,3H),0.85-0.95(m,1H),0.80(s,9H),0.01(d,6H,J=10.0Hz).
化合物G-3-2：在0℃向G-3-1(100mg,0.28mmol)在干燥THF(1mL)中的溶液滴加TBAF溶液(1.0M于THF中，2mL,2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的G-3-2(45mg,67%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.37-4.38(m,1H),3.77-3.86(m,4H),3.64(dd,1H,J=3.0Hz,J=11.5Hz),3.50(s,3H),2.89(d,1H,J=4.0Hz),2.74-2.76(m,1H),2.58(d,1H,J=4.0Hz),2.32(s,1H),2.18-2.22(m,1H),1.95-2.05(m,3H),1.68-1.82(m,2H),1.20(s,3H),0.95-1.05(m,1H).
实施例92
化合物G-4-1：在0℃向G-2-1.5(50mg,0.13mmol)、苯酚(61mg,0.65mmol)和Ph3P(79mg,0.3mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液滴加DEAD(45mg,0.26mmol)在THF中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时，然后用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色固体的G-4-1(41mg,70%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.19-7.24(m,2H),6.84-6.88(m,3H),4.30(s,1H),4.07-4.08(m,2H),3.38(dd,1H,J=2.0Hz,J=10.5Hz),3.35(s,3H),2.92(d,1H,J=4.0Hz),2.71(dd,1H,J=4.5Hz,J=7.0Hz),2.45(d,1H,J=4.5Hz),2.12-2.18(m,1H),2.00-2.08(m,2H),1.81-1.87(m,1H),1.65-1.71(m,2H),1.15(s,3H),0.87-0.91(m,1H),0.82(s,9H),0.01(d,6H,J=10.0Hz).
化合物G-4-2：在0℃向G-4-1(10g,22.3mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液滴加TBAF溶液(1.0M于THF中，200mL,200mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物G-4-2(6.0g,80%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.31(m,2H),6.90-6.98(m,3H),4.38(d,1H,J=2.5Hz),4.12-4.16(m,2H),3.64(dd,1H,J=2.5Hz,J=11.0Hz),3.49(s,3H),2.98(d,1H,J=4.0Hz),2.83(dd,1H,J=5.0Hz,J=7.0Hz),2.52(d,1H,J=4.0Hz),2.45(s,1H),2.18-2.24(m,1H),2.10-2.13(m,1H),1.91-2.04(m,3H),1.76-1.77(m,1H),1.24(s,3H),0.97-0.99(m,1H).
实施例93
化合物B-18-3D：在氩气下于-78℃向G-2-4(70mg,0.23mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.4mL,0.4mmol)。在此温度搅拌30min后，将混合物温热至室温且搅拌2小时，然后用D2O淬灭。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的B-18-3D(35mg,50%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.31(m,1H),3.51(s,3H),3.08(d,1H,J=4.5Hz),2.74(d,1H,J=4.0Hz),2.63(t,1H,J=6.5Hz),2.36-2.74(m,1H),2.13-2.28(m,5H),2.05(d,1H,J=14.0Hz),1.88(s,1H),1.60-1.71(m,4H),1.29(s,3H).
实施例94
B-13-3D和B-13-3D-i：在氩气下于-78℃向G-1-1(100mg,0.36mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.5mL,0.5mmol)。在此温度搅拌30min后，将混合物温热至室温且搅拌2小时，然后用D2O淬灭。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释且用EtOAc萃取。将有机萃取液洗涤干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的B-13-3D(30mg,30%)和为黄色油状物的B-13-3D-i(30mg,30%)。
对于B-13-3D-i：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.14(t,1H,J=7.0Hz),3.41(s,3H),3.17-3.20(m,1H),2.76(d,1H,J=4.5Hz),2.69(d,1H,J=5.0Hz),2.45(d,1H,J=13.5Hz),2.30-2.33(m,1H),2.11-2.14(m,1H),1.99(s,1H),1.72(s,3H),1.63-1.66(m,4H),1.41(s,3H).
实施例95
化合物B-13-3D-i-C：在0℃向B-13-3D-i(15mg,0.05mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入NaBH4(12mg,0.32mmol)，随后温热至室温，且搅拌0.5小时。在减压下蒸发混合物，得到粗的B-13-3D-i-C，其在硅胶上进行柱色谱分离，得到为无色油状物的B-13-3D-i-C(15mg,99%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.18(t,1H,J=2.5Hz),3.63(d,1H,J=9.0Hz),3.60(s,3H),2.78(t,1H,J=6.5Hz),2.66(d,1H,J=5.0Hz),2.42(d,1H,J=5.0Hz),2.36-2.39(m,1H),2.27(d,1H,J=9.0Hz),2.12-2.15(m,1H),1.86-1.88(m,1H),1.74(s,3H),1.72(s,1H),1.65(s,3H),1.58(s,3H),1.38(s,3H),1.36(s,1H).
实施例96
化合物G-3-3：在0℃向G-3-2(6.5g,19.1mmol)和4A MS(10g)在DCM(100mL)中的混合物加入PCC(10.7g,50mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后通过Al2O3衬垫过滤。真空浓缩滤液。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为白色固体的G-3-3(5.2g,80%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.10-4.13(m,1H),3.77-3.88(m,4H),3.52(s,3H),3.05(d,1H,J=4.0Hz),2.76-2.78(m,2H),2.68-2.70(m,1H),2.52-2.55(m,2H),2.04-2.11(m,1H),1.95-1.96(m,1H),1.90(d,1H,J=10.5Hz),1.70-1.78(m,2H),1.26(s,3H).
实施例97
化合物G-4-3：在0℃向G-4-2(6.0g,18mmol)和4A MS(10g)在DCM(100mL)中的混合物加入PCC(11.3g,53mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后通过Al2O3衬垫过滤。真空浓缩滤液。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为白色固体的G-4-3(4.0g,67%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.31(m,2H),6.91-6.98(m,3H),4.12-4.16(m,3H),3.77-3.88(m,4H),3.52(s,3H),3.14(d,1H,J=4.0Hz),2.85(t,1H,J=6.5Hz),2.67-2.73(m,2H),2.50-2.53(m,1H),2.00-2.12(m,3H),1.92(d,1H,J=11.0Hz),1.63-1.74(m,1H),1.32(s,3H).MS(ESI)m/z333[M+H]+
实施例98
化合物A-11-C：在0℃向A-11和A-15(50mg,0.14mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入NaBH4(32mg,1.4mmol)，然后温热至室温，且搅拌0.5小时。在减压下浓缩混合物，得到粗的A-11-C，其在硅胶上进行柱色谱分离，得到为无色油状物的A-11-C(23mg,46%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.70-4.74(m,1H),4.61-4.65(m,1H),4.54(d,1H,J=10.0Hz),3.67-3.78(m,4H),3.53(d,1H,J=11.5Hz),3.41(s,3H),2.86(d,1H,J=4.0Hz),2.69(dd,1H,J=4.5Hz,J=7.0Hz),2.54(d,1H,J=4.5Hz),2.42-2.52(m,1H),2.34(s,1H),1.93(d,1H,J=5.5Hz),1.87-1.94(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.36-1.40(m,1H),1.08(s,3H).
实施例99
化合物A-25-C：在0℃向A-25和A-28(231mg,0.66mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入NaBH4(150mg,3.96mmol)，然后温热至室温，且搅拌0.5小时。在减压下浓缩混合物，得到粗的A-25-C，其在硅胶上进行柱色谱分离，得到为无色油状物的A-25-C(236mg,100%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(t,2H,J=8.0Hz),6.90(t,1H,J=7.0Hz),6.84(d,2H,J=8.5Hz),4.73-4.77(m,1H),4.64-4.68(m,1H),4.58(d,1H,J=9.5Hz),4.03-4.11(m,2H),3.58(d,1H,J=12.5Hz),3.45(s,3H),2.97(d,1H,J=4.0Hz),2.78(t,1H,J=6.0Hz),2.45-2.52(m,2H),2.33(s,1H),1.58-2.07(m,3H),1.38-1.41(m,1H),1.18(s,3H).
实施例100
化合物B-1-2D：在氩气下于-78℃向B-13-3D(110mg,0.39mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.6mL,0.6mmol)。搅拌10min后，将溶液温热至室温且搅拌1小时，随后在-78℃加入N-叔丁基苯-亚胺亚磺酰氯(252mg,1.17mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物经硅胶、随后Prep-TLC两次纯化，得到为无色油状物的B-1-2D(15mg,13%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),5.16-5.19(m,1H),3.40(s,3H),3.09(d,1H,J=5.0Hz),2.93(d,1H,J=4.5Hz),2.68(t,1H,J=6.5Hz),2.31-2.34(m,1H),2.17-2.19(m,1H),1.96(s,1H),1.73(s,3H),1.63(s,3H),1.25(s,3H).
实施例101
化合物B-17-3D和B-27：在氩气下于-78℃向G-3-3(100mg,0.30mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.5mL,0.5mmol)。在此温度搅拌30min后，将混合物温热至室温且搅拌2小时，然后用D2O淬灭。将混合物保持搅拌过夜。将混合物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色固体的B-17-3D(20mg,20%)和为无色油状物的B-27(10mg，10%)。
对于B-17-3D：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.85(dd,2H,J=1.0Hz,J=8.5Hz),3.80-3.84(m,2H),3.51(s,3H),3.05(d,1H,J=4.5Hz),2.76-2.77(m,2H),2.07(d,1H,J=13.5Hz),1.93-1.99(m,1H),1.89(s,1H),1.72-1.79(m,1H),1.71(d,1H,J=14.0Hz),1.27(s,3H).
实施例102
化合物B-17-3D-C：在-78℃向B-17-3D(21mg,0.06mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入NaBH4(14mg,0.37mmol)，然后温热至0oC且搅拌0.5小时。将混合物在减压下蒸发，得到粗B-17-3D-C，其通过硅胶色谱法纯化以得到为无色油状物的B-17-3D-C(18mg,86%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.37(s,1H),3.77-3.88(m,4H),3.49(s,3H),2.88(d,1H,J=4.5Hz),2.75(dd,1H,J=4.0Hz,J=7.0Hz),2.58(d,1H,J=4.0Hz),2.34(s,1H),2.20(d,1H,J=14.0Hz),1.95-2.00(m,1H),1.68-1.72(m,1H),1.19(s,3H),0.98(d,1H,J=14.0Hz).
实施例103
化合物B-25-3D和B-28：在氩气下于-78℃向G-4-3(400mg,1.2mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，1.8mL,1.8mmol)。在此温度搅拌30min后，将混合物温热至室温且搅拌2小时，然后用D2O淬灭。将混合物保持搅拌过夜。将混合物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为白色固体的B-17-3D(60mg,15%)和为无色油状物的B-28(35mg，9%)。
对于B-25-3D：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,2H,J=8.0Hz),6.97(t,1H,J=7.5Hz),6.91(d,2H,J=7.5Hz),4.13-4.16(m,2H),3.52(s,3H),3.14(d,1H,J=4.0Hz),2.85(t,1H,J=6.0Hz),2.73(d,1H,J=4.0Hz),2.00-2.12(m,3H),1.91(s,1H),1.64-1.69(m,1H),1.32(s,3H).
实施例104
化合物G-5-1：在氩气下于0℃向G-2-1.5(5g,13.4mmol)、PPh3(8.7g,33.5mmol)和咪唑(2.4g,33.5mmol)在干燥甲苯(150mL)中的反应混合物加入I2(6.8g,26.8mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后通过加入饱和NaHCO3猝灭，用EtOAc萃取。将有机萃取液(Na2SO4)干燥，过滤，且在真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的G-5-1(3.88g,60%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.30(t,1H,J=2.5Hz),3.36(dd,1H,J=2.5Hz,J=13.5Hz),3.34(s,3H),3.16-3.23(m,2H),2.75(d,1H,J=5.5Hz),2.58-2.61(m,1H),2.51(d,1H,J=5.5Hz),2.12-2.15(m,2H),1.99(d,1H,J=13.5Hz),1.85-1.96(m,1H),1.68-1.69(m,2H),1.18(s,3H),0.91-0.98(m,1H),0.82(s,9H),0.15(d,1H,J=15.0Hz).
化合物G-5-2：将G-5-1(150mg,0.3mmol)、PPh3(81mg,0.3mmol)在CH3CN(1mL)中的反应混合物回流3小时，然后真空浓缩。将所得粗残余物用EtOAc/PE洗涤，获得G-5-2(150mg,64%)，为白色固体。MS(ESI)m/z617.3[M-I]-
化合物烟曲霉醇-D6-1：在氩气下于-78℃将n-BuLi(2.5M于己烷中，0.03mL,0.067mmol)滴加至G-5-2(50mg,0.067mmol)在干燥THF(0.5mL)中的溶液。保持该温度40min，然后加入CD3COCD3(4.3mg,0.067mmol)。将反应混合物经2小时逐渐温热至室温，然后加入饱和NH4Cl，接着用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到烟曲霉醇-D6-1(16mg,60%)，为白色固体：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.22(t,1H,J=7.5Hz),4.36(s,1H),3.41-3.44(m,4H),2.95(d,1H,J=4.0Hz),2.54(t,1H,J=6.5Hz),2.50(d,1H,J=4.5Hz),2.32-2.34(m,1H),2.14-2.21(m,2H),2.03(d,1H,J=11.0Hz),1.73-1.74(m,1H),1.19(s,3H),0.91-0.92(m,1H),0.88(s,9H),0.09(d,1H,J=15.0Hz)
化合物烟曲霉醇-D6：在0℃向烟曲霉醇-D6-1(100mg,0.25mmol)在干燥THF(1mL)中的溶液滴加TBAF溶液(1.0M于THF中，2mL,2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为白色固体的烟曲霉醇-D6(62mg,86%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.20(t,1H,J=8.0Hz),4.37(d,1H,J=3.5Hz),3.63(dd,1H,J=2.5Hz,J=11.0Hz),3.50(s,3H),2.94(d,1H,J=4.0Hz),2.58(t,1H,J=6.0Hz),2.54(d,1H,J=4.5Hz),2.34-2.39(m,2H),2.14-2.24(m,2H),1.98-2.02(m,1H),1.93(d,1H,J=11.0Hz),1.22(s,3H),0.97-1.00(m,1H).
实施例105
化合物G-3-2B-P：在0℃向G-2-1.5(100mg,0.26mmol)和t-BuOK(60mg，0.54mmol)在无水THF(5mL)中的混合物加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(68mg,0.32mmol)。将反应混合物逐步温热至室温且搅拌过夜，随后过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为白色固体的G-3-2B-P(40mg,33%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.60(d,1H,J=4.5Hz),4.27(t,1H,J=2.0Hz),4.09-4.12(m,2H),3.34(dd,1H,J=2.0Hz,J=10.5Hz),3.31(s,3H),2.77(d,1H,J=4.0Hz),2.70(dd,1H,J=4.0Hz,J=8.0Hz),2.48(d,1H,J=4.5Hz),2.10-2.11(m,1H),1.98(dd,2H,J=3.5Hz,J=7.5Hz),1.61-1.67(m,3H),1.09(s,3H),0.87-0.90(m,1H),0.78(s,9H),0.00(d,6H,J=16.5Hz).
化合物G-3-2B：在0℃向G-3-2B-P(40mg,0.07mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液滴加TBAF溶液(1.0M于THF中，0.5mL,0.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的G-3-2B(20mg,67%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.72(d,1H,J=4.0Hz),4.38(d,1H,J=2.5Hz),4.20-4.23(m,2H),3.64(dd,1H,J=3.0Hz,J=11.0Hz),3.50(s,3H),2.85-2.87(m,1H),2.63(d,1H,J=4.0Hz),2.35(s,1H),2.20-2.24(m,1H),2.08-2.17(m,1H),1.98-2.05(m,2H),1.75-1.80(m,2H),1.21(s,3H),0.09-1.05(m,1H).MS(ESI)m/z429[M+H]+
实施例106
化合物B-26-2D：在氩气下于-78℃向B-25-3D(120mg,0.36mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.54mL,0.54mmol)。搅拌10min后，将溶液温热至室温且搅拌1小时，随后在-78℃加入N-叔丁基苯-亚胺亚磺酰氯(231mg,1.07mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物经硅胶、随后Prep-TLC纯化，得到为无色油状物的B-26-2D(45mg,37.5%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(t,2H,J=7.5Hz),6.89(t,1H,J=7.0Hz),6.85(d,2H,J=8.0Hz),6.22(s,1H),4.04-4.07(m,2H),3.36(s,3H),3.05(d,1H,J=5.0Hz),2.85-2.87(m,2H),2.00-2.05(m,1H),1.95(s,1H),1.90-1.95(m,1H),1.22(s,3H).
实施例107
化合物A-25：在氩气下于-78℃向G-4-3(530mg,1.60mmol)在干燥THF(4mL)中的溶液加入LiHMDS(1.0M于THF中，2.24mL,2.24mmol)。搅拌45min后，将溶液温热至0℃且搅拌0.5小时，随后在-78℃加入NFSi(756mg,2.40mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到A-25和A-28(231mg,41.3%)，为黄色油状物。
化合物A-25：在0℃向A-25-C(50mg,0.14mmol)和4A MS(1g)在DCM(5mL)中的混合物加入PCC(90mg,0.42mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后通过Al2O3衬垫过滤。真空浓缩滤液。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的A-25(30mg,61%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,2H,J=8.5Hz),6.98(t,1H,J=7.5Hz),6.91(d,2H,J=8.0Hz),5.28-4.32(m,1H),5.09-5.13(m,1H),4.27(d,1H,J=12.5Hz),4.13-4.16(m,2H),3.59(s,3H),3.26(d,1H,J=4.5Hz),2.82(t,1H,J=6.0Hz),2.75(d,1H,J=4.0Hz),2.31-2.37(m,1H),2.00-2.10(m,3H),1.94(d,1H,J=12.5Hz),1.28(s,3H).
实施例108
化合物A-11：在0℃向A-11-C(50mg,0.14mmol)和4A MS(1g)在DCM(5mL)中的混合物加入PCC(78mg,0.36mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后通过Al2O3衬垫过滤。真空浓缩滤液。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的A-11(30mg,60%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.28-5.32(m,1H),5.12-5.23(m,1H),4.25(d,1H,J=11.5Hz),3.78-3.88(m,4H),3.58(s,3H),3.14(d,1H,J=3.5Hz),2.80(d,1H,J=3.5Hz),2.73(t,1H,J=6.0Hz),2.32-2.39(m,1H),1.91-2.06(m,3H),1.74-1.80(m,2H),1.22(s,3H).
化合物A-11：在氩气下于-78℃向G-3-3(500mg,1.48mmol)在干燥THF(4mL)中的溶液加入LiHMDS(1.0M于THF中，2.1mL,2.1mmol)。搅拌45min后，将溶液温热至0℃且搅拌0.5小时，随后在-78℃加入NFSi(699mg,2.22mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到A-11和A-15(143mg,27%)，为黄色油状物。
实施例109
化合物G-4-4：在氩气下于-78℃向G-4-3(500mg,0.15mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，2.5mL,2.5mmol)。在此温度搅拌30分钟后，加入TBDMSCl(840mg,5.0mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后通过加入水来猝灭，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的G-4-4(400mg,61%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.30(m,2H),6.92-6.97(m,3H),4.93(t,1H,J=3.5Hz),4.13-4.17(m,2H),3.85(t,1H,J=3.5Hz),3.41(s,3H),3.05(t,1H,J=5.5Hz),2.74(d,1H,J=4.5Hz),2.64(d,1H,J=5.0Hz),2.44(dd,1H,J=3.5Hz,J=17.5Hz),2.13-2.20(m,1H),2.07(dd,1H,J=4.0Hz,J=17.0Hz),1.95-2.02(m,1H),1.46(d,1H,J=3.0Hz),1.37(s,3H),0.95(s,9H),0.18(d,6H,J=6.0Hz).
化合物A-26和A-27：将TBAF(1.0M于THF中，0.27mL,0.27mmol)和4A MS(200mg)在干燥THF(3mL)中的混合物在氩气下于室温搅拌过夜。将混悬液冷却至0℃，且加入G-4-4(100mg,0.22mmol)和CH3I(37mg,0.27mmol)。将混合物升温至室温，且搅拌1小时。然后将混合物过滤，且用H2O和EtOAc稀释，然后用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的A-26(5mg,5%)和为无色油状物的A-27(5mg,5%)。
对于A-26：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.31(m,2H),6.96(t,1H,J=7.5Hz),6.91(d,2H,J=8.0Hz),4.10-4.13(m,3H),3.72(d,1H,J=5.0Hz),3.31(s,3H),3.03(t,1H,J=6.5Hz),2.84-2.88(m,1H),2.83(d,1H,J=4.0Hz),2.72(d,1H,J=4.5Hz),2.21(t,1H,J=17.5Hz),1.99-2.09(m,2H),1.92(dd,1H,J=1.5Hz,J=4.5Hz),1.65-1.69(m,1H),1.40(s,3H),1.15(d,6H,J=6.5Hz).
实施例110
化合物A-26-C：在-78℃向A-26(58mg,0.18mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入NaBH4(39mg,1.08mmol)。将溶液搅拌0.5小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到为无色油状物的A-26-C(30mg,50%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(t,2H,J=8.5Hz),6.96(t,1H,J=7.5Hz),6.91(d,2H,J=8.0Hz),4.13-4.16(m,2H),3.70-3.72(m,2H),3.55(s,3H),2.96(t,1H,J=6.5Hz),2.78(d,1H,J=4.5Hz),2.41(d,1H,J=4.5Hz),2.20-2.17(m,1H),2.08-2.18(m,1H),1.96-2.10(m,1H),1.76(dd,1H,J=4.0Hz,J=14.0Hz),1.67(d,1H,J=8.0Hz),1.41(s,3H),1.11(d,6H,J=7.0Hz).
实施例111
化合物G-4-4：在氩气下于-78℃向G-4-3(500mg,0.15mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，2.5mL,2.5mmol)。在此温度搅拌30分钟后，加入TBDMSCl(840mg,5.0mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后通过加入水来猝灭，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的G-4-4(400mg,61%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.30(m,2H),6.92-6.97(m,3H),4.93(t,1H,J=3.5Hz),4.13-4.17(m,2H),3.85(t,1H,J=3.5Hz),3.41(s,3H),3.05(t,1H,J=5.5Hz),2.74(d,1H,J=4.5Hz),2.64(d,1H,J=5.0Hz),2.44(dd,1H,J=3.5Hz,J=17.5Hz),2.13-2.20(m,1H),2.07(dd,1H,J=4.0Hz,J=17.0Hz),1.95-2.02(m,1H),1.46(d,1H,J=3.0Hz),1.37(s,3H),0.95(s,9H),0.18(d,6H,J=6.0Hz).
化合物A-26和A-27：将TBAF(1.0M于THF中，0.27mL,0.27mmol)和4A MS(200mg)在干燥THF(3mL)中的混合物在氩气下于室温搅拌过夜。将混悬液冷却至0℃，且加入G-4-4(100mg,0.22mmol)和CH3I(37mg,0.27mmol)。将混合物升温至室温，且搅拌1小时。然后将混合物过滤，且用H2O和EtOAc稀释，然后用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的A-26(5mg,5%)和为无色油状物的A-27(5mg,5%)。
对于A-27：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,2H,J=8.0Hz),6.97(t,1H,J=7.5Hz),6.91(d,2H,J=8.0Hz),4.24(d,1H,J=12.0Hz),4.11-4.17(m,2H),3.55(s,3H),3.20(d,1H,J=4.0Hz),2.83-2.88(m,1H),2.80(t,1H,J=6.0Hz),2.71(d,1H,J=4.0Hz),1.97-2.14(m,2H),1.86-1.92(m,2H),1.53-1.57(m,1H),1.30(s,3H),1.07(d,6H,J=6.0Hz).
实施例112
化合物A-27-C：在-78℃向A-27(58mg,0.18mmol)在MeOH(4mL)中的溶液加入NaBH4(39mg,1.08mmol)。。将溶液搅拌0.5小时。在减压下浓缩混合物，得到粗的A-27-C，其通过硅胶色谱法纯化，得到为无色油状物的A-27-C(32mg,55%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.20-7.24(m,2H),6.89(t,1H,J=9.5Hz),6.84(d,2H,J=11.0Hz),4.04-4.10(m,3H),3.57(dd,1H,J=3.5Hz,J=14.5Hz),3.44(s,1H),2.93(d,1H,J=5.5Hz),2.75(dd,1H,J=6.5Hz,J=9.0Hz),2.45(d,1H,J=5.5Hz),2.18(s,1H),1.84-2.10(m,5H),1.19(s,3H),1.01(d,6H,J=8.0Hz),0.81(dd,1H,J=4.5Hz,J=16.0Hz).
实施例113
化合物A-29：将TBAF(1.0M于THF中，0.30mL,0.30mmol)和4A MS(200mg)在干燥THF(5mL)中的混合物在氩气下于室温搅拌过夜。将混悬液冷却至0℃，且加入G-3-4(90mg,0.20mmol)和CH3I(33mg,0.24mmol)。将混合物升温至室温，且搅拌1小时。然后将混合物过滤，且用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化两次，得到为无色油状物的A-3(5mg,5%)和为黄色油状物的A-29(10mg,11%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.37(d,1H,J=11.5Hz),3.76-3.87(m,4H),3.50(s,3H),2.93(d,1H,J=4.0Hz),2.73(t,1H,J=5.0Hz),2.61(d,1H,J=4.0Hz),1.93-1.98(m,2H),1.87(d,1H,J=11.5Hz),1.73-1.78(m,1H),1.58(s,1H),1.33(s,3H),1.28(s,3H),1.25(s,1H),1.12(s,3H).
实施例114
化合物G-3-4：在氩气下于-78℃向G-3-3(100mg,0.30mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.5mL,0.5mmol)。在此温度搅拌30分钟后，加入TBDMSCl(165mg,3.7mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后通过加入水来猝灭，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的G-3-4(90mg,67.6%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.74-4.76(m,1H),3.60-3.71(m,1H),3.22(s,3H),2.77(t,1H,J=6.5Hz),2.52(d,1H,J=5.5Hz),2.47(d,1H,J=5.0Hz),2.28(dd,1H,J=3.5Hz,J=18.0Hz),1.86(dd,1H,J=4.5Hz,J=17.5Hz),1.76-1.79(m,1H),1.64-1.67(m,1H),1.41(s,1H),1.22(d,1H,J=3.0Hz),1.15(s,3H),0.77(s,9H),0.07(d,6H,J=6.0Hz).
化合物A-3和A-7：将TBAF(1.0M于THF中，0.40mL,0.40mmol)和4A MS(200mg)在干燥THF(5mL)中的混合物在氩气下于室温搅拌过夜。将混悬液冷却至0℃，且加入G-3-4(150mg,0.33mmol)和CH3I(55mg,0.40mmol)。将混合物升温至室温，且搅拌1小时。然后将混合物过滤，且用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化两次，得到为无色油状物的A-3(29mg,19%)和为黄色固体的A-7(30mg,19%)。
对于A-3：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.67-3.80(m,4H),3.64(d,1H,J=4.0Hz),3.24(s,3H),2.87(t,1H,J=6.0Hz),2.80-2.83(m,1H),2.74(d,1H,J=5.0Hz),2.66(d,1H,J=5.0Hz),2.14(t,1H,J=12.0Hz),1.74-1.83(m,3H),1.59-1.61(m,1H),1.28(s,3H),1.08(d,6H,J=7.0Hz).
实施例115
化合物G-3-4：在氩气下于-78℃向G-3-3(100mg,0.30mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.5mL,0.5mmol)。在此温度搅拌30分钟后，加入TBDMSCl(165mg,3.7mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后通过加入水来猝灭，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化，得到为黄色油状物的G-3-4(90mg,67.6%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.74-4.76(m,1H),3.60-3.71(m,1H),3.22(s,3H),2.77(t,1H,J=6.5Hz),2.52(d,1H,J=5.5Hz),2.47(d,1H,J=5.0Hz),2.28(dd,1H,J=3.5Hz,J=18.0Hz),1.86(dd,1H,J=4.5Hz,J=17.5Hz),1.76-1.79(m,1H),1.64-1.67(m,1H),1.41(s,1H),1.22(d,1H,J=3.0Hz),1.15(s,3H),0.77(s,9H),0.07(d,6H,J=6.0Hz).
化合物A-3和A-7：将TBAF(1.0M于THF中，0.40mL,0.40mmol)和4A MS(200mg)在干燥THF(5mL)中的混合物在氩气下于室温搅拌过夜。将混悬液冷却至0℃，且加入G-3-4(150mg,0.33mmol)和CH3I(55mg,0.40mmol)。将混合物升温至室温，且搅拌1小时。然后将混合物过滤，且用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化两次，得到为无色油状物的A-3(29mg,19%)和为黄色固体的A-7(30mg,19%)。
对于A-7：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.22(d,1H,J=14.5Hz),3.77-3.89(m,4H),3.55(s,3H),3.09(d,1H,J=5.0Hz),2.82-2.87(m,1H),2.76(d,1H,J=5.0Hz),2.71(d,1H,J=6.5Hz),1.86-1.99(m,3H),1.72-1.77(m,1H),1.54-1.59(m,1H),1.39(s,3H),1.08(d,6H,J=8.0Hz).
实施例116
化合物A-7-C：在-78℃向A-7(20mg,0.06mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入NaBH4(13mg,0.34mmol)。。将溶液搅拌0.5小时。在减压下浓缩混合物，得到粗的A-7-C，其通过硅胶色谱法纯化，得到为黄色固体的A-7-C(10mg,50%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.16(s,1H),3.76-3.87(m,1H),3.62(dd,1H,J=2.0Hz,J=11.0Hz),3.50(s,1H),2.88(d,1H,J=4.0Hz),2.73(dd,1H,J=4.0Hz,J=7.0Hz),2.56(d,1H,J=4.0Hz),2.22(s,3H),1.90-2.05(m,4H),1.66-1.71(m,1H),1.18(s,1H),1.08(d,6H,J=6.5Hz),0.89(dd,1H,J=3.5Hz,J=8.0Hz).
实施例117
化合物B-13-3D-C：在0℃向B-13-3D(20mg,0.05mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入NaBH4(12mg,0.32mmol)，通过温热至室温且搅拌0.5小时。在减压下蒸发混合物，得到粗的B-13-3D-C，其在硅胶上进行柱色谱分离，得到为无色油状物的B-13-3D-C(15mg,74%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.20(t,1H,J=9.0Hz),4.35(s,1H),3.49(s,3H),2.93(d,1H,J=5.5Hz),2.57(t,1H,J=8.5Hz),2.52(d,1H,J=6.0Hz),2.32-2.37(m,2H),2.15-2.20(m,2H),1.92(s,1H),1.74(s,3H),1.65(s,3H),1.19(s,3H),0.97(d,1H,J=17.0Hz).
实施例118
化合物B-5-2D：在氩气下于-78℃向B-17-3D(192mg,0.56mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.0M于THF中，0.79mL,0.79mmol)。搅拌10min后，将溶液温热至室温且搅拌1小时，随后在-78℃加入N-叔丁基苯-亚胺亚磺酰氯(361mg,1.68mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物经硅胶、随后Prep-TLC两次纯化，得到为无色油状物的B-5-2D(10mg,5%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.29(s,1H),3.75-3.88(m,4H),3.42(s,3H),3.09(d,1H,J=5.5Hz),2.95(d,1H,J=5.5Hz),2.54(t,1H,J=5.5Hz),1.96(s,1H),1.89-1.95(m,2H),1.23(s,3H).
实施例119
化合物B-5-2D-C和B-5-2D-C-i：在-78℃向B-5-2D(35mg,0.10mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入NaBH4(8mg,0.21mmol)，然后搅拌0.5小时。将该混合物在减压下蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到为无色油状物的B-5-2D-C(8mg,23%)和为无色油状物的B-5-2D-C-i(11mg,31%)。
对于B-5-2D-C：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.27(s,1H),4.44(d,1H,J=3.0Hz),3.49(s,3H),3.69-3.81(m,4H),3.46(s,3H),3.00(d,1H,J=4.0Hz),2.76(t,1H,J=6.5Hz),2.66(d,1H,J=4.0Hz),2.56(d,1H,J=4.5Hz),2.05(s,1H),1.82-1.87(m,1H),1.71-1.76(m,1H),1.26(s,3H).
实施例120
化合物B-5-2D-C和B-5-2D-C-i：在-78℃向B-5-2D(35mg,0.10mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入NaBH4(8mg,0.21mmol)，然后搅拌0.5小时。将该混合物在减压下蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到为无色油状物的B-5-2D-C(8mg,23%)和为无色油状物的B-5-2D-C-i(11mg,31%)。
对于B-5-2D-C-i：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.25(d,1H,J=3.5Hz),3.70-3.81(m,4H),3.60(s,3H),3.01(d,1H,J=4.0Hz),2.75(t,1H,J=6.5Hz),2.64(d,1H,J=4.5Hz),2.36(s,1H),1.76-1.83(m,3H),1.30(s,3H).
实施例121
化合物G-5-3-E和G-5-3-Z：在氩气下于-78℃将n-BuLi(2.5M于己烷中，0.03mL,0.067mmol)滴加至G-5-2(50mg,0.067mmol)在干燥THF(0.5mL)中的溶液。保持该温度40min，然后加入CF3COCH3(7.5mg,0.067mmol)。将反应混合物经2小时逐渐温热至室温，然后加入饱和NH4Cl，接着用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到无色油状物的G-5-3-E(15mg,50%)和为无色油状物的G-5-3-Z(4mg,13%)。
对于G-5-3-E：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.20(t,1H,J=8.0Hz),4.37(s,1H),3.44(dd,1H,J=2.0Hz,J=11.0Hz),3.41(s,3H),2.80(d,1H,J=4.5Hz),2.62(t,1H,J=6.5Hz),2.56(d,1H,J=5.0Hz),2.35-2.36(m,2H),2.18-2.23(m,1H),2.06(d,1H,J=11.0Hz),1.81(s,3H),1.72-1.81(m,2H),1.23(s,3H),0.96-0.99(m,1H),0.89(s,9H),0.09(d,1H,J=15.0Hz).MS(ESI)m/z473[M+Na]+
对于G-5-3-Z：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.75(t,1H,J=11.5Hz),4.27(s,1H),3.33(dd,1H,J=2.0Hz,J=11.0Hz),3.31(s,3H),2.72(d,1H,J=4.5Hz),2.45-2.53(m,3H),2.08-2.21(m,2H),1.94(d,1H,J=11.0Hz),1.78(s,3H),1.62-1.68(m,2H),1.08(s,3H),0.85-0.88(m,1H),0.79(s,9H),0.01(d,1H,J=15.0Hz).MS(ESI)m/z473[M+Na]+
化合物G-5-4-E：在0℃向G-5-3-E(140mg,0.32mmol)在干燥THF(1mL)中的溶液滴加TBAF溶液(1.0M于THF中，0.26mL,0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用H2O和EtOAc稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得粗残余物在硅胶上纯化，得到为无色油状物的G-5-4-E(12mg,11%)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.18(t,1H,J=7.0Hz),4.38(s,1H),3.62(dd,1H,J=2.5Hz,J=11.0Hz),3.49(s,3H),2.78(d,1H,J=4.0Hz),2.66(t,1H,J=6.5Hz),2.59(d,1H,J=4.0Hz),2.34-2.38(m,2H),2.17-2.23(m,1H),1.94-2.02(m,2H),1.73-1.81(m,4H),1.25(s,3H),0.97-1.00(m,1H).
实施例122：重组人MetAP2的表达和纯化
表达和纯化MetAP2的示例性操作示于Griffith等人(PNAS(1998)95(26):15183-15188)。简言之，重组His-标记的人MetAP2通过使用Bac-to-Bac杆状病毒表达***(GIBCO/BRL)来表达。按照制造商的指导来产生和扩增重组杆状病毒储液。杆状病毒感染两个15-cm平板的High Five细胞后36小时收集蛋白。
将细胞沉淀称重并在预冷却的裂解缓冲液[缓冲液B+1%Nonidet P-40/1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)/2μg/ml亮抑酶肽/2μg/ml抑酶肽/1μg/ml胃酶抑素]中裂解(在5ml/g的湿沉淀中)。将裂解物在冰上孵育10分钟并以10,000×g离心10分钟。将上清液在缓冲液B中稀释至6ml并在4℃用1ml预平衡的Talon树脂(CLONTECH)温育1小时。Talon树脂通过以1,200×g离心3分钟而沉淀，并用4×10ml缓冲液B洗涤。在最后的洗涤期间，将树脂在Bio-RadEcono柱中制成浆液。将6×His-标记的MetAP2用6ml50mM在缓冲液B中的咪唑洗脱，且收集0.5ml级分。重组MetAP2的量和纯度通过280nm下的吸光度/SDS/PAGE(10%凝胶)来分析。将含有最高量的MetAP2的级分合并，并针对3升缓冲液B透析过夜，然后贮存于4℃。
实施例123：化合物对MetAP2的抑制的测定
酶测定在96-孔格式中进行，如描述于Griffith等人(PNAS(1998)95(26):15183-15188)。在4℃将各种浓度的本发明化合物和溶剂对照与1nM在缓冲液A(20mM Hepes，pH7.5/40mM KCl/1.5mM CoCl2)中的重组MetAP2一起孵育1小时。为了开始酶促反应，加入Met-Gly-Met-Met以达到4mM的最终浓度，并在37℃孵育。通过加入EDTA以达到10mM浓度，20分钟后淬灭反应。对所释放的甲硫氨酸进行定量，如描述于Ben-Bassat等人(J Bacteriol(1987)169:751–757)。
计算IC50值的化合物且确定本文的化合物为MetAP2的活性抑制剂，其中一些具有纳摩尔活性。发现本文提供的化合物具有用于MetAP2抑制的IC50值，其范围为约0.005至约100μM、或约0.002至约50μM，包括例如约0.001至约2μM或更低的范围。结果列于表Q中。
实施例124：重量减轻而不会显著降低瘦体重
瘦体重对于受试者中的正常功能是重要的。对于超重或肥胖受试者，瘦体重的实质性减少不是所希望的治疗结果。进行研究来分析相对于瘦体重的重量减轻。
将小鼠分成两组，饮食诱导的肥胖组和消瘦组(对照)。对于饮食诱导的肥胖组，C57BL/6NTac小鼠在研究之前和期间维持含有60%以千卡计的脂肪的饮食，将这些小鼠进一步分成两组，每组15只小鼠。在研究开始时，这些饮食诱导的肥胖小鼠的平均体重为40克。对于消瘦组，在研究之前和期间15只C57BLI6NTac小鼠维持含有4.3重量%脂肪的饮食。在研究开始时，这些消瘦小鼠的平均体重为33克。也记录每天的食物消耗量。
向一个饮食诱导的肥胖小鼠组通过经口灌胃施用以10%DMSO溶液形式的本发明化合物，剂量为1mg/kg/天，共施用7天。对另一个饮食诱的肥胖小鼠组和消瘦小鼠组不施用任何东西。
结果示于表A中。
实施例125：重量减轻和硫氧还蛋白1(THX1)
用3mg/kg的化合物201(烟曲霉素)、202、203、231和233对饮食诱导的肥胖小鼠，C57BL/6NTac小鼠PO给药，每天一次，共10天。对于每个类似物，从第1天的体重差值%示于图1中。第11天，最后一次剂量后24小时处死小鼠，将睾丸切除并冷冻。随后将冷冻的睾丸匀浆化且经受蛋白内切酶Glu-C消化。通过LC-MS/MS分析所得的消化混合物以定量硫氧还蛋白(Thrx)的N-末端肽、氨基酸1-6的水平。硫氧还蛋白是MetAP2酶的选择性底物且未经处理的硫氧还蛋白的程度(氨基酸1-6而不是经处理的脱Met硫氧还蛋白的氨基酸2-6)指示给定组织中MetAP2抑制的水平。图2显示在如此Glu-C消化后小鼠睾丸中的THX1N末端肽的量，并且指示这些类似物抑制睾丸中的酶的程度。图3和4显示用化合物201、205、206和216进行的相同实验。观察到用这些类似物并未抑制该酶，这表明用这些类似物使睾丸暴露最小化，尽管10天治疗内发现稳健的重量减轻。

Claims (8)

1.一种由以下所示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
R25是在末端上被–C(O)OH或-C(O)-O-Me取代的C7-10亚烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R25是在末端上被-C(O)-O-Me取代的C7-10亚烷基。
3.化合物
或其药学上可接受的盐。
4.一种药学上可接受的组合物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或控制有需要的患者的肥胖症的药物中的用途，其包括向所述患者施用有效量的所述药物。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述患者是人。
7.如权利要求6所述的用途，其中在施用之前所述患者具有大于或等于25kg/m2的体重指数。
8.如权利要求5-7中任一项所述的用途，其中在施用之后硫氧还蛋白1未明显存在于男性患者的睾丸中。
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