CN103508932B - 糖尿病药物格列美脲的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种糖尿病药物格列美脲的合成方法，其创新点在于：化合物3（原料名称：N-4-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］-苯磺酰胺）和化合物2（名称：反对甲基环己基胺）在低温下通光气反应，经过后处理，丙酮精制得到成品。本发明工艺简单，易操作，产品收率高。

Description

糖尿病药物格列美脲的合成方法
技术领域
本发明涉及糖尿病药物格列美脲的合成方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
格列美脲是第三代磺酰脲类口服降血糖药，其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。本品与胰岛素受体结合及离解的速度较格列本脲为快，较少引起较重低血糖。口服给药后，格列美脲100%在胃肠道吸收。2-3小时血药浓度达到峰值（Cmax），蛋白结合率大于99.5%。格列美脲通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环已基羟甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2，M1在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性。而M2没有此活性。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种工艺简单，安全可靠的苯磺酰胺简便合成糖尿病药物格列美脲的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
将化合物3（原料名称：N-4-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯磺酰胺）和化合物2（名称：反对甲基环己基胺）和溶剂加入大反应器中，控制温度-40～50℃，优选-20～5℃,通入光气，开始反应，反应2～10小时后，点板到原料化合物3消失，冷却结晶搅拌，过滤后精制处理，得到合格产品，反应式为：
。
所述化合物3、化合物2、光气和溶剂的摩尔比为1:0.8～1.5:0.8～1.5:2～50。
本发明的有益效果：本发明工艺简单，安全易操作，产品收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作详细说明。
实施例1
在3000毫升的三口烧瓶中加入1000毫升醋酸乙酯，中间体3（0.6mol)211克，中间体2（0.6mol）66.8克，控制温度-10到0℃通入计量的光气60克（1mol)，大约2小时通完，通完后继续反应3小时，然后升温到室温搅拌2小时到反应结束，浓缩去溶剂400毫升醋酸乙酯，冷却后过滤，丙酮精制得到目标产品，白色固体230克（HPLC  99.2%）。
实施例2
在3000毫升的三口烧瓶中加入1000毫升氯仿，中间体3（0.6mol)211克，中间体2（0.6mol）66.8克，控制温度-10到0℃通入计量的光气60克（1mol)，大约2小时通完，通完后继续反应3小时，然后升温到室温搅拌2小时到反应结束，浓缩去溶剂400毫升醋酸乙酯，冷却后过滤，丙酮精制得到目标产品，白色固体218克（HPLC  99.1%）。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (2)

1.糖尿病药物格列美脲的合成方法，其特征在于：在低温下将化合物3和化合物2在溶剂中搅拌混合，冷却，通入光气，开始反应，TLC分析原料消失，经过后处理得到粗品，溶剂精制后得到产品，反应式：                                               ；
上述溶剂是醋酸乙酯或氯仿，反应温度-40℃~50℃；
上述反应中化合物3、化合物2、光气和溶剂的摩尔比为1:0.8~1.5:0.8~1.5:2~50。
2.根据权利要求1所述的糖尿病药物格列美脲的合成方法，其特征在于：所述反应温度为-20℃～5℃。
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