CN103505423B

CN103505423B - 盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103505423B
Application number: CN201310413466.XA
Authority: CN
Inventors: 尹双青; 刘永宏
Original assignee: MAANSHAN FENGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Maanshan Fengyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2013-09-10
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2033-09-10
Also published as: CN103505423A

Abstract

本发明提供一种新型的盐酸溴己新冻干粉针剂，所述冻干粉针剂由1-4重量份的盐酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200组成。本发明还提供了所述新型冻干粉针剂的配制工艺。通过改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。

Description

盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体地说，涉及盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

盐酸溴己新的化学名称为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，分子式为C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量为412.60。盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。

目前市面上可见盐酸溴己新的片剂、冻干粉针剂、气雾剂等剂型。

现有盐酸溴己新冻干粉针剂的生产流程为：药液配制—灌装半加塞—冷冻干燥、压塞—轧盖—目检—包装。现有生产工艺概述如下：

(1)处方组成：盐酸溴己新、甘露醇、右旋糖酐和注射用水。酸度调节剂为苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一种或两者以上的混合物。

(2)按处方称取处方量的盐酸溴己新原料，用适量热注射用水溶解，得溶液①；称取处方量的甘露醇、右旋糖酐，加注射用水溶解，得溶液②。

(3)合并溶液①、溶液②，加活性炭，煮沸，过滤脱炭，再用注射用水补足体积至总量，搅匀，调节pH值，除菌过滤，灌装。

(5)冷冻干燥，冻干总时间约23-26h，进行液压压塞，轧盖。

现有工艺存在的主要问题有：1、盐酸溴己新在pH中性水溶液中微溶，用热注射用水溶解，影响到盐酸溴己新的稳定性；2、在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，盐酸溴己新也有部分被活性炭吸附，从而使含量降低；3、在冷冻干燥过程中冻干时间超过23h，冻干时间越长，盐酸溴己新于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗也越大，生产成本越高。

发明内容

本发明针对现有盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备工艺中存在的不足，提供一种新型的盐酸溴己新冻干粉针剂。

本发明还提供所述新型盐酸溴己新冻干粉针剂的制备方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种盐酸溴己新冻干粉针剂，所述冻干粉针剂由1-4重量份的盐酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200组成。优选地，所述冻干粉针剂由盐酸溴己新和其10倍重量的聚乙二醇200组成。

本发明还提供所述新型盐酸溴己新冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

1)量取20℃以下的注射用水，调pH值至3.5-3.7，加入处方量的盐酸溴己新，溶解得溶液①；

2)称取处方量的聚乙二醇200加入注射用水中搅拌溶解，加入1.5-3.0‰(优选2.0‰)活性炭，煮沸后，过滤脱炭，冷却至20℃以下，得溶液②；

3)合并溶液①、溶液②，经0.22μm滤膜过滤除菌，得溶液③，冷冻干燥后，即得盐酸溴己新冻干粉针剂。

冷冻干燥的步骤如下：

i)预冻：先将冷凝器温度降至-45℃以下，待溶液③放入冷冻干燥机后，在1h内降至-38℃以下，保持低温状态3h；

ii)第一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1h内升温至1-5℃，保温3-4h；

iii)第二次干燥：进行第一次干燥后，保持真空度10-20Pa，1h内升温至10-15℃，保温2h；然后，1h内升温至36-38℃，保温3-4h。

前述制备方法中，步骤1)中使用5％的HCl溶液调节注射用水的pH值。

具体地，本发明的盐酸溴己新冻干粉针剂及其配制工艺如下：

I处方为:盐酸溴己新20-80g，聚乙二醇200200-800g，注射用水加至10000mL。

II生产工艺操作过程：

量取20℃以下的注射用水5000mL，调pH值至3.5-3.7(pH调节剂为:5％NaOH溶液或5％HCl溶液)，加入处方量的盐酸溴己新，溶解得溶液①；称取处方量的聚乙二醇加入约4000mL的注射用水中搅拌溶解，加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至20℃以下，得溶液②；合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后,按每瓶1mL分装于2mL管制瓶中，将管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。

冷冻干燥工艺：

提高预冻速度，快速将中间产品冻结至共晶点以下，缩短冻干时间，使盐酸溴己新尽快脱离非干燥状态，可以使盐酸溴己新的稳定性得到保证。本发明通过改进冻干工艺，将冻干时间由23-26h缩短至15-17h。冷冻干燥过程：

1、预冻：首先将冷凝器温度预降至-45℃以下，产品进箱后在1h内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态3h。

2、一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1h升温至1-5℃，保温3-4h，进行一次干燥。

3、二次干燥：制品一次干燥后，1h将板层升温至10-15℃(真空度控制在10-20Pa)保温2h，再升温1h至36-38℃，保温3-4h(冻干总时间15-17h)。

4、冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。

对采用上述工艺制备的三个批次(090715、090717和090719)的盐酸溴己新冻干粉针剂进行稳定性考察：

1稳定性加速试验

由表1可知，6个月加速试验后，产品性状、酸度、含量均匀度、可见异物、含量五个考察项目的指标均无明显变化，符合盐酸溴己新冻干粉针剂的国家药品标准中的规定。结果显示，采用本发明生产工艺制备的盐酸溴己新冻干粉针剂产品稳定性较好。

表1稳定性加速试验结果

2含量稳定性分析

6个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末，样品的含量变化分别为1.32％、1.22％、1.28％，平均为(1.27±0.05)％，RSD＝3.94％。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。

产品全项检测结果：批号为090715、090717和090719的产品全项检测结果分别见表2-表4，结果显示三批产品均符合国家药品标准。

表2批号090715全项检测结果(0月)

表3批号090717全项检测结果(0月)

表4批号090719全项检测结果(0月)

6个月稳定性加速试验后检测留样样品，结果见表5-表7。

表5批号090715全项检测结果(6个月)

表6批号090717全项检测结果(6个月)

表7批号090719全项检测结果(6个月)

本发明的优点主要体现在盐酸溴己新冻干粉针剂处方、配制工艺及冷冻干燥工艺改进等方面：

(一)盐酸溴己新在中性水溶液中微溶，在酸性条件下易于溶解，本发明预先采用20℃以下，pH值3.5-3.7的酸性注射用水溶解盐酸溴己新，既有助于溶解又有利于稳定性。

(二)在注射剂生产工艺中，除有效成分外，辅料选用越少越好，本发明在药液配制过程中选用辅料聚乙二醇200，一方面，聚乙二醇对盐酸溴己新形成氢键保护，另一方面，聚乙二醇又可作冻干赋形剂使冻干成形，从而提高了产品稳定性，保证了产品的质量。

(三)在辅料溶液经活性炭处理后再加入盐酸溴己新，避免了盐酸溴己新因活性炭吸附而引起的含量降低问题。

(四)缩短冻干时间可使盐酸溴己新尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由23h以上缩短至15-17h，从而使盐酸溴己新的稳定性进一步得到保证。

(五)由于缩短冻干时间，降低能耗达30％，同时在不增加固定资产投入的情况下，可提高生产产能30％左右，显著降低了生产成本。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。

实施例1盐酸溴己新冻干粉针剂及其配制工艺

批号100512；产量10000瓶。

1.1处方：盐酸溴己新20g，聚乙二醇200g，注射用水加至10000mL。

1.2生产工艺操作过程：量取20℃以下的注射用水5000mL，调pH值3.5-3.7(pH调节剂为:5％NaOH溶液或5％HCl溶液)，加入处方量的盐酸溴己新，溶解得溶液①；称取处方量的聚乙二醇加入约4000mL的注射用水中搅拌溶解,加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至20℃以下，得溶液②；合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶1mL分装于2mL管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。

1.3冷冻干燥工艺:

(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-45℃以下，产品进箱后在1h内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态3h。

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1h升温至4℃，保温3h，进行一次干燥。

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1h将板层升温至10℃(真空度控制在10-20Pa)保温2h，再升温1h至38℃，保温4h(冻干总时间16h)。

(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。

1.4轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。

1.5目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。

1.6包装：10瓶/盒×50盒/件。

产品批号100512的盐酸溴己新冻干粉针剂全项检测结果见表8。

表8批号100512全项检测结果

实施例2盐酸溴己新冻干粉针剂及其配制工艺

批号100514；产量10000瓶。

1.1处方:盐酸溴己新40g；聚乙二醇400g；注射用水加至10000ml。

1.2生产工艺操作过程：量取20℃以下的注射用水5000mL，调节pH值3.5～3.7(pH调节剂为:5％NaOH溶液或5％的HCl溶液),加入处方量的盐酸溴己新，溶解得溶液①；称取处方量的聚乙二醇加入约4000mL的注射用水中搅拌溶解,加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至20℃以下，得溶液②；合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐,中间产品检验合格后,按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。

1.3冷冻干燥工艺:

(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-45℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态3小时。

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3℃，保温4小时，进行一次干燥。

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃(真空度控制在10-20Pa)保温2小时，再升温1小时至38℃，保温4小时(冻干总时间17小时)。

1.4轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。

1.6包装：10瓶/盒×50盒/件。

产品批号100514的盐酸溴己新冻干粉针剂全项检测结果见表9。

表9批号100514全项检测结果

实施例3盐酸溴己新冻干粉针剂及其配制工艺

批号100516；产量10000瓶。

1.1处方:盐酸溴己新40g；聚乙二醇400g；注射用水加至10000ml。

1.3冷冻干燥工艺:

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至5℃，保温3小时，进行一次干燥。

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃(真空度控制在10-20Pa)保温1.5小时，再升温1小时至37℃，保温3.5小时(冻干总时间15小时)。

1.4轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。

1.6包装：10瓶/盒×50盒/件。

产品批号100516的盐酸溴己新冻干粉针剂全项检测结果见表10。

表10批号100516全项检测结果

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.盐酸溴己新冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂由1-4重量份的盐酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200组成；

所述冻干粉剂由包括以下步骤的方法制备而成：

2)称取处方量的聚乙二醇200加入注射用水中搅拌溶解，加入1.5-3.0‰活性炭，煮沸后，过滤脱炭，冷却至20℃以下，得溶液②；

3)合并溶液①、溶液②，经0.22μm滤膜过滤除菌，得溶液③，冷冻干燥后，即得盐酸溴己新冻干粉针剂；

所述冷冻干燥包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂由盐酸溴己新和其10倍重量的聚乙二醇200组成。

3.权利要求1或2所述冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

所述冷冻干燥包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中使用5％的HCl溶液调节pH值。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中加入2.0‰活性炭。