CN103502242A - 异二氢吲哚酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，及其药用盐，含有所述化合物的药物组合物和在疾病和紊乱的治疗或预防中使用所述化合物的方法。本文公开的化合物和组合物是可用于代谢性疾病和紊乱，例如糖尿病，包括II型糖尿病的治疗或预防的葡糖激酶激活剂。
Description
本发明涉及可用作葡糖激酶激活剂的化合物，其用于治疗或预防代谢性疾病和紊乱。
葡糖激酶(GK)，也称为己糖激酶IV(Hexokinase IV)，是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶中的一种。己糖激酶催化葡萄糖的新陈代谢中的第一步，即，葡萄糖至葡萄糖-6-磷酸的转化。已经发现GK在全身葡萄糖动态平衡中具有关键角色。同样，GK的激活是潜在重要的治疗干预点，并且小分子GK激活剂具有用于代谢性疾病和紊乱，例如，II型糖尿病的治疗或预防的相当的潜能。
本发明的一部分涉及式(I)的化合物，
其中：
R1选自由以下各项组成的组：H，F和CF3；
R2选自由以下各项组成的组：异丙基，环丙基，环戊基，环己基和-CH2-S-CH3；
R3是
R4选自由以下各项组成的组：H，Br和-CH(OH)-CH2OH；并且
R5选自由以下各项组成的组：-CH(OH)-CH2OH，-CH2-C(CH3)2-O-CH3，-CH2-CH2OH，-CH2-C(O)-O-C(CH3)3，-(CH2)2O-CH3，-CH2-COOH，-(CH2)2-COOH，-(CH2)2-C(O)-O-C(CH3)3，-(CH2)2-CH2OH，-(CH2)2-O-CH(CH3)2和-CH3；
并且其中，
当R3是
R1是CF3；并且
R2选自由以下各项组成的组：异丙基，环戊基和-CH2-S-CH3；并且
(2)当R3是
R1选自由以下各项组成的组：H，F和CF3；并且
R2选自由以下各项组成的组：环戊基，环己基和环丙基；
或其药用盐。
所述化合物可用作用于代谢性疾病和紊乱，例如糖尿病，包括II型糖尿病的治疗或预防的葡糖激酶激活剂。
本发明还涉及一种用于制备根据式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(VII)的化合物，
与式(VIII)的化合物的反应，
H2N-R3(VIII)，
其中R1，R2和R3与之前定义的相同。
本发明还涉及用作治疗活性物质的根据式(I)的化合物，或其药用盐。
本发明还涉及药物组合物，其包括根据式(I)的化合物或其药用盐，以及药用载体。
本发明还涉及根据式(I)的化合物或其药用盐用于代谢性疾病或紊乱的治疗或预防的用途。
本发明还涉及根据式(I)的化合物或其药用盐用于制备用于代谢性疾病或紊乱的治疗或预防的药物的用途。
本发明还涉及根据式(I)的化合物或其药用盐，其用于代谢性疾病或紊乱的治疗或预防。
本发明还涉及根据上述用于制备所述化合物的方法制备的根据式(I)的化合物，或其药用盐。
本发明还涉及一种用于激活葡糖激酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物，或其药用盐给药至患者。
本发明还涉及一种用于代谢性疾病或紊乱的治疗或预防的方法，所述方法包括向患者按其需要给药治疗有效量的根据式(I)的化合物，或其药用盐。
应当理解，本文采用的术语的目的是描述具体的实施方案而不意在限制。此外，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与此处描述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域一般技术人员通常所理解的相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等价的方法和材料，下面描述的是合适的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考资料通过引用以其全部内容结合在此。
除非另外指出，在本申请中使用的命名法基于IUPAC***命名法。
除非另外提及，在本文中的结构中的碳，氧，硫或氮原子上出现的任何开放价键是指氢的存在。
无论所讨论的术语单独或组合出现，本文描述的定义适用。可以预期的是本文描述的定义可以带有后缀以形成与化学有关的组合，例如“杂环烷基-芳基”，“卤代烷基-杂芳基”，“芳基-烷基-杂环烷基”或“烷氧基-烷基”。组合的最后一个成员是以相反顺序由组合的其他成员取代的基团。
术语“取代的”是指带有一个或多个取代基的特定基团。在任一基团可以带有多个取代基并且提供多种可能的取代基的情况下，这些取代基独立地选择并不需要是相同的。术语“未取代的”是指特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指特定基团未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自可能的取代基的组。当指示取代基的数量时，术语“一个或多个”是指一个取代基至最高可能数目的取代，即一个氢被取代基的取代至所有氢被取代基的取代。
术语“此发明的一种或多种化合物”和“本发明的一种或多种化合物”是指式I的化合物及其立体异构体，互变异构体，溶剂化物和盐(例如，药用盐)。
将认识到的是，本发明的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生本发明的发明化合物的生理学可接受且代谢不稳定衍生物也在本发明的范围内。
术语“药物前体”是指这样的化合物的形式或衍生物：其在给药之后由受试者在体内，例如，通过生物学流体或酶产生代谢变化为该化合物的药物活性形式，以便产生所需的药理学效果。药物前体描述在例如Richard B.Silverman的“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”，Academic Press，圣地亚哥，2004，第8章，Prodrugs and Drug DeliverySystems，第497-558页中。
术语“药用盐”是指不是生物学或以其他方式不希望的盐。药用盐包括酸和碱加成盐两者。
术语“药用酸加成盐”是指用无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，碳酸，磷酸和有机酸形成的那些药用盐，所述有机酸选自脂族，脂环族，芳族，芳脂族，杂环、羧基和磺基类的有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，乳酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，天冬氨酸，抗坏血酸，谷氨酸，氨茴酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，扑酸，苯乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药用碱加成盐”是指用有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠，钾，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰和铝盐。得自药用有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯，仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲基胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二乙基氨基乙醇，三甲胺，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，哈胺(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶和聚胺树脂。
术语“溶剂化物”是指具有化学计量或非化学计量的量的结合在晶格中的溶剂的晶形。如果所结合的溶剂是水，所形成的溶剂化物是水合物。当所结合的溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。
本文描述的结构还意指包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上不同的化合物。例如，其中将一个或多个氢原子由氘代替，或一个或多个碳原子由13C-或14C-富集的碳代替的化合物在本发明的范围内。
本文使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P Parker编辑的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，纽约；以及Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994。在描述光学活性化合物中，使用前缀D和L，或R和S表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。连接至所考虑的手性中心的取代基根据Cahn，Ingold和Prelog的顺序规则(Sequence Rule of Cahn，Ingold and Prelog)(Cahn等Angew.Chem.Inter.编辑，1966，5，385；勘误表511)排序。采用前缀D和L或(+)和(-)表示平面极化的光通过化合物的旋转的符号，用(-)或L表示化合物是左旋的。具有(+)或D的前缀的化合物是右旋的。
术语“立体异构体”是指具有同样的分子连接性和键多重性，但是在其原子在空间中的排列上不同的化合物。
术语“手性中心”是指连接至四个不全同取代基的碳原子。术语“手性”是指镜像不重叠的能力，而术语“非手性”是指与它们的镜像可重叠的方案。手性分子是光活性的，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且可以以光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，例如，外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物的形式存在。只要在化学结构中存在手性中心，意图是与该手性中心相关的所有立体异构体被包括在本发明中。
术语“对映体”是指化合物的彼此为非重叠镜像的两种立体异构体。
术语“非对映异构体”是指具有两个以上手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质和反应性。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指两种对映体物种的没有光活性的等摩尔量混合物。
术语“烷基”是指1至12个碳原子，尤其是1至7个碳原子，更特别1至4个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。
术语“活性药物成分”(或“API”)是指药物组合物中具有具体生物学活性的化合物。
术语“药用”是指材料可用于制备通常安全，无毒并且既无生物学上的也无其他方面的不适宜的药物组合物，并且对于兽医和人类药物用途是可接受的属性。
术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒性的任意成分，如崩解剂，粘合剂，填充剂，溶剂，缓冲剂，涨度调节剂，稳定剂，抗氧化剂，表面活性剂或润滑剂。
术语“药物组合物”(或“组合物”)是指要与药用赋形剂一起给药至需要其的哺乳动物，例如，人类的包含治疗有效量的活性药物成分的混合物或溶液。
术语“冻干法”及其变体(例如，″冻干″)是指将物质冷冻并且之后通过升华和/或蒸发降低水的浓度，至不支持生物或化学反应的水平的方法。
与根据本发明的组合物相关的术语“重建组合物”是指通过加入重建介质再溶解的冻干组合物。重建介质包括注射用水(WFI)，注射用抑菌水(BWFI)，氯化钠溶液(例如0.9％(w/v)NaCl)，葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)，包含表面活性剂的溶液(例如0.01％聚山梨醇酯20)，或pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲溶液)。
术语“无菌”是指具有小于10-6的微生物污染可能性的组合物或赋形剂。
术语“缓冲溶液”是指稳定化药物制备的pH的药用赋形剂。合适的缓冲溶液在本领域中是已知的并且可以在文献中找到。具体的药用缓冲溶液包括组氨酸缓冲溶液，精氨酸缓冲溶液，柠檬酸盐缓冲溶液，琥珀酸盐缓冲溶液，乙酸盐缓冲溶液和磷酸盐缓冲溶液。与所使用的缓冲溶液无关，可以用本领域中已知的酸或碱，例如盐酸，乙酸，磷酸，硫酸和柠檬酸，氢氧化钠和氢氧化钾调节pH。
术语“涨度”是指由半渗膜分开的两种溶液的渗透压的量度。渗透压是为防止水跨越半透膜的向内流动必须施加至溶液的压力。渗透压和涨度仅受不能跨越膜的溶质影响，因为只有这些施加渗透压。能够自由跨越膜的溶质不影响涨度，因为它们通常将在膜的两侧上是相同的浓度。
涨度通常是指溶液通常相对于人类血清的渗透压。组合物可以是低渗的，等渗的或高渗的。等渗组合物是液体或由固体形式，例如由冻干形式重建的液体，并且是指具有与其比较的一些其他溶液(如生理盐水溶液和血清)相同的涨度的溶液。
术语“表面活性剂”是指用于保护蛋白质组合物不受如搅动和剪切的机械应力影响的药用赋形剂。药用表面活性剂的实例包括泊洛沙姆(poloxamers)，聚山梨醇酯(polysorbates)，聚氧乙烯烷基醚(Brij)，烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)或十二烷基硫酸钠(SDS)。
术语“泊洛沙姆(poloxamer)″是指由两侧有两个聚(环氧乙烷)(PEO)的亲水链的中心疏水的聚(环氧丙烷)(PPO)链组成的非离子三嵌段共聚物，每个PPO或PEO链可以是不同的分子量的。泊洛沙姆(Poloxamer)也作为商品名Pluronics已知。具体的泊洛沙姆(Poloxamer)是Poloxamer188，即其中具有1800g/mol的分子量和80％(w/w)的PEO含量的PPO链的泊洛沙姆(Poloxamer)。
术语“聚山梨醇酯”是指山梨糖醇及其酸酐的油酸酯，其典型地与环氧乙烷共聚。具体的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20(聚(环氧乙烷)(20)单月桂酸脱水山梨醇酯，Tween20)或聚山梨酯80(聚(环氧乙烷)(80)单月桂酸脱水山梨醇酯，Tween80)。
术语“抗氧化剂”是指防止活性药物成分氧化的药用赋形剂。抗氧化剂包括抗坏血酸，谷胱甘肽，半胱氨酸，蛋氨酸，柠檬酸，EDTA。
术语“涨度调节剂”是指用于调节组合物的涨度的药用赋形剂。合适的涨度调节剂包括氨基酸和糖。特定的涨度调节剂是海藻糖，蔗糖或精氨酸。
术语“糖”是指单糖或低聚糖。单糖是不可由酸水解的单体碳水化合物，包括简单的糖和它们的衍生物，例如氨基糖。单糖的实例包括葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖，山梨糖，核糖，脱氧核糖，神经氨酸。低聚糖是由经由支链或链中的一个或多个糖苷键连接的多于一个单糖单元组成的碳水化合物。低聚糖内的单糖单元可以是相同的或不同的。依赖于单糖单元的数目，低聚糖是二-，三，四-，五-和更多聚的糖。与多糖不同，单糖和低聚糖是水溶性的。低聚糖的实例包括蔗糖，海藻糖，乳糖，麦芽糖和棉子糖。
术语“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括(1)防止疾病状态，即使得疾病状态的临床症状在可能暴露于或易受疾病状态影响，但仍未经历或显示疾病状态的症状的受治者中展现，(2)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(3)减轻疾病状态，即，使得疾病状态或其临床症状临时或永久减退。
术语“治疗有效量”是指这样的本发明化合物的量：当给药至受治者时，(i)治疗或预防特定疾病，状态或紊乱，(ii)减弱，改善或消除特定疾病，状态或紊乱的一个或多个症状，或(iii)防止或延迟本文描述的特定疾病，状态或紊乱的一个或多个症状的发作。治疗有效量将依赖于以下方面变化：化合物，所治疗的疾病状态，所治疗的疾病的严重性，受治者的年龄和相对健康，给药的路径和形式，主治医生或兽医从业者的判断，以及其他因素。
术语“受治者”是指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括人，非人类灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种，农场动物如牛，马，绵羊，山羊和猪，家畜如兔，狗和猫，实验室动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠和豚鼠。在某些实施方案中，哺乳动物是人。术语受治者不表示特定的年龄或性别。
在本发明的实施方案中，所提供的是式(I)的化合物：
其中：
R1选自由以下各项组成的组：H，F和CF3；
R2选自由以下各项组成的组：异丙基，环丙基，环戊基，环己基和-CH2-S-CH3；
R3是
R4选自由以下各项组成的组：H，Br和-CH(OH)-CH2OH；并且
R5选自由以下各项组成的组：-CH(OH)-CH2OH，-CH2-C(CH3)2-O-CH3，-CH2-CH2OH，-CH2-C(O)-O-C(CH3)3，-(CH2)2O-CH3，-CH2-COOH，-(CH2)2-COOH，-(CH2)2-C(O)-O-C(CH3)3，-(CH2)2-CH2OH，-(CH2)2-O-CH(CH3)2和-CH3；
并且其中，
当R3是
R1是CF3；并且
R2选自由以下各项组成的组：异丙基，环戊基和-CH2-S-CH3；并且
(2)当R3是
R1选自由以下各项组成的组：H，F和CF3；并且
R2选自由以下各项组成的组：环戊基，环己基和环丙基；
或所述化合物的药用盐。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，例如，外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物的形式存在。光学活性形式可以通过以下方法获得，例如，外消旋体的拆分，不对称合成或不对称色谱(采用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)。
本发明包括所有这些形式。
在式I的化合物中，星号是指不对称碳原子。式I的化合物可以作为外消旋体存在或者以R或S构型存在。在本发明的特定实施方案中，化合物是S构型。
在一个实施方案中，该化合物是式(I)的化合物，其中
R3是
在一个实施方案中，化合物是选自由以下各项组成的组的式(I)的化合物：
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰胺；
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸吡嗪-2-基酰胺；
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺；
及其药用盐。
在一个实施方案中，该化合物是式(I)的化合物，其中R3是
在一个实施方案中，化合物是选自由以下各项组成的组的式(I)的化合物：
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸；
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环丙基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸；
及其药用盐。
在一个实施方案中，该化合物是式(I)的化合物，其中R1是CF3。
在一个实施方案中，该化合物是式(I)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸；
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸；
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰胺；
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸吡嗪-2-基酰胺；
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺；
及其药用盐。
在一个实施方案中，化合物是式(I)的化合物，其中R2是环戊基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸；
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸；
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
及其药用盐。
在个实施方案中，化合物是式(I)的化合物，其中R1是H。
在个实施方案中，化合物是式(I)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环丙基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
及其药用盐。
在一个实施方案中，该化合物是式(I)的化合物，其中R1是CF3，R2是环戊基，并且R3是
在一个实施方案中，该化合物是选自由以下各项组成的组的式(I)的化合物：
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
及其药用盐。
在一个实施方案中，该化合物是式(I)的化合物，其中R1是CF3，R2是环戊基，并且R3是
在一个实施方案中，该化合物是选自由以下各项组成的组的式(I)的化合物：
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸；
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸；
及其药用盐。
在本发明的实施方案中，提供用作治疗活性物质，例如用于治疗代谢性疾病或紊乱的根据式(I)的化合物，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供根据式(I)的化合物，或其药用盐，用于代谢性疾病或紊乱的治疗或预防的用途。
本发明还提供根据式(I)的化合物，或其药用盐，用于制备代谢性疾病或紊乱的治疗或预防用药物的用途。
本发明还提供了用于代谢性疾病或紊乱的治疗或预防的根据式(I)的化合物，或其药用盐。
本发明还涉及一种用于代谢性疾病或紊乱的治疗或预防的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物，或其药用盐给药至需要其的患者。
在本发明的实施方案中，将根据式(I)的化合物，或其药用盐以每天约1至约1000mg，特别是每天约1mg至约500mg的范围内的剂量给药。
在本发明方法的实施中，可以将根据式(I)的化合物，或者其药用盐，通过本领域已知的常用和可接受的方法中的任何一种，单独或组合地给药。因此，可以将化合物或组合物经口给药(例如，口腔)，舌下给药，肠胃外给药(例如，肌肉内，静脉内或者皮下)，直肠给药(例如，由栓剂或洗剂)，透皮给药(例如，皮肤电穿孔)或者通过吸入给药(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气态剂型的形式，包括片剂和混悬剂给药。可以在连续治疗下以单一单位剂量形式，或以随意的单一剂量治疗，进行给药。药物组合物还可以为油乳剂或分散剂的形式，其结合有亲脂性盐如双羟萘酸，或者为可生物降解的持续释放组合物的形式，其用于皮下或者肌肉内给药。
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含根据式(I)的化合物，或其药用盐，以及药用载体。
用于制备其组合物的有用药用载体可以是固体、液体或气体。因此，组合物可以采用的形式有：片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，粉剂，肠溶衣的或者其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂-蛋白囊中)，持续释放制剂，溶液剂，混悬剂，酏剂，气雾剂等。载体可以选自：各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油，豆油，矿物油，芝麻油等。水，盐水，葡萄糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于注射性溶液。例如，用于静脉内给药的制剂包括一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。适宜的药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的配制描述于Remington′sPharmaceutical Sciences(E.W.Martin著)中。在任何情况下，这样的组合物将含有治疗有效量的根据式(I)的化合物，或其药用盐和药用载体，以制备用于向受试者适宜给药的适宜剂量形式。
式I的化合物可以如下面的一般方案中所列出的制备。式II的化合物(其中R1是F或CF3)可以用甲醇中的盐酸在回流下处理以制备式III的化合物。之后可以将式III的化合物用四氯化碳中的N-溴琥珀酰亚胺和作为催化剂的苯甲酰基过氧化物在80℃处理，以制备式IV的化合物。之后可以将式IV的化合物用式V的化合物和乙腈中的三乙胺在微波反应器中在110℃处理以制备式VI的化合物。备选地，可以将式IV的化合物用甲醇中的氨处理以制备式IX的化合物。可以将式IX的化合物用四氢呋喃中的氢化钠，之后用式X的化合物处理，以制备式VI的化合物。可以将式VI的化合物使用水/四氢呋喃中的氢氧化锂皂化以制备式VII的化合物(其中R1＝F或CF3)。备选地，式VII的化合物(其中R1＝H)可以通过用式XII的化合物处理邻苯二甲醛(XI)制备。可以将式VII的化合物用二氯甲烷中的草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺处理，之后将二氯甲烷中的式VIII的化合物用2，6-二甲基吡啶在室温处理以制备式I的化合物。备选地，可以将式VII的化合物用六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
和N，N-二异丙基乙胺与式VIII的化合物一起在二氯甲烷中处理以制备式I的化合物。
本发明的化合物可以用可商购的原材料开始并采用本领域技术人员已知的一般合成技术和步骤开始制备。
式II的化合物(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酸和2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸)是可商购的(Oakwood，Alfa，Apollo)。式(V)的化合物是可商购的(Aldrich，Sigma，Alfa，Bachem，Chemimpex)或可以由相应的氨基酸或被保护的氨基酸衍生物使用标准条件制备。氨基酸(XII)可以商购(Aldrich，Sigma，Alfa，Bachem，Chemimpex)或使用任意数目的标准方法制备。式X的化合物是可商购的(Aldrich，Pfaltz&Bauer，ArkPharm)或可以通过使用标准条件溴化相应的甲酯制备。相应的甲酯是可商购的(Aldrich，Pfaltz&Bauer，ArkPharm)，或者可以由相应的酸使用标准条件制备。邻苯二甲醛(XI)是可商购的(Sigma Aldrich)。式VIII的化合物是可商购的(Matrix，Alfa，Oakwood)或可以如US 20080021032或WO2004052869中的描述制备。
一般方案
在本发明的实施方案中，提供一种用于制备式(I)的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括如上所述的式(VII)的化合物与如上所述的式(VIII)的化合物的反应。R1，R2和R3与之前的定义相同。
本发明的一个实施方案是一种用于制备根据式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(VII)的化合物
与式(VIII)的化合物H2N-R3的反应，
其中R1，R2和R3与之前的定义相同。
此外，本发明提供根据上面的方法制造的式(I)的化合物，或其药用盐。
实施例
将通过参考以下实施例更完全理解本发明。然而，它们应当不被理解为限制本发明的范围。
化学。除非另外指出，所有非水性反应在氩或氮氛下在室温进行。除非另外指出，所有试剂和无水溶剂在不进一步提纯或蒸馏的情况下按商购获得原样使用。在EMD Chemicals硅胶60 F254预涂布板(0.25mm)上进行分析薄层色谱(TLC)。将化合物通过UV光显现和/或用p-茴香醛、碘或磷钼酸或者KMnO4溶液染色之后加热。使用以下两个仪器和条件进行分析高效液相色谱法(HPLC)和LC-MS分析。方法1：Hewlett-PackardHP-1090泵和设定在215nm的HP-1090 PDA检测器，用具有电喷雾离子化(ESI)的Micromass Platform II质谱仪进行MS检测；Chromegabond WRC18 3μm，120
3.2x30mm柱；溶剂A，H2O-0.02％TFA；溶剂B，MeCN-0.02％ TFA；流速：2mL/分钟；起始2％B，最终98％B，在4分钟内，线性梯度。方法2：Waters 2795泵和设定在214nm的Waters 2996光电二极管阵列检测器，用Waters ZQ质谱仪(ESI)进行MS检测；EpicPolar Hydrophilic 3μm，1203.2x30mm柱；溶剂A，H2O-0.03％HCO2H；溶剂B，MeCN-0.03％HCO2H；流速)2mL/分钟；开始10％B，最终100％B，在3分钟内，线性梯度，保持1分钟。除非另外指出，将化合物使用以下方法中的任一种提纯。在EM Science硅胶60(32-63μm的粒径，60
)或来自Biotage，ISCO或Analogix的可商购的硅胶柱模块上进行快速柱色谱。使用以下***中的一个进行制备型反相高压液相色谱(RP HPLC)：(A)Waters Delta prep4000泵/控制器，设定在215nm的486检测器，以及LKB Ultrorac馏分收集器；或(B)Sciex LC/MS***，具有150EX单四极质谱，Shimadzu LC***，LEAP自动注射器，以及Gilson馏分收集器。将样品溶解在乙腈/20mM乙酸铵水溶液或乙腈/水/TFA的混合物中，施加在Pursuit C-18 20x100mm柱上并以20ml/分钟用10％-90％B的线性梯度洗脱，其中(A)：20mM乙酸铵水溶液(pH7.0)和(B)：乙腈或(A)：具有0.05％TFA的水和(B)：具有0.05％ TFA的乙腈。将所收集的馏分在减压下浓缩并冻干以给出所需的化合物。使用Varian Mercury 300MHz或Varian Inova 400MHz谱仪记录1H NMR谱。NMR数据的所有峰列表使用ACD Labs1D NMR Processor版本12.0产生。化学位移相对于DMSO-d5(2.49ppm)或CHCl3(7.26ppm)以百万分之一份(δ)计。高分辨率质谱(HRMS)在Bruker Apex II FTICR质谱仪上用4.7T磁体(ES)或Micromass AutoSpec(EI)质谱仪记录。在Schmidt&Haensch电子偏光计上测量旋光性。将波长设定在589.45nm，其为钠D线。温度为环境室温。使用MDL ISIS Draw应用软件中的Auto Nom2000模块命名最终的化合物和中间体。
实施例1
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
向2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸(Apollo，1g，4.90mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入浓硫酸(0.5mL)并将所得到的混合物加热至回流过夜。将冷却反应混合物浓缩并用水(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，将有机相合并，用水洗涤并在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发以给出2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.95g，4.35mmol，89％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.65(s，3H)，3.94(s，3H)，7.35(t，J＝7.85Hz，1H)，7.72-8.01(m，2H)。
向2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.95g，4.35mmol)在苯(10mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(0.77g，4.33g)和苯甲酰过氧化物(0.052g，0.21mmol)，并将所得到的混合物加热至回流4h，冷却并在室温搅拌48h。将混合物过滤，将滤饼用二***洗涤并将滤液用1N硫代硫酸钠溶液(10mL)，盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发并将残留物经由自动化快速色谱(Analogix，SF25-80g柱，5-＞10％乙酸乙酯/己烷梯度)提纯，以给出2-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.04g，3.50mmol，81％)，为灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.72-4.16(m，3H)，5.03(s，2H)，7.47-8.32(m，3H)。
将(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸(Chemimpex，1.0g，6.36mmol)、甲醇(15mL)和浓盐酸(2mL)放置在反应烧瓶中并在65℃加热16h。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩并且之后溶解在水中。之后将所得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH～7-9。之后将其用乙酸乙酯萃取并将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤以移除干燥剂，并将滤液在真空中浓缩以给出(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸甲酯(796mg，73％)，为澄清无色油：HR-ES(+)m/e对于C9H17NO2[M+H]+计算172.1332，测量172.1332；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.60(s，3H)，3.25(dd，J＝6.04，7.85Hz，1H)，1.34-1.96(m，9H)，0.92-1.14(m，2H)。
将2-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(695mg，2.34mmol)、(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸甲酯(400mg，2.34mmol)、三乙胺(358μL，2.57mmol)和乙腈(20mL)的混合物在82℃加热7h。将粗反应混合物用水(5mL)处理并且之后在真空中浓缩以移除乙腈。之后将残留的溶液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，之后将合并的有机物在硫酸镁上干燥，过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩。之后将残留物经由自动化快速色谱(12g硅胶柱，10-40％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸甲酯(675mg，81％)，为澄清无色油：[α]25 D＝-16.0°，(c＝0.15，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C18H20NO3F3[M+H]+计算356.1468，测量356.1466；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.02(t，J＝8.00Hz，2H)，7.71-7.89(m，1H)，4.92(dd，J＝4.08，10.41Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.66(s，3H)，0.94-2.21(m，11H)。
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸甲酯(350mg，0.98mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温用氢氧化锂单水合物(82mg，1.96mmol)在水(5mL)中的溶液处理。之后将反应混合物在室温搅拌1h。之后将反应混合物用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。之后将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤以移除干燥剂，并且将滤液在真空中浓缩以给出(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(293mg，88％)，为无色油：[α]28 D＝-5.3°(c＝0.19，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C17H18NO3F3[M+H]+计算342.1312，测量342.1310；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm13.13(br.s.，1H)，8.02(t，J＝8.15Hz，2H)，7.68-7.85(m，1H)，4.82(dd，J＝4.23，11.17Hz，1H)，4.69(s，2H)，1.02-2.20(m，11H)。
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(100mg，0.29mmol)在二氯甲烷(2.9mL)中的溶液在0℃用草酰氯(0.03mL，0.34mmol)之后用N，N-二甲基甲酰胺(5滴)处理。将所得到的溶液在0℃搅拌30分钟。此时，将溶液升温至室温并搅拌30分钟。之后将反应物在真空中浓缩。将残留物在二氯甲烷(2x5mL)中再悬浮并且之后在真空中浓缩。之后将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入至1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(Matrix，30mg，1.05mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.05mL，0.47mmol)在二氯甲烷(3mL)中在0℃的预冷却溶液。允许反应物逐渐升温至室温并在室温搅拌过夜。在这段时间之后，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并用1N盐酸水溶液(2x100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)和水(1x100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(50-75％乙酸乙酯/己烷)给出(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(94mg，77％)，为白色固体；ES+-HRMS m/e对于C21H23N4O2F3(M+H)+计算421.1846，测量421.1844。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.87(s，1H)，8.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.68-7.81(m，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，6.39(d，J＝1.9Hz，1H)，5.02-5.15(m，1H)，5.03(d，J＝18.5Hz，1H)，4.71(d，J＝18.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，0.98-2.12(m，11H)。
实施例2
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-硝基-1H-吡唑(如在US20080021032实施例67中制备的，6.34g，23.36mmol)在乙醇(100mL)中的溶液用浓盐酸(12滴)处理并在室温搅拌1h。在这段时间之后，加入另一部分的浓盐酸(12滴)并将其在室温搅拌过夜。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩并且之后与乙腈一起共沸。之后将粗材料通过快速柱色谱(硅胶60，230-400目，80％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙醇(2.36g，94％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.00(d，J＝2.56Hz，1H)，7.03(d，J＝2.56Hz，1H)，5.00(t，J＝5.31Hz，1H)，4.26(t，J＝5.31Hz，2H)，3.77(q，J＝5.49Hz，2H)。
将2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙醇(3.46g，22.02mmol)在乙醇(40mL)中的溶液放置在Parr混合器瓶中并用10％碳载钯处理(350mg)。之后将瓶放在Parr混合器上并充入氢至50psi并摇动1h。在这段时间之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将硅藻土用乙醇洗涤。之后将滤液在真空中浓缩并与乙腈一起并且之后与氯仿一起共沸以给出2-(3-氨基-吡唑-1-基)-乙醇(3.02g，＞定量)，为浅黄色粘滞油：1H NMR(300MHz，DMSO-d6 δppm7.26(d，J＝1.83Hz，1H)，5.34(d，J＝2.20Hz，1H)，4.76(t，J＝5.31Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.78-3.88(m，2H)，3.62(q，J＝5.74Hz，2H)。
将冷却至0℃的(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(50mg，0.15mmol，如实施例1中所制备的)在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2.0M，88μL，0.18mmol)处理并在0℃搅拌10分钟。在这段时间之后，使反应混合物升温至室温并且之后搅拌另外25分钟。在这段时间之后，将反应混合物之后在真空中浓缩并将残留物置于二氯甲烷(2mL)中并滴加至含有冷却至0℃的2-(3-氨基-吡唑-1-基)-乙醇(28mg，0.22mmol)和2，6-二甲基吡啶(32μL，0.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物的分开的反应烧瓶。之后允许所得到的反应混合物升温至室温并搅拌16h。在这段时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭并且之后用二氯甲烷(3x15mL)萃取。之后将有机层用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤以移除干燥剂，并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料经由自动快速色谱提纯(4g硅胶柱，60-95％乙酸乙酯/己烷)以给出(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(57mg，86％)，为白色泡沫：[α]29 D＝-28.5°，(c＝0.26，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C22H25N4O3F3[M+H]+计算451.1952，测量451.1950；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.91(s，1H)，8.01(t，J＝8.50Hz，2H)，7.69-7.81(m，1H)，7.56(d，J＝2.27Hz，1H)，6.40(d，J＝2.27Hz，1H)，4.97-5.13(m，2H)，4.85(t，J＝5.29Hz，1H)，4.71(d，J＝18.51Hz，1H)，4.02(t，J＝5.67Hz，2H)，3.69(q，J＝5.67Hz，2H)，0.99-2.12(m，11H)。
实施例3
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(100mg，0.29mmol，如实施例1中制备的)在二氯甲烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4滴)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2.0M，150μL，0.30mmol)处理并在室温搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物之后在真空中浓缩并所得到的残留物溶解在二氯甲烷(4mL)中并且之后滴加至含有(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(如US 20080021032，实施例3中制备的，86mg，0.44mmol)和2，6-二甲基吡啶(100μL，0.87mmol)在二氯甲烷(3mL)中在室温的混合物的分开的反应烧瓶中。之后将所得到的反应混合物在室温搅拌2h。之后将反应混合物通过加入甲醇猝灭并且之后用二氯甲烷稀释。之后将有机层在真空中用硅胶(2.0g)浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，25％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯(151mg，100％)，为白色泡沫：HR-ES(+)m/e对于C26H31N4O4F3[M+H]+计算521.2370，测量521.2368；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.49(s，1H)，8.08(d，J＝7.46Hz，1H)，7.81(d，J＝7.67Hz，1H)，7.63(t，J＝7.67Hz，1H)，7.33(d，J＝2.34Hz，1H)，6.73(d，J＝2.34Hz，1H)，5.02(dd，J＝7.03，8.52Hz，1H)，4.70-4.81(m，1H)，4.53-4.69(m，3H)，1.10-2.25(m，20H)。
实施例4
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸
将{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯(133mg，0.26mmol，如实施例3中所制备的)和氢氧化锂单水合物(22mg，0.52mmol)在四氢呋喃：水(1∶1，10mL)中的混合物在室温搅拌2h。之后将反应混合物在真空中浓缩并在1N盐酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。之后将有机层在硫酸镁上干燥，过滤以移除干燥剂，并且将滤液在真空中浓缩以给出{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸(118mg，98％)，为白色泡沫：HR-ES(+)m/e对于C22H23N4O4F3[M+H]+计算465.1744，测量465.1744；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.93(s，1H)，8.01(dd，J＝7.67，13.00Hz，2H)，7.69-7.80(m，1H)，7.59(d，J＝2.13Hz，1H)，6.45(d，J＝2.13Hz，1H)，4.95-5.12(m，2H)，4.81(s，2H)，4.72(d，J＝17.90Hz，1H)，1.09-2.11(m，11H)。
实施例5
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(100mg，0.29mmol，如实施例1中制备的)在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2.0M，200μL，0.40mmol)处理并在室温搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物之后在真空中浓缩并将所得到的残留物溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且之后滴加至含有(R)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇(如US 20080021032，实施例35中所制备的，70mg，0.45mmol)和2，6-二甲基吡啶(250μL)在二氯甲烷(3mL)中的在室温的混合物的分开的反应烧瓶中。之后将所得到的反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物通过加入甲醇猝灭并且之后用二氯甲烷稀释。之后将有机层用1N盐酸水溶液洗涤。之后将有机层用硅胶(2.0g)在真空中浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，100％乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)提纯以给出(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(98mg，69％)，为白色泡沫：[α]29 D＝+12.0°，(c＝0.15，甲醇)；HR-ES(+)m/e对于C23H27N4O4F3[M+H]+计算481.2057，测量481.2055；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.91(s，1H)，7.94-8.05(m，2H)，7.71-7.79(m，1H)，7.53(d，J＝2.34Hz，1H)，6.40(d，J＝2.13Hz，1H)，4.99-5.11(m，2H)，4.93(d，J＝5.33Hz，1H)，4.67-4.76(m，2H)，4.09(dd，J＝3.84，13.85Hz，1H)，3.81-3.91(m，1H)，3.76(br.s.，1H)，3.23-3.31(m，2H)，1.05-2.13(m，11H)。
实施例6
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(100mg，0.29mmol，如实施例1中制备的)在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2，0M，200μL，0.40mmol)处理并在室温搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物之后在真空中浓缩并将所得到的残留物溶解在二氯甲烷(5mL)中并且之后滴加至含有在室温的(S)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇(如US20080021032，实施例34中制备的，70mg，0.45mmol)和2，6-二甲基吡啶(250μL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物的分开的反应烧瓶中。之后将所得到的反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物通过加入甲醇猝灭并且之后用二氯甲烷稀释。之后将有机层用1N盐酸水溶液洗涤。之后将有机层用硅胶(2.0g)在真空中浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)提纯以给出(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(99mg，69％)，为白色泡沫：[α]28 D＝-12.0°，(c＝0.15，甲醇)；HR-ES(+)m/e对于C23H27N4O4F3[M+H]+计算481.2057，测量481.2057；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.92(s，1H)，7.94-8.05(m，2H)，7.73-7.80(m，1H)，7.53(d，J＝2.13Hz，1H)，6.40(d，J＝2.13Hz，1H)，4.98-5.11(m，2H)，4.93(d，J＝5.33Hz，1H)，4.67-4.75(m，2H)，4.09(dd，J＝4.05，13.64Hz，1H)，3.81-3.91(m，1H)，3.77(br.s.，1H)，3.24-3.30(m，2H)，1.99-2.09(m，1H)，1.06-1.95(m，10H)。
实施例7
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将冷却至0℃的(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(50mg，0.15mmol，如实施例1中制备的)在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2.0M，88μL，0.18mmol)处理并在0℃搅拌10分钟。在这段时间之后，将反应混合物升温至室温并且之后搅拌另外25分钟。在这段时间之后，将反应混合物之后在真空中浓缩并将残留物置于二氯甲烷(2mL)中并滴加至含有冷却至0℃的1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US20080021032，实施例94中制备的，37mg，0.22mmol)和2，6-二甲基吡啶(32μL，0.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物的分开的反应烧瓶。之后允许所得到的反应混合物升温至室温并搅拌16h。在这段时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭并且之后用二氯甲烷(3x15mL)萃取。之后将有机层用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂，并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料经由自动快速色谱提纯(4g硅胶柱，50％乙酸乙酯/己烷)以给出(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(51mg，71％)，为白色泡沫：[α]32 D＝-41.1°，(c＝0.09，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C25H31N4O3F3[M+H]+计算493.2421，测量493.2419；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.95(s，1H)，8.01(t，J＝8.60Hz，2H)，7.68-7.81(m，1H)，7.49(d，J＝1.81Hz，1H)，6.44(d，J＝2.11Hz，1H)，4.97-5.17(m，2H)，4.71(d，J＝18.41Hz，1H)，3.92-4.08(m，2H)，3.06-3.22(m，3H)，0.93-2.16(m，17H)。
实施例8
(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将(S)-(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物(5.00g，29.2mmol)和邻苯二甲醛(4.21g，31.3mmol)在乙腈(120mL)中的混合物在氮下回流20h。允许混合物冷却至室温并进一步冷却至0℃。将固体过滤出并用冷乙腈(50mL)洗涤一次以给出(6.54g，78％)(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸，为白色固体：EI-HRMS m/e对于C17H21NO3(M+)计算287.1521，测量287.1521。
向(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(60mg，0.21mmol)和1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US 20080021032，实施例72中制备的，0.031g，0.22mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
(Chemimpex，0.11g，0.25mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)并将所得到的溶液在室温搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，用1N盐酸溶液(15mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发并将所得到的材料经由自动化快速色谱(Analogix，SF4-40g柱，70-100％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(31mg，36％)，为灰白色固体：[α]28 D＝-69.7°，(c＝0.31，氯仿)；HR-ES(+)m/e对于C23H30N4O3[M+H]+计算411.2391，测量411.2389；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.84-1.24(m，7H)1.47-1.99(m，2H)3.18(s，4H)3.49-5.29(m，8H)6.36(s，1H)7.31-7.89(m，7H)10.83(s，1H)。
实施例9
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将苯-1，2-二甲醛(1.9g，14mmol)和(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸(2.0g，13mmol)在乙腈中的溶液加热至回流17h。将溶液冷却至4℃持续3h，在该段时间中沉淀形成。将混合物过滤并将固体用冷乙腈洗涤并在真空干燥以给出(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(3.0g，86％)，为白色固体：LR-ES(+)m/e对于C16H19NO3[M+H]+计算274.15，测量274.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.89-2.29(m，11H)，4.23-5.12(m，3H)，7.20-7.99(m，4H)，13.00(s，1H)。
向(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(100mg，0.37mmol)和1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US 20080021032，实施例72中制备的，0.054g，0.38mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
(Chemimpex，0.19g，0.44mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)并将所得到的溶液在室温搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，用1N盐酸溶液(15mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发并将所得到的材料经由自动化快速色谱(Analogix，SF4-40g柱，50-70％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(94mg，65％)，为灰白色固体：[α]29 D＝-62.6°，(C＝0.31，氯仿)；HR-ES(+)m/e对于C22H28N4O3[M+Na]+计算419.2053，测量419.2055；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.01-2.09(m，7H)，3.18(s，4H)，3.61(t，J＝5.28Hz，2H)，4.12(t，J＝5.13Hz，2H)，4.38-5.23(m，4H)，6.37(d，J＝2.11Hz，1H)，7.32-7.84(m，7H)，10.84(s，1H)。
实施例10
(S)-3-环丙基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将苯-1，2-二甲醛(340mg，2.55mmol)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酸(300mg，2.32mmol)在乙腈(15mL)中的溶液加热至回流18h。将溶液冷却、浓缩并将残留物再溶解在二氯甲烷(50mL)中。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液萃取。使层分离并将水相用盐酸(3N)酸化(pH＝2)，用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机相合并，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发以给出(S)-3-环丙基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(170mg，30％)，为黄色固体：LR-ES(+)m/e对于C14H15NO3[M+H]+计算246.29，测量246.2；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.24-7.94(m，4H)，4.83(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.16(d，J＝3.6Hz，1H)，1.90-2.16(m，1H)，1.54-1.79(m，1H)，0.65(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，0.29-0.48(m，2H)，-0.01-0.19(m，2H)。
向(S)-3-环丙基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(85mg，0.35mmol)和1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US 20080021032，实施例94中制备的，64mg，0.38mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
(Chemimpex，0.18g，0.42mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)并所得到的溶液在室温搅拌4h。将溶液用二氯甲烷稀释，用1N盐酸溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤，在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发并将所得到的材料经由自动化快速色谱(Analogix，SF4-40g柱，50-70％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环丙基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(46mg，34％)，为灰白色固体：[α]30 D＝-38.1°，(c＝0.21，氯仿)；HR-ES(+)m/e对于C22H28N4O3[M+H]+计算397.2234，测量397.2235；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.03-1.69(m，9H)，2.00-2.28(m，1H)，3.15(s，4H)，3.99(s，2H)，4.36-5.39(m，4H)，6.42(d，J＝1.81Hz，1H)，7.25-7.88(m，6H)，10.80(s，1H)。
实施例11
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
向(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例9中制备的，94mg，0.35mmol)和1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US20080021032，实施例101中制备的，70mg，0.41mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
(Chemimpex，0.18g，0.41mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)并将所得到的溶液在室温搅拌4h。将溶液用二氯甲烷稀释，用1N盐酸溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤，在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发并将所得到的材料经由自动化快速色谱(Analogix，SF4-12g柱，50％乙酸乙酯/己烷)提纯，以给出(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(110mg，75％)，为灰白色固体：[α]31 D＝-50.6°，(c＝0.36，氯仿)；HR-ES(+)m/e对于C24H32N4O3[M+H]+计算425.2547，测量425.2547；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.77-2.18(m，17H)，3.40-5.25(m，8H)，6.39(d，J＝2.11Hz，1H)，7.26-7.91(m，5H)，10.86(s，1H)。
实施例12
(S)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
向(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例9中制备的，80mg，0.29mmol)和3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(如US20080021032，实施例23中制备的，49mg，0.35mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
(Chemimpex，0.15g，0.35mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)并将所得到的溶液在室温搅拌4h。将溶液用二氯甲烷稀释，用1N盐酸溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤，在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发并所得到的材料经由自动化快速色谱(Analogix，SF4-12g柱，50-70％乙酸乙酯/己烷)提纯，以给出(S)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(28mg，24％)，为灰白色固体：HR-ES(+)m/e对于C22H28N4O3[M+H]+计算397.2234，测量397.2233；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.94-2.34(m，7H)，4.04(t，J＝6.79Hz，3H)，4.37-5.28(m，6H)，6.39(s，2H)，7.31-7.90(m，8H)，10.86(s，2H)。
实施例13
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
向(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例1中制备的，71mg，0.21mmol)和1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US 20080021032，实施例72中制备的，32mg，0.23mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
(Chemimpex，0.11g，0.25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.62mmol)并将所得到的溶液在室温搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，用1N盐酸溶液(15mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发并将所得到的材料经由自动化快速色谱(Analogix，SF4-12g柱，50-80％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(42mg，43％)，为灰白色固体：HR-ES(+)m/e对于C23H27N4O3F3[M+H]+计算465.2108，测量465.2107；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.04-2.18(m，10H)，3.20(s，3H)，3.51-4.28(m，4H)，4.60-5.34(m，3H)，6.40(d，J＝1.81Hz，1H)，7.41-8.28(m，5H)，10.93(s，1H)。
实施例14
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
向(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例9中制备的，0.1g，0.37mmol)和1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US 20080021032，实施例94中制备的，0.065g，0.38mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
(0.19g，0.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.10mmol)并将所得到的溶液在室温搅拌19h。将溶液用二氯甲烷稀释，用1N盐酸溶液(15mL)、饱和氯化钠溶液洗涤，并且在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并蒸发并将所得到的材料经由自动化快速色谱(Analogix，SF15-40g柱，50％-70％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(0.063g，0.21mmol，41％)，为灰白色固体；[α]29 D＝-47.5°(c＝0.28，氯仿)；HR-ES(+)m/e对于C24H32N4O3[M+Na]+计算447.2366，测量447.2368；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.88(s，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45-7.54(m，1H)，6.43(d，J＝2.3Hz，1H)，5.05(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，4.87(d，J＝17.8Hz，1H)，4.53(d，J＝17.8Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.15(s，3H)，1.07(s，3H)，1.06(s，3H)，0.98-2.10(m，11H)。
实施例15
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
将冷却至0℃的(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例1中制备的，160mg，0.47mmol)在二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2.0M，281μL，0.56mmol)处理并在0℃搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物升温至室温并且之后搅拌另外30分钟。在这段时间之后，将反应混合物之后在真空中浓缩至～1mL体积并加入另外量的二氯甲烷(3mL)。将制备酰氯的溶液的一半(2mL，0.23mmol)滴加至含有冷却至0℃的吡嗪-2-基胺(33mg，0.35mmol)和2，6-二甲基吡啶(52μL，0.47mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物的分开的反应烧瓶。之后允许所得到的反应混合物升温至室温并搅拌16h。在这段时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭并且之后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。之后将有机层用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤以移除干燥剂，并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料经由自动快速色谱提纯(12g硅胶柱，25-75％乙酸乙酯/己烷，并且之后4g硅胶柱，40-60％乙酸乙酯/己烷)以给出(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(39mg，40％)，为白色泡沫：[α]28 D＝-65.0°(c＝0.10，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C21H21N4O2F3[M+H]+计算419.1690，测量416.1688；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm11.32(s，1H)，9.26(s，1H)，8.34-8.49(m，2H)，8.02(t，J＝8.45Hz，2H)，7.67-7.84(m，1H)，5.23(dd，J＝4.98，10.41Hz，1H)，5.06(d，J＝18.41Hz，1H)，4.67-4.85(m，1H)，1.02-2.21(m，11H)。
实施例16
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例1中制备的，100mg，0.29mmol)在二氯甲烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4滴)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷(2.0M，150μL，0.30mmol)中的溶液处理并在室温搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物之后在真空中浓缩并将所得到的残留物溶解在二氯甲烷(4mL)中并且之后滴加至含有在室温的5-溴-吡嗪-2-基胺(76mg，0.44mmol)和2，6-二甲基吡啶(100μL，0.87mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物的分开的反应烧瓶。将所得到的反应混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物通过加入甲醇猝灭并且之后用二氯甲烷稀释并将有机层用1N盐酸水溶液洗涤。之后将有机层干燥、过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗材料经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，25％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(74mg，51％)，为白色泡沫：HR-ES(+)m/e对于C21H20N4O2F3Br[M+H]+计算497.0795，测量497.0796；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.50(s，1H)，9.09(d，J＝1.07Hz，1H)，8.65(d，J＝1.28Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.88，10.44Hz，2H)，7.77(t，J＝7.67Hz，1H)，5.22(dd，J＝4.90，10.66Hz，1H)，5.04(d，J＝18.33Hz，1H)，4.76(d，J＝18.11Hz，1H)，1.04-2.19(m，11H)。
实施例17
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基1-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例1中制备的，160mg，0.47mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理并冷却至0℃。之后将其用草酰氯溶液(二氯甲烷中2.0M溶液，281μL，0.56mmol)处理并在0℃搅拌15分钟并且之后升温至室温并搅拌30分钟。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩至约1mL并且之后加入二氯甲烷(3mL)。将所得到的体积的一半(～2mL，～0.235mmol的原位产生的酰氯)加入至含有在0℃的在二氯甲烷(5mL)中的1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US 20080021032，实施例101中制备的，60mg，0.35mmol)和2，6-二甲基吡啶(52μL，0.47mmol)的烧瓶。之后允许反应混合物升温至室温并且搅拌过夜16h。在这段时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。之后将有机层合并并用1N盐酸水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩。将粗材料使用AnalogixIntelliflash 280色谱***(4g硅胶柱，45-55％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(89mg，77％)，为白色泡沫：HR-ES(+)m/e对于C25H31N4O3F3[M+H]+计算493.2421，测量493.2422；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，7.89-8.19(m，2H)，7.68-7.83(m，1H)，7.56(d，J＝2.11Hz，1H)，6.40(d，J＝2.11Hz，1H)，4.91-5.25(m，2H)，4.71(d，J＝18.41Hz，1H)，4.10(t，J＝5.28Hz，2H)，3.57-3.79(m，2H)，3.47(td，J＝6.15，12.15Hz，1H)，0.89-2.17(m，17H)。
实施例18
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将3-氟-2-甲基-苯甲酸(Aldrich，10.2g，66.17mmol)在甲醇(135mL)中在室温的溶液用***化三氟化硼(15mL)处理，并允许在室温搅拌。之后将反应混合物在真空中浓缩以移除甲醇并且之后加入二***(～300mL)。将溶液转移至分液漏斗并用水(200mL)和5％碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＞7.5。之后将有机层在硫酸镁上干燥和在真空中浓缩以给出3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(9.74g，87％)，为浅橙色油，将其在不提纯的情况下使用。
将3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.64g，21.67mmo1)在四氯化碳(100mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(3.85g，21.63mmol)和苯甲酰过氧化物(0.1g)处理。之后将反应混合物在回流温度加热，并在3h之后将加热移除并将其在室温搅拌经过周末。之后将反应物过滤以移除固体并在真空中浓缩以产生浅黄色油。之后用余下的3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(6.1g，36.3mmol)在四氯化碳中使用N-溴琥珀酰亚胺(6.5g，36.5mmol)和苯甲酰过氧化物(0.1g)在回流加热重复反应。之后将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将来自两个反应的两种材料合并并通过快速柱色谱(硅胶，10％二***/己烷)提纯以给出2-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(14.22g，99％)，为白色固体。
将(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(Novabiochem，500mg，2.25mmol)在乙腈(20mL)中的溶液放置在烧瓶中并用2-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(557mg，2.25mmol)和三乙胺(660μL，4.74mmol)处理。之后将反应混合物在回流(82℃)加热过夜16h。在这段时间之后，将反应混合物用水(5mL)稀释并在真空中浓缩以移除乙腈。之后将余下的材料用另外一部分的水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。之后将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩。将粗材料使用Analogix Intelliflash 280色谱***(RS-40硅胶柱，10-25％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸甲酯(411mg，57％)，为澄清无色油：[α]30 D＝-17.3°(c＝0.30，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C18H22NO3F[M+H]+计算320.1657，测量320.1656；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.63(m，2H)，7.42-7.54(m，1H)，4.96(dd，J＝4.53，11.47Hz，1H)，4.49-4.65(m，2H)，3.63(s，3H)，1.48-1.99(m，7H)，0.74-1.23(m，6H)。
将(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸甲酯(311mg，0.97mmol)在四氢呋喃(6mL)中的混合物在室温用氢氧化锂单水合物(82mg，1.95mL)在水(6mL)中的混合物处理。之后将反应混合物在室温搅拌直至由TLC证实反应完成(～2h)。在这段时间之后，将反应混合物用1N盐酸水溶液处理直至pH＝2。之后将反应混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。之后将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩以给出(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(230mg，78％)，为白色固体。
将(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(230mg，0.75mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理并冷却至0℃。之后将其用草酰氯的溶液(二氯甲烷中2.0M，452μL，0.91mmol)处理并在0℃搅拌15分钟并且之后升温至室温并搅拌30分钟。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩至约1mL并且之后加入二氯甲烷(5mL)。将所得到的体积的三分之一(～2mL，～0.25mmol的原位产生的酰氯)加入至含有在0℃的在二氯甲烷(5mL)中的1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(如US20080021032，实施例72中制备的，53mg，0.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(55μL，0.50mmol)的烧瓶。之后允许反应混合物升温至室温并且搅拌过夜16h。在这段时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。之后将有机层合并并用1N盐酸水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩。将粗材料使用Analogix Intelliflash 280色谱***(4g硅胶柱，40-60％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(70mg，65％)，为白色泡沫：[α]28 D＝-63.0°(c＝0.10，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C23H29N4O3F[M+H]+计算429.2297，测量429.2297；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，7.41-7.62(m，4H)，6.39(d，J＝2.11Hz，1H)，5.11(dd，J＝4.68，10.72Hz，1H)，4.91(d，J＝17.81Hz，1H)，4.61(d，J＝17.81Hz，1H)，4.14(t，J＝4.98Hz，2H)，3.63(t，J＝4.98Hz，2H)，3.20(s，3H)，1.46-2.02(m，7H)，0.83-1.24(m，6H)。
实施例19
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例1中制备的，100mg，0.29mmol)在二氯甲烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4滴)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2.0M，150μL，0.30mmol)处理并在室温搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物之后在真空中浓缩并将所得到的残留物溶解在二氯甲烷(4mL)中并且之后滴加至含有在室温的3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙酸叔丁酯(如US 20080021032，实施例8中制备的，92mg，0.44mmol)和2，6-二甲基吡啶(100μL，0.87mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物的分开的反应烧瓶。将所得到的反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物通过加入甲醇猝灭并且之后用二氯甲烷稀释并且之后用1N盐酸水溶液洗涤。将有机层之后在硫酸钠上干燥、过滤并且将滤液之后在真空中用硅胶(2.0g)浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，25％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯(145mg，94％)，为白色泡沫：HR-ES(+)m/e对于C27H33N4O4F3[M+H]+计算535.2527，测量535.2526；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.01(dd，J＝7.67，12.79Hz，2H)，7.71-7.82(m，1H)，7.56(d，J＝2.13Hz，1H)，6.39(d，J＝2.13Hz，1H)，4.96-5.14(m，2H)，4.71(d，J＝18.33Hz，1H)，4.19(t，J＝6.50Hz，2H)，2.72(t，J＝6.61Hz，2H)，0.77-2.09(m，20H)。
实施例20
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸
将3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯(如实施例19中制备的，130mg，0.24mmol)在二氯甲烷(3mL)中在室温的混合物用三氟乙酸(1mL)处理并在室温搅拌3h。之后将反应混合物用氯仿(3mL)稀释并用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。之后将有机层在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂，并且将滤液在真空中浓缩以给出3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(66mg，58％)，为白色半固体：HR-ES(+)m/e对于C23H25N4O4F3[M+H]+计算479.1901，测量479.1901；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，8.01(dd，J＝7.67，15.13Hz，2H)，7.75(t，J＝7.56Hz，1H)，7.53(d，J＝2.13Hz，1H)，6.33(d，J＝2.13Hz，1H)，4.97-5.11(m，2H)，4.70(d，J＝18.11Hz，1H)，4.06(t，J＝7.46Hz，2H)，2.25(t，J＝7.35Hz，2H)，1.05-2.09(m，11H)。
实施例21
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(如实施例1中制备的，125mg，0.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理并冷却至0℃。之后将其用草酰氯的溶液(二氯甲烷中2.0M溶液，220μL，0.44mmo1)处理并在0℃搅拌10分钟，并且之后升温至室温并搅拌30分钟。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩至约1mL并且之后将其加入至含有在0℃在二氯甲烷(10mL)中的5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基胺(如WO2004052869，实施例54中制备的，107mg，0.55mmol)和2，6-二甲基吡啶(81μL，0.73mmol)的烧瓶。之后允许反应混合物升温至室温并且搅拌过夜16h。在这段时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。之后将有机层合并并用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩。将粗材料使用Analogix Intelliflash 280色谱***(12g硅胶柱，15-40％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(78mg，41％)，为白色泡沫：[α]27 D＝-18.0°(c＝0.15，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C26H29N4O4F3[M+Na]+计算541.2033，测量541.2030；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，9.21(d，J＝1.21Hz，1H)，8.48(d，J＝1.21Hz，1H)，8.02(t，J＝8.00Hz，2H)，7.72-7.82(m，1H)，5.12-5.29(m，2H)，5.05(d，J＝17.81Hz，1H)，4.76(d，J＝18.11Hz，1H)，4.35(dd，J＝6.64，8.45Hz，1H)，3.93(dd，J＝6.64，8.45Hz，1H)，1.04-2.20(m，17H)。
将(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(74mg，0.14mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物用1N盐酸水溶液(1.5mL)处理并在室温搅拌直至TLC显示无更多原材料(过夜，～16h)。在这段时间之后，将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并且之后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。之后将有机层合并并在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩。将粗材料使用Analogix Intelliflash 280色谱***(4g硅胶柱，100％乙酸乙酯)提纯以给出(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(49mg，72％)，为白色泡沫：[α]28 D＝-41.6°(c＝0.25，二氯甲烷)；HR-ES(+)m/e对于C23H25N4O4F3[M+H]+计算479.1901，测量479.1899；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，9.16(s，1H)，8.45(d，J＝0.91Hz，1H)，8.02(t，J＝8.45Hz，2H)，7.70-7.82(m，1H)，5.55(br.s.，1H)，5.22(dd，J＝5.13，10.26Hz，1H)，5.05(d，J＝18.11Hz，1H)，4.90-4.50(br.s.，1H)，4.75(d，J＝18.11Hz，1H)，4.62(t，J＝5.13Hz，1H)，3.61-3.72(m，1H)，3.49-3.60(m，1H)，1.03-2.21(m，11H)。
实施例22
(S)-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰胺
将(S)-2-氨基-4-甲硫基-丁酸甲酯盐酸盐(Aldrich，199mg，1mmol)和2-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(如实施例1中制备的，297mg，1mmol)在乙腈(5mL)和三乙胺(280μL，2mmol)中的混合物放置在微波反应容器中并密封。之后将反应混合物放置在微波反应器中并在115℃加热15分钟。在这段时间之后，将反应混合物冷却并用硅胶(2g)在真空中浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，25％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(137mg，40％)，为无色粘滞油：HR-ES(+)m/e对于C15H16NO3SF3[M+H]+计算348.0876，测量348.0874；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d，J＝7.46Hz，1H)，7.83(d，J＝7.67Hz，1H)，7.64(t，J＝7.67Hz，1H)，5.25(dd，J＝4.69，10.44Hz，1H)，4.79(d，J＝17.47Hz，1H)，4.53(d，J＝17.47Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.38-2.62(m，3H)，2.16-2.31(m，1H)，2.13(s，3H)。
将(S)-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(134mg，0.39mmol)在四氢呋喃/水(6mL，1∶1)中的溶液用氢氧化锂单水合物(33mg，0.78mmol)在室温处理。之后将反应混合物在室温搅拌2h。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩以移除四氢呋喃。之后将所得到的材料用1N盐酸水溶液稀释并且之后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且之后在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂，并且将滤液在真空中浓缩以给出(S)-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸(126mg，97％)，为白色泡沫：HR-ES(+)m/e对于C14H14NO3SF3[M+H]+计算334.0719，测量334.0717；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d，J＝7.46Hz，1H)，7.83(d，J＝7.67Hz，1H)，7.59-7.71(m，1H)，5.25(dd，J＝4.48，10.44Hz，1H)，4.79(d，J＝17.47Hz，1H)，4.56(d，J＝17.47Hz，1H)，2.41-2.66(m，3H)，2.20-2.35(m，1H)，2.13(s，3H)。
将(S)-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸(57mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中在室温的溶液用草酰氯的溶液(二氯甲烷中2.0M溶液，210μL，0.34mmol)处理并搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩并且之后用二氯甲烷(5mL)稀释并加入至含有5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基胺(如WO 2004052869，实施例54中制备的，67mg，0.34mmol)，2，6-二甲基吡啶(64μL，0.34mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中在室温的溶液的烧瓶。之后将反应混合物在室温搅拌2h的期间。在这段时间之后，将反应混合物用甲醇处理并且之后用二氯甲烷稀释。之后将反应混合物转移至分液漏斗并用1N盐酸水溶液洗涤。之后将有机层在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液用硅胶(2g)浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，40％-60％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-N-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰胺(28mg，32％)，为无色粘性固体。
将(S)-N-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰胺(26mg，0.05mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用1N盐酸水溶液(1mL)处理并在室温搅拌过夜。之后将反应混合物在真空中浓缩以移除四氢呋喃并且将余下的材料在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离并在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩以给出(S)-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰胺(20mg，85％)，为浅黄色胶：HR-ES(+)m/e对于C20H21N4O4SF3[M+H]+计算471.1309，测量471.1306；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.16(s，1H)，8.44(d，J＝1.28Hz，1H)，8.02(t，J＝7.46Hz，2H)，7.71-7.81(m，1H)，5.55(d，J＝4.90Hz，1H)，5.18(dd，J＝5.01，9.48Hz，1H)，4.93-5.02(m，1H)，4.77-4.87(m，1H)，4.72(t，J＝5.86Hz，1H)，4.58-4.66(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，3.55(td，J＝5.86，11.29Hz，1H)，2.48-2.65(m，3H)，2.22-2.38(m，1H)，2.09(s，3H)。
实施例23
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸吡嗪-2-基酰胺
将(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸甲酯盐酸盐(Aldrich，273mg，1.5mmol)和2-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(如实施例1中制备的，445mg，1.5mmol)在乙腈(5mL)和三乙胺(420μL，3.0mmol)中的混合物放置在微波反应容器中并密封。之后将反应混合物放置在微波反应器中并在115℃加热15分钟。在这段时间之后，将反应混合物冷却并用硅胶(2g)在真空中浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，20％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸甲酯(275mg，56％)，为无色粘性油。
将(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸甲酯(274mg，0.83mmol)在四氢呋喃/水(12mL，1∶1)中的溶液用氢氧化锂单水合物(70mg，1.66mmol)在室温处理。之后将反应混合物在室温搅拌2h。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩以移除四氢呋喃。之后将所得到的材料用1N盐酸水溶液(10mL)稀释并且之后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且之后在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂，并且将滤液在真空中浓缩以给出(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸(254mg，97％)，为白色固体。
将(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸(95mg，0.30mmol)在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)中的溶液在室温用草酰氯的溶液(二氯甲烷中2.0M溶液，200μL，0.36mmol)处理并搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩并且之后用二氯甲烷(5mL)稀释并加入至含有2-氨基吡嗪(Aldrich，57mg，0.60mmol)、2，6-二甲基吡啶(250μL)在二氯甲烷(2.5mL)中在0℃的溶液的烧瓶。之后将反应混合物在室温搅拌30分钟的期间。在这段时间之后，将反应混合物用甲醇处理并且之后用二氯甲烷稀释。之后将反应混合物转移至分液漏斗并用1N盐酸水溶液洗涤。之后将有机层在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液用硅胶(2g)浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，25％-40％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸吡嗪-2-基酰胺(14mg，12％)：HR-ES(+)m/e对于C19H19N4O2F3[M+H]+计算393.1533，测量393.1532；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.49(s，1H)，9.03(br.s.，1H)，8.29-8.38(m，2H)，8.10(d，J＝7.67Hz，1H)，7.84(d，J＝7.88Hz，1H)，7.65(t，J＝7.67Hz，1H)，5.14(dd，J＝6.93，8.84Hz，1H)，4.69-4.82(m，1H)，4.58-4.67(m，1H)，1.88-2.15(m，2H)，1.62(td，J＝6.87，13.96Hz，1H)，1.01-1.10(m，6H)。
实施例24
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺
将(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸(如实施例23中制备的，79mg，0.25mmol)在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)中在室温的溶液用草酰氯的溶液(二氯甲烷中2.0M溶液，150μL，0.30mmol)处理并搅拌15分钟。在这段时间之后，将反应混合物在真空中浓缩并且之后用二氯甲烷(5mL)稀释并且加入至含有5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基胺(如WO 2004052869，实施例54中制备的，98mg，0.50mmol)，2，6-二甲基吡啶(100μL，0.50mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的在室温的溶液的烧瓶。之后将反应混合物在室温搅拌2h的期间。在这段时间之后，将反应混合物用甲醇处理并且之后用二氯甲烷稀释。之后将反应混合物转移至分液漏斗并用1N盐酸水溶液洗涤。之后将有机层在硫酸镁上干燥、过滤以移除干燥剂并将滤液用硅胶(2g)浓缩。将具有吸收物的硅胶放置在SIM中并经由Biotage快速柱色谱(40S硅胶柱，40％乙酸乙酯/己烷)提纯以给出(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺(54mg，44％)，为无色粘滞固体：HR-ES(+)m/e对于C24H27N4O4F3[M+H]+计算493.2057，测量493.2059；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.37(d，J＝1.28Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.44(s，1H)，8.08(d，J＝7.46Hz，1H)，7.82(d，J＝7.67Hz，1H)，7.64(t，J＝7.78Hz，1H)，5.20(t，J＝6.50Hz，1H)，5.13(dd，J＝6.93，8.84Hz，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，4.42(dd，J＝6.82，8.52Hz，1H)，3.95(dd，J＝6.29，8.42Hz，1H)，2.00-2.13(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.44-1.52(m，6H)，0.97-1.07(m，6H)。
将所给出的(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺(53mg，0.11mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用1N盐酸水溶液(1mL)处理并在室温搅拌过夜。之后将反应混合物在真空中浓缩以移除四氢呋喃并将所留下的材料在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离并在硫酸镁上干燥，过滤以移除干燥剂并将滤液在真空中浓缩以给出(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺(43mg，88％)，为乳色泡沫：[α]29 D＝+22.9°(c＝0.14，甲醇)；HR-ES(+)m/e对于C21H23N4O4F3[M+H]+计算453.1744，测量453.1744；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，9.16(s，1H)，8.45(d，J＝1.07Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.67，11.29Hz，2H)，7.67-7.85(m，1H)，5.55(d，J＝4.90Hz，1H)，5.28(dd，J＝5.11，10.65Hz，1H)，5.05(d，J＝18.33Hz，1H)，4.66-4.78(m，2H)，4.62(q，J＝4.90Hz，1H)，3.67(td，J＝5.30，10.92Hz，1H)，3.55(td，J＝5.78，11.24Hz，1H)，1.95-2.09(m，1H)，1.71-1.88(m，1H)，1.49(br.s.，1H)，0.90-1.00(m，6H)。
实施例25
体外葡糖激酶活性
发现包括在实施例中列出的化合物的式I化合物通过此实施例的程序在体外活化葡糖激酶。以此方式，它们提高葡萄糖代谢的通量，这引起胰岛素分泌的增加。因此，式I化合物是可以用于提高胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
葡糖激酶体外测定方案：采用来自肠系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1k单位/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，Indiana)作为偶联酶，通过将葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来测定葡糖激酶(GK)(方案2)。
方案2
重组人肝GK1在大肠杆菌(E.coli)中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲和柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的程序进行色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同。
在30℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行测定，终温育体积为120μL。温育反应物含有以下成分：25mMHepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mMATP，1.8mMNAD，2mM MgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，测试药物或10％二甲亚砜，～7单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶解于二甲亚砜，然后加入体积为12μL的不含GST-GK的温育反应物，至二甲亚砜的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax250微平板分光光度计(MolecularDevices Corporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μL GST-GK开始反应。
加入酶后，用分光光度法监测340nm处的光密度(OD)的增加，确定变化率(OD340/min)。比较在对照孔(10％二甲亚砜，不含GK激活剂)中的GK活性(OD340/min)与在含测试GK激活剂的孔中的活性，并且计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即，SC1.5。
下表1中提供了实施例中化合物的体外葡糖激酶活性：
表1
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 1 | 0.187 |
| 2 | 0.186 |
| 3 | 0.244 |
| 4 | 0.439 |
| 5 | 0.074 |
| 6 | 0.119 |
| 7 | 0.032 |
| 8 | 3.526 |
| 9 | 1.6 |
| 10 | 20.625 |
| 11 | 2.091 |
| 12 | 1.857 |
| 13 | 0.328 |
| 14 | 1.242 |
| 15 | 0.176 |
| 16 | 0.062 |
| 17 | 0.179 |
| 18 | 0.962 |
| 19 | 0.334 |
| 20 | 0.457 |
| 21 | 0.255 |
| 22 | 14.914 |
| 23 | 1.422 |
| 24 | 2.966 |
实施例26
体内葡糖激酶活性
在消瘦小鼠中的葡糖激酶激活剂体内筛选方案：将在消瘦的C57BL/6J小鼠通过管饲法口服剂量给药葡糖激酶(GK)激活剂，接着两小时禁食时间。在研究期间，在不同的时间(例如，管饲法口服后0，1，2，4和8小时)进行血糖测定。
C57Bl/6J小鼠获自Jackson Laboratory(Bar Harbor，Maine)，并且保持在明-暗周期中，其中0600-1800hr光照。对于消瘦小鼠中的研究，接收10周龄的小鼠，并且给予随意获取对照饮食(LabDiet 5001食物，PMINutrition，Brentwood，Missouri)的机会，并且在研究时，至少是11周龄。对于DIO模型中的研究，接收5周龄的小鼠，并且给予随意获取Bio-ServF3282高脂肪饮食(Frenchtown，New Jersey)的机会，且在研究时，至少是16周龄。在明-暗周期的明亮阶段期间进行实验。将小鼠(n＝6)称重，并且在口服治疗之前，禁食2小时的时间。将GK激活剂配制在Gelucire载体(乙醇：Gelucire44/14：PEG400q.s4∶66∶30v/w/v)中。对于消瘦小鼠中的研究，小鼠以5.0μL/g体重口服给药(即，5mg/kgx10.0mg/ml制剂＝50mg/kg剂量)。对于DIO小鼠中的研究，小鼠以5.0μL/g体重口服给药(即，5.0mg/kgx5mg/ml制剂＝25mg/kg剂量)。在即将剂量给药前，通过剪断动物小部分尾巴和收集15μL血到肝素化的毛细管中用于分析，获得剂量给药前(零时间)的血糖读数。在GK激活剂给药后，在剂量给药后的不同时间点从相同尾部伤口获得另外的血糖读数。通过比较载体处理的小鼠和GK激活剂处理的小鼠在研究期间内的平均血糖值来分析结果。对于两个连续的测定时间点，与载体相比显示血糖降低为统计学显著的(P≤0.05)的那些化合物被认为是优选的化合物。
下表2提供代表性数量的本发明化合物相对于对照在C57B6小鼠中25或50mg/kg剂量后2小时的％葡萄糖降低的数据：
表2
| 实施例 | ％葡萄糖降低2H | 剂量(mg/K) |
| 1 | -39.8 | 25 |
| 2 | -38.8 | 25 |
| 5 | -50.1 | 25 |
| 6 | -48.3 | 25 |
| 7 | -48.2 | 25 |
| 13 | -45.2 | 50 |
| 15 | -22.5 | 25 |
| 17 | -40.2 | 25 |
| 18 | -25.4 | 25 |
| 21 | -36.6 | 25 |
应理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，因为可以进行具体实施方案的变化并且这些变化仍落入后附权利要求的范围内。
Claims (23)
1.根据式(I)的化合物
其中：
R1选自由以下各项组成的组：H，F和CF3；
R2选自由以下各项组成的组：异丙基，环丙基，环戊基，环己基和-CH2-S-CH3；
R3是
R4选自由以下各项组成的组：H，Br和-CH(OH)-CH2OH；并且
R5选自由以下各项组成的组：-CH(OH)-CH2OH，-CH2-C(CH3)2-O-CH3，-CH2-CH2OH，-CH2-C(O)-O-C(CH3)3，-(CH2)2O-CH3，-CH2-COOH，-(CH2)2-COOH，-(CH2)2-C(O)-O-C(CH3)3，-(CH2)2-CH2OH，-(CH2)2-O-CH(CH3)2和-CH3；
并且其中，
(1)当R3是
R1是CF3；并且
R2选自由以下各项组成的组：异丙基，环戊基和-CH2-S-CH3；并且
(2)当R3是
R1选自由以下各项组成的组：H，F和CF3；并且
R2选自由以下各项组成的组：环戊基，环己基和环丙基；或者
或所述化合物的药物活性盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是
3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰胺；
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸吡嗪-2-基酰胺；
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺；
及其药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是
5.根据权利要求1或4所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸；
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环丙基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸；
及其药用盐。
6.根据权利要求1，2或4中的任一项所述的化合物，其中R1是CF3。
7.根据权利要求1或6所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸；
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸；
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-4-甲硫基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰胺；
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸吡嗪-2-基酰胺；
(S)-4-甲基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺；
及其药用盐。
8.根据权利要求1，2，4或6中的任一项所述的化合物，其中R2是环戊基。
9.根据权利要求1或8所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸；
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸；
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
及其药用盐。
10.根据权利要求1，4或8中的任一项所述的化合物，其中R1是H。
11.根据权利要求1或10所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环丙基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
及其药用盐。
12.根据权利要求1，2，6或8中的任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
及其药用盐。
13.根据权利要求1，4，6或8中的任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯；
{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-乙酸；
(S)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯；
3-{3-[(S)-3-环戊基-2-(1-氧代-4-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰氨基]-吡唑-1-基}-丙酸；
及其药用盐。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物，所述化合物用作用于治疗代谢性疾病或紊乱的治疗活性物质。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于治疗或预防代谢性疾病或紊乱的用途。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防代谢性疾病或紊乱。
17.一种用于激活葡糖激酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物给药至患者。
18.一种用于治疗或预防代谢性疾病或紊乱的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物给药至需要其的患者。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物和药用载体。
20.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用于代谢性疾病或紊乱的治疗或预防。
21.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括式(VII)的化合物
与式(VIII)的化合物的反应，
H2N-R3(VIII)，
其中R1，R2和R3与之前定义的相同。
22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物根据权利要求所述的方法制备。
23.如前文所述的发明。
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