CN103497089A - 一种制备1,4-戊二炔-3-醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备1,4-戊二炔-3-醇的方法，属有机合成领域。包括如下步骤：首先将镁条与溴乙烷溶液反应制得乙基溴化镁溶液；而后通入乙炔气体与乙基溴化镁溶液反应得到乙炔基溴化镁；将乙炔基溴化镁与甲酸乙酯反应得中间体I；最后将中间体I水解、萃取、干燥、精制后得到白色晶体状1,4-戊二炔-3-醇产品。该方法易操作、可行性强，产品纯度高，具有较好工业应用价值。

Description

一种制备1,4-戊二炔-3-醇的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备1,4-戊二炔-3-醇的方法。
背景技术
二炔醇是一类含有两个非极性炔基（                                                
Figure 915025DEST_PATH_IMAGE001
）和极性基团醇羟基（）的多功能化合物，这种结构决定了二炔醇具有较好的反应活性。二炔醇能够与多种配体发生环化合成反应生成杂环化合物。例如，二炔醇和水可以在二氧化碳介导下合成具有很好生理活性的3（2氢）-呋喃酮类化合物；二炔醇还能与碘代烯醛反应生成活性最强的抗肿瘤抗生素九元环状烯二炔化合物；是一种极为有用的化学中间体，其中二炔醇1,4-戊二炔-3-醇是一种非共轭对称结构的二炔醇，该物质作为一种重要的医药及化工中间体得到越来越多的关注。
目前国内生产炔醇的企业较少，1,4-戊二炔-3-醇的工业化生产仍属空白，全部依靠国外进口，少数的实验室合成也尚处于摸索阶段。为此，目前急需开发一种适用于工业化放大生产的1,4-戊二炔-3-醇的制备方法。
发明内容
本发明目的是提供一种易操作、可行性强，具有较好工业应用价值的制备1,4-戊二炔-3-醇的方法。
为实现上述目的，本发明以镁、溴乙烷、乙炔和甲酸乙酯为原料制备得到1,4-戊二炔-3-醇。具体采用如下技术方案，步骤如下：
① 镁条清洗：将镁条放入装有稀盐酸的烧杯中洗涤至表面光亮取出，再将其放入清水中洗去表面残留的酸，最后放入丙酮中除去表面的水，风干后剪碎称重待用。
 ② 乙基溴化镁溶液的制备：在三口烧瓶中加入步骤①中处理过的镁条，将体系抽真空后通氮气，先加入四氢呋喃（THF）后搅拌，再使用滴液漏斗分批缓慢加入溴乙烷（CH3CH2Br）的THF溶液，加入完毕之后持续搅拌反应，得到乙基溴化镁（CH3CH2MgBr）溶液，期间一直用冷凝管通冷却水冷凝。
          
Figure 2013104572058100002DEST_PATH_IMAGE003
    式1）
 ③ 乙基溴化镁溶液的过滤：在持续通氮气的情况下，将步骤②中的三口***冷凝管取下，装上套有针桥的橡皮塞，继续通氮气，将针桥另一端***另一三口烧瓶中，除去过量未反应镁条，将其清洗。过滤完毕后将针桥从三口烧瓶中取出，接氮气管继续通氮气。
④ 乙炔基溴化镁的制备：将配有电动搅拌、恒压滴液漏斗的四口烧瓶内通氮气，然后持续通入乙炔，将步骤③的CH3CH2MgBr溶液倒入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加，滴加完毕，继续搅拌至反应结束，得到灰白色浑浊状乙炔基溴化镁（
Figure 771302DEST_PATH_IMAGE004
）。
Figure 2013104572058100002DEST_PATH_IMAGE005
    式2）
⑤中间体I的制备：将步骤④的反应瓶通氮气并在冰浴下滴加甲酸乙酯（
Figure 106469DEST_PATH_IMAGE006
）的THF溶液，搅拌反应，得中间体I的混合物待用。
Figure 2013104572058100002DEST_PATH_IMAGE007
     式3）
⑥1,4-戊二炔-3-醇的制备及精制：将中间体I的混合物倒入NH4Cl的饱和水溶液中，然后用分液漏斗分出上层，下层用***萃取，合并有机相得到产品混合物，经干燥、过滤，旋转蒸发浓缩，萃取、柱层析分离法精制得到白色晶体状1,4-戊二炔-3-醇产品（产品纯度：98~99%）。
Figure 22341DEST_PATH_IMAGE008
    式4）
上述步骤①中稀盐酸为浓盐酸与水按1：3~4的比例配置得到。
上述步骤②中先加入的THF的质量为镁条质量的5~6倍。
上述步骤②中溴乙烷的总加入量为镁条质量的3~3.5倍，且与THF配成溶液分四批加入。其中，溴乙烷四批的加入质量比例为30%~35%：30%~35%：15%~20%：15%~20%，溴乙烷在THF中的质量浓度为：第一批40%~45%，第二批40%~45%，第三批20%~25%，第四批20%~25%。
上述步骤②中滴加第一批时应用电吹风加热引发，3~5min后反应开始并放热，应停止加热并用水浴冷却。
上述步骤②中加入溴乙烷的THF溶液时，应合理控制滴加速度，第一二批浓度较大，滴加速度应较慢，三四批可适当加快，整个滴加过程为2.5~3h。
上述步骤③中针桥为聚四氟乙烯管针桥，是在聚四氟乙烯管缠上滤布，然后用漆包线扎好。
上述步骤④中搅拌过程中若溶液太粘需补加THF，同时应及时观察乙炔气是否通畅，若有堵塞现象需打入THF冲洗。
上述步骤⑤中甲酸乙酯用量的确定方法如下：将步骤③中剩余的镁条按步骤①的方法清洗并称重，确定反应掉镁条的量，按照式1）计算出乙基溴化镁（CH3CH2MgBr）的量，再根据式2）计算出乙炔基溴化镁（
Figure 101156DEST_PATH_IMAGE004
）的量，最后再根据式3）确定需加入甲酸乙酯（
Figure 536816DEST_PATH_IMAGE006
）的量。
上述步骤⑤中甲酸乙酯溶液的质量百分浓度为40%~70%。
上述步骤⑤甲酸乙酯溶液滴加完毕后，也可使用大氮气球代替持续通氮气，其它瓶口密封，体系改用磁力搅拌，以保证体系的氮气气氛并节约氮气。
上述步骤⑥中NH4Cl的饱和水溶液的配置按照20℃下37.2gNH4Cl /100g水，30℃下50gNH4Cl /100g水，且NH4Cl固体不宜过多，否则影响后续操作。
上述步骤⑥中NH4Cl的饱和水溶液质量为中间体I质量的1~10倍。
上述步骤⑥中加入NH4Cl的饱和水溶液时体系放热，期间应保持搅拌并用水浴冷却散热。
上述步骤⑥中为防止炔聚合，旋转蒸发时水浴温度不宜太高，应控制在20~50℃之间。
本发明通过自制格氏试剂首次合成高纯度1,4-戊二炔-3-醇产品，本发明操作简单，原料易得，反应条件温和，合成的产品纯度高达98%以上，可满足多方面使用需求。此外，普通炔醇类产品采用的是减压蒸馏的方法进行精制，此方法在冷凝时馏出物易堵塞出口，且在真空泵泵压不高时易发生***，本发明采用的柱层析分离法对产品进行精制安全有效，适用于实验室合成及大规模工业化生产，具有较好的工业化应用前景。
附图说明
图1为实施例制得的1,4-戊二炔-3-醇核磁共振图谱。
具体实施方式 
以下通过几个优选实施例对本发明合成方法作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
本发明所述的1,4-戊二炔-3-醇的制备步骤如下：
① 镁条清洗：将镁条放入装有300ml稀盐酸的烧杯中洗涤至表面光亮取出，再将其放入清水中洗去表面残留的酸，最后放入丙酮中除去表面的水，风干后剪碎称重为29g。
② 乙基溴化镁溶液的制备：在三口烧瓶中加入步骤①中处理过的镁条29g，将体系抽真空后通氮气，加入200ml四氢呋喃（THF）后搅拌，使用滴液漏斗缓慢加入第一批溴乙烷溶液（22ml溴乙烷+50mlTHF），开始滴加后用电吹风加热引发，3min后反应开始，用水浴冷却；然后缓慢加入第二批溴乙烷溶液（22ml溴乙烷+50mlTHF）；再加入第三批溴乙烷溶液（12ml溴乙烷+50mlTHF）和第四批溴乙烷溶液（12ml溴乙烷+50mlTHF），第三四批滴加速度可适当加快，3h后全部滴加完毕，继续搅拌0.5h得CH3CH2MgBr溶液。期间一直用冷凝管通冷却水冷凝。
③ 乙基溴化镁溶液的过滤：在持续通氮气的情况下，将步骤②中的三口烧瓶（1#）的冷凝管取下，装上套有针桥的橡皮塞，继续通氮气2min后将针桥另一端***另一三口烧瓶中，除去过量未反应镁条并清洗称重得5g。过滤完毕后将针桥从三口烧瓶中取出，接氮气管继续通氮气。
④ 乙炔基溴化镁的制备：将配有电动搅拌、恒压滴液漏斗的四口烧瓶内通氮气7min，然后再以15L/h的速度通入乙炔，15min后将步骤③的CH3CH2MgBr溶液倒入恒压滴液漏斗中并开始缓慢滴加，反应立刻开始并伴有大量小气泡出现，3.5h后滴加完毕，继续搅拌0.5h后反应结束，期间持续通入乙炔，得到灰白色浑浊状乙炔基溴化镁（
Figure 308463DEST_PATH_IMAGE004
）。
⑤中间体I的制备：将步骤④的反应瓶通氮气并在冰浴下滴加甲酸乙酯（
Figure 259101DEST_PATH_IMAGE006
）的THF溶液（甲酸乙酯37g+THF37ml），30min滴加完毕，期间持续通氮气并搅拌，室温下反应20h后得中间体I的混合物待用。
⑥1,4-戊二炔-3-醇的制备及精制：将中间体I的混合物倒入300mlNH4Cl的饱和水溶液中，然后用分液漏斗分出上层，下层用***萃取3次，合并有机相得到产品混合物，然后加入无水MgSO440g，磁力并干燥12h后过滤，30℃温度下，旋转蒸发浓缩后用石油醚萃取得到黑色油状粗产品，用柱层析分离法精制得到白色晶体状1,4-戊二炔-3-醇产品36g（产品纯度：98%）。核磁共振图谱：5.13-5.11，1H，d，-OH，2.60，2H，s，CH≡，2.46-2.44，1H，d，-CH，1HNMR (CDCl3)：δ=5.12(d;Hc)，2.60(s;Ha)，2.45(d；Hb)。
实施例2
本发明所述的1,4-戊二炔-3-醇的制备步骤如下：
① 镁条清洗：将镁条放入装有300ml稀盐酸的烧杯中洗涤至表面光亮取出，再将其放入清水中洗去表面残留的酸，最后放入丙酮中除去表面的水，风干后剪碎称重为29g。
② 乙基溴化镁溶液的制备：在三口烧瓶中加入步骤①中处理过的镁条29g，将体系抽真空后通氮气，加入200ml四氢呋喃（THF）后搅拌，使用滴液漏斗缓慢加入第一批溴乙烷溶液（22ml溴乙烷+50mlTHF），开始滴加后用电吹风加热引发，3min后反应开始，用水浴冷却；然后缓慢加入第二批溴乙烷溶液（22ml溴乙烷+50mlTHF）；再加入第三批溴乙烷溶液（12ml溴乙烷+50mlTHF）和第四批溴乙烷溶液（12ml溴乙烷+50mlTHF），第三四批滴加速度可适当加快，3h后全部滴加完毕，继续搅拌0.5h得CH3CH2MgBr溶液。期间一直用冷凝管通冷却水冷凝。
③ 乙基溴化镁溶液的过滤：在持续通氮气的情况下，将步骤②中的三口烧瓶（1#）的冷凝管取下，装上套有针桥的橡皮塞，继续通氮气2min后将针桥另一端***另一三口烧瓶中，除去过量未反应镁条并清洗称重得2.6g。过滤完毕后将针桥从三口烧瓶中取出，接氮气管继续通氮气。
④ 乙炔基溴化镁的制备：将配有电动搅拌、恒压滴液漏斗的四口烧瓶内通氮气7min，然后再以15L/h的速度通入乙炔，15min后将步骤③的CH3CH2MgBr溶液倒入恒压滴液漏斗中并开始缓慢滴加，反应立刻开始并伴有大量小气泡出现，3.5h后滴加完毕，继续搅拌0.5h后反应结束，期间持续通入乙炔，得到灰白色浑浊状乙炔基溴化镁（
Figure 328557DEST_PATH_IMAGE004
）。
⑤中间体I的制备：将步骤④的反应瓶通氮气并在冰浴下滴加甲酸乙酯（）的THF溶液（甲酸乙酯40.7g+THF45ml），30min滴加完毕，期间持续通氮气并搅拌，室温下反应20h后得中间体I的混合物待用。
⑥1,4-戊二炔-3-醇的制备及精制：将中间体I的混合物倒入300mlNH4Cl的饱和水溶液中，然后用分液漏斗分出上层，下层用***萃取3次，合并有机相得到产品混合物，然后加入无水MgSO444g，磁力并干燥12h后过滤，20℃温度下，旋转蒸发浓缩后用石油醚萃取得到黑色油状粗产品，用柱层析分离法精制得到白色晶体状1,4-戊二炔-3-醇产品39g（产品纯度：98%）。

Claims (3)

1.一种制备1,4-戊二炔-3-醇的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
① 镁条清洗：将镁条放入装有稀盐酸的烧杯中洗涤至表面光亮取出，再将其放入清水中洗去表面残留的酸，最后放入丙酮中除去表面的水，风干后剪碎称重待用；
 ② 乙基溴化镁溶液的制备：在三口烧瓶中加入步骤①中处理过的镁条，将体系抽真空后通氮气，先加入四氢呋喃后搅拌，再使用滴液漏斗分批缓慢加入溴乙烷的THF溶液，加入完毕之后持续搅拌反应，得到乙基溴化镁溶液；
 ③ 乙基溴化镁溶液的过滤：在持续通氮气的情况下，将步骤②中的三口***冷凝管取下，装上套有针桥的橡皮塞，继续通氮气，将针桥另一端***另一三口烧瓶中，除去过量未反应镁条，将其清洗，过滤完毕后将针桥从三口烧瓶中取出，接氮气管继续通氮气；
④ 乙炔基溴化镁的制备：将配有电动搅拌、恒压滴液漏斗的四口烧瓶内通氮气，然后持续通入乙炔，将步骤③的CH3CH2MgBr溶液倒入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加，滴加完毕，继续搅拌至反应结束，得到乙炔基溴化镁；
⑤中间体I的制备：在步骤④的反应瓶通氮气并在冰浴下滴加甲酸乙酯的THF溶液，搅拌反应，得中间体I的混合物待用；
Figure 2013104572058100001DEST_PATH_IMAGE002
     
⑥1,4-戊二炔-3-醇的制备及精制：将中间体I的混合物倒入NH4Cl的饱和水溶液中，然后用分液漏斗分出上层，下层用***萃取，合并有机相得到产品混合物，经干燥、过滤，旋转蒸发浓缩，萃取、柱层析分离法精制得到白色晶体状1,4-戊二炔-3-醇产品。
2.如权利要求1所述的制备1,4-戊二炔-3-醇的方法，其特征在于，上述步骤②中先加入的THF的质量为镁条质量的5~6倍，溴乙烷的总加入量为镁条质量的3~3.5倍，且与THF配成溶液分四批加入；其中，溴乙烷四批的加入质量比例为30%~35%：30%~35%：15%~20%：15%~20%；溴乙烷在THF中的质量浓度为：第一批40%~45%，第二批40%~45%，第三批20%~25%，第四批20%~25%。
3.如权利要求1所述的制备1,4-戊二炔-3-醇的方法，其特征在于，上述步骤⑥旋转蒸发时水浴温度控制在20~50℃。
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