CN1034731A - 新的11-芳基甾类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的11-芳基甾类化合物，它们有强 抗孕酮活性，但抗糖皮质激素活性很弱或不存在；涉 及这些化合物制备方法和以它们作活性组分的药物 制剂。这些甾类化合物的特征是具有下面的分子式：
其中的基团R1、R2、R3、R4的意义和——形线、 形线的意义详见说明书。

Description

本发明涉及新的11-芳基甾类化合物，涉及制备这些化合物的方法，也涉及以这些衍生物作为活性组份的药物制剂。
具体地讲，抗孕酮包括那些对孕酮受体具有亲合力的物质，这些物质不起、或只在很低的程度上起孕酮的作用。具体地讲，孕酮参与了受精***在子宫壁上的着床过程。若用抗孕酮占据子宫细胞上的受***置，就可能阻止着床过程，作为其结果，妊娠就能终止在一个很早的阶段。抗孕酮还包括孕酮合成抑制剂。从U.K专利申请GB2175905和PCT专利申请WO    87/05908中能得知关于抗孕酮的内容。
但是，当这些抗孕酮用作妊娠终止剂、用作治疗子宫内膜异位或治疗与甾类激素有关的癌症如乳腺癌、子宫内膜癌和***癌的药物时，除了具备所需要的抗孕酮活性外，这些抗孕酮还具有令人生厌的抗糖皮质激素活性。
现已发现了一组新的化合物，它们具有强抗孕酮活性，但其抗糖皮质激素活性很弱或不存在。
因此，本发明涉及上述甾类化合物，其特征在于具有如下的分子式：
其中
R1是具有一 取代基的芳基，X和Y可以是分别是H或C1-4烃基，或合在一起能与氮原子形成3到7员环的C2-6烃基;
R2是氢、羟基、酰氧基或烷氧基或是含1-8个碳原子的饱和或不饱和烃基，这个烃基至少具备一个羟基、氧代基、叠氮基、氰基和/或卤素基团;
R3是羟基、酰氧基、烷氧基或根据需要可被羟基、烷氧基、酰氧基或卤素基团取代的酰氧基;如果R3是羟基、R2不是氢或羟基，R2和R3可以共同形成一个环***;
R4是甲基或乙基;
α-和β-键分别由虚线（…）和楔形线（ ）表示。
举例来说，R1上的芳基来源于苯、联苯、萘、蒽或菲。其中以苯基为佳。当选用苯基时，它上面的取代基以在间位或对位为佳。
在芳基上的取代基具有分子式
具体地讲，C1-4烃基X和Y可以是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基和具有侧链的类似物。如果X和Y共同形成一个C2-6烃基，该烃基可以是饱和的或不饱和的，以含4或5个碳原子为好。X和Y是含1-3碳的饱和烷基较好，若是甲基则更好。
C1-8烃基R2至少具备一个羟基、氧代基、叠氮基、氰基和/或卤素基团，具体地讲，它可以是3-羟基-1-丙炔基、3-羟基-1-丙烯基、氯乙炔基、溴乙炔基、3-羟基丙基和甲醚基。酰氧基R2和R3最好是来源于含1-18个碳原子的有机羧酸，如乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、苯乙酸、环戊基丙酸、苯基丙酸、戊酸、己酸、壬酸、月桂酸、棕榈酸、苯甲酸或琥珀酸。
在R2和R3的定义中，烷氧基以含1-12个碳原子的未取代的或取代的烷氧基为好，如甲氧基、乙氧基、环戊氧基、苄氧基和四氢吡喃氧基。
根据需要可被羟基、烷氧基、酰氧基或卤素基团取代的酰基R3最好是来源于含1-18个碳原子的有机羰酸，如以上已提到的那些。适宜的取代酰基的例子是羟基乙酰基、氟乙酰基、氯乙酰基和丙酸基乙酰基。
若R2和R3共同代表一个环***，则以5员或6员杂环***为好，该环上有一个氧原子成为环的一个部份，并通过该氧原子与这些甾类化合物骨架上的第17位键合。以下列杂环***为最佳：
Figure 881084840_IMG12
标记了＊号的碳原子是这些甾类化合物骨架上第17位碳原子。
如果R2和R3不共同形成一个环***，则R2以含1-4个碳原子且至少被一个羟基或氧代基取代的饱和或不饱和烷基为佳;而R3以羟基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基为佳。更好的是，R2为含1-4个碳原子且有1或2个羟基的不饱和烷基。
本发明也涉及药物制剂，这些药物含有一种或多种作为活性组份的本发明化合物。这些新化合物与药物辅助物质混合并制成片剂、丸剂、糖衣药丸和其他常见配药形式，以通常的口服、内***或非肠道给药等方式施用。可按已知的草本制剂制备方法配药。
本发明的化合物可以采用7β-甲基-3，17-二氧代雄（甾）-4-烯-19-醛或一个相当的7β-R4化合物作为原料来制备。
采用类似于将对应的7α-甲基化合物转化成17β-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕（Pregn）-5（10）-烯-20-炔-3-酮的方法（参见Receuil des Traveaux Chimiques des Pays-Bas 105（1986），111-115），可将上述化合物转化为17β-羟基-7β-甲基-17α-R2-雌（甾）-5（10）-烯-3-酮或一个相当的7β-R4化合物。经过溴化和脱去溴化氢，例如用溴化-N-苯基三甲铵和吡啶使其转化为对应的▲4、▲9-二烯，转化得到的化合物发生缩酮化，成为相应的▲5（10）、▲9（11）-3-缩酮。该缩酮基的分子式是：
R5和R6代表含1-4个碳原子的烷基，或R5和R6共同形成一个含2-5个碳原子的亚烷基，＊号用来标示甾类骨架上3号位的碳原子。在一种作为催化剂的酸存在下，缩酮化能在一种R5OH醇中进行;这时R6与R5相同。若反应在一种二醇存在时进行，则得到的缩酮中R5和R6一起形成一个亚烷基团。
然后以上述3-缩酮化合物为起始物，可将11位的基团引入到甾类骨架上。
因此，待采用（例如）处于CH2Cl2和NaHCO3中的间氯过苯甲酸使▲5（10）双键被环氧化后，（例如）在含CuCl的四氢呋喃中，通过与含R1的化合物R1-金属-X（如R1MgBr）反应，其中X是卤素原子，R1基团能被引入，同时在第5位形成一个OH基并发生从9（11）到9（10）的双键重排;或者与R1Li化合物反应也能获得上述效果。引入R1后，可立即进行脱水和水解（如在75℃的80%醋酸或在2NHCl的丙酮中）;得到的化合物含有17α-R2和17β-OH。
若R2和R3是一个OH基团，必要时，所说基团可在引入R2基团之前或之后或在脱水和水解之后用已知的方法进行酯化和醚化。
如果R2是一个含氧基团且该氧原子被可水解基团保护起来了，则可采用类似于上述方法来制备R2和R3共同形成一个环***的化合物。依照该变形体所选用的在17α位的基团以烷基、链烯基或炔基醚为好，最好是选择那些末端有一个四氢吡喃基种类。引入R1后，如有必要，可将根据需要而存在于被引入17α位的基团上的不饱和键还原。然后，进行脱水和水解，使17α取系谋；ば曰磐狈至芽⑿纬珊?7β-OH、17α-R2的化合物。在***17α位上基团的一部份的步骤中，以***开醚基为好，更好的是***开四氢吡喃，以生成末端有一个羟基的烷基、烯基或炔基。最后采用已知的方法使这个基团与17β-OH基团环化。
为制备上面通式表示的化合物，可以采用3-甲氧基-7β-R5-18-（1-3碳）-烷基雌（甾）-1，3，5-三烯-17β-醇为起始物。如果7α-CH3被7β-R4替代，并且13-CH3被13-（2-4碳）烷基替代，经Birch还原（它产生▲2.▲5（10））奥盆诺尔氧化（它产生17-酮）和与弱酸反应（它产生3-酮、5（10））后，可以得到一种化合物，其分子式如所提到Receuil文章中11号化合物的分子式那样。
依照本发明制备那些目的化合物的另一方法是，R1基团首先被引入11号位，然后将功能基团结合到17位。由具有如Receuil文章中11号分子式那样结构的化合物开始，若在缩酮化生成了3-缩酮（如以上描述过的那样）后，7α-CH3由7β-R4替代，17-酮基被保护起来，如用硼氢化钠还原成一个羟基基团。经过去缩酮化、溴化、去溴化氢、3-酮基的缩酮化和环氧化，R1基团能够引到第11位上。随后17-酮基通过氧化来改变形式，再用一种已知的且以上描述过的方式将所需要的基团引入17α和17β位。最后还要进行脱水和水解。
本发明化合物可通过具有以下分子式的化合物经过水解和脱水而产生：
Figure 881084840_IMG14
其中，当R2和/或R3代表一个含氧基团、R2和/或R3代表其中的氧原子得到可水解基团保护的含氧基团时，R1、R2、R3、R4、R5和R6与以上所述的意义相同。脱水和水解以一步完成为好，该步骤的温度一般在10℃至90℃之间，反应时间通常为15分钟到4小时。脱水/水解阶段所使用的方法和试剂都是已知的，例如使用醋酸或HCl/丙酮进行脱水/水解。
用以下实施例来说明本发明。
实施例1
a.将由130ml甲醇、18.5ml    1M氢氧化钠、13.7克硼氢化钠所组成的溶液在室温下滴加到由60克7β-甲基雌（甾）-5（10）-烯-3，17-二酮-3，3-二甲基缩乙醛、150ml四氢呋喃、75ml甲醇及20ml1M氢氧化钠所组成的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时之后，把它冷却到0℃，然后控制温度小于+30℃内并小心地滴加75ml丙酮。此后将反应混合物倒入800ml水中。用二氯甲烷萃取得到一有机层，将它水洗至中性、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发至干燥。产得：60克17β-羟基-7β-甲基雌（甾）-5（10）-烯-3-酮-3，3-二甲基缩乙醛粗品。
b.将30克在步骤2a中得到的产物溶解在由150ml四氢呋喃和100ml甲醇形成的混合物中。在加入由10克草酸二水物存在于50ml水和50ml甲醇形成的溶液中，室温下搅拌1 1/2 小时。然后将反应混合物倒入一个在6升水中溶有20克碳酸氢钠的溶液中。用二氯甲烷萃取，得到一有机层，将它水洗、硫酸钠去水干燥并在真空中蒸发至干燥。在硅胶上用色谱法纯化后，得到20克实际上是纯的17β-羟基-7β-甲基雌（甾）-5（10）-烯-3-酮。从乙醇中结晶出来后即得到纯物质。
c.取24.2克这种产物溶解在250ml无水吡啶中，在室温下逐勺加入32克溴化-N-苯基三甲铵。在室温下搅拌2小时后，反应混合物倒入1.1升冰水中，再加入50ml浓硫酸。沉淀物经过滤、水洗至中性和真空干燥。产得：21克17β-羟基-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮。从***中结晶后可得18克纯化合物。
d.置40克在步骤2c得到的产物和0.4克对甲苯磺酸于150ml乙二醇和60ml三乙基原甲酸酯中形成悬浮液，在室温下
将它搅拌2小时。通过用三乙胺中和反应混合物、用二氯甲烷萃取并经硅胶柱色谱法纯化，得到34.4克实际上是纯的17β-羟基-7β-甲基雌（甾）-5（10），9（11）-二烯-3-酮-3-乙二醇乙缩醛（elhyleneacetal）。
e.将11.6克固体碳酸氢氧钠和15.8克间氯过苯甲酸在-35℃逐勺连续地加入到一个冷却的溶液中，该溶液由22克17β-羟基-7β-甲基雌（甾）-5（10），9（11）-二烯-3-酮-3-乙二醇乙缩醛存在于350ml二氯甲烷中形成。在-35℃搅拌1小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释。然后用二氯甲烷萃取。得到的有机层用0.2M亚硫酸盐溶液和水洗至中性，用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发至干燥。经硅胶色谱法纯化后，得到8.8克5α，10α-环氧-17β-羟基-7β-甲基雌（甾）-9（11）-烯-3-酮-3-乙二醇乙缩醛。
f.用3.1克镁末、135ml无水四氢呋喃和25.7克对溴二甲基苯胺制成一个在无水四氢呋喃中含有对二甲氨基苯溴化镁的溶液，在-10℃并在氮气氛下边搅动边将1.27克氯化亚铜加入该溶液中。在-10℃搅动搅拌30分钟后，加入一个在150ml无水四氢呋喃中含11.8克5α、10α-环氧-17β-羟基-7β-甲基雌（甾）-9（11）-烯-3-酮-3-乙二醇乙缩醛的溶液。反应混合物在室温下搅拌2 1/2 小时，然后冷却至0℃并小心地用饱和氯化铵溶液分解。用二氯甲烷萃取得到一有机层，用水把它洗至中性，用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发至干燥。在硅胶上用色谱法纯化后，得到11.8
克11β-（4-二甲氨基苯基）-5α-17β-二羟基-7β-甲基雌（甾）-9-烯-3-酮-3-乙二醇乙缩醛。
g.在氮气氛下边搅拌边将5克异丙醇铝加入到一个在50ml无水环己酮和355ml无水甲苯中含有8.8克11β-（4-二甲氨基苯基）-5α-17β-二羟基-7β-甲基雌（甾）-9-烯-3-酮-3-乙二醇乙缩醛形成的溶液中去。在回流温度下搅拌2小时，反应混合物冷却到室温，再加入一个在300ml水中含30克酒石酸钾钠的溶液，然后该混合物经过汽馏并在承受之用二氯甲烷萃取。有机层用水洗至中性，用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发至干燥。经硅胶上色谱法纯化，得到6.7克实际上纯的11β-（4-二甲氨基苯基）-5α-羟基-7β-甲基雌（甾）-9-烯-3，17-二酮-3-乙二醇乙缩醛。
h.把在120ml无水四氢呋喃中含21.0克炔丙醇四氢吡喃醚形成的溶液在15分钟内滴加到溴化乙基镁（C2H5MgBr）溶液中，该溴化乙基镁溶液中由3.0克镁末和10.2ml溴乙烷存在于110ml无水四氢呋喃中形成。在搅拌30分钟后，滴加在90ml无水四氢呋喃中含有13.9克11β-（4-二甲氨基苯基）-5α-羟基-7β-甲基雌（甾）-9-烯-3，17-二酮-3-乙二醇乙缩醛形成的溶液。在室温下搅拌3小时之后，将该反应混合物倒入到500ml10%NH4Cl溶液中并用二氯甲烷萃取。有机层用水洗至中性、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发至干燥。对剩下的物质在硅胶上用色谱法处理后，可得13.4克11β-（4-二甲氨基苯基）-
5α-17β-二羟基-7β-甲基-17α-（3-四氢吡喃氧代基-1-丙炔基）雌（甾）-9-烯-3-酮-3-乙二醇乙缩醛。
i.将步骤1h得到的产物13.4克溶解在200ml70%的醋酸溶液中并加热到50℃，历时2 1/2 小时。用碳酸氢钠中和后，再用二氯甲烷萃取。其有机层洗至中性、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发至干燥。获得10.1克11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙炔基）-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮粗品。〔α〕20 D＝+352°（C＝1，二噁烷）。
实施例2
将3.5克11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙炔基）-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮溶解在250ml无水乙醇中，在2.8克Lindlar催化剂存在下加氢直至一当量的氢被吸收（1.5小时）为止。滤去催化剂，滤液置于真空中蒸发至干燥。经硅胶上色谱法提纯，得到11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（3-羟基-1-（Z）-丙烯基）-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮。〔α〕20 D＝+426°（C＝1，二噁烷）。
实施例3
200ml1∶1混合的甲苯和乙醇混合物中含有2克11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙炔基）-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮所形成的溶液在200ml5%Pd-BaSO4存在下加氢，直至吸收了2当的氢为止。滤去催化剂，将滤液蒸发至干燥。采用硅胶色谱法纯化，得到11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙基）-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮。〔α〕20 D＝+404°（C＝1，二噁烷）。
实施例4
将在200ml二氯甲烷中含有10克11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙基）-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮所形成的溶液加到一个搅拌着的悬浮液中，该悬浮液由200ml二氯甲烷和15克氯铬酸吡啶鎓形成。上述混合物在20℃下搅拌30分钟。用400ml***稀释并用滤器（hyflo）过滤。滤液经浓缩和在硅胶上色谱法处理，得到4.5克11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-7β-甲基-17α-（3-氧代丙基）雌（甾）-4，9-二烯-3-酮，其中很大部分是以环状半缩醛形式存在。把该产物溶于400ml甲苯中，在加入45克碳酸银/硅藻土（Fetizon试剂）后，把它沸腾加热并回流5小时。然后再加入22.5克碳酸银/硅藻土并继续沸腾2小时。反应混合物经冷却、过滤、蒸发至干燥。剩下的物质经硅胶上色谱法处理，得到11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-7β-甲基-3-氧代-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-21-羧酸γ-内酯。〔α〕20 D＝+394°（C＝1，二噁烷）;mP 145℃。
实施例5
取0.6克对甲苯磺酰氯加到在15ml吡啶中含有1.2克11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙基）-7β-甲基-▲4，0-雌（甾）-二烯-3-酮的溶液中。搅拌6小时后，加入100ml水，用***萃取该混合物。提取物用水洗5次，用无水Na2SO4干燥，再蒸发至干燥。使用1∶1的甲苯/乙酸乙酯将残余物在硅胶上进行色谱法处理，得到0.7克纯的11β-（4-二甲氨基苯基）-7β-甲基-4′，5′-二氢螺〔雌（甾）-4，9-二烯-17，2′（3′H）-呋喃〕-3-酮。〔α〕20 D＝+426°（C＝1，二噁烷）;mP 154℃。
实施例6
类似于实施例1h，例1i和例3中所述，通过使11β-（4-二甲氨基苯基）-5α-羟基-7β-甲基雌（甾）-9-烯-3，17-二酮-2-乙二醇乙缩醛与4-四氢吡喃氧基-1-丁炔基溴化镁反应，随后加氢和酸处理，可制成非晶粉状的11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（4-羟基-1-丁基）-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮。
实施例7
类似于实施例6所述，从11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（4-羟基-1-丁基）-7β-甲基雌（甾）-4，9-二烯-3-酮可以制得11β-（4-二甲氨基苯基）-7β-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢螺〔雌（甾）-4，9-二烯-17，2′（2′H）-吡喃〕-3-酮。〔α〕20 D＝+408°（C＝0，5，二噁烷）。

Claims (8)

1、11-芳基甾类化合物，其特征是具有下列结构；
其中
R1是一个具有
Figure 881084840_IMG4
取代基的芳基，X和Y分别为H或者C1-4烃基，或者共同形成能够与氮原子一起形成一个3到7员环的C2-6烃基；
R2是氢、羟基、酰氧基或烷氧基，或是含1-8个碳原子的饱和或不饱和烃基，该烃基至少具备一个羟基、氧代基、叠氮基、氰基和/或卤素基团；
R3是羟基、酰氧基或烷氧基、或是根据需要可被羟基、烷氧基、酰氧基或卤素基团取代的酰基；当R3是羟基、R2不是氢或羟基时，R2和R3还可共同形成一个环***；
R4是甲基或乙基；
α-和β-键分别由虚线(---)和楔形线(
Figure 881084840_IMG5
)表示。
2、依照权利要求1所述的化合物，其中R1是一个有如下结构的氨基苯基：
X和Y分别代表含1-3个碳原子的饱和烷基团。
3、依照权利要求1或2所述的化合物，其中R2是一个含1-4个碳原子的饱和或不饱和烷基，其上至少被一个羟基或氧代基所取代。
4、依照权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3形成一个5员或6员环***。
5、依照权利要求1至3所述的化合物，其中R3是一个羟基，C1-6酰氧基或C1-6烷氧基。
6、依照权利要求1至5所述的化合物，其中R4是甲基。
7、制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于具有以下分子式的化合物被水解和脱水，生成权利要求1所述的化合物。
Figure 881084840_IMG7
若R2和/或R3代表含氧基团、代表其中氧原子受到可水解基团保护的含氧基团时，其中R1、R2、R3、R4的意义如权利要求1中所述。R5和R6分别代表一个含1-4个碳原子的烷基，或者R5和R6共同表示一个含2-5个碳原子的亚烷基;其特征还在于，根据需要而存在于所得到的化合物的17α或17β位上的羟基必要时可被酯化，或其特征还在于，根据需要而存在于所得到化合物的17β位上的羟基必要时可与根据需要而存在于17α位上的含氧基团环化。
8、药物制剂，其特征在于以一种或多种依照权利要求1所述的物质作为活性组分，与药用载体混合。
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