CN103467373B - 一种喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学领域，特别涉及一种喹啉类化合物的合成方法。本发明的目的在于寻找一种原料成本低、产率高、反应条件较为宽松，适合于工业化生产的式Ⅰ所示喹啉类化合物的合成方法。将式Ⅱ所示化合物在酸性添加剂中溶解后，在有机溶剂中与式Ⅲ所示化合物在70℃—100℃的温度条件下，反应制备得到式Ⅳ所示化合物；将式Ⅳ所示化合物在硼氢化物的酸性还原体系中发生还原反应，形成式Ⅰ所示化合物。本发明所公开的技术方案，避免了需要苛刻使用条件的还原剂的应用，不仅降低了成本，而且实用、安全。同时，由于本发明所公开的反应条件要求较低，无需无水无氧等条件，因此更适合于工业化生产，为式Ⅰ化合物的工业化生产、应用提供了基础。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，特别涉及化合物的制备领域，更为具体的说是涉及一种喹啉类化合物的合成方法。
背景技术
式Ⅰ化合物 是一种重要的药物中间体，目前常用的合成方法如下所示：
。
为了提高收率，使得这一反应更适合于工业化生产，目前研究重点一直放在由酯还原为醇的还原体系反应条件上，先后公开了二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液为还原剂、LiAlH4为还原剂、KBH4/ZnCl2(3eq./1.5eq.)为还原剂等不同的还原体系。
上述方法所用的还原剂DIBAL-H与LiAlH4价格昂贵、易燃易爆且须苛刻的无水条件，而KBH4/ZnCl2体系还原剂用量太大且收率欠佳。以上这些方法均不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于寻找一种原料成本低、产率高、反应条件较为宽松，适合于工业化生产的式Ⅰ所示喹啉类化合物的合成方法。
具体的技术方案为：
一种喹啉类化合物的合成方法，所述的喹啉类化合物是指具有式Ⅰ所示结构的化合物，
其特征是包括以下步骤：
（1） 将式Ⅱ所示化合物在酸性添加剂中溶解后，在有机溶剂中与式Ⅲ所示化合物在70℃—100℃的温度条件下，反应制备得到式Ⅳ所示化合物；所述有机溶剂独立且任意的选自异丙醇、乙腈、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、甲苯、醋酸中的一种或相溶的几种；所述酸性添加剂独立且任意地选自硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种；优选，甲磺酸、乙腈体系。；
（2） 将式Ⅳ所示化合物在硼氢化物的酸性还原体系中发生还原反应，形成式Ⅰ所示化合物，所述硼氢化物的酸性还原体系是由硼氢化物、酸以及有机溶剂组成；所述硼氢化物为硼氢化钠或者硼氢化钾中的一种，所述酸为硫酸、三氟化硼***中的任意一种，所述溶剂为四氢呋喃、叔丁基甲基醚、***、异丙醚、甲苯中的任意一种；所述还原反应的温度为30℃—50℃；
。
2、进一步地，所述步骤（1）中，式Ⅱ化合物：式Ⅲ化合物的摩尔比为1：（1-2）；酸性添加剂的用量以物质的量计少于或者等于式Ⅱ化合物。
3、同时，我们还公开了所述步骤（1）中反应体系为回流反应体系。
4、更进一步地，所述步骤（2）中，式Ⅳ化合物：硼氢化物：酸的摩尔比为1：（1-3）：（1-1.5）。
5、同时，我们还进一步公开了，所述步骤（2）中反应体系为回流反应体系。
本发明所公开的技术方案，避免了需要苛刻使用条件的还原剂的应用，不仅降低了成本，而且实用、安全。同时，由于本发明所公开的反应条件要求较低，无需无水无氧等条件，因此更适合于工业化生产，为式Ⅰ化合物的工业化生产、应用提供了基础。
具体实施方式
实施例1
在250mL反应瓶中将式Ⅱ化合物6g加入80mL邻二氯苯中，搅拌，充分溶解，滴加2.8g甲磺酸，充分作用后，过滤，取沉淀。将所得沉淀加入到20mL乙腈溶剂中，加入4.8g 式Ⅲ化合物，体系加热到75℃，TLC监控原料反应完毕，除去回流装置，蒸发去除大约20ml乙腈，得到浓缩品。向浓缩品中加入60mL乙酸乙酯，然后再加入30ml水洗涤，静置，取乙酸乙酯层浓缩，得到8.1g产品即式Ⅳ化合物，收率95%。
实施例2
1.5ml浓硫酸，N2保护下滴入10ml无水***中控温0-15℃，2h左右滴完，滴加完后，搅拌升温至室温备用。100mL干燥反应瓶中加入四氢呋喃 20 ml, 式Ⅳ化合物6.8 g, 硼氢化钠 2.3g,N2置换2次，N2保护下降温至0-15℃，开始滴加H2SO4/*** 溶液，保温0-15℃，1h左右滴完，滴完后自然升温至20-25℃，保温12小时（有缓慢升温现象）保温结束后，升温至35-40℃反应2-3h，取样进行TLC中间控制。反应结束后，降温至15℃，缓慢滴加甲醇控温15℃，（有大量气泡产生）甲醇滴完后，继续搅拌1小时至无气泡产生，减压浓缩除去四氢呋喃，***，加入20%的氢氧化钠水溶液，搅拌20分钟，55℃加压浓缩除去大量水和低沸点溶剂，将反应液降温至室温，加入20ml 二氯甲烷萃取，取有机层，反复操作3次，合并有机层，并将有机层用饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩至干，得到6g产品即式Ⅰ化合物，收率94%。
实施例3
在250mL反应瓶中将式Ⅱ化合物6g加入80mL邻二氯苯中，搅拌，充分溶解，滴加2.8g对甲苯磺酸，充分作用后，过滤，取沉淀。将所得沉淀加入到20mL甲苯溶剂中，加入4.8g 式Ⅲ化合物，体系加热到85℃，TLC监控原料反应完毕，除去回流装置，蒸发去除大约20ml甲苯，得到浓缩品。向浓缩品中加入60mL乙酸乙酯，然后再加入30ml水洗涤，静置，取乙酸乙酯层浓缩，得到7.9g产品即式Ⅳ化合物，收率92%。
实施例4
在250mL反应瓶中将式Ⅱ化合物6g加入80mL邻二氯苯中，搅拌，充分溶解，滴加2.8g硫酸，充分作用后，过滤，取沉淀。将所得沉淀加入到20mL醋酸溶剂中，加入4.8g 式Ⅲ化合物，体系加热到75℃，TLC监控原料反应完毕，除去回流装置，蒸发去除大约20ml醋酸，得到浓缩品。向浓缩品中加入60mL乙酸乙酯，然后再加入30ml水洗涤，静置，取乙酸乙酯层浓缩，得到7.5 g产品即式Ⅳ化合物，收率87%。
Claims (1)
1. 一种喹啉类化合物的合成方法，所述的喹啉类化合物是指具有式Ⅰ所示结构的化合物，
其特征是包括以下步骤：
步骤（1）：在 250mL 反应瓶中将式Ⅱ化合物 6g 加入 80mL 邻二氯苯中，搅拌，充分溶解，滴加2.8g甲磺酸，充分作用后，过滤，取沉淀；
将所得沉淀加入到 20mL 乙腈溶剂中，加入 4.8g 式Ⅲ化合物，体系加热到 75℃，TLC 监控原料反应完毕，除去回流装置，蒸发去除大约 20ml 乙腈，得到浓缩品；
向浓缩品中加入 60mL 乙酸乙酯，然后再加入 30ml 水洗涤，静置，取乙酸乙酯层浓缩，得到 8.1g 产品即式Ⅳ化合物；
或者，
步骤（1）：在 250mL 反应瓶中将式Ⅱ化合物 6g 加入 80mL 邻二氯苯中，搅拌，充分溶解，滴加2.8g对甲苯磺酸，充分作用后，过滤，取沉淀；
将所得沉淀加入到 20mL 甲苯溶剂中，加入 4.8g 式Ⅲ化合物，体系加热到 85℃，TLC 监控原料反应完毕，除去回流装置，蒸发去除大约 20ml 甲苯，得到浓缩品；
向浓缩品中加入 60mL 乙酸乙酯，然后再加入 30ml 水洗涤，静置，取乙酸乙酯层浓缩，得到 7.9g 产品即式Ⅳ化合物；
或者，
步骤（1）：250mL 反应瓶中将式Ⅱ化合物 6g 加入 80mL 邻二氯苯中，搅拌，充分溶解，滴加 2.8g硫酸，充分作用后，过滤，取沉淀；
将所得沉淀加入到 20mL 醋酸溶剂中，加入 4.8g 式Ⅲ化合物，体系加热到 75℃，TLC 监控原料反应完毕，除去回流装置，蒸发去除大约 20ml 醋酸，得到浓缩品；
向浓缩品中加入 60mL 乙酸乙酯，然后再加入 30ml 水洗涤，静置，取乙酸乙酯层浓缩，得到 7.5 g 产品即式Ⅳ化合物；
；
步骤（2）：1.5ml 浓硫酸，N2 保护下滴入 10ml 无水***中控温 0-15℃，2h 左右滴完，滴加完后，搅拌升温至室温备用；
100mL干燥反应瓶中加入四氢呋喃 20 ml, 式Ⅳ化合物6.8 g, 硼氢化钠 2.3g,N2 置换 2 次，N2 保护下降温至 0-15℃，开始滴加 H2SO4/ *** 溶液，保温 0-15℃，1h左右滴完，滴完后自然升温至 20-25℃，保温 12 小时（有缓慢升温现象）保温结束后，升温至35-40℃反应 2-3h，取样进行 TLC 中间控制；
反应结束后，降温至 15℃，缓慢滴加甲醇控温15℃，（有大量气泡产生）甲醇滴完后，继续搅拌 1 小时至无气泡产生，减压浓缩除去四氢呋喃，***，加入 20% 的氢氧化钠水溶液，搅拌 20 分钟，55℃加压浓缩除去大量水和低沸点溶剂，将反应液降温至室温，加入 20ml 二氯甲烷萃取，取有机层，反复操作 3 次，合并有机层，并将有机层用饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩至干，得到 6g 产品即式Ⅰ化合物，收率 94%；
。
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| A simple and efficient protocol for the synthesis of quinolines catalyzed by chloramine-T;Y.Venkateswarlu等;《Org. Commun.》;20120720;第5卷(第3期);第120-127页，摘要，第125页Table 2 * |
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