CN103463565B - 一种莪术油注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莪术油注射液及其制备方法，主要包括如下组分：（1）以莪术油为活性成分，（2）以15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（又名聚乙二醇－12－羟基硬脂酸酯，简称HS15）为增溶剂，（3）以醇类为助溶剂，（4）以注射用水为溶剂。与市售莪术油注射液相比本发明采用了全新的处方和工艺，制成的产品不仅符合莪术油注射液药典标准而且还极大地提高了其临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂工艺领域，特别涉及一种莪术油注射液及其制备方法。
背景技术
莪术油是来源于姜科植物莪术、温郁金等根茎中提取的挥发油，现代医学研究证实，莪术油具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗血栓、保肝，治疗银屑病、***、消化性溃疡、增强免疫等广泛药理活性。莪术油注射液作为抗病毒药常应用于临床，1988年至2004年7月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莪术油注射液的病例报告221例。病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4%；用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样反应64例次（占21%），皮疹45例次（占15%）。此外，呼吸困难17例次（占6%），过敏性休克12例次(占4%），死亡1例，由此可见莪术油注射不良反应主要集中在过敏反应上。
申请号201310194657.1的专利申请公开了一种莪术油注射液及其制备方法，虽已研究证实，采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（又名聚乙二醇－12－羟基硬脂酸酯，简称HS15）做增溶剂制成的莪术油注射液安全性优于市售的莪术油注射液，但其澄明度还不够理想。
发明内容
本发明目的在于提供一种全新处方和制备工艺的莪术油注射液，该莪术油注射液不仅质量稳定而且还具有良好的临床用药安全性。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种莪术油注射液，其特征在于，包括：（1）作为活性成分的莪术油，（2）作为增溶剂的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（又名聚乙二醇－12－羟基硬脂酸酯，简称HS15），（3）作为助溶剂的药用乙醇，或者是药用乙醇与丙二醇的组合，（4）作为溶剂的注射用水。在本发明的药物组合物中，所述莪术油为10.0g/L，HS15为50.0g/L～80.0 g/L，药用乙醇为30.0ml/L～100.0ml/L，丙二醇为100g/L。所述药物溶液pH值为4.0～5.0。
在本发明的药物组合物中，所述注射液进一步包括其他常规辅料，包括酸度调节剂、除热原剂，其中酸度计调节剂为1.0mol/L～ 2.0mol/L的盐酸溶液，除热原剂为活性炭。
所述莪术油注射液的制备方法包括如下工艺步骤：
1）取配方量的莪术油，加入配方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀；
2）缓慢加入配方量的药用乙醇，搅拌均匀；
3）取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至配方量后搅拌均匀；
4）用盐酸溶液调pH值至4.0～5.0，过滤至澄明度合格后灌封，即得。
或者，所述莪术油注射液的制备方法按如下工艺步骤进行：
1）取配方量的莪术油，加入配方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀；
2）缓慢加入配方量的药用乙醇，搅拌均匀；
3）缓慢加入配方量的丙二醇，搅拌均匀；
4）取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至配方量后搅拌均匀；
5）用盐酸溶液调pH值至4.0～5.0，过滤至澄明度合格后灌封，121℃旋转灭菌12分钟，即得。
实验证明，采用本发明配方制得的莪术油注射液，经与专利申请号201310194657.1中实施例2的产品进行对比，本发明莪术油注射液的安全性等同于同样采用HS15作为增溶剂的莪术油注射液产品，且两者安全性均高于市售莪术油注射液；同时，实验还证明，本发明的莪术油注射液在澄明度上明显优于上述对照产品。
具体实施方式
实施例1 由10.0g/L的莪术油、80.0g/L HS15、30.0ml/L乙醇和注射用水配制而成。（规格：10ml∶0.1g）（加活性炭）
取10.0g莪术油，加入80gHS15，搅拌均匀；缓慢加入30.0ml乙醇，搅拌均匀；取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至1000.0ml后搅拌均匀；加入0.2g活性炭，均匀搅拌后静置30min后；用1.0mol/L盐酸调PH值至4.53，过滤至澄明度合格后灌封，即得。
实施例2 由10.0g/L的莪术油、80.0g/L HS15、30.0ml/L乙醇和注射用水配制而成。（规格：10ml∶0.1g）（不加活性炭）
取10.0g莪术油，加入80gHS15，搅拌均匀；缓慢加入30.0ml乙醇，搅拌均匀；取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至1000.0ml后；用1.0mol/L盐酸调PH值至4.58，过滤至澄明度合格后灌封，即得。
实施例3 由10.0g/L的莪术油、50.0g/L HS15、100.0ml/L乙醇和注射用水配制而成。（规格：10ml∶0.1g）（加活性炭）
取10.0g莪术油，加入50gHS15，搅拌均匀；缓慢加入100.0ml乙醇，搅拌均匀；取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至1000.0ml后搅拌均匀，加入0.2g活性炭，均匀搅拌后静置30min后；用1.0mol/L盐酸调pH值至4.41，过滤至澄明度合格后灌封，即得。
实施例4 由10.0g/L的莪术油、50.0g/L HS15、100.0ml/L乙醇和注射用水配制而成。（规格：10ml∶0.1g）（不加活性炭）
取10.0g莪术油，加入50gHS15，搅拌均匀；缓慢加入100.0ml乙醇，搅拌均匀；取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至1000.0ml后；用1.0mol/L盐酸调pH值至4.49，过滤至澄明度合格后灌封，即得。
实施例5 由10.0g/L的莪术油、50.0g/L HS15、60.0ml/L乙醇、100g/L丙二醇和注射用水配制而成。（规格：10ml∶0.1g）（加活性炭）
取10.0g莪术油，加入50gHS15，搅拌均匀；缓慢加入60.0ml乙醇，搅拌均匀后加入100g丙二醇，搅拌均匀；取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至1000.0ml后搅拌均匀，加入0.2g活性炭，均匀搅拌后静置30min后；用1.0mol/L盐酸调PH值至4.56，过滤至澄明度合格后灌封，121℃旋转灭菌12分钟，即得。
实施例6 由10.0g/L的莪术油、50.0g/L HS15、60.0ml/L乙醇、100g/L丙二醇和注射用水配制而成。（规格：10ml∶0.1g）（不加活性炭）
取10.0g莪术油，加入50gHS15，搅拌均匀；缓慢加入60.0ml乙醇，搅拌均匀后加入100g丙二醇，搅拌均匀；取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至1000.0ml后；用1.0mol/L盐酸调PH值至4.51，过滤至澄明度合格后灌封，121℃旋转灭菌12分钟，即得。
对照例1 采用专利文献201310194657.1实施例2 作为对照例1（规格：10ml∶0.1g）
取注射用水100ml、加入依地酸钙钠0.15g，搅拌使溶解，加入活性炭0.1g，煮沸15分钟，过滤，得溶液1；取莪术油10g(以莪术醇含量为100％投料)，加入50g HS15，搅匀；取注射用水100ml，将莪术油与HS15的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000ml，用10％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，经121℃旋转灭菌8分钟，即得莪术油注射液。
对照例2 采用市售莪术油注射液作为对照例2。
品 名：莪术油注射液
批 号：120512
规 格：10ml：0.1g
生产单位：江苏长征欣凯有限公司
实施例1——实施例6与对照例1澄明度比较
检测方法依据：《中国药典》2010年版附录ⅨH 可见异物检查法
仪器和设备：YB－3型澄明度检测仪
检测方法：取每批产品，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮（注意不要使药液产生气泡），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检测（照度：1000～1500lx）。
判断标准：去除烟雾状微粒柱、金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显外来异物。只计算微细可见异物（例如小白点、小结晶等），计算合格率。
注：合格率=（总数量 - 明显外来异物 -微细可见异物）÷总数量×100%
结论：本发明方法制备的莪术油注射液澄明度合格率明显高于专利201310194657.1发明方法制备的莪术油注射液。
实施例1与对照例1、对照例2安全性对比
全身主动过敏试验
安全性判定依据：根据不同处方产品对豚鼠产生主动过敏性的差异和程度来比较其安全性。
动物试验单位：成都岐黄药物非临床研究有限公司
1、实验材料：
1.1供试药品：
品 名：莪术油注射液
批 号：实施例1
规 格：10ml：0.1g
生产单位：成都力思特制药股份有限公司
1.2对照品：
1.2.1阴性对照品
品 名：5%葡萄糖注射液
规 格：250ml：12.5g
批 号：D120902F1
生产单位：湖南科伦制药有限公司
1.2.2模型对照品
品 名：卵蛋白粉：
规 格：100g
批 号：F20100819
生产单位：国药集团化学试剂有限公司
1.2.3对照品1（对照例1）
品 名：莪术油注射液
批 号：对照例1
规 格：10ml：0.1g
生产单位：成都力思特制药股份有限公司
制备依据：专利文献201310194657.1实施例2制备方法
1.2.4对照品2（对照例2）
品 名：莪术油注射液
批 号：120512
规 格：10ml：0.1g
生产单位：江苏长征欣凯有限公司
实施例1和对照例1、对照例2用法用量：成人或十二岁以上儿童每日1次，每次0.2～0.4g，6个月以上婴幼儿每次 0.1g
贮 藏： 避光、密闭，防冻保存。
1.3动物
豚鼠30只，体重262.2～356.2g，15雌15雄，符合一级动物标准，由四川省实验动物专委会养殖场提供，动物生产许可证号：SCXK（川）2013-14号。采用豚鼠全价颗粒饲料，由四川省实验动物专委会养殖场提供。自由饮用城市生活饮水。饲养环境为普通***，温度16～26℃，相对湿度40～70%，自然通风、换气，自然光照。
1.4仪器
BS600L型电子天平：量程600g，精密度0.1g，上海友声衡器有限公司生产。
FA1004型电子天平：量程100g，精密度0.0001g，上海良平仪器仪表有限公司生产。
TDL-80-2B型台式离心机：上海安亭科学仪器厂生产。
2、实验***及选择理由
试验时在成都岐黄药物非临床研究有限公司动物房豚鼠观察室观察和试验，动物使用许可证号：SYXK（川）2010－096。
选择理由：根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》过敏试验选择使用豚鼠，为一级试验动物，故在开放***中饲养及观察。
3、试验分组
3.1试验分组：取豚鼠30只，按体重分层分组，分为5组，6只/组，雌雄各半：具体如下：
阴性对照组（5%葡萄糖注射液）；
模型对照组（卵蛋白粉）；
实施例1组（莪术油注射液实施例1）；
对照例1组（莪术油注射液对照例1）；
对照例2组（莪术油注射液对照例2）；
3.2试验剂量设计：
3.2.1剂量设计依据: 在过敏试验中，为充分暴露药液的免疫原性，应选用浓度最大、剂量最大的临床给药方式作为参考（临床剂量为10mg/kg，折算后豚鼠剂量约为：45mg/kg，即低剂量组为13.5mg/只/0.5ml，该浓度下超过10mg/ml），故选择原液进行比较。具体如下：
致敏剂量：
阴性对照组：0.5ml/只
模型对照组：1.0mg/0.5ml/只
实施例1组：5.0mg/0.5ml/只（约1.6倍拟成人剂量）
对照例1组：5.0mg/0.5ml/只（约1.6倍拟成人剂量）
对照例2组：5.0mg/0.5ml/只（约1.6倍拟成人剂量）
激发剂量：
阴性对照组：1.0ml/只
模型对照组：2.0mg/1.0ml/只
实施例1组：10mg/1.0ml/只（约3.2倍拟成人剂量）
对照例1组：10mg/1.0ml/只（约3.2倍拟成人剂量）
对照例2组：10mg/1.0ml/只（约3.2倍拟成人剂量）
3.2.2给药容量：致敏为0.5ml/只,激发为1.0ml/只。
3.2.3给药方式：致敏采用腹腔注射，激发为静脉注射。
4、试验方法
30只豚鼠按照上面分组要求随机分为5组，分阶段给予相应剂量组药物剂量。
给药周期及给药途径：隔日腹腔注射1次致敏，共3次，末次致敏后第14天脚背静脉注射激发。
致敏前阴性对照品准备：取5%葡萄糖注射液备用。
致敏前模型对照品准备：称取适量卵蛋白粉，溶解于5%葡萄糖注射液配成浓度为2mg/ml的溶液备用。
致敏前实施例1注射液准备：取实施例1莪术油注射液备用，无需配制。
致敏前对照例1注射液准备：取对照例1莪术油注射液备用，无需配制。
致敏前对照例2注射液准备：取对照例2莪术油注射液备用，无需配制。
致敏方法：各组按组别腹腔注射各溶液进行致敏，隔日1次，共3次。给药方案见表1。
激发前阴性对照品准备：取5%葡萄糖注射液备用。
激发前模型对照品准备：称取适量卵蛋白粉，溶解于5%葡萄糖注射液配成浓度为2mg/ml的溶液备用。
激发前实施例1注射液准备：取实施例1莪术油注射液备用，无需配制。
激发前对照例1注射液准备：取对照例1莪术油注射液备用，无需配制。
激发前对照例2注射液准备：取对照例2莪术油注射液备用，无需配制。
激发方法：末次致敏后第14天各组按组别脚背静脉注射各溶液进行激发。给药方案见表2。
初次、最后一次致敏和激发当日测定每组每只动物的体重。
每次致敏后及激发静脉注射后立刻至30分钟，按下表3详细观察每只动物的反应症状及死亡时间。最长观察3小时。按表4评价标准进行评价。
5、试验结果及分析
5.1一般观察：致敏期间豚鼠一般情况观察正常，无异常情况出现。
5.2过敏反应：试验结果分析见表5。
注：各组与阴性对照组比较 ***P1<0.001，**P1<0.01， *P1<0.05
各受试组与模型对照组比较 △△△P2<0.001，△△P2<0.01， △P2<0.05
对照例2组与实施例1组比较 ○○○P3<0.001，○○P3<0.01，○P3<0.05
对照例1组与实施例1组比较 □□□P4<0.001，□□P4<0.01， □P4<0.05
表5结果显示：莪术油注射液全身主动过敏性试验中，①.各组豚鼠体重均有所增加，各组间体重无差异性。②.阴性对照组豚鼠激发后过敏反应阴性，模型组豚鼠激发后过敏反应极强阳性，模型对照组与阴性对照组有极显著差异（P<0.001），表明造模成功。③.实施例1组、对照例1组与阴性对照组过敏反应均为阴性，无差异，表明实施例1组、对照例1组无过敏反应，表明采用HS15作为增溶剂制备的莪术油注射液安全性较高与阴性对照无差异；④.实施例1组与对照例2组过敏反应有明显差异（P<0.01），表明采用HS15作为增溶剂制备的莪术油注射液过敏程度上低于市售莪术油注射液。⑤.实施例1组与对照例1组过敏反应没有差异（P＞0.05），表明本发明专利产品与专利文献201310194657.1实施例2产品安全性等同。
6、结论
根据莪术油注射液全身过敏性试验研究表明，实施例1 在降低豚鼠过敏反应程度上远低于对照例2，但与对照例1相似；表明本专利产品安全性等同于同样采用HS15作为增溶剂的专利产品（专利文献201310194657.1实施例2），且两者安全性均高于市售莪术油注射液。本发明方法制备的莪术油注射液必将具有广阔的市场前景。
Claims (4)
1.一种莪术油注射液，由活性成分莪术油、增溶剂、助溶剂及注射用水组成， pH值为4.0～5.0；
其中，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂，药用乙醇或者药用乙醇和丙二醇的组合作为助溶剂，注射用水作为溶剂；
莪术油为10.0g/L，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为50.0g/L～80.0 g/L，药用乙醇为30.0ml/L～100.0ml/L，丙二醇为100g/L。
2.如权利要求1所述的莪术油注射液的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
1）取配方量的莪术油，加入配方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀；
2）缓慢加入配方量的药用乙醇，搅拌均匀；
3）取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至配方量后搅拌均匀；
4）用盐酸溶液调pH值至4.0～5.0，过滤至澄明度合格后灌封，即得。
3.如权利要求1所述的莪术油注射液的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
1）取配方量的莪术油，加入配方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀；
2）缓慢加入配方量的药用乙醇，搅拌均匀；
3）缓慢加入配方量的丙二醇，搅拌均匀；
4）取适量的30℃～40℃注射用水，缓慢加入，边加入边搅拌，定容至配方量后搅拌均匀；
5）用盐酸溶液调pH值至4.0～5.0，过滤至澄明度合格后灌封，121℃旋转灭菌12分钟，即得。
4.如权利要求1所述的莪术油注射液，其特征在于，所述注射液的组成成分还包括酸度调节剂或除热原剂。
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