MX2013003631A - Derivados de indol tetraciclicos y sus métodos para el tratamiento de enfermedades virales. - Google Patents

Derivados de indol tetraciclicos y sus métodos para el tratamiento de enfermedades virales.

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Joseph A Kozlowski
Brian J Lavey
Wensheng Yu
De-Yi Yang
Stuart B Rosenblum
Qingbei Zeng
Michael P Dwyer
Kartik M Keertikar
Razia Rizvi
Oleg B Selyutin
Yueheng Jiang
Craig A Coburn
Hao Wu
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Abstract

Se proporcionan derivados de indol tetracíclico de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas de los mismos, en donde A, A', G, R1, R15, U, V, y, w, W, X, X', Y, Y' son como se definen en la invención; también se proporciona el uso de estos derivados para tratar la infección por virus de hepatitis C (VHC).

Description

DERIVADOS DE INDOL TETRACÍCLICOS Y SUS MÉTODOS DE USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES VIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de indol tetracíclicos novedosos, composiciones que comprenden al menos un derivado de indol tetracíclico y métodos de uso de los derivados de indol tetracíclicos para tratar o prevenir la infección por HCV en un paciente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la hepatitis C (HCV) es un patógeno humano muy importante. Una fracción sustancial de las personas infectadas con HCV desarrollan una enfermedad hepática progresiva seria, incluso cirrosis y carcinoma hepatocelular, que a menudo son fatales. El HCV es un virus de ARN envuelto de una sola cadena de sentido (+) que ha sido implicado como el agente causante principal de la hepatitis no A no B (NANBH), particularmente en la NANBH asociada con la sangre (véase la publicación internacional No. WO 89/04669, y la publicación de patente europea No. EP 381 216). La NANBH se distingue de otros tipos de enfermedad hepática inducida por virus tales como el virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (VEB), y también de otras formas de enfermedad hepática tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria.
Está bien establecido que la infección persistente de HCV está relacionada con la hepatitis crónica, y por lo tanto la inhibición de la replicación del HCV es una estrategia viable para la prevención del carcinoma hepatocelular. Las terapias actuales para la infección de HCV incluyen la monoterapia con a-interferón y la terapia de combinación que comprende a- ¡nterferón y ribavirina. Se ha mostrado que estas terapias son eficaces en algunos pacientes con infección crónica de HCV, pero son de baja eficacia y presentan efectos secundarios desfavorables, y actualmente se hacen esfuerzos dirigidos al descubrimiento de inhibidores de la replicación del HCV que sean útiles para el tratamiento y prevención de los trastornos relacionados con HCV.
Los esfuerzos de investigación actuales dirigidos al tratamiento de HCV incluyen el uso de oligonucleótidos de antisentido, ácidos biliares libres (tales como ácido ursodesoxicólico y ácido quenodesoxicólico) y ácidos biliares conjugados (tales como ácido tauroursodesoxicólico). También se han propuesto ésteres del ácido fosfonofórmico como agentes botencialmente útiles para el tratamiento de varias infecciones virales, incluso HCV. Sin embargo, el desarrollo de vacunas ha sido obstaculizado por el alto grado de heterogeneidad de la cepa viral y la evasión inmune y la falta de protección contra la re-infección, incluso con el mismo inoculo.
A la luz de estos obstáculos, el desarrollo de inhibidores de molécula pequeña dirigidos contra objetivos virales específicos se ha convertido en un enfoque muy importante de la investigación anti-HCV. La determinación de las estructuras cristalinas de la NS3 proteasa, NS3 ARN helicasa, NS5A y NS5B polimerasa, con y sin ligandos enlazados, ha provisto nuevas percepciones estructurales importantes útiles para el diseño racional de inhibidores específicos.
Recientemente se ha enfocado la atención en la identificación de inhibidores de NS5A de HCV. La NS5A de HCV es una fosfo-proteína de 447 aminoácidos que carece de una función enzimática definida. Corre como las bandas 56kd y 58kd en geles dependiendo en el estado de fosforilación (Tanji, et al. J. Virol. 69:3980-3986 (1995)). HCV NS5A reside en el complejo de replicación y puede ser responsable para el cambio de replicación de ARN a la producción de virus infeccioso (Huang, Y, et al., Virolopy 364: 1 -9 (2007)). Se han reportado inhibidores multicíclicos de NS5A de HCV. Véase la Publicación de Patente de E.U.A. Nos. US2008031 1075, US20080044379, US20080050336, US20080044380, US20090202483 y US2009020478. Los inhibidores de HCV NS5 A que tienen radicales tricíclicos fusionados se describen en la Publicación de Patente Internacional Nos. WO 10/065681 , WO 10/065668 y WO 10/065674.
Otros inhibidores de HCV NS5A y su uso para reducir la carga viral en los seres humanos infectados con HCV se han descrito en la Publicación de Patente de Estados Unidos No. US2006027651 1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y A' son cada uno independientemente un heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede ser fusionado opcionalmente a un grupo arilo; y donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede ser opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R13, tal que cualquiera de dos grupos R13 en el mismo anillo, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, puede unirse para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros fusionados, con puente o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros fusionado, con puente o espiroíclico, en donde dicho heterocicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo, seleccionado cada uno independientemente de N(R4), S, O y Si (R16)2; G es seleccionado de -C(R3)2-0-, -C(R3)2-N(R5)-, -C(0)-0-, - C(0)-N(R5)-, -C(0)-C(R3)2-, -C(R3)2-C(0)-, -C(=NR5)-N(R5)-, -C(R3)2-S02-, - S02-C(R3)2-, -S02N(R5)-, -C(R3)2-C(R3)2-, -C(R14)=C(R14)- y -C(R14)=N-; U es seleccionado de N y C(R2); V y V cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R15); W y W cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R1); X y X' cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R10); Y y Y' cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R10); R1 es seleccionado de H, aquilo de Ci-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo, -OH, -O-(alquilo de C1-C6), haloalquilo de C1-C6 y -0-(haloalquilo de C C6); cada ocurrencia de R2 es seleccionada independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, -O-(alquilo de C1-C6), haloalquilo de C-i-C6 -0-(haloalquilo de C-i-C6); halo, -OH, arilo, y heteroarilo; cada ocurrencia de R3 es seleccionado independientemente de H, alquilo de Ci-C6l haloalquilo de Ci-C6, -(alquileno de C^C^-O-íalquilo de Ci-C6), -(alquileno de CrC6)-O-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros y bencilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros o el radical fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de alquilo de C C6, haloalquilo de C C6, -0-(alquilo de C C6), -O(haloalquilo de Ci-C6), halo, -(alquileno de Ci-C6)-0-(alquilo de Ci-C6) y -CN y en donde dos grupos R3 unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al cual se unen, puede unirse para formar un grupo carbonilo, un grupo cicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros; cada ocurrencia de R4 es seleccionada independientemente de -[C(R7)2]qN(R6)2, -C(0)R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)2, -CÍOHCÍR^Jq-R1 1 , -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)-R11, -C(0)[C(R7)2]qN(R6)S02-R11, -C(O)- [C(R7)2]qN(R6)C(0)0-R11, -C(0)-[C(R7)2]qC(0)0-R11 y -alquileno-N(R6)-ÍC(R7)2]q-N(R6)-C(0)0-R11; cada ocurrencia de R5 es seleccionada independientemente de H, alquilo de CrC6, -(alquileno de CrC6)-0-(alquilo de CrC6), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y bencilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el radical fenilo de dicho grupo bencilo opcionalmente se puede sustituir con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, -0-(alquilo de C^-CQ), -0-(haloalquilo de CrC6), halo, -(alquileno de d-CeJ-O-íalquilo de C!-Ce) y -CN; cada aparición de R6 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6, cicioalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo cicioalquilo de 3 a 6 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede ser opcionalmente e independientemente sustituido con hasta dos grupos R8, y en donde dos grupos R6 que se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno común al que se unen, pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; cada aparición de R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, - alquileno-0-(alquilo de Ci-C6), cicioalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo cicioalquilo de 3 a 6 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede ser sustituido opcionalmente con un máximo de tres grupos R8; cada ocurrencia de R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de C C6, halo, haloalquilo de -Ci-C6, hidroxialquilo de C Ce, -OH, -C(0)NH-(alquilo de CrC6), -C(0)N(alquilo de Ci-C6)2, -0-(alquilo de CrC6), -NH2, -NH(alquilo de CrC6), -N(alquilo de C C6)2 y -NHC(0)-(alquilo de Cr C6); cada ocurrencia de R9 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6l cicioalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; cada ocurrencia de R10 se selecciona independientemente de H, alquilo de CrC6, haloalquilo de C C6, halo, -OH, -O-(alquilo de CrC6) y -CN; cada ocurrencia de R1 1 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; cada ocurrencia de R12 se selecciona independientemente de alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; cada ocurrencia de R 3 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6l cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, -CN, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R12, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -NHC(O)R12, -NHC(O)NHR9, -NHC(O)OR9, -OC(0)R12, -SR9 y -S(O)2R12, en donde dos grupos R12 con el o los átomos de carbono a los cuales se unen, se pueden juntar opcionalmente para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; cada ocurrencia de R14 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo de C C6, -(alquileno de C C6)-O-(alquilo de C Ce), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, haloalquilo de C1-C6, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y bencilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el radical fenilo de dicho grupo bencilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C C6, haloalquilo de C1-C6, -0-(alquilo de Ci-C6), -(alquileno de Ci-C6)-0-(alquilo de C C6) y -0-(haloalquilo de C C6); cada ocurrencia de R15 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo, -OH, -0-(alquilo de Cr C6), haloalquilo de d-C6 y -0-(haloalquilo de Ci-C6); cada ocurrencia de R16 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de 3 a 6 miembros, en donde dos grupos R16 que están unidos a un átomo de silicio común pueden unirse para formar un grupo -(Ch^ - o un grupo -(CH2)s-; y cada ocurrencia de q es independientemente un número entero que oscila entre 0 y 4. siempre que el compuesto de fórmula (I) sea diferente de: 10 o Los compuestos de fórmula (I) (también denominado aquí los "derivados de indol tetracíclicos") y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles, por ejemplo, para inhibir la replicación viral del HCV o actividad de replicón y para tratar o prevenir la infección por HCV en un paciente. Sin estar ligado por cualquier teoría específica, se cree que los derivados de indol tetracíclicos inhiben la replicación viral del HCV inhibiendo NS5A del HCV.
Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir la infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos un derivado de indol tetracíclico.
Los detalles de la invención se exponen más abajo en la descripción detallada acompañante.
Aunque en la práctica o prueba de la presente invención se puede usar cualquier método y material similar a los que se describen en la presente, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras modalidades, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán evidentes de la descripción subsiguiente, los ejemplos y las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de indol tetracíclicos novedosos, composiciones que comprenden al menos un derivado de indol tetracíclico y métodos de uso de los derivados de indol tetracíclicos para tratar o prevenir la infección por HCV en un paciente.
Definiciones y Abreviaturas Los términos utilizados en la presente tienen su significado normal, y el significado de tales términos es independiente en cada ocurrencia de los mismos. No obstante, y excepto en donde se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican en toda la especificación y reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar intercambiablemente para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, entonces predomina la estructura. Estas definiciones se aplican sin importar si un término se usa por si solo o en combinación con otros términos, a menos que se indique de otra manera. Por tanto, la definición de "alquilo" aplica a "alquilo" así como las porciones de "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "-O-alquilo", etc.
Como se utilizan en la aquí y en toda esta descripción, a menos que se indique de otra manera, se entenderá que los siguientes términos tienen los siguientes significados: Un "paciente" es un humano o mamífero no humano. En una modalidad, el paciente es un humano. En una modalidad, el paciente es un chimpancé.
El término "cantidad eficaz" en este documento, se refiere a una cantidad de derivado de indol tetracíclico y/o un agente terapéutico adicional o una composición del mismo que es eficaz en producir el efecto deseado terapéutico, mejorador, inhibitorio o preventivo cuando se administra a un paciente que sufre de una infección viral o un trastorno relacionado con el virus. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad eficaz se puede referir a cada agente individual o a la combinación en su conjunto, en donde las cantidades administradas de todos los agentes son eficaces juntas, pero en donde el agente componente de la combinación puede no estar presente individualmente en una cantidad eficaz.
El término "prevenir", como se usa en la presente con respecto a una infección viral de HCV o trastorno relacionado con el virus HCV, se refiere a reducir la probabilidad de infección por HCV.
El término "alquilo", en este documento, se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático con uno de sus átomos de hidrógeno sustituidos con un enlace. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado y contener de alrededor de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquilo contiene de alrededor de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En diferentes modalidades, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de Ci-Ce) o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (alquilo de C1-C4). Ejemplos no limitantes de grupos alquilo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec- butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. Un grupo alquilo puede ser no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismas o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, - O-alquilo, -O-arilo, -aquilen-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(aquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -O-C(O)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(0)OH y -C(0)0-alquilo. En una modalidad, un grupo alquilo es lineal. En otra modalidad, un grupo alquilo es ramificado. Salvo que se indique lo contrario, un grupo alquilo es no sustituido.
El término "alquenilo," en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono y con uno de sus átomos de hidrógeno sustituidos con un enlace. Un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado y contiene de aproximadamente 2 a cerca de 15 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquenilo contiene de cerca de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquenilo contiene de cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. Un grupo alquenilo puede ser sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, - O-arilo, - alquileno-O-alquilo, alquiltio, -IMH2, - NH(alquiol), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, - O-C (O)-cicloalquilo, -C(0)OH y -C(0)0- alquilo. El término "alquenilo de C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Salvo que se indique lo contrario, un grupo alquenilo es no sustituido.
El término "alquinilo", en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y con uno de sus átomos de hidrógeno sustituidos con un enlace. Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado y contienen de aproximadamente 2 a 15 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitante de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, etinilo y 3-metilbutinilo. Un grupo alquinilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, - O-arilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -O-C(0)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -C(0)OH y -C(O)0- alquilo. El término "alquinilo de C2-C6" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Salvo que se indique lo contrario, un grupo alquinilo es no sustituido.
El término "alquileno," en este documento, se refiere a un grupo alquilo, según lo definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un enlace. Ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- y -CH2CH(CH3)CH2-. En una modalidad, un grupo alquileno tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquileno es ramificado. En otra modalidad, un grupo alquileno es lineal. En una modalidad, un grupo alquileno es -CH2-. El término "alquileno de C1-C6" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "arilo," en este documento, se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo arilo contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Un grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser el mismo o diferente y es como se define aquí abajo. En una modalidad, un grupo arilo se puede fusionar opcionalmente a un grupo cicloalquilo o cicloalcanoilo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo icnluyen fenilo y naftilo. En una modalidad, un grupo arilo es fenilo. Salvo que se indique lo contrario, un grupo arilo es no sustituido.
El término "arileno", en este documento, se refiere a un grupo bivalente derivado de un grupo arilo, según lo definido anteriormente, por el retiro de un átomo de hidrógeno de un carbono del anillo de un grupo arilo. Un grupo arileno se puede derivar de un sistema de anillo monocíclico o multicíclico compuesto de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo arileno contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo arileno es un grupo naftileno. En otra modalidad, un grupo arileno es un grupo fenileno. Un grupo arileno puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que pueden ser los mismos o diferentes y es como se define aquí abajo. Un grupo arileno es divalente y cualquier enlace disponible en un grupo arileno se puede conectar a cualquier grupo de flanqueo del grupo arileno. Por ejemplo, el grupo "A-arileno-B," en donde el grupo arileno es: se entiende que representan ambos: En una modalidad, un grupo arileno se puede fusionar opcionalmente a un grupo cicloalquilo o cicloalcanoilo. Ejemplos no limitantes de grupos arileno incluyen fenileno y naftaleno. En una modalidad, un grupo arileno es no sustituido. En otra modalidad, un grupo arileno es: Salvo que se indique lo contrario, un grupo arileno es no sustituido.
El término "cicloalquilo", en este documento, se refiere a un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que consta de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del carbono de anillo. En una modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono del anillo. En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos del anillo. En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El término"cicloalquilo" también abarca a un grupo cicloalquilo, como se definió anteriormente, que está unido a un arilo (por ejemplo, benceno) o anillo heteroarilo. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo, norbornilo y adamantilo. Un grupo cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes y es como se define aquí abajo. En una modalidad, un grupo cicloalquilo es no sustituido. El término "cicloalquilo de 3 a 6 miembros" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo. Salvo que se indique lo contrario, un grupo cicloalquilo es no sustituido. Un átomo de carbono del anillo de un grupo cicloalquilo puede ser funcionalizado como un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de dicho grupo cicloalquilo (también denominado en el presente como un grupo "cicloalcanoilo") incluye, pero no se limita a, ciclobutanoilo: El término "cicloalquenilo", en este documento, se refiere a un sistema de anillo no aromáticos mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono del anillo y que contienen al menos un enlace doble endocíclico. En una modalidad, un cicloalquenilo contiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos del carbono del anillo. En otra modalidad, un cicloalquenilo contiene de 5 o 6 átomos del anillo. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-l,3-dienilo y similares. Un grupo cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que pueden ser el mismo o diferente y son como se define aquí abajo. Un átomo de carbono del anillo de un grupo cicloalquilo puede ser funcionalizado como un grupo carbonilo. En una modalidad, un grupo cicloalquenilo es ciclopentenilo. En otra modalidad, un grupo cicloalquenilo es ciclohexenilo. El término "cicloalquenilo de 4 a 6 miembros" se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene de 4 a 6 átomos de carbono del anillo. Salvo que se indique lo contrario, un grupo cicloalquenilo es no sustituido.
El término "halo", como se usa aquí, significa -F, -Cl, Br o-l.
El término "haloalquilo", en este documento, se refiere a un grupo alquilo según lo definido anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un halógeno. En una modalidad, un grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo haloalquilo se sustituye con 1 a 3 átomos de F. Ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI y -CCI3. El término "haloalquilo de CrCV se refiere a un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "Hidroxialquilo," en este documento, se refiere a un grupo alquilo según lo definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han sustituido por un grupo -OH. En una modalidad, un grupo hidroxialquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH y -CH2CH(OH)CH3. El término "hidroxialquilo de C1 a C6" se refiere a un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "heteroarilo", en este documento, se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multiciclico compuesto por aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, donde de 1 al 4 de los átomos del anillo es independientemente O, N o S y los átomos del anillo restantes son los átomos de carbono. En una modalidad, un grupo heteroarilo tiene 5 a 10 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene de 5 o 6 átomos de anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es bicíclico y tiene de 9 o 10 átomos del anillo. Un grupo heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser el mismo o diferente y es como se define aquí abajo. Un grupo heteroarilo es unido por medio de un átomo de carbono del anillo, y se puede oxidar opcionalmente cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo al correspondiente N-óxido. El término "heteroarilo" también abarca un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, que es fusionado a un anillo de benceno. Ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indplilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, ¡midazolilo, bencimidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares y todas las formas isoméricas de los mismos. El término "heteroarilo" también se refiere a radicales de heteroarilo parcialmente saturados tal como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. En una modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros. En una modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 9 o 10 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 9 miembros. Salvo que se indique lo contrario, un grupo heteroarilo es no sustituido.
El término "heteroarileno", en este documento, se refiere a un grupo bivalente derivado de un grupo heteroarilo, según lo definido anteriormente, por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un carbono del anillo o heteroátomo del anillo de un grupo heteroarilo. Un grupo heteroarileno se puede derivar de un sistema de anillo monocíclico o multicíclico compuesto por aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos del anillo son cada uno independientemente O, N o S y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. Un grupo heteroarileno puede ser opcionalmente sustituidos por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes y son como se define aquí abajo. Un grupo heteroarileno es unido por medio de un átomo de carbono del anillo o por un átomo de nitrógeno con una valencia abierta, y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarileno se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-óxido. El término "heteroarileno" también incluye un grupo heteroarileno, como se define antes, el cual está fusionado a un añilo de benceno. Ejemplos no limitantes de heteroarilenos incluyen piridileno, pirazinileno, furanileno, tienileno, pirimidinileno, piridonileno (incluyendo aquellos derivados de piridonilos N-sustituidos), isoxazolileno, isotiazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tiazolileno, pirazolileno, tiofenileno, furazanileno, pirrolileno, triazolileno, 1 ,2,4-tiadiazolileno, pirazinileno, piridazinileno, quinoxalinileno, ftalazinileno, oxindolileno, imidazo[1,2-a]piridinileno, imidazo[2,1-b]tiazolileno, benzofurazanileno, indolileno, azaindolileno, benzimidazolileno, benzotienileno, quinolinileno, imidazolileno, bencimidazolileno, tienopiridileno, quinazolinileno, tienopirimidileno, pirrolopiridileno, imidazopiridileno, isoquinolinileno, benzoazaindolileno, 1 ,2,4-triazinileno, benzotiazolileno y lo similar, y todas las formas isoméricas de los mismos. El término "heteroarileno" también se refiere a radicales de heteroarileno parcialmente saturados como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolileno, tetrahidroquinolileno y similares. Un grupo heteroarileno es divalente y cualquier enlace disponible en un anillo heteroarileno puede conectarse a cualquiera de los grupos que flanquean el grupo heteroarileno. Por ejemplo, el grupo "A-heteroarileno-B," en donde el grupo heteroarileno es. se entiende que representan ambos: una modalidad, un grupo heteroarileno es un grupo heteroarileno monocíclico o un grupo heteroarileno bicíclico. En otra modalidad, un grupo heteroarileno es un grupo heteroarileno monocíclico. En otra modalidad, un grupo heteroarileno es un grupo heteroarileno bicíclico. En otra modalidad todavía, un grupo heteroarileno tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarileno es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarileno es bicíclico y tiene 9 o 10 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarileno es un heteroarileno monocíclico de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarileno es un heteroarileno monocíclico de 6 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarileno bicíclico comprende un grupo heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo de benceno. Salvo que se indique lo contrario, un grupo de heteroarileno es no sustituido.
El término "heterocicloalquilo", en este documento, se refiere a un sistema de anillo no aromático no saturado monocíclico o multicíclico que comprende 3 a aproximadamente 11 átomos del anillo, donde de 1 al 4 dé los átomos del anillo son independientemente O, S, N o Si, y el resto de los átomos del anillo son los átomos de carbono. Un grupo heterocicloalquilo se puede unir mediante un carbono del anillo, átomo de silicio del anillo o átomo de nitrógeno del anillo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es bicíclico y tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 11 átomos del anillo. En otra modalidad todavía, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos del anillo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es bicíclico. No hay ningún oxígeno adyacente y/o átomos de azufre presente en el sistema del anillo. Cualquier grupo -NH en un anillo heterocicloalquilo puede existir protegido como, por ejemplo, como un grupo -N(BOC), -N(Cbz), N(Tos) y lo similar; dicho grupo heterocicloalquilo protegido se consideran parte de esta invención. El término "heterocicloalquilo" también abarca a un grupo heterocicloalquilo, según lo definido anteriormente, que se fusiona a un arilo (por ejemplo, benceno) o anillo heteroarilo. Un grupo heterocicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes y son como se define aquí abajo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióx¡do. Ejemplos no limitantes de anillos heterocicloalquilo monocíclicos incluyen oxetanilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4- dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, delta-lactama, delta-lactona, silaciclopentano, silapirrolidin y similares y todos sus isómeros. Ejemplos no limitantes ilustrativos de un grupo heterocicloalquilo que contiene sililo incluyen: Un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocicloalquilo puede ser funcionalizado como un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de tal grupo heterocicloalquilo es: En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 6 miembros. El término "cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico tiene de 3 a 6 átomos del anillo. El término "cicloalquilo monocíclicos de 4 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico que tiene de 4 a 6 átomos del anillo. El término "heterocicloalquilo bicíclico de 7 a 11 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo bicíclico que tiene de 7 a 11 átomos del anillo. Salvo que se indique lo contrario, un grupo heterocicloalquilo es no sustituido.
El término "heterocicloalquenilo", en este documento, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, según lo definido anteriormente, en donde el grupo heterocicloalquilo contiene de 4 a 10 átomos de anillo y por lo menos un enlace doble endocíclico carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Un grupo heterocicloalquenilo se puede unir mediante un átomo de carbono o átomo de nitrógeno del anillo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquenilo tiene de 4 a 6 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquenilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquenilo es bicíclico. Un grupo heterocicloalquenilo puede opcionalmente sustituirse por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en donde "sustituyente del sistema de anillo" es como se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquenilo se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S, S-dióxido. Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquenilo incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6- tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2- imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluoro-dihidrofuranilo sustituido, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y lo similar. Un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocicloalquenilo puede ser funcionalizado como un grupo carbonilo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquenilo es un heterocicloalquenilo de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquenilo es un heterocicloalquenilo de 6 miembros. El término "heterocicloalquenilo de 4 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquenilo que tiene de 4 a 6 átomos del anillo. Salvo que se indique lo contrario, un grupo heterocicloalquenilo es no sustituido.
El término "sustituyente del sistema de anillo," en este documento, se refiere a un grupo sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, sustituye un hidrógeno disponible en él sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -arileno-alquilo, -alquileno-heteroarilo, - alquenileno-heteroarilo, -alquinileno-heteroarilo, -OH, hidroxialquilo, haloalquilo, -OH, hidroxialquilo, haloalquilo, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -alquileno-O-alquilo, -O-arilo, -O-alquileno-arilo, acilo, -C(O)-arilo, halo, -NO2, -CN, -SF5, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(0)O-alquileno-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)2-alquilo, - S(0)-arilo, -S(0)2-arilo, -S(0)-heteroar¡lo, -S(0)2-heteroarilo, -S-alquilo, -S- arilo, -S-heteroarilo, -S-alquileno-arilo, -S-alquileno-heteroarilo, -S(0)2- alquileno-arilo, -S(0)2-alquileno-heteroarilo, -Si(alquilo)2, -Si(arilo)2, Si(heteroarilo)2, -Si(alquilo)(arilo), -Si(alquilo)(cicloalquilo), Si(alquilo)(heteroarilo), cicloalquilo, heterocicloalquilo, -0-C(0)-alquilo, -0- C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)- NH(alquilo), -?^??,), -alquileno-NÍY^), -0(0)1^)^) y -S(O N(Y,)(Y2)t en donde Yi y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y alquileno-arilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar un radical único que sustituye al mismo tiempo dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de tal radical son metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2 y similares que forman radicales tales como, por ejemplo: El término "sililalquilo", en este documento, se refiere a un grupo alquilo tal como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un -Si(Rx)3, en donde cada ocurrencia de Rx es independientemente alquilo de C1-C6, fenilo o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En una modalidad, un grupo sililalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquilo sililo contiene un radical -Si(CH3)3. Ejemplos no limitantes de grupos sililalquilo incluyen -CH2-Si(CH3)3 y -CH2CH2-Si(CH3)3.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se sustituye por una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permitidas sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir el aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "en forma purificada substancialmente," en este documento, se refiere al estado físico de un compuesto después que el compuesto es aislado de un procedimiento sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), una fuente natural o una combinación de éstos. El término "en forma purificada substancialmente," también se refiere al estado físico de un compuesto después que el compuesto se obtiene de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o son bien conocidos por uno con experiencia en la técnica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), en pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas o bien conocidas por aquel con experiencia en la técnica.
También se debe notar que se supone que cualquier carbono y también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, ejemplos y cuadros de la presente, tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos de protección adecuados serán reconocidos por las personas con habilidad común en la técnica, así como por referencia a los libros de texto estándar como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier sustituto o variable (por ejemplo, alquilo, R6, Ra, etc.) se produce más de una vez en cualquier componente o en la fórmula (I), su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia, a menos que se indique lo contrario.
Como se utiliza en este documento, el término "composición" pretende abarcar un producto compuesto por los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
También se contemplan en la presente descripción los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. Una discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para proporcionar un derivado de indol tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, por procedimientos metabólicos o químicos), como, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Por ejemplo, si un derivado de indol tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede constar de un éster formado por la sustitución del átomo del hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (C^-Ce), alcanoiloximetílo de (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metilo-1-(alcanoíloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboníloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 6 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2- C3)alqu¡lo (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-(Ci-C2)alqu¡lo, N,N-d¡ (Ci- C2)alqu¡lcarbamo¡l-(C -C2)alquilo y piperidino-, pirrolidino- or morfol¡no(C2-C3)alqu¡lo, y lo similar.
Similarmente, si un derivado de indol tetracíclico contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, (d-C6)alcanoiloximetilo, 1-((Ci-C6)alcanoiloxi)etilo, 1-metilo-1-((Cr C6)alcanoiloxi)etilo, (CrC6)alcoxicarboniloximetilo, N-(d- C6)alcoxicarbonilaminometilo, succinoilo, (Ci-C6)alcanoilo, a-amino(Ci-C4)alquilo, a-amino(CrC4)alquileno-arilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo es seleccionado independientemente de los L-aminoácidos de origen natural, -P(0)(OH)2, -P(0)(0(CrC6)alquilo)2 o glicosilo (el radical resultando de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y lo similar.
Si un derivado de indol tetracíclico incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo-, RO-carbonilo-, NRR'-carbonilo- en donde R y R' cada uno es independientemente (Ci-Cio)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, bencilo, un a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, (C C6)alquilo o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es (d-C4)alquilo y Y3 es (Ci-C6)alquilo; carboxi(C C6)alquilo; amino(Ci-C4)alquilo o mono-N- o di-N,N-(C C6)alquilaminoalquilo; -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o d¡-N,N-(Ci-C6)alqu¡lamino morfolino; piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y lo similar. Ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto presente incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxilico obtenidos por esterificación del grupo hidroxi de un compuesto hidroxilo, en el que la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxilico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, sec-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo), aralquilo (por ejemplo bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo fenilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, con halógeno, alquilo de Ci.4) -O-alquil0(Ci-4) o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato; y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden estar esterificados adicionalmente, por ejemplo, mediante un alcohol de Ci-2o o derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-di-acil(C6-24) glicerol.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas y también en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, etcétera, y se considera que la invención abarca las formas tanto solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluso uniones de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de los solvatos incluyen etanolatos, metanolatos, etcétera. Un "hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es el agua.
Opcionalmente, uno o más compuestos de la invención se pueden convertir en un solvato. La preparación de los solvatos es conocida generalmente. De esta manera por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y lo similar se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTechours. , 5(1), article 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico no limitativo incluye disolver el compuesto de la invención en las cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico, o agua, o mezclas de los mismos), a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que se aislan después mediante los métodos estándares. Las técnicas analíticas tales como por ejemplo la espectroscopia IR, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
Los derivados de indol tetracíclico pueden formar sales que están también en el alcance de esta invención. Referencia a un derivado de indol tetracíclico aquí se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como es empleado en el presente documento, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un derivado de indol tetracíclico contiene tanto un radical básico, tal como, pero no limitado a una piridina o imidazol y un radical ácido, tal como, pero no limitado a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") pueden ser formados y se incluyen en el término "sal(es)" como se usa en este documento. En una modalidad, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable (es decir, no tóxica, fisiológicamente aceptable). En otra modalidad, la sal es diferente de una sal farmacéuticamente aceptable. Sales de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, al reaccionar un derivado de indol tetracíclico con una cantidad de ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio como Uno en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfitos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosufonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and ¡n The Orange Book (Food & Drug Administraron, Washington, D.C. on their website). Cuyas descripciones se incorporan aquí para referencia a esto.
Las sales básicas ejemplares incluyen las sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, t-butilamina, colina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. Grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo y cloruros de butilo, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales de base pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a efectos de la invención.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diasterómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas, mediante los métodos conocidos para los expertos en la técnica, tales como por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden dividirse al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También se pueden preparar compuestos estereoquímicamente puros usando materiales de partida quirales, o usando técnicas de resolución de sal. Además, algunos de los derivados de indol tetracíclico pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar directamente usando técnicas de cromatografía quiral.
También es posible que los derivados de indol tetracíclícos puedan existir en diferentes formas tautomérícas, y todas estas formas son incluidas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas ceto-enol e ¡mina-enamina de los compuestos están incluidos en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, etcétera) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos sobre varios sustituyentes, incluso las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diasteroméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención. Si un derivado de indol tetracíclico incorpora un enlace doble o un anillo fundido, tanto las formas cis- como trans-, así como mezclas, son incluidos en el alcance de la invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, ser sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden ser mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, según lo definido por las recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares está concebido para aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
En los compuestos de fórmula (I), los átomos pueden exhibir su abundancia isotópica natural, o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa atómica diferente de la masa atómica o número de masa predominante encontrado en la naturaleza. La presente invención se refiere a que incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica I. Por ejemplo, diferentes formas de isótopos de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento para el deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas, tales como un aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosis, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos isotópicamente enriquecidos de fórmula (I) pueden ser preparados sin experimentación indebida por técnicas convencionales bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos aquí utilizando reactivos isotópicamente enriquecidos apropiados y/o intermedios. En una modalidad, un compuesto de fórmula (I) tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno sustituidos con deuterio.
Las formas polimórficas de los derivados de indol tetracíclicos y las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los derivados de indol tetracíclicos, están destinados a ser incluidos en la presente invención.
Las siguientes abreviaturas se usan más abajo, y tienen los siguientes significados: Ac es acilo; AcCI es el cloruro de acetilo; AcOH o HOAc es ácido acético; Amphos es (4-(N,N)-dimetilaminofenil)-di-tercbutilfosfina; Aq es acuoso; BF3«OEt.2 es eterato de trifluoruro de boro; BOC o Boc es terc-butiloxicarbonilo; Boc20 es Boc anhídrido; Boc-Pro-OH es BOC protegido prolina; L-Boc-Val-OH es BOC protegido L-valina; BOP es benzotriazol-1-il-ox¡-tris-(dimetilamino)-fosfonio hexafluorofosfato; n-BuLi es n- butil-litio; CBZ o Cbz es carbobenzoxi; DCM es diclorometano; DDQ es 2,3- dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona; reactivo Dess-Martin es 1 , 1 -triacetoxi- 1 ,1-dihidro-l , 2-benziodoxol-3(1 H)-ona; DIPEA es diisopropiletilamina; DME es dimetoxietano; DMF es ?,?-dimetilformamida; DPPF es difenilfosfinoferroceno; DMSO es dimetilsulfóxido; EtMgBr es bromuro de etilmagnesio; EtOAc es acetato de etilo; Et20 es el éter dietílico; EÍ3N o NEt3 es trietilamina; HATU es 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato; HPLC es cromatografía líquida de alta resolución; HRMS es espectrometría de masas de alta resolución; KOAc es acetato de potasio; LCMS es cromatografía líquida/espectrometría de masas; LiHMDS es hexametildisilazida de litio; LRMS es espectrometría de masas de baja resolución; Mel es yodometano; MeOH es metanol; NBS es N-bromosuccinimida; NH4OAc es acetato de amonio; NMM es N-metilmorfolina; PD/C es paladio sobre carbón; Pd(PPh3)4 es tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); PdCl2(dppf)2 es [1 ,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II); PdCl2(dpp 2'CH2Cl2 es complejo [1 ,1 '-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano; p¡nacol2B2 es bis(pinacolato)diboro; PPTS es sulfonato de piridinio p-tolueno; RPLC es cromatografía de líquido de fase inversa; Select-F es 1-clorometil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano Bis-(tetrafluoroborato); SEM-CI es cloruro de 2-(trimetils¡l¡l) etoximetilo; TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio; TBDMSCI es cloruro de terc-butildimetilsililo; TFA es ácido trifluoroacético; Tf2Ü es anhídrido tríflico; THF es tetrahidrofurano; TLC es cromatografía en capa fina; y TosCI es el cloruro de p-toluenosulfonilo.
Los compuestos de fórmula (I) La presente invención proporciona derivados de indol tetracíclico de fórmula (I): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, A', G, R1 , U, V, V, W, W, X, X', Y e Y' son definidos anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En una modalidad, A y A' son cada uno un grupo heterocicloalquilo de 5 miembros.
En otra modalidad, A y A' son cada uno un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros.
En otra modalidad, A y A' son cada uno seleccionado independientemente de: En otra modalidad todavía, A y A' son cada uno seleccionado independientemente de: En otra modalidad, A y A' son cada uno seleccionado independientemente de: En otra modalidad, A y A' son cada uno independientemente: En otra modalida cada uno independientemente: en donde cada ocurrencia de R13 es independientemente H, CH3 o F.
En una modalidad, cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(0)-[C(R7)2]qN(Rs)C(0)0-R 1.
En otra modalidad, cada ocurrencia de R4 es independientemente: . en donde R es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo y Ra es alquilo, haloalquilo, sililalquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, cada ocurrencia de R4 es independientemente: , en donde R es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2CH2Sí(CH3)3,-CH2CH2CF3, piranilo, bencilo o fenilo y Rb es metilo, etilo o isopropilo.
En otra modalidad todavía, cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(0)CH (alquilo)-NHC(0)Oalquilo.
En otra modalidad, cada ocurrencia de R4 es independientemente: En una modalidad, A y A' son cada uno seleccionado independientemente de: y uilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo y Ra es alquilo, haloalquilo, sililalquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, A y A' son cada uno seleccionado independientemente de: y R4 es: en donde Ra es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CF3l piranilo, bencilo o fenilo, y R1 es metilo, etilo o isopropilo.
En otra modalidad, A y A' son cada uno seleccionado independientemente de: y R4 e En otra modalidad, A y A' son cada uno seleccionado independientemente de: Todavía en otra modalidad, A y A' son cada uno: , en donde cada ocurrencia de R13 es independientemente H, CH3 o F: y R4 es En una modalidad, G es -C(R3)2-0-.
En otra modalidad, G es -C(R1 )=N-.
En otra modalidad, G es -C(R3)2-C(R3)2- o -C(R1 )=C(R14)-. Todavía en otra modalidad, G es -C(R3)2-C(R3)2- o -C(R )=C(R14)-.
En una modalidad, G es -C(R3)2-0- y cada ocurrencia de R3 es seleccionado independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y dichos grupos fenilo se pueden sustituir opcionalmente con hasta 2 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C C6, -(alquileno de C C6)-0-alquilo de C C6 y -O-haloalquilo de Ci-C6. En otra modalidad, G es -C(R3)2-0-, en donde una ocurrencia de R3 es H, y la otra ocurrencia de R3 es seleccionada de alquilo de C C6, cicloalquilo y fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C C6, -(alquileno de d-Ce -O-alquilo de d-C6 y -O-haloalquilo de Ci-C6.
En una modalidad, G es -C(R3)2-0- y cada ocurrencia de R3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 1'-metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo, y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de F, Cl, -CN, CH3l CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En una modalidad, G es -CH(R3)-0-, en donde R3 es seleccionado de alquilo de C C6, fenilo, heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros y heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, en donde dicho grupo fenilo, dicho grupo heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros y dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros opcionalmente puede sustituirse con un grupo alquilo de C1-C6.
En otra modalidad, G es -CH(R3)-0-, en donde R3 es seleccionado de metilo, fenilo, 5-metil-tiofen-2-ilo y benzotiofen-2-ilo.
En otra modalidad, G es -C(R3)2-0-, donde una ocurrencia de R3 es H, y la otra ocurrencia de R3 es seleccionada de fenilo, metilo, tiofenilo o benzotiofenilo, en donde dicho benzotiofenilo puede ser sustituido opcionalmente con alquilo de d-Ce, cicloalquilo y fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de halo, -CN, alquillo de Ci-C6, haloalquilo de CrC6l -O-alquilo de Ci-C6, -(alquileno de CrC6)-0-alquilo de d-C6- y -O-alquilo de C C6.
En una modalidad, G es -C(R3)2-O- y cada ocurrencia de R3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 1'- metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo, y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En una modalidad, G es -C(R3)2-0- y en donde una ocurrencia de R3 es H, y la otra ocurrencia de R3 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 1 '-metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo, y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En una modalidad, G es -C(R3)2-O-, en donde ambos grupos R3, junto con el átomo de carbono común al que se unen, se juntan para formar un grupo carbonilo, un grupo cicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros: En una modalidad, G es -C(R14)=N-, en donde R14 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo y fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de halo, -CN, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de d-C6, -O-alquilo de C C6, -(alquileno de d-C6)-0-alqu¡lo de d-C6 y -0-haloalquilo de CrC6.
En una modalidad, cada ocurrencia de R3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, G-metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En otra modalidad, dos grupos R3 en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al que se unen, se juntan para formar un grupo carbonilo, un grupo cicloalquilo espirociclico de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo espirociclico de 3 a 6 miembros.
En una modalidad, U es C(R2).
En otra modalidad, U es CH.
En otra modalidad, U es CF.
En una modalidad, V es C(R15).
En otra modalidad, es CH.
En otra modalidad, V es CF.
En otra modalidad, V es N.
En una modalidad, V es C(R15).
En otra modalidad, V es CH.
En otra modalidad, V es CF.
En otra modalidad, V es N.
En otra modalidad todavía, V y V son cada uno CH.
En una modalidad, W es C(R15).
En otra modalidad, W es CH.
En otra modalidad, W es CF.
En otra modalidad, W es N.
En una modalidad, W ' es C(R15).
En otra modalidad, W ' es CH.
En otra modalidad, W ' es CF.
En otra modalidad, W ' es N.
En otra modalidad todavía, W y W son cada uno CH.
En una modalidad, V, V W y W son cada uno CH.
En una modalidad, R1 está ausente.
En otra modalidad, R es F.
En una modalidad, cada ocurrencia de R3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 1'-metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de F, Cl, -CN, CH3l CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En otra modalidad, dos grupos R3 en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al que se unen, se juntan para formar un grupo carbonilo, un grupo cicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros.
En una modalidad, cada ocurrencia de R1( independientemente H o F.
En otra modalidad, cada ocurrencia de R10 es H.
En una modalidad, el grupo: tiene la estru En otra modalidad, el grupo: tiene la estructura: En otra modalidad, el grupo: o tiene la estructura: Todavía en otra modalidad, el grupo: tiene la estructura: En una modalidad, variables A, A', G, R1, U, V, V, W, W, X, X', Y e Y' para los compuestos de fórmula (I) se seleccionan independientemente uno del otro.
En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) están en forma sustancialmente purificada .
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tiene la fórmula (la): (la) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A y A' son cada uno independientemente un heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros puede ser opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R13, tal que cualquiera de los dos grupos R13 en el mismo anillo, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, puede unirse para formar un grupo cicloalquilo espirocícliclo fusionado, con puente o espirocícliclo de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado, con puente o espirocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo, cada uno independientemente seleccionado de N(R4) y Si(R16)2; G es seleccionado de -C(R3)2-, -C(R3)2-0-, -C(R14)=N-, - C(R3)2-C(R3)2- y -C(R14)=C(R1 )-¡ V y V cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R15); R1 representa un sustituyente del anillo opcional en el anillo fenilo al cual R1 está unido, en donde se selecciona dicho sustituyente de alquilo de C C6 y halo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, -0-(alquilo de Ci-C6), haloalquilo de Ci-Cg -0-(haloalquilo de CrC6); halo, -OH, arilo, y heteroarilo cada ocurrencia de R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de CrC6, -(alquileno de CrC6)-O-(alquilo de C1-C6), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, haloalquilo de C-i-Ce, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y bencilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el grupo fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, -(alquileno de Ci-C6)-O-alquilo de C1-C6 y -O-(haloalquilo de C Ce); cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(O)-[C(R7)2]N(R6)C(O)O-R11; cada ocurrencia de R6 es seleccionada independientemente de H y alquilo de C1-C6; cada aparición de R7 es seleccionada independientemente de alquilo de Ci-C6, haloalquilo de CrC6, cicioalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monocíclico 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo cicioalquilo de 3 a 6 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede ser opcionalmente e independientemente sustituido con hasta tres grupos R8; cada ocurrencia de R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6, halo, haloalquilo de -Ci-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, -OH, -C(0)NH-(alquilo de C C6), -C(0)N(alquilo de Ci-C6)2, -0-(alquilo de C C6), -NH2, -NH(alquilo de Ci-C6), -N(alquilo de Ci-C6)2 y -NHC(0)-(alquilo de Ci-C6); cada ocurrencia de R10 es seleccionada independientemente de H y halo; cada ocurrencia de R11 es independientemente alquilo de CrC6; cada aparición de R13 es seleccionada independientemente de H y halo, en donde dos grupos R13, junto con él o los átomos de carbono a los cuales se unen, opcionalmente pueden unirse para formar un grupo cicioalquilo de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; cada aparición de R14 es seleccionada independientemente de H, halo, alquilo de Ci-C6, -(alquileno de CrC6)-0-alquilo de Ci-C6, cicioalquilo de 3 a 6 miembros, haloalquilo de Ci-C6, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y bencilo, donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el grupo fenilo de dicho grupo bencilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de halo, -CN, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C C6, -O-alquilo de C Ce, -(alquileno de C^C^-O-alquilo de ?-,-Ce y -O-haloalquilo de Ci-C6; cada ocurrencia de R15 es seleccionada independientemente de H y halo; y cada ocurrencia de R16 es seleccionada independientemente de alquilo de C C6.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A1 son cada uno un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' son cada uno un grupo heteroarilo monocíclico de 6 miembros.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' es cada uno seleccionado independientemente de: Todavía en otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' es cada uno seleccionado independientemente de: En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' es cada uno seleccionado independientemente de: En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A* es cada uno: en donde cada ocurrencia de Z es independientemente -Si(R13)2-. -C(R13)2- o -S-, y cada ocurrencia de R13 es independientemente H, Me, F o dos grupos R13 junto con Z, pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros espirocícliclo o un grupo heterocicloalquilo que contiene sililo espirocícliclo de 3 a 6 miembros.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' son cada uno independientemente: En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' son cada uno independientemente: en donde cada ocurrencia de R13 es independientemente H, CH3, o F.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(0)C(R7)2NHC(0)0-R11 o -C(0)C(R7)2N(R6)2.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)0-R11.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(0)CH(alquilo)-NHC(0)Oalquilo, C(0)CH(cicloalquilo)-NHC(0)Oalquilo, C(0)CH(heterocicloalquilo)-NHC(0)Oalquilo, C(0)CH(arilo)-NHC(0)Oalquilo o C(0)CH(arilo)-N(alquilo)2.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R4 es independientemente: , en donde Rb es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo y Ra es alquilo, haloalquilo, sililalquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R4 es independientemente: en donde Ra es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2CH2Si(CH3)3,-CH2CH2CF3, piranilo, bencilo o fenilo y Rb es metilo, etilo o isopropilo.
Todavía en otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(0)CH(alquilo)-NHC(0)Oalquilo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R4 es independientemente: En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' es cada uno seleccionado independientemente de: y 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo y Ra es alquilo, haloalquilo, sililalquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' es cada uno seleccionado independientemente de: y , , , , , ilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2CH2Si(CH3)3t -CH2CH2CF3, piranilo, bencilo o fenilo, y R1 es metilo, etilo o isopropilo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' es cada uno seleccionado independientemente de: y R4 es: En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' es cada uno seleccionado independientemente de: y R Todavía en otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), A y A' son cada uno: , en donde cada ocurrencia de R13 es independientemente H, CH3 o F: y R4 es En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), G es - C(R3)2-0-.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), G es - C(R14)=N- En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), G es -C(R3)2-C(R3)2-, -C(R14)=C(R14)-.
En otra modalidad todavía, para los compuestos de fórmula (la), G es -C(R3)2-C(R3)2-, -C(R 4)=C(R14)-.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), G es -C(R3)2-0-, en donde cada ocurrencia de R3 es independientemente seleccionada es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo y fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de Ci-C6, -(alquileno de C C6)-0-alquilo de Ci-C6 y -O-haloalquilo de C1-C6.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), G es -C(R3)2-0-, en donde una ocurrencia de R3 es H, y la otra ocurrencia de R3 es seleccionada de alquilo de Ci-C6, cicloalquilo y fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de d-C6, haloalquilo de C^Ce, -O-alquilo de C -CQ, -(alquileno de d-C6)-0-alquilo de CrOs y -O-haloalquilo de C1-C6.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), G es - C(R3)2-0- y cada ocurrencia de R3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, ¡sopropilo, ciclopropilo, l'-metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo, y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), G es -C(R3)2-0- y en donde una ocurrencia de R3 es H, y la otra ocurrencia de R3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, ¡sopropilo, ciclopropilo, l'-metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo, y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En una modalidad, para los compuestos d fórmula (la), G es -C(R14)=N-, en donde R14 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo y fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de halo, -CN, alquilo de Ci-C6) haloalquilo de Ci-C6l -O-alquilo de Ci-C6l -(alquileno de CrC6)-0-alquilo de d-C6 y -O-haloalquilo de Ci-C6.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), U es C(R2).
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), U es CH.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), U es CF.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), V es C(R15).
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), V es CH.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), V es N. En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), V es C(R15).
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), V es CH.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), V es N. En una modalidad todavía, para los compuestos de fórmula (la), V y V son cada uno CH.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), R1 es ausente.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), R1 es F.
En una modalidad, cada ocurrencia de R3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 1'-metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R10 es independientemente H o F.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), cada ocurrencia de R10 es H.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), el grupo: tiene la estructura: En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), el grupo: tiene la estructura En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), el grupo: tiene la e En una modalidad, las variables A, A", G, R1, R2, R10, R15, U, V y V para los compuestos de fórmula (la) son seleccionados independientemente uno de otro.
En otra modalidad, los compuestos de fórmula (la) están en forma sustancialmente pura.
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula (Ib): (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R2 es H o F; cada ocurrencia de R3 es seleccionada independientemente de H, alquilo de C C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, -0-(alquilo de C Ce), haloalquileno de CrC6-0(haloalquilo de C1-C6); -(alquileno de d-C6)C(=0)NH-alquilo, -(alquileno de Ci-C6)arilo y -(alquileno de d-C6)heteroarilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros o el grupo fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de -CN, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de C^-CQ, -(alquileno de Ci-C6)-0-alquilo de Ci-C6 y -O-haloalquilo de Ci-C6. cada ocurrencia de R4 es seleccionada independientemente de - C(0)0-(alquilo de C,-C6), -C(0)-CH(R7)N(R6)2 y -C(0)-CH(R7)C(0)0-R11 ; cada ocurrencia de R6 es independientemente H o alquilo de Ci- C6; cada ocurrencia de R7 es seleccionada independientemente de alquilo de C1-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y cicloalquilo de 3 a 6 miembros; cada ocurrencia de R11 es independientemente alquilo de C1-C6; cada ocurrencia de R13a es independientemente H, Me o F; o dos grupos R13a que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al cual se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros; cada ocurrencia de R13b es independientemente H, o ambos grupos R13b y un grupo R13a que están unidos al mismo anillo, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se pueden combinar para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; y R15 representa hasta 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de H, halo, alquilo de CrC6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, bencilo, -0-(alquilo de Ci-C6), haloalquileno de CrC6-0(haloalquilo de C C6); -(alquileno de Cr C6)C(=0)NH-alquilo, -(alquileno de CrC6)arilo y -(alquileno de C C6)heteroarilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el grupo fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C C6, -0- alquilo de Ci-C6, -(alquileno de Ci-C6)-0-alquilo de Ci-C6 y -O-haloalquilo de CrC6.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), R2 es H. En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), R2 es F.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), una ocurrencia de R3 es H y la otra ocurrencia de R3 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, r-metilciclopropilo, metilenociclopropilo, fenilo, piridilo y pirimidilo en donde dicho grupo fenilo, piridilo y pirimidinilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), dos grupos R3 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al que se unen, se juntan para formar un grupo carbonilo, un grupo cicloalquilo espiroclclico de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R3 es alquilo de C1-C6.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), una ocurrencia de R3 es H.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), una ocurrencia de R3 es H y la otra ocurrencia de R3 es metilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros.
En otra modalidad todavía, para los compuestos de fórmula (Ib), una ocurrencia de R3 es H y la otra ocurrencia de R3 es fenilo, metilo, En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R4 es -C(0)CH(R7)NHC(0)OR 11.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R4 es -C(0)CH(R7)NHC(0)OR11 y cada ocurrencia de R11 es metilo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R4 es -C(0)CH(R7)NHC(0)OR11; cada ocurrencia de R7 es isopropilo, bencilo, ciclopropilo o tetrahidropiranilo; y cada ocurrencia de R11 es metilo.
Todavía en otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R4 es -C(0)CH(R7)NHC(0)OR11; cada ocurrencia de R7 es isopropilo o tetrahidropiranilo; y cada ocurrencia de R11 es metilo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R4 es -C(0)CH(R7)NHC(0)OR11; cada ocurrencia de R7 es isopropilo; y cada ocurrencia de R11 es metilo.
En otra modalidad todavía, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R4es -C(0)CH(R7)NHC(O)OR11; cada ocurrencia de R7 es tetrahidropiranilo; y cada ocurrencia de R11 es metilo.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R13a es independientemente H o F.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), dos grupos R13a que se unen al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al cual se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros espirocícliclo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), dos grupos R13a que se unen al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al que se unen, se combinan para formar un grupo ciclopropilo espirocícliclo.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R13b es H.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), uno o ambos grupos R 3b y un grupo R13a que se unen al mismo anillo, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), uno o dos grupos R13b y un grupo R13a se unen al mismo anillo, junto con los átomos de carbono del anillo al que se unen, pueden combinarse para formar un grupo ciclopropilo de 3 a 6 miembros.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R15 es seleccionado independientemente de H y F.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R 5 es H.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R2, R13 y R15 se selecciona independientemente de H y F.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada ocurrencia de R2, R13 y R15 se selecciona independientemente de H y F y una aparición de R3 es H.
En una modalidad, las variables R2, R3, R13 y R15 para los compuestos de fórmula (Ib) se seleccionan independientemente uno del otro.
En otra modalidad, los compuestos de fórmula (Ib) están en forma sustancialmente purificada.
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula (le): (le) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ry es isopropilo o tetrahidropiranilo; Rz es isopropilo o tetrahidropiranilo; R2 es H o halo; R3 es seleccionado de cicloalquilo de 3 a 6 miembros o fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C C6, haloalquilo de CrC6, -O-alquilo de CrC6, -(alquileno de C C^-O- alquilo de C C6 y -O-haloalquílo de C^-Ce cada ocurrencia de R 3 es seleccionada independientemente de H y halo; y cada ocurrencia de R15 es seleccionada independientemente de H y halo.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (le), R3 es fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos, que pueden ser los mimos o diferentes, y son seleccionados de F, Cl, -CN, CH3, CF3, OCF3, OCH2CH2OCH3.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (le), R3 es ciclopropilo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (le), R2 y R15 cada uno es independientemente H o F.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (le), cada ocurrencia de R13 es independientemente H o F; En una modalidad, para los compuestos de fórmula (le), R3 es fenilo; cada ocurrencia de R13 es independientemente H o F, y R2 y R15 cada uno es independientemente H o F, en donde dicho grupo fenilo se puede sustituir opcionalmente con hasta 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de F, Cl, -CN, CH3, CF3l OCF3 y OCH2CH2OCH3.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (le), R3 es ciclopropilo; cada ocurrencia de R13 es independientemente H o F; y R2 y R15 cada uno es independientemente H o F.
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I), tienen la fórmula (Id): (Id) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R30 es alquilo de Ci-C6, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros; Rw es H, o Rw y R , junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; Rx es H o F, o Rw y Rx, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; Ry es H, o Ry y Rz, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; R es H o F, o Ry y Rz, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Id), R30 es fenilo, metilo, En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Id), Rw y Rx, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo ciclopropilo fusionado.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Id), Ry y Rz, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo ciclopropilo fusionado.
En otra modalidad todavía, para los compuestos de fórmula (Id), Ry y Rz, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo ciclopropilo fusionado y Rw y Rx, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo ciclopropilo fusionado.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Id), Rw, Rx y Ry son cada uno H y Rz es F.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Id), Rw y Rx, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo fusionado ciclopropilo fusionado; Ry es H y Rz es F, En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Id), las variables R30, Rw, Rx, Ry y Rz son seleccionadas independientemente una de la otra.
En otra modalidad, los compuestos de fórmula (le) están en forma substancialmente purificada.
Otras modalidades de la presente invención son las siguientes: (a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. (b) La composición farmacéutica de (a), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo formado por agentes antivirales HCV, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos. (c) La composición farmacéutica de (b), en donde el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de HCV proteasa y los inhibidores de HCV NS5B polimerasa. (d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula (I) y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo formado por agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos; en donde el compuesto de fórmula (I) y el segundo agente terapéutico son cada uno empleado en una cantidad que hace a la combinación eficaz para inhibir la replicación del HCV, o para tratar la infección de HCV y/o reducir la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por HCV. (e) La combinación de (d), en donde el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de HCV proteasa e inhibidores de HCV NS5B polimerasa. (f) Un método para inhibir la replicación de HCV en un sujeto que lo necesita que comprende la administración al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). (g) Un método para tratar la infección de HCV y/o reducir la probabilidad o severidad de los síntomas de infección por HCV en un sujeto que los necesita que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). (h) El método de (g), en donde el compuesto de fórmula (I) se administra en combinación con una cantidad efectiva de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo formado por agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos. (i) El método de (h), en donde el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de HCV proteasa e inhibidores de HCV NS5B polimerasa. (j) Un método para inhibir la replicación de HCV en un sujeto que lo necesita que comprende la administración al sujeto de la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e). (k) Un método para tratar la infección de HCV y/o reducir la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por HCV en un sujeto que lo necesita que comprende la administración al sujeto de la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
La presente invención también incluye un compuesto de la invención presente para su uso (i) en (ii) como un medicamento para, o (iii) en la preparación de un medicamento para: (a) medicina; (b) inhibiendo replicación de HCV o (c) tratamiento de la infección de HCV y/o reduciendo la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por HCV. En estos usos, los compuestos de la invención presente opcionalmente pueden ser empleados en combinación con uno o más segudnos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antiviralés de HCV, agentes anti-infecciosos, inmunomoduladores.
La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la invención presente para (i) inhibir la replicación de HCV o (ii) tratamiento de infección de HCV y/o reducir la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por HCV.
Modalidades adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos expuestos en (a)-(k) anterior y los usos establecidos en el párrafo anterior, en donde el compuesto de la invención presente empleado ahí es un compuesto de una de las modalidades, aspectos, clases, subclases o características de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas modalidades, el compuesto puede utilizarse opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato según corresponda.
Además debe entenderse que las modalidades de las composiciones y métodos proporcionados como (a) a (k) anteriores se entiende que incluyen todas las modalidades de los compuestos, incluyendo esas modalidades como resultado de combinaciones de modalidades.
Los compuestos de fórmula (I) puede ser referidos aquí por estructura química y/o nombre químico. En el caso que la estructura y el nombre de un compuesto de fórmula (I) se proporcionan y se encuentra que existe una discrepancia entre la estructura química y el correspondiente nombre químico, se entiende que predominará la estructura química.
Ejemplos no limitantes de los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos 1-1542, según lo establecido en los cuadros 1 y 2 en la sección de ejemplos más adelante.
Métodos para la fabricación de los compuestos de fórmula (I) Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de materiales de partida conocidos o fácilmente preparados, siguiendo los métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Métodos útiles para la fabricación de los compuestos de fórmula (I) son enunciados en los ejemplos a continuación y generalizados en los esquemas 1-5 de abajo. Vías sintéticas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
El esquema 1 muestra métodos útiles para la fabricación de los compuestos de fórmula G8, que corresponden a los compuestos de fórmula (I), en donde B es fenilo y el grupo -U-V-W - es -C(R2)=CH-N-.
ESQUEMA 1 Donde Q y Q' cada uno independientemente es halo, hidroxi, o hidroxi protegido tal como metoxi o benciloxi; M, ?', M" son cada uno independientemente halo, hidroxi, o un hidroxi protegido, triflato, ácido bórico o éster borónico; K representa un grupo que puede formar un enlace con el nitrógeno de indol. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que cuando G es un puente de átomo simple o múltiple, K debe contener todos los átomos del puente y un grupo reactivo capaz de formar un enlace al nitrógeno del indol. Ejemplos de grupos reactivos capaces de formar un enlace al nitrógeno son bien conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica y ejemplos no limitantes incluyen un haluro de alquilo, haluro de vinilo, grupo aldehido o un dihaluro vecinal. Z representa a un socio de acoplamiento de arilo apropiado que será conocido por un experto en la técnica de la química orgánica. Un ejemplo de socios de acoplamiento de arilo incluyen pero no se limita a haluro y triflato cuando el otro socio es un derivado de arilboro o arilestannano.
Compuestos tetracíclicos de fórmula G8 se puede preparar de derivados de indol convenientemente sustituidos de fórmula G6. Un derivado de indol de fórmula G6 es ciclizado para proporcionar compuestos tetracíclicos de fórmula G7. Derivados de indol de fórmula G6 pueden ser obtenidos comercialmente o preparados mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. En un ejemplo ilustrativo, los compuestos de fórmula G6 se puede hacer a través de la deshidratación de una hidrazida de fórmula G1 con una cetona de fórmula G2 para proporcionar hidrazonas de fórmula G3, que pueden ser ciclizadas en presencia de un ácido fuerte como PPA o un ácido de Lewis como cloruro de aluminio, para proporcionar los compuestos indol sustituidos con hidroxilo de fórmula G4. Un compuesto de fórmula G4 puede entonces reaccionar con un aldehido de fórmula R3-CHO para proporcionar los compuestos ciclizados de fórmula G8, en donde G es -CHR3-0-.
Compuestos de fórmula G7 puede realizarse, por ejemplo, a través la arilación de la posición 2 de un indol de fórmula G5 con un socio de acoplamiento de fórmula G6. Un compuesto de fórmula G7 puede ser ciclizado entonces por medio de la reacción de Y y K' para proporcionar los compuestos de fórmula G8. Será evidente para un experto en la técnica de la síntesis orgánica que los compuestos de fórmulas G4 y G7 pueden sufrir más manipulaciones del grupo funcional antes de la ciclización según sea necesario para proporcionar el alcance de los compuestos de fórmula (I).
El esquema 2 muestra un método útil para la fabricación de compuestos de fórmula G12, que corresponden a los compuestos de fórmula (I), en donde B es fenilo; X y X' son cada uno CH; Y e Y' son cada uno N; y el grupo U-V-W- es -C(R2)=CH-N-.
ESQUEMA 2 Donde D y D' son cada uno independientemente C(R13)2, N(R4), S, O o Si(R16)2; M y M' son cada uno independientemente de halo, triflato, ácido borónico o éster borónico; PG es un grupo de protección, como Boc o 4- metoxibencilo; R4 es -C(0)R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(0)-[C(R7)2]q-R11, - C(0)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)-R11, -C(0)[C(R7)2]qN(R6)S02-R11, -C(O)- [C(R7)2]qN(R6)C(0)0-R11 o -C(0)-[C(R7)2]qC(0)0-R11; y G, R1, R2 y R 5 son como se definieron antes para los compuestos de Formula (I).
El esquema 3 muestra un método útil para la fabricación de los compuestos de fórmula G16, que corresponden a los compuestos de fórmula (I), en donde B es fenilo; X y X' son cada uno CH; Y e Y' son cada uno N; y el grupo U-V-W- es -N=CH-N-.
ESQUEMA 3 Donde Z y Z' son cada uno independientemente C(R )2, N(R ), S, O o Si(R16) 2; M y M* cada uno son independientemente halo, triflato, ácido borónico o éster borónico; X es halo; R4 es -C(0)R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(OHC(R7)2]q-R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)-R11, -C(0)[C(R7)2]qN(R6)S02-R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)0-R11 o -C(0)-[C(R7)2]qC(0)0-R11; K, Q y Q' son definidos anteriormente en relación con el esquema 1; y G, R2 y R15 son definidos como se mencionó antes de los compuestos de fórmula (I).
Un derivado de anilina 2-amino de fórmula G12 puede reaccionar con un haluro de acilo de fórmula G13 para proporcionar los compuestos 2-sustituido bencimidazol de fórmula G14. Los compuestos de fórmula G14 pueden ser ciclizados y derivados para proporcionar los compuestos de fórmula G15, utilizando los métodos análogos a los descritos en el esquema 1 para la conversión de G6 a G8. Un compuesto de fórmula G15 entonces puede llevarse adelante a los compuestos de fórmula G16 usando los métodos análogos a los descritos en el esquema 2.
El esquema 4 muestra un método útil para la fabricación de los compuestos de fórmula G20, que corresponden a los compuestos de fórmula (I), en donde B es piridilo; X y X' son cada uno CH; Y e Y' son cada uno N; y el grupo U-V-W - es -C(R2)=CH-N-.
ESQUEMA 4 G20 Donde Z y ?' son cada uno independientemente C(R 3)2, N(R4), S, O o Si(R16)2; M y M' son cada uno independientemente halo, triflato, ácido borónico o éster borónico; R4 es -C(0)R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(O)-[C(R7)2]q-R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)-R11, -C(0)[C(R7)2]qN(R6)S02-R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)0-R11 o -C(0)-[C(R7)2]qC(0)0-R11; y G, R1 y R2 son como se definió antes para los compuestos de fórmula (I).
Una piridil hidrazona de fórmula G17 se puede convertir en los compuestos tetracíclicos de fórmula G19 usando métodos análogos a los descritos en el esquema 1 para la conversión de G3 al G8. Un compuesto de fórmula G19 entonces puede llevarse adelante a los compuestos de G20 utilizando métodos análogos a los descritos en el esquema 2.
El esquema 5 muestra métodos útiles para la fabricación de los compuestos de fórmula G24, que son intermediarios útiles para la fabricación de los compuestos de fórmula (I) en donde X y X' son cada uno CH y Y y Y' son cada uno N.
ESQUEMA 5 Donde Z o Z' es C(R13)2, N(R4), S, O o Si(R16)2; X es halo o triflato; y PG es un grupo de protección amino, tal como Boc o 4-metoxibencilo.
Un aldehido funcionalizado adecuadamente de fórmula G21 puede hacerse reaccionar con glioxal y amoníaco para proporcionar un imidazol substituido de fórmula G22. Un compuesto de fórmula G22 postenormente puede ser mono-halogenado selectivamente para proporcionar un compuesto imidazol mono-halogenado de fórmula G24. Por otra parte, un compuesto de fórmula G24 puede ser posteriormente di-halogenado para proporcionar un compuesto de fórmula G23, que después se reduce selectivamente para proporcionar un compuesto imidazol mono-halogenado de fórmula G24.
En algunos de los compuestos de fórmula (I) contemplados en los esquemas 1 -5, aminoácidos (tales como, pero no limitado a prolina, 4-(R)- fluoroprolina, 4-(S)-fluoroprol¡na, 4,4-difluoroprolina, 4,4-dimetilsililprolina, ácido aza-bic¡clo[2.2.1]heptano carboxílico, ácido aza-biciclo[2.2.2]octano carboxílico, ácido (S)-2-piperidina carboxílico, valina, alanina, norvalina, etc.) se incorporan como parte de las estructuras. Métodos se han descrito en la literatura de química orgánica así como en Banchard US 2009/0068140 (Publicada el 09 de marzo de 2009) para la preparación de estos intermedios derivados de aminoácidos.
Una persona con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que la síntesis de núcleos tetracíclicos fusionados contenidos en compuestos de fórmula (I) puede requerir protección de ciertos grupos funcionales (es decir, derivación para propósito de compatibilidad química con una condición de reacción particular). Grupos de protección adecuados para los diferentes grupos funcionales de estos compuestos y métodos para su instalación y eliminación son bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Un resumen de muchos de estos métodos puede encontrarse en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, (1999).
Una persona con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica también reconocerá una ruta para la síntesis de los núcleos tetracíclicos fusionados de los compuestos de fórmula (I) puede ser más deseables dependiendo de la elección de sustituyentes del apéndice. Adicionalmente, una persona con experiencia en la técnica reconocerá que en algunos casos puede diferir el orden de las reacciones que se presentan aquí para evitar las incompatibilidades de grupo funcional y así ajustar la ruta sintética en consecuencia.
Una persona con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que la síntesis de ciertos núcleos tetracíclicos fusionados de los compuestos de fórmula () requieren de la construcción de un enlace amida. Métodos útiles para la fabricación de dichos enlaces amida, incluyen pero no se limitan a, el uso de un derivado de carboxi reactivo (por ejemplo, un haluro de ácido o éster a temperaturas elevadas) o el uso de un ácido con un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, HOBt, EDCI, DCC, HATU, PyBrop) con una amina.
La preparación de intermedios multicíclicos útiles para hacer los sistemas de anillo tetracíclico fusionado de los compuestos de fórmula (I) se han descrito en la literatura y en recopilaciones tal como "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" ediciones I, II y III, publicado por Elsevier y editado por A.R. Katritzky & R. JK Taylor. La manipulación de los patrones de sustitución requeridos también se han descrito en la literatura química disponible como se resume en recopilaciones tal como "Comprehensive Organic Chemistry" published by Elsevier and edited by DH R. Barton and W. D. Ollis; "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" edited by edited by A.R. Katritzky & R. JK Taylor and "Comprehensive Organic Transformation" published by Wily-CVH and edited by R. C. Larock.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de silicio. Los compuestos contemplados en esta invención en general pueden prepararse utilizando la metodología de carba-análogo a menos que se indique lo contrario. Una revisión reciente de la síntesis de compuestos que contienen silicio puede encontrarse en "Silicon Chemistry: from Atom to Extended Systems", Ed P. Jutzi & U. Schubet; ISBN 978-3-527- 30647-3. La preparación de aminoácidos que contienen sililo se han descrito. Véase Bolm et ai, Angew. Chem. Int Ed., 39:2289 (2000). Descripciones de la actualización celular mejorada ( Giralt, J. Am. Chem. Soc, 128:8479 (2006)) y procesamiento metabólico reducido de compuestos que contienen sililo se han descrito ( Johansson et al., Drug Metabolism & Disposition, 38:73 (2009)).
Los materiales de inicio utilizados y los intermedios preparados utilizando los métodos establecidos en los esquemas 1-5 pueden ser aislados y purificados si desean utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitado a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y lo similar. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Usos de derivados del indol tetracíclicos Los derivados de indol tetracíclicos son útiles en medicina humana y veterinaria para tratar o prevenir una infección viral en un paciente. En una modalidad, los derivados de indol tetracíclico pueden ser inhibidores de la replicación viral. En otra modalidad, los derivados de indol tetracíclico pueden ser inhibidores de la replicación de HCV. Por consiguiente, los derivados de indol tetracíclico son útiles para el tratamiento de infecciones virales, tal como HCV. De acuerdo con la invención, los derivados de indol tetracíclico puede ser administrados a un paciente en necesidad de tratamiento o prevención de una infección viral.
En consecuencia, en una modalidad, la invención proporciona métodos para el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos un derivado de indol tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tratamiento o Prevención de un Virus Flaviviridae Los derivados de indol tetracíclicos puede ser útiles para tratar o prevenir una infección viral causada por la familia Flaviviridae de virus.
Ejemplos de infecciones de Flaviviridae que se pueden tratar o prevenir usando los presentes métodos incluyen, sin limitación, fiebre del dengue, encefalitis japonesa, enfermedad de Kyasanur, encefalitis del Valle del Murray, encefalitis de San Luis, encefalitis del Oeste del Nilo, fiebre amarilla e infección por virus de hepatitis C (HCV).
En una modalidad, la infección de Flaviviridae tratada es la infección por virus de hepatitis C.
Tratamiento o Prevención de la infección de HCV Los derivados de indol tetracíclicos son útiles en la inhibición del HCV (por ejemplo, HCV NS5A), el tratamiento de la infección de HCV y/o reducción de la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección de HCV y la inhibición de la replicación viral del HCV y/o producción viral de HCV en un sistema basado en la célula. Por ejemplo, los derivados de indol tetracíclico son útiles en el tratamiento de la infección por HCV después de suspender la exposición pasada a HCV por dichos medios como transfusión de sangre, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, piquete con aguja accidental, o la exposición a la sangre del paciente durante la cirugía u otros procedimientos médicos.
En una modalidad, la infección de hepatitis C es hepatitis C aguda. En otra modalidad, la infección de hepatitis C es hepatitis C crónica.
En consecuencia, en una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar la infección de HCV en un paciente, los métodos que comprenden la administración al paciente de una cantidad efectiva de al menos un derivado del indol tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad específica, la cantidad administrada es efectiva para tratar o prevenir la infección por HCV en el paciente. En otra modalidad específica, la cantidad administrada es efectiva para inhibir la replicación viral de HCV y/o producción viral en el paciente.
Los derivados de indol tetracíclico también son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de clasificaciones para compuestos antivirales. Por ejemplo los derivados de indol tetracíclico son útiles para identificar las mutaciones que albergan las líneas celulares de replicón de HCV dentro de NS5A, que son herramientas de excelente proyección para compuestos antivirales más potentes. Además, los derivados de indol tetracíclico son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros antivirales a la replicasa de HCV.
Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de un paciente que padece una infección relacionada con cualquier genotipo de HCV. Tipos y subtipos de HCV pueden diferir en su antigenicidad, nivel de viremia, gravedad de la enfermedad producida y respuesta a la terapia de interferón como se describe en Holland et al., Pathology, 30(2): 192-195 (1998). La nomenclatura establecida en Simmonds et al., J Gen Virol, 74 (Pt1 1): 2391-2399 (1993) es ampliamente utilizada y clasifica los aislados en seis genotipos principales, 1 a 6, con dos o más subtipos relacionados, por ejemplo, 1a y 1 b. Genotipos adicionales 7-10 y 11 se han propuesto, sin embargo la base filogenética en la que se basa esta clasificación ha sido cuestionada, y así aislados de tipo 7, 8, 9 y 1 1 han sido reasignados como aislados tipo 6 y tipo 10 como tipo 3. (see Lamballerie et al., J Gen Virol, 78(Pt1 ):45-51 (1997)). Los genotipos principales han sido definidos como que tienen similitudes de secuencia de entre 55 y 72% (medio 64.5%) y subtipos dentro de los tipos que tienen 75-86% de similitud (promedio 80%) cuando son secuenciados en la región de NS-5 (véase Simmonds et al., J Gen Virol, 75(Pt 5): 1053-1061 (1994)).
Terapia de combinación En otra modalidad, los métodos presentes para tratar o prevenir la infección por HCV pueden además comprender la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son derivados de indol tetracíclico.
En una modalidad, un agente terapéutico adicional es un agente antiviral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente inmunomodulador, tal como un agente inmunosupresor.
En consecuencia, en una modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una infección viral en un paciente, el método que comprende administrar al paciente: (i) al menos un derivado de indol tetracíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) al menos un agente terapéutico adicional que es diferente a un derivado del indol tetracíclico, en donde las cantidades administradas juntos son efectivos para tratar o prevenir una infección viral.
Cuándo se administra una terapia de combinación de la invención a un paciente, agentes terapéuticos en la combinación, o una composición farmacéutica o composiciones que comprenden agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, al mismo tiempo, juntos, simultáneamente y lo similar. Las cantidades de varios activos en dicha terapia de combinación pueden ser diferentes cantidades (cantidades diferentes de dosificación) o las mismas cantidades (mismas cantidades de dosificación). Así, para propósitos de ilustración no limitantes, un derivado del indol tetracíclico y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijadas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación única (por ejemplo, una cápsula, una tableta y lo similar).
En una modalidad, el menos un derivado de indol tetracíclico se administra durante un tiempo cuando los agentes terapéuticos adicionales ejercen su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
En otra modalidad, el menos un derivado de indol tetracíclico y los agentes terapéuticos adicionales son administrados en dosis comúnmente empleadas cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En otra modalidad, el menos un derivado de indol tetracíclicos y los agentes terapéuticos adicionales son administrados en dosis menores a las dosis empleadas comúnmente cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En aún otra modalidad, al menos un derivado de indol tetracíclico y los agentes terapéuticos adicionales actúan sinergísticamente y son administrados en dosis inferiores a las dosis empleadas comúnmente cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En una modalidad, al menos un derivado de indol tetracíclico y los agentes terapéuticos adicionales están presentes en la misma composición. En una modalidad, esta composición es adecuada para administración oral. En otra modalidad, esta composición es adecuada para administración intravenosa. En otra modalidad, esta composición es adecuada para administración subcutánea. En otra modalidad más, esta composición es adecuada para administración parenteral.
Las infecciones virales y los trastornos relacionados con virus que se pueden tratar o prevenir usando los métodos de terapia de combinación de la presente invención incluyen, sin limitación, los que se indican arriba.
En una modalidad la infección viral es la infección de HCV.
El al menos un derivado de indol tetracíclico y él o los agentes terapéuticos adicionales pueden actuar de manera aditiva o sinergísticamente. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosis más bajas de uno o más agentes y/o la administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosis más baja o administración menos frecuente de uno o más agentes puede reducir la toxicidad de la terapia sin reducir su eficacia.
En una modalidad, la administración de al menos un derivado del indol tetracíclico y él o los agentes terapéuticos adicionales puede inhibir la resistencia de una infección viral a estos agentes.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen un interferón, un inmunomodulador, un inhibidor de replicación viral, un agente antisentido, una ?d vacuna terapéutica, un inhibidor de la polimerasa viral, un inhibidor de nucleósido, un inhibidor de proteasa viral, un inhibidor de helicasa viral, un inhibidor de producción de virión, un inhibidor de entrada viral, un inhibidor de montaje viral, una terapia de anticuerpo (monoclonal o policlonal) y cualquier agente útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con la polimerasa dependiente de ARN.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de proteasa viral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de replicación viral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de proteasa NS3 de HCV.
En aún otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de polimerasa NS5B de HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de nucleósido.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un interferón.
En aún otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de replicase de HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente antisentido.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es una vacuna terapéutica.
En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de producción de virión.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es una terapia de anticuerpo.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor NS2 de HCV.
En aún otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor NS4A de HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor NS4B de HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor NS5A de HCV.
En aún otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de helicasa NS3 de HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor IRES del VHC.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor p7 de HCV.
En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de entrada de HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del montaje de HCV.
En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral y un inhibidor de polimerasa viral.
En aún otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral y un agente inmunomodulador.
En aún otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de polimerasa y un agente inmunomodulador.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral y un nucleósido.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un agente inmunomodulador y un nucleósido.
En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa de HCV y un inhibidor de polimerasa de HCV.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un nucleósido e inhibidor NS5A de HCV.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral, un agente inmunomodulador y un nucleósido.
En una modalidad adicional, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral, un inhibidor de polimerasa viral y un agente inmunomodulador.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es ribavirina. Inhibidores de polimerasa de HCV útiles en las composiciones presentes y métodos incluyen, pero no se limitan a, VP-19744 (Wyeth/ViroPharma), PSI-7851 (Pharmasset), RG7128 (Roche/Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), PSI-7977 (Pharmasset), PF-868554/filibuvir (Pfizer), VCH-759 (ViroChem Pharma), HCV-796 (WyethA iroPharma), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix), NM-283 (Idenix/Novartis), R-1626 (Roche), MK-0608 (Isis/Merck), INX-8014 (Inhibitex), INX-8018 (Inhibitex), INX-189 (Inhibitex), GS 9190 (Gilead), A-848837 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ABT-072 (Abbott), A-837093 (Abbott), BI-207127 (Boehringer-lngelheim), BILB-1941 (Boehringer-lngelheim), MK-3281 (Merck), VCH222 (ViroChem), VCH916 (ViroChem), VCH716(ViroChem), GSK-71 185 (Glaxo SmithKIine), ANA598 (Anadys), GSK-625433 (Glaxo SmithKIine), XTL-2125 (XTL Biopharmaceuticals), y aquellos descritos en Ni et al., Current Opinión in Drug Discovery and Development, 7(4):446 (2004); Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002); and Beaulieu et al., Current Opinión in Investigational Drugs, 5:838 (2004).
Otros inhibidores de polimerasa de HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación internacional Nos. WO 08/082484, WO 08/082488, WO 08/083351 , WO 08/136815, WO 09/032116, WO 09/032123, WO 09/032124 y WO 09/032125.
Interferones útiles en las composiciones presentes y los métodos incluyen, pero no se limitan a, conjugados interferón alfa-2a, interferón alfa2b, interferón alfacon-1 y PEG-interferón alfa. Los "conjugados de PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Conjugados alfa PEG-interferón ilustrativos incluyen el interferón alfa-2a (Roferon™, Hoffman La-Roche, Nutley, Nueva Jersey) en la forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como vendido bajo la marca Pegasys™), interferón alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en la forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como vendido bajo la marca PEG-Intron™ de Schering-Plough Corporation), interferón alfa-2b-XL (por ejemplo, como vendido bajo la marca PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania), PEG-interferón lambda (Bristol-Myers Squibb y ZymoGenetics), polipéptidos de fusión de interferón alfa-2b alfa, interferón fusionado con la albúmina de proteína de la sangre humana (Albuferon™, Human Genome Sciences), interferón Omega (Intarcia), interferón de liberación controlada de Locteron (Biolex/OctoPlus), Biomed-510 (interferón omega), Peg-IL-29 (ZymoGenetics), Locteron CR (Octoplus), IFN-D-2b-XL (Flamel Technologies) y el interferón consenso tal como se define por la determinación de una secuencia consenso de alfas interferón de origen natural (Infergen™, Amgen, Thousand Oaks, California).
Agentes de terapia de anticuerpos útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos específicos para IL-10 (tal como aquellos descritos en la publicación de patente de E.U.A. No. US2005/0101770, 12G8 humanizado, un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-10 humano, plásmidos que contienen los ácidos nucleicos que codifican las cadenas pesadas y ligeras de 12G8 humanizado se depositan con la Colección de cultivo de tipo americano (ATCC) como números de depósito PTA-5923 y PTA-5922, respectivamente) y lo similar).
Ejemplos de inhibidores de proteasa viral útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, un inhibidor de proteasa de HCV.
Inhibidores de proteasa de HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos Patente de E.U.A. Nos. 7,494,988, 7,485,625, 7,449,447, 7,442,695, 7,425,576, 7,342,041 , 7,253,160, 7,244,721 , 7,205,330, 7,192,957, 7,186,747, 7,173,057, 7,169,760, 7,012,066, 6,914,122, 6,911 ,428, 6,894,072, 6,846,802, 6,838,475, 6,800,434, 6,767,991 , 5,017,380, 4,933,443, 4,812,561 y 4,634,697; Publicación de Patente de E.U.A. Nos. US20020068702, US20020160962, US20050119168, US20050176648, US20050209164, US20050249702 y US20070042968; y Publicación Internacional No. WO 03/006490, WO 03/087092, WO 04/092161 y WO 08/124148.
Inhibidores de proteasa de HCV adicionales útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, SCH503034 (Boceprevir, Schering-Plough), SCH900518 (Schering-Plough), VX-950 (Telaprevir, Vértex), VX-500 (Vértex), VX-813 (Vértex), VBY-376 (Virobay), MK-7009 (Merck), MK-5172 (Merck), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), TMC-435 (Medivir Tibotec), ABT-450 (Abbott), TMC-435350 (Medivir), ITMN-191/R7227 (InterMune/Roche), EA-058 (Abbott/Enanta), EA- 063 (Abbott/Enanta), GS-9132 (Gilead/Achillion), ACH-1095 (Gilead/Aehillon), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), ITMN-8356 (InterMune), ITMN-8347 (Inter une), ITMN-8096 (InterMune), ITMN-7587 (InterMune), BMS-650032 (Bristol-Myers Squibb), VX-985 (Vértex) and PHX1766 (Phenomix).
Ejemplos adicionales de inhibidores de proteasa de HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en Landro et al., Biochemistry, 36(31 ):9340-9348 (1997); Ingallinella et al., Biochemistry, 37(25):8906-8914 (1998); Llinás-Brunet et al., Bioorg Meó Chem Lett, 8(13):1713-1718 (1998); Martin et al., Biochemistry, 37(331:1 1459-1 1468 (1998); Dimasi et al., J Virol, 71 (10)7461-7469 (1997); Martin et al., Protein Eng, 10(5):607-614 (1997); Elzouki et al., J Hepat, 27(1):42-48 (1997); BioWorid Today, 9(217):4 (November 10, 1998); Publicación de Patente de E.U.A. Nos. US2005/0249702 y US 2007/0274951 ; y Publicación Internacional Nos. WO 98/14181 , WO 98/17679, WO 98/17679, WO 98/22496 y WO 99/07734 y WO 05/087731.
Ejemplos adicionales de inhibidores de proteasa HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: 105 Inhibidores de replicación viral útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de replicase de HCV, inhibidores de IRES, inhibidores NS4A, inhibidores de helicasa NS3, inhibidores de NS5A, inhibidores de NS5B, ribavirina, AZD-2836 (Astra Zeneca), BMS-790052 (Bristol-Myers Squibb, véase Gao et al., Nature, 465:96-100 (2010)), viramidina, A-831 (Arrow Therapeutics); un agente antisentido o una vacuna terapéutica.
Inhibidores NS4A de HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Patente de E.U.A. Nos. 7,476,686 y 7,273,885; Publicación de patente de E.U.A. No. US20090022688; y Publicación internacional Nos. WO 2006/019831 y WO 2006/019832. Inhibidores NS4A de HCV adicionales útiles en la utilidad en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, AZD2836 (Astra Zeneca) y ACH-806 (Achillon Pharmaceuticals, New Haven, CT).
Inhibidores de replicasa de HCV útiles en la utilidad en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en Publicación de patente de E.U.A. No. US20090081636.
Las vacunas terapéuticas útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, IC41 (Intercell Novartis), CSL123 (Chiron/CSL), Gl 5005 (Globeimmune), TG-4040 (Transgen), GNI-103 (GENimmune), Hepavaxx C (ViRex Medical), ChronVac-C (Inovio/Tripep), PeviPROTM (Pevion Biotect), HCV/MF59 (Chiron/Novartis) y Civacir (NABI).
Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que pueden ser útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, Ritonavir (Abbott), TT033 (Benitec Tacere Bio/Pfizer), Sirna-034 (Sirna Therapeutics), GNI-104 (GENimmune), GI-5005 (Globelmmune), IDX-102 (Idenix), Levovirin™ (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California); Humax (Genmab), ITX-2155 (Ithrex/Novartis), PRO 206 (Progenies), HepaCide-l (NanoVirocides), MX3235 (Migenix), SCY-635 (Scynexis); KPE02003002 (Kemin Pharma), Lenocta (VioQuest Pharmaceuticals), IET - Interferon Enhancing Therapy (Transition Therapeutics), Zadaxin (SciClone Pharma), VP 50406™ (Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania); Taribavirin (Valeant Pharmaceuticals); Nitazoxanide (Romark); Debió 025 (Debiopharm); GS-9450 (Gilead); PF-4878691 (Pfizer); ANA773 (Anadys); SCV-07 (SciClone Pharmaceuticals); NIM-881 (Novartis); ISIS 14803™ (ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California); Heptazyme™ (Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado); Thymosin™ (SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California); Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California); NKB-122 (JenKen Bioscience Inc., North Carolina); Alinia (Romark Laboratories), INFORM-1 (a combination of R7128 and ITMN-191); y mycophenolate mofetil (Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey).
Las dosis y régimen de dosificación de los otros agentes usados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o prevención de la infección de HCV, pueden ser determinados por el médico a cargo tomando en consideración las dosis aprobadas y el régimen de dosificación del inserto del envase; la edad, sexo y salud general del paciente; y el tipo y severidad de la infección viral o enfermedad o trastorno relacionado. Cuando se administra en combinación, los derivados de indol tetracíclico y los otros agentes pueden ser administrados simultáneamente (es decir, en la misma composición o en composiciones separadas una derecha después de otra) o secuencialmente. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se dan en diferentes esquemas de dosificación, por ejemplo, un componente se administra una vez al día y otro componente se administra cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son diferentes, por ejemplo, una es una tableta y una es una cápsula. Por lo tanto, es conveniente un kit que comprende las formas de dosis separadas.
Generalmente, una dosis diaria total de al menos un derivado(s) de indol tretracíclico solo, o cuando se administra como terapia de combinación, puede variar de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2500 mg por día, aunque variaciones necesariamente se producirán dependiendo del objetivo de la terapia, el paciente y la ruta de administración. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas.
En una modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es INTRON-A interferón alfa 2b (comercialmente disponible de Schering-Plough Corp.), este agente se administra por inyección subcutánea en 3MIU (12mcg)/0.5ml/TIW durante 24 semanas o 48 semanas para el primer tratamiento de tiempo.
En otra modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es PEG-INTRON interferón alfa 2b pegilado (comercialmente disponible de Schering-Plough Corp.), este agente se administra por inyección subcutánea a 1.5 mcg/kg/semana, dentro de un intervalo de 40 a 150 mcg/semana, durante al menos 24 semanas.
En otra modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es ROFERON A interferón alfa 2a (comercialmente disponible de Hoffmann-La Roche), este agente se administra por inyección subcutánea o intramuscular en 3MIU (11.1 mcg/ml)/TIW durante al menos 48 a 52 semanas, o alternativamente 6MIU/TIW durante 12 semanas seguido de 3MIU/TIW durante 36 semanas.
En otra modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es PEGASUS interferón alfa 2a pegilado (comercialmente disponible de Hoffmann-La Roche), este agente se administra por inyección subcutánea en 180 mcg/1ml o 180 mcg/0.5 mi, una vez por semana durante al menos 24 semanas.
En aún otra modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es INFERGEN interferón alfacon-1 (comercialmente disponible de Amgen), este agente se administra por inyección subcutánea en 9 mcg/TIW es 24 semanas para el tratamiento por primera vez y hasta 15 mcg/TIW durante 24 semanas para tratamiento de recaída o no receptivo.
En una modalidad adicional, cuando el agente terapéutico adicional es ribavirina (disponible comercialmente como la ribavirina REBETOL de Schering-Plough o ribavirina COPEGUS de Hoffmann-La Roche), este agente se administra en una dosis diaria de aproximadamente 600 a aproximadamente 1400 mg/día durante al menos 24 semanas.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de: un interferón, un inmunomodulador, un inhibidor de replicación viral, un agente antisentido, una vacuna terapéutica, un inhibidor de polimerasa viral, un inhibidor de nucleósido, un inhibidor de proteasa viral, un inhibidor de helicasa viral, un inhibidor de polimerasa viral un inhibidor de la producción del virión, un inhibidor de entrada viral, un inhibidor del montaje viral, una terapia de anticuerpo (monoclonal o policlonal) y cualquier agente útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con la polimerasa dependiente de ARN.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa de HCV, un inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de replicación de HCV, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina. Las terapias de combinación pueden incluir cualquier combinación de estos agentes terapéuticos adicionales.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un agente terapéutico adicional seleccionado de un inhibidor de proteasa de HCV, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En aún otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa de HCV, un inhibidor de replicación de HCV, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un inhibidor de proteasa de HCV y ribavirina. En otra modalidad específica, uno o más compuestos de la presente invención se administran con interferón pegilado y ribavirina.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa de HCV, un inhibidor de replicación de HCV, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y un inhibidor de replicación viral. En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y un inhibidor de replicación viral. En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y ribavirina.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un agente terapéutico adicional seleccionado de un inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y un inhibidor de replicación viral. En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y un inhibidor de replicación viral.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina, interferón y otro agente terapéutico.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina, interferón, y otro agente terapéutico, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona de un inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de proteasa viral y un inhibidor de replicación viral.
En aún otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina, interferón y un inhibidor de proteasa viral.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina, interferón y un inhibidor de proteasa de VHC.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina, interferón y boceprevir y telaprevir.
En una modalidad adicional, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina, interferón y un inhibidor de polimerasa de HCV.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con alfa interferón pegilado y ribavirina.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con de uno a tres agentes terapéuticos adicionales, en donde los agentes terapéuticos adicionales cada uno independientemente se seleccionan de inhibidores de proteasa de HCV, inhibidores de NS5A HCV e inhibidores de polimerasa NS5B de HCV.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con MK-5172.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con MK-7009.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con boceprevir.
En aún otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con telaprevir.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con PSI-938.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con PSI-7977.
En aún otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con RG-7128.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con (i) un compuesto seleccionado de PSI-7977, PSI-938 RG-7128; y (ii) un compuesto seleccionado de boceprevir, telaprevir, MK-7009 y MK-5172.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con PSI-7977 y MK-5172.
Composiciones y Administración Debido a su actividad, los derivados de indol tetracíclico son útiles en medicina humana y veterinaria. Como se describe anteriormente, los derivados de indol tetracíclico son útiles para tratar o prevenir la infección de HCV en un paciente en necesidad del mismo.
Cuando se administra a un paciente, los derivados de indol tetracíclico pueden administrarse como un componente de una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable o vehículo. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de al menos un derivado del indol tetracíclico y un portador farmacéuticamente aceptable. En las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención, los ingredientes activos usualmente serán administrados en mezcla con materiales portadores adecuados adecuadamente seleccionados con respecto a la forma prevista de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas (ya sea sólido relleno, semi-sólido relleno o líquido relleno), polvos para la constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y lo similar y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de tabletas o cápsulas, el componente activo se puede combinar con cualquier vehículo inerte inocuo farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas), etcétera. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, pastillas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición de la invención. Se pueden usar tabletas, polvos, pastillas y cápsulas, como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral.
Además, cuando de desea o se requiere, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carbiximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para usarse en estas formas de dosis ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etcétera. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar, etcétera. También se pueden incluir cuando sea apropiado agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden incluir agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones líquidas también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones sólidas destinadas a ser convertidas, poco antes de usarse, en preparaciones líquidas para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la misma, por ejemplo agitando. Después, la mezcla homogénea fundida se vacía en moldes dimensionados convenientemente, se deja enfriar y con ello solidificar.
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación controlada de tasa de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad antiviral y lo similar. Formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de variación de tasas de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y en forma en forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnados o encapsuladas.
En una modalidad, uno o más de los derivados de indol tetracíclico son administrados por vía oral.
En otra modalidad, uno o más de los derivados de indol tetracíclico se administran por vía intravenosa.
En otra modalidad, uno o más de los derivados de indol tetracíclico se administran por vía tópica.
En aún otra modalidad, uno o más derivados de indol tetracíclico se administran por vía sublingual.
En una modalidad, una preparación farmacéutica que comprende al menos un derivado del indol tetracíclico es en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades eficaces de los componentes activos.
Composiciones pueden prepararse de acuerdo con los métodos de mezclado convencional, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las composiciones presentes pueden contener, en una modalidad, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99% de derivado(s) de indol tetracíclico en peso o volumen. En varias modalidades, las presentes composiciones pueden contener, en una modalidad, de aproximadamente 1% a aproximadamente 70% o de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de derivado(s) de indol tetracíclico(s) en peso o volumen.
La cantidad de derivado de indol tetracíclico en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg. En varias modalidades, la cantidad es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, 1 mg a aproximadamente 500 mg, 1 mg a aproximadamente 100 mg y 1 mg a aproximadamente 100 mg.
Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrarse en porciones durante el día según se requiera. En una modalidad, la dosis diaria se administra en una porción. En otra modalidad, la dosis diaria total se administra en dos dosis divididas durante un periodo de 24 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total se administra en tres dosis divididas durante un periodo de 24 horas. En otra modalidad más, la dosis diaria total se administra en cuatro dosis divididas durante un periodo de 24 horas.
La cantidad y frecuencia de administración de los derivados de indol tetracíclico se regularán de acuerdo con el juicio del médico que atiende, considerando dichos factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas a tratar. Generalmente, una dosis diaria total de los derivados de indol tetracíclico varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg por día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del objetivo de terapia, el paciente y la ruta de administración. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas.
Las composiciones de la invención pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados de los que se indican arriba. Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención provee composiciones que comprenden: (i) al menos un derivado del indol tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son un derivado del indol tetracíclico; y (iii) un portador farmacéuticamente aceptable, en donde las cantidades en la composición juntas son efectivas para tratar la infección por HCV.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), un portador farmacéuticamente aceptable y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), un portador farmacéuticamente aceptable y agentes terapéuticos adicionales de wto, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste de agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.
Kits En un aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un derivado del indol tetracíclico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad de al menos un derivado del indol tetracíclico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional enlistado anteriormente, en donde las cantidades de dos o más ingredientes activos resultan en un efecto terapéutico deseado. En una modalidad, uno o más derivados de indol tetracíclico y uno o más agentes terapéuticos adicionales se proporcionan en el mismo contenedor. En una modalidad, uno o más derivados de indol tetracíclico y uno o más agentes terapéuticos adicionales se proporcionan en contenedores separados.
EJEMPLOS Métodos generales Solventes, reactivos e intermedios que están comercialmente disponibles se utilizan como se reciben. Reactivos e intermedios que no están comercialmente disponibles se preparan en la manera como se describe posteriormente. Los espectros 1H RMN cuando se reportan, se obtienen en un sistema Varían VNMR 400 (400 MHz) o un Bruker Avance 500 (500 MHz) y las resonancias se reportan como campo abajo ppm de Me4Si con el número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en Hertz indicado entre paréntesis. Donde se presentan datos de LC/EM, los análisis se realizan mediante una Agilent 6110A MSD o un espectrómetro de masa API-100 de Applied Biosystems y columna SCL-10A Shimadzu: columna C18 de Alltech platínum C18, 3 mieras, 33 mm x 7 mm ID; flujo de gradiente típico: 0 minutos - 10% CH3CN, 5 minutos - 95% CH3CN, 5-7 minutos - 95% CH3CN, 7 minutos - alto. Se proporciona el tiempo de retención y el ion de origen observado. Se realiza la cromatografía usando sistemas parcialmente automatizados fabricados por Gilson, ISCO o Biotage. A menos que se indique lo contrario, cromatografía se realiza usando una elución de gradiente de hexanos/acetato de etilo, de 100% de hexanos a 100% de acetato de etilo.
EJEMPLO 1 Preparación del compuesto lnt-1a lnt-1a A una solución de L-Valina (10.0 g, 85.3 mmol) en solución acuosa de NaOH 1 M (86 mi) a temperatura ambiente se añade carbonato de sodio sólido (4.60 g, 43.4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C (baño de hielo) y luego cloroformiato de metilo (7.20 mi, 93.6 mmol) se agrega gota a gota alrededor de 20 minutos. La mezcla de reacción después se deja calentar a temperatura ambiente y se deja agitar a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción después se diluye con dietil éter (100 mi), la solución resultante se enfría a 0°C, y luego se añade ácido clorhídrico concentrado (18 mi, 216 mmol) lentamente. La reacción se extrae con EtOAc (3 x 100 mi) y los orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto lnt-1a (13.5 g, 90%), que se utiliza sin purificación adicional.
Los siguientes intermedios pueden prepararse por la reacción de L-valina o L-treonina con cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de 2-metoxietilo o con hidroxisuccinimida de 1-metilciclopropilo respectivamente como el anterior. lnt-1d InMe EJEMPLO 2 Preparación del compuesto intermedio lnt-2a lnt-2a A una solución de D-fenilglicina (10.0 g, 66.1 mmol) y NaOH (21.2 g, 265 mmol) en agua (60 mi) a 0°C se añade cloroformiato de metilo (10.2 mi, 133 mmol) gota a gota alrededor de 20 minutos. La mezcla resultante se deja agitar a 0°C durante 1 hora, después se acidifica usando ácido clorhídrico concentrado (25 mi, 300 mmol). La solución ácida se extrae con EtOAc (3 x 100 mi) y los orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto lnt-2a (12.6 g, 91 %), que se utilizan sin una purificación adicional.
Los siguientes intermedios pueden prepararse por la reacción de glicina, L-Alanina y 4-F fenilglicina respectivamente con cloroformiato de metilo (Aldrich Inc.) usando el método descrito anteriormente Int- 2b lnt-2c lnt-2d EJEMPLO 3 Preparación del compuesto intermedio lnt-3a lnt-3a Una solución de D-fenilglicina (20.0 g, 132 mmol), 37% de formaldehído acuoso (66 mi, 814 mmol) y 5% de Pd en carbono (8.0 g, mmol) en una mezcla de metanol (80 mi) y HCI 1 N (60 mi) se colocan en un agitador de hidrogenación y se sacude bajo una atmósfera de hidrógeno de 35-40 psi durante 4 horas. La reacción después se enjuaga con nitrógeno, se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra en vacío para proporcionar compuesto lnt-3a (29.7 g, cantidad) como un sólido blanco, que se utiliza sin una purificación adicional.
EJEMPLO 3A lnt-3b lnt-3c A una solución de ácido (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)acético (Int 3b) en MeOH (20 mi) a 0°C se añade cianoborohidruro de sodio a manera de porción sobre ~ 20 minutos. La mezcla resultante se deja agitar durante 10 minutos y luego acetaldehído se añade gota a gota mediante una jeringa durante ~10 minutos. La solución resultante se deja agitar durante 1 hora a 0°C y después se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 12 horas, LC-EM indica desaparición de lnt-3b, y la mezcla se re-enfría a 0°C, se trata cuidadosamente con agua (3 mi) seguido por la adición de HCI concentrado durante -40 minutos (pH ~ 2.0). El baño de enfriamiento se remueve y la mezcla se deja reposar durante 15 horas aproximadamente. El precipitado se colecta por filtración' para proporcionar lnt-3C.
El intermedio lnt-3d puede prepararse utilizando el procedimiento anterior de glicina R-fenilo. enilglicina lnt-3d EJEMPLO 4 Preparación del compuesto intermedio lnt-4f Paso A - Preparación de compuesto lnt-4b A una solución de metil 2-(benciloxicarbonilamino)-2-(dimetoxifosforil)acetato (10.0 g, 30.2 mmol, producido como se describe en Hamada et al., Organic Letters; Ingles 20:4664-4667 (2009)) en THF (100 mi) a -20°C se agrega tetrametilguanidina (4.20 mi, 33.2 mmol). La mezcla de reacción se deja agitar a -20°C durante 1 hora después dihidro-2H-piran- 4(3H)-ona (4a) se agrega (3.1 mi, 33.2 mmol) en THF (5 mi) y la mezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente y se deja agitar durante aproximadamente 15 horas. EtOAc (200 mi) se agrega y la mezcla orgánica se lava con agua (3 ? 50 mi) y salmuera (50 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan con Na2S04, se filtran y se concentran en vacío. El residuo obtenido se purifica usando cromatografía instantánea en una columna de ISCO 330 g Redi-Sep utilizando 0-35% EtOAc/hexanos como el eluyente para proporcionar el compuesto lnt-4b como un sólido blanco (615 mg, 45%). 1H RMN (CDCI3) d 7.40-7.30 (m, 5H), 6.00 (br s, 1 H), 5.12 (s, 2H), 3.80-3.65 (m, 7H), 2.92 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H).
Paso B - Preparación del compuesto Int - 4c A una solución de lnt-4b (2.43 g, 7.96 mmol) en metanol (160 ml) previamente purgada con N2 se agrega (-)-1 ,2-Bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)etano (ciclooctadieno)rodio (I) tetrafluoroborato (487 mg, 0.880 mmol) bajo N2. La mezcla se agita en un aparato agitador Parr durante 18 horas a 50 psi de H2. Después de evacuar el hidrógeno, se filtra la suspensión y el filtrado se concentra en vacío para proporcionar el compuesto lnt-4c como un sólido blanco (1.30 g, 53%). 1H RMN (CDCI3) d 7.40-7.30 (m, 5H), 5.32 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1 H), 1.50-1.45 (m, 4H).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-4d A una suspensión de 50% de paladio en carbón (10% húmedo, 200 mg) en etanol absoluto (20 mi) bajo nitrógeno se añade Int - 4c (1.06 g, 3.45 mmol). Con agitación, la solución se coloca en vacío durante 30 segundos y luego se abre a un balón de gas de hidrógeno durante 2 horas. Después de evacuar el hidrógeno, la suspensión se filtra a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lava con etanol (2 * 20 mi). El filtrado se concentra en vacío para proporcionar el compuesto Int - 4d como un aceite incoloro (585 mg, 98%). 1H RMN (CDCI3) d 4.06-3.96 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.48-3.28 (m, 3H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 6H).
Paso D - Preparación del compuesto lnt-4e A una solución del compuesto lnt-4d (585 mg, 3.37 mmol) y trietílamina (0.710 mi, 5.09 mmol) en CH2CI2 (6 mi) se agrega cloroformiato de metilo (0.290 mi, 3.76 mmol). La reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, después se agrega agua (15 mi) y la mezcla acuosa se extrae con CH2CI2 (3 * 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran en vacío. El residuo obtenido se purifica usando cromatografía instantánea en una columna Redi-Sep de 24 g ISCO usando 0-3% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente para proporcionar el compuesto lnt-4e como un aceite incoloro (600 mg, 77%). 1H RMN (CDCI3) d 5.27-5.18 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 1 H), 1.59-1.48 (m, 4H).
Paso E - Preparación del compuesto lnt-4f A una solución del compuesto lnt-4e (600 mg, 2.59 mmol) en THF (5 mi) se añade monohidrato de hidróxido de litio (218 mg, 5.19 mmol) en agua (5 mi). La reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 2 horas luego se concentra en vacío a la mitad de su volumen original. La mezcla concentrada se acidifica con HCI 6N y se extrae con EtOAc (7 * 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto lnt-4f como un sólido blancuzco (485 mg, 86%). H RMN (CD3OD) d 4.09-4.07 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1 H), 1.56-1.47 (m, 4H).
EJEMPLO 5 Preparación del compuesto intermedio lnt-5f lnt-5d |nt-Se lnt-5f Paso A - Preparación del compuesto lnt-5a A una solución de metil 2-(benciloxicarbonilamino)-2-(dimetoxifosforil)acetato (1.50 g, 4.52 mmol) en THF (5 mi) a -20°C se añade tetrametilguanidina (625 µ?, 4.98 mmol). La mezcla de reacción se deja agitar a -20°C durante 1 hora luego de 4-oxopiperidina-1-carbox¡lato de tere-butilo se añade (992 mg, 4.97 mmol) en THF (2 mi) y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se deja agitar por aproximadamente 15 horas. EtOAc (90 mi) se agrega y la mezcla orgánica se lava con agua (3 * 20 mi) y salmuera (25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre a2S04) se filtran y se concentran en vacío. El residuo obtenido se purifica usando cromatografía instantánea en una columna Redi-Sep de 40 g ISCO usando 0-35% de EtOAc/hexanos como el eluyente para proporcionar el compuesto lnt-5a como un semisólido blanco (1.1 g, 61%). 1H RMN (CDCI3) d 7.40-7.30 (m, 5H), 6.02 (br s, 1 H), 5.12 (s, 2H), 3.80-3.40 (m, 7H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-5b A una solución de lnt-5a (1.30 g, 3.21 mmol) en metanol (90 mi) previamente purgada con N2 se agrega (-)-1 ,2-Bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano) etano (ciclooctadieno)rodio (I) tetrafluoroborato (197 mg, 0.354 mmol) bajo N2. La mezcla después se agita en un aparato agitador Parr durante 18 horas a 50 psi de H2. Después de evacuar el hidrógeno, se filtra la suspensión y el filtrado se concentra en vacío para proporcionar el compuesto lnt-5b como aceite incoloro (1.00 g, 77%). 1H RMN (CDCI3) d 7.40-7.30 (m, 5H), 5.35-5.25 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 1 H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.65-1.40 (m, 11 H), 1.30-1.20 (m, 2H).
Paso C - Preparación del compuesto Int - 5c A una solución de 50% de paladio sobre carbón (10% húmedo, 250 mg) en etanol absoluto (20 mi) bajo nitrógeno se agrega lnt-5b (1.00 g, 2.46 mmol). La reacción es evacuado, después se pone bajo una atmósfera de H2 usando un balón lleno de hidrógeno y permitirá agitar durante 2 horas. El hidrógeno es evacuado y la suspensión resultante se filtra a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lava con etanol (2 ? 20 mi). Los lavados del filtrado y etanol se combinan y concentran en vacío para proporcionar el compuesto Int - 5c como un aceite incoloro (670 mg, cuant). 1H RMN (CDCI3) d 4.21-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1 H), 1.68-1.56 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.20 (m, 5H).
Paso D - Preparación del compuesto Int - 5d A una solución del compuesto lnt-5c (670 mg, 2.46 mmol) y trietilamina (0.520 mi, 3.73 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se agrega cloroformiato de metilo (0.210 mi, 2.72 mmol). La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Se agrega agua (20 mi) y la mezcla acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran en vacío. El residuo obtenido se purifica usando cromatografía instantánea en una columna Redi-Sep de 24 g ISCO usando 0-3% de eOH/CH2CI2 como el eluyente para proporcionar el compuesto lnt-5d como un sólido blancuzco (515 mg, 63%). 1H RMN (CDCI3) d 5.26-5.17 (m, 1 H), 4.38-4.30 (m, 1 H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1 H), 1.87-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.18 (m, 2H).
Paso E - Preparación del compuesto lnt-5e El compuesto lnt-5d (300 mg, 0.908 mmol) se disuelve en una mezcla de TFA (2 ml_) y CH2CI2 (10 mi) y la solución se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentra en vacío. Al residuo resultante se añade trietilamina (0.760 mi, 5.45 mmol) en CH2CI2 (10 mi), entonces anhídrido acético (0.086 mi, 0.915 mmol). La reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas después se concentra en vacío. El residuo obtenido se purifica usando cromatografía instantánea en una columna Redi-Sep de 12 g ISCO usando 0-4% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente para proporcionar compuesto lnt-5e como aceite incoloro (247 mg, 99%). 'H RMN (CDCI3) d 5.27-5.21 (m, 1 H), 4.73-4.62 (m, 1 H), 4.42^.32 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 1 H), 3.07-2.95 (m ,1 H), 2.55-2.41 (m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 1.78-1.49 (m, 3H), 1.38-1.21 (m, 2H).
Paso F - Preparación del compuesto lnt-5f A una solución de compuesto lnt-5e (247 mg, 2.59 mmol) en THF (3 mL) se añade monohidrato de hidróxido de litio (77 mg, 1.83 mmol) en agua (3 mi). La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas después se concentra en vacío al 50% de su volumen original. La solución concentrada después se acidifica con HCI 1N a pH 4 y se extrae con EtOAc (7 ? 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto lnt-5f como un sólido blancuzco (106 mg, 45%). 1H RMN (CD3OD) d 5.52-5.43 (m. 1H), 4.71-4.62 (m, 1 H), 4.44-4.31 (m, 1 H), 3.91-3.81 (M, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1 H), 2.58-2.46 (m, 1 H), 2.10 (m, 4H), 1.86-1.54 (m, 2H), 1.50-1.21 (m, 3H).
EJEMPLO 6 Preparación del compuesto intermedio lnt-6f exo : endo 9 : 1 Paso A - Preparación del compuesto lnt-6c lnt-6c Una mezcla agitada de D-(+)-a-metilbencil amina lnt-6a (50.0 g, 0.412 mol), etil glioxilato (81.5 mi, 50% en tolueno, 0.412 mol) y PPTS (0.50 g, 2.00 mmol) en benceno (600 mi) se calienta a reflujo en un aparato Dean-Stark y se deja reposar en el reflujo hasta no más agua (~ 8 mi) forme azeotropo de la reacción (~4 horas). La mezcla resultante se concentra en vacío para proporcionar el compuesto lnt-6b, que se utilizada sin purificación adicional: 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (s, 1 H), 7.36-7.24 (m, 5H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A una solución agitada de lnt-6b crudo en cloruro de metileno (600 mi) a -78°C se añade lo siguiente en intervalos de 10 minutos: TFA (31.0 mi, 0.416 mol), eterato de trifluoruro de boro (51.3 mi, 0.416 mol) y se destilado recientemente ciclopentadieno (32.7 g, 0.494 mol). Después de menos de 2 minutos después de la adición de ciclopentadieno, la mezcla de reacción forma una masa color marrón gruesa, que se deja agitar durante 6 horas a -78°C. La mezcla de reacción se deja entonces calentar a la temperatura ambiente por sí mismo y se agita durante 15 horas adicionales. La mezcla de reacción de color marrón oscuro resultante se templa con Na2C03 acuoso saturado (~ 900 mi) y se deja agitar durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtra a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se extrae con cloruro de metileno (3 ? 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado (2 * 75 mi), se secado sobre Na2S04, se filtra y se concentra en vacío. El residuo obtenido se purifica usando cromatografía en columna instantánea (sílice; 8 x 18 cm, 10% a 25% de acetato de etilo/hexanos como el eluyente) para proporcionar endo lnt-6c (10.9 g, 9%) como un aceite color marrón: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34- 7.19 (m, 5H), 6.00-5.95 (m, 1 H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.47 (s, 1 H), 3.03 (s, 1 H), 2.97 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 1.86 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 6.6 Hz, 3H). Exo lnt-6c (84.3 g, 74%) también se recolectó como un aceite marrón: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.19 (m, 5H), 6.36-6.33 (m, 1 H), 6.22-6.18 (m, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 3.87 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.96 (s, 1 H), 2.27 (s, 1 H), 2.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (m, 1 H).
Paso B - Ejemplo representativo para la preparación del compuesto lnt-6d Una mezcla de exo-lnt-6c (15.8 g, 0.582 mol) y 10% de Pd/C (4.07 g, 50% húmedo) en una mezcla 1 :2 de EtOH/EtOAc (150 mi) se agita durante 23 horas en un aparato de hidrogenación Parr bajo una atmósfera de H2 (50 psi). La mezcla de reacción después se filtra a través de Celite® y el filtrado se concentra en vacío. Análisis de H RMN del residuo (10.8 g) muestran algunas resonancias aromáticas presentes. Repetición del procedimiento de hidrogenación utilizando 10% de Pd/C (2.0 g) proporciona lnt-6d (10.0 g, cantidad) como un aceite color marrón, que se utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.32 (s, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.23 (s, 1 H), 1.64-1.39 (m, 5H), 1.31- 1.20 (m, 4H).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-6e A una solución de lnt-6d (36.6 g, 0.236 mol) y Na2C03 acuoso saturado (300 mi) en THF (600 mi) a 0°C se añade dicarbonato de di-terc- butilo (59.0 g, 0.270 mol). La reacción resultante se deja calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante seis horas, después se deja agitar a temperatura ambiente durante 68 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (250 mi) y agua (250 mi) y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 ? 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado (2 * 75 mi), se secado sobre Na2S04, se filtra y se concentra en vacío. El residuo obtenido se purifica usando cromatografía de columna instantánea (sílice; 16 ? 10 cm) con 10-20% de acetato de etilo/hexanos como el eluyente para proporcionar el compuesto lnt-6e (49.0 g, 84%) como un aceite amarillo pálido:. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.35 (s, 0.6H), 4.22^.10 (m, 2.4H), 3.81 (s, 0.45H), 3.71 (s, 0.55H), 2.66 (s, 1 H), 1.96-1.90 (m, 1 H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 5H), 1.39 (s, 5H), 1.30-1.23 (m, 4H).
Paso D - Preparación del compuesto 2.2.1 intermedio del ácido bicíclico lnt-6f A una mezcla agitada de lnt-6e (49.0 g, 0.182 mmol) en 1 :1 de THF/agua (600 mi) se agrega ???·?20 (15.3 g, 0.364 mol). La mezcla de reacción se calienta a 60°C y se deja agitar a esta temperatura durante 47 horas. La mezcla de reacción y después se enfría a temperatura ambiente, se concentra en vacío, y el residuo obtenido se diluye con CH2CI2 (200 mi) entonces se acidifica con HCI 2N a pH ~ 4. La solución ácida se extrae con CH2CI2 (4 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado (25 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar el compuesto lnt-6f, ácido (1 R, 3S, 4S)-N-Boc-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílíco (41.2 g, 93%) como un sólido blancuzco, que se utiliza sin purificación adicional: 1H RMN (400 MHz, DMSO-efe) d 12.44 (s, 1 H), 4.13 (s, 0.56H), 4.06 (s, 0.47H), 3.61 (d, J = 4.0 Hz. 1 H), 2.59 (s, 1H), 1.75-1.45 (m, 5H), 1.39 (s, 4H), 1.32 (s, 5H), 1.23 (t, J = 8.4 Hz, 1 H); Rotación óptica: [a]D25 -169.0° (c = 1.1 , CHCI3).
EJEMPLO 7 Preparación del compuesto intermedio lnt-7h lnt-7h Paso A - Preparación del compuesto lnt-7b lnt-7a lnt-7b Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 I equipado con un agitador elevado y una entrada de N2 se cargó con una solución de cloruro de oxalilo (130 mi, 0.26 mol) en diclorometano (250 mi). La solución se enfrió a -78°C, y una solución de DMSO (20 mi, 0.28 mol) en diclorometano (30 mi) se agregó gota a gota. Después de 30 minutos, una solución de (S)-N- Boc-prolinol, lnt-7a (40 g, 0.20 mol) en diclorometano (200 mi) se agregó gota a gota. Después de 30 minutos, trietilamina (140 mi, 1.00 mol) se añadió a la solución, y el matraz se transfirió a un baño de hielo/agua y se dejó agitar durante otros 30 minutos. La mezcla dé reacción se diluyó con diclorometano (200 mi) y se lavó sucesivamente con H2O, HCI 1M, NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar éster terc-butílico del ácido (S)-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico, lnt-7b (40 g) como aceite, que se usó sin purificación adicional.
Paso B - Preparación del compuesto lnt-7c lnt-7b lnt-7c A (S)-Boc-prolinal, lnt-7b (crudo, 80g, 0.4 mol) se agregó una solución de amoníaco en MeOH (preparado a partir de 150 mi de amonlaco/MeOH 7N y 200 mi de MeOH, 1.05 mol, 260%). Una exoterma se observó con la temperatura interna elevada ~30°C. La solución se dejó agitar durante 0.5 horas a temperatura ambiente, entonces glioxal (76 g, 0.52 mol, 130% mol) se agregó alrededor de 5 minutos en porciones, con la temperatura interna a que se eleva a ~60°C y después se regresa a temperatura ambiente después de 1 hora. La reacción se dejó agitar durante 15 horas adicionales y la mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo resultante se diluyó con diclorometano (1 I) y se añadió agua (0.5 I) y la fase orgánica se lavó con agua (0.25 I), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se agitó con acetato de etilo caliente (~ 100 mi) y hexano (100 mi), después se enfrió y se filtró. El sólido obtenido se lavó con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto lnt-7c (66.2 g, 70% de rendimiento).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-7d lnt-7c lnt-7d N-bromosuccinimida (838.4 mg, 4.71 mmol) se agregó en porciones de alrededor de 15 minutos a una solución enfriada (hielo/agua) CH2CI2 (20 mi) de imidazol lnt-7c (1.06 g, 4.50 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 75 minutos y se concentró en vacío al aceite. El residuo obtenido se purificó usando RPLC de gel de sílice (acetonitrilo/agua/0. % de TFA) para separar el mono bromuro de su análogo dibromo (sobre brominación) y el material de inicio. El eluido de RPLC se neutralizó con exceso de Ha/MeOH, y el componente volátil se removió en vacío. El residuo obtenido se repartió entre CH2CI2 y agua, y la capa acuosa se extrajo con agua. La fase orgánica combinada se secó (MgS04), se filtró y concentró en vacío para proporcionar compuesto Int - 7d como un sólido blanco (374 mg). 1H RMN (DMSO) d: 12.12 (br s, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H; traslapado con señal de agua), 2.25-1.73 (m, 4H), 1.39/1.17 (s, 3.8H + 5.2H).
Paso D - Síntesis alternativa de lnt-7d lnt-7b lnt-7e A una suspensión de lnt-7b (140 g, 0.59 mol) en THF (2000 mi) se agregó N-bromosuccinimida (200 g, 1.1 mol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente bajo gas N2 durante unas 15 horas. El solvente entonces se removió en vacío, y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía de gel de sílice (eluyente de acetato de etilo) para proporcionar 230 g de compuesto de dibromo deseado lnt-7e. EM (ESI) m/e (M+H+): 396. lnt-7e lnt-7d A una suspensión de lnt-7e (230 g, 0.58 mol) en EtOH/H20 (relación 1 :1 , 3000 mi) se agregó Na2S03 (733 g, 5.8 mol). La mezcla resultante se dejó agitar a reflujo leve durante 15 horas aproximadamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces y la capa orgánica combinada se concentró en vacío a un semisólido. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el deseado compuesto Int - 7d. EM (ESI) m/e (M+H+): 317.
Paso E - Preparación del compuesto lnt-7f lnt-7e lnt-7f Compuesto lnt-7e (2.63 g, 5.0 mmol) se disolvió en THF (30 mi) y se enfrió a -78°C, n-Buü (1 M en hexano, 2.2 mi, 5.5 mmol) se agregó y la reacción se dejó agitar durante 20 minutos. N-fluorodibencenosulfonamida (1.6 mi, 5.0 mmol) se agregó a -78°C y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente otra vez. La reacción se templó NH4CI acuoso después se dividió entre el agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SC<4 y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de acetato de etilo: éter de petróleo de 0-20% de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto lnt-7f. (63% de rendimiento). EM (ESI) m/z (M+H)+: 464, 466. 19 F RMN = -151.8 ppm .
Paso F - Preparación del compuesto lnt-7g lnt-7d lnt-7g Intermedio 7d (2.51 g, 7.94 mmol, 1.0 eq) se disolvió en 20 mi de CH2CI2 y a la solución resultante se añadió ácido trifluoroacético (5 mi). La mezcla de reacción se dejó agitar durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente bajo N2, y la reacción se diluyó con hexanos (15 mi) y se concentró en vacío para proporcionar un aceite amarillo. Se agregó CH2CI2 y tolueno y la solución se re-concentró en vacío. Este paso se repitió hasta que se removió el exceso de TFA, dando un sólido que se secó en vacío durante 1 hora para proporcionar 3.5 g de sólido lnt-7g. EM (ESI) m/z (M+H)+:217/ 218.1.
Paso G - Preparación del compuesto lnr-7h InMa lnt-7g lnt-7h lnt-7g (3.01 g, 6.78 mmol, 1.0 eq) e lnt-1a (1.202 g, 6.86 mmol, 1.01 eq) se agregó a un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación. Se agregó DMF y el matraz se conectó a una línea de vacío. El frasco se cicló entre vacío y N2 dos veces, después se enfrió en un baño de hielo-metanol durante 10 minutos. HATU (2.75 g, 7.23 mmol, 1.07 eq) se agregó, seguido por diisopropiletil amina (2.80 mi). La mezcla de reacción se permitió se dejó agitar a -15°C durante 20 minutos. Diisopropiletilamina adicional (2.0 mi) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 40 minutos, luego se templó con agua (1.5 mi). La solución resultante se diluyó con EtOAc (100 mi) y Et20 (100 mi), después se lavó con agua (6 x 15 mi) y salmuera (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó con MgSO-i, se filtró y se concentró en vacío rendimiento 2.23 g de un aceite claro. El residuo obtenido se purificó por cromatografía usando un cartucho de Si02 de 80 g Isco con un gradiente 0.5% - 2.5% de MeOH/CH2Cl2 como fase móvil. El pico principal se colectó para proporcionar 1.28 g lnt-7h como una espuma blanca. Este material se purificó adicionalmente a través de sgc en un cartucho de Si02 de 80 g isco Gold con usando un gradiente 45%-65% de (5% de metanol en EtOAc)/hexanos. Trietilamina 1% por volumen se agregó a la solución de MeOH/EtOAc. Las fracciones se analizaron mediante el TLC usando tinción de Hanessian. (Véase el ejemplo 13 posterior para obtener más información en la tinción de Hanessian). El pico principal se colectó como producto para proporcionar 1.18 g de lnt-7h como una espuma blanca. EM (ESI) m/z (M+H)+:373.1.
EJEMPLO 7B Preparación del compuesto intermedio lnt-7i N-Moc-(S)-tetrahidropiranil glicina (lnt-4f) (252 mg, 1.160 mmol), lnt-7g (354 mg, 1.225 mmol), DMF (6 mi) y DI PEA (0.7 mi, 4.01 mmol) se agregó a un vial con tapa de rosca de 40 mi equipado con una barra de agitación. La mezcla de reacción se colocó bajo un manto de N2 y se tapó el vial. El vial se enfrió en un baño de hielo-metanol durante 10 minutos. HATU (445 mg, 1.215 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se dejó agitar a - 15°C. Después de 3 horas, la temperatura del baño fue de 10°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso. Las capas fueron separadas. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró con gravedad, se secó con gS04 y se filtró otra vez. El solvente se evaporó bajo presión reducida en el rotovapor para proporcionar un aceite claro (458 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice instantánea en un cartucho de SiO2 de 24 g Isco Gold, usando un gradiente de MeOH(NH3)/CH2Cl2 (0-5%) como la fase móvil para proporcionar lnt-7h como un aceite claro. Peso = 246 mg tomó 1 |H R N y LC/EM. Observado M+H = 415.1.
N-Moc (S)-tetrahidropiranilo glicina lnt-4f (236 mg, 1.086 mmol) e lnt-10g (333 mg, 1.085 mmol), DMF (5 mi) y DI PEA (0.6 mi, 3.44 mmol) se agregaron a un vial con tapa de rosca de 40 mi equipado con una barra de agitación. La mezcla de reacción se colocó bajo un manto de N2 y se tapó el vial. El vial se enfrió en un baño de hielo-metanol durante 15 minutos. HATU (418 mg, 1.141 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se dejó agitar a -15°C. Después de 3 horas, la temperatura del baño fue de 10°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas fueron separadas. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró por gravedad, se secó con MgS04 y se filtró otra vez. El solvente se evaporó bajo presión reducida en el rotovapor para proporcionar un aceite claro. El producto crudo se disolvió en metanol y se dejó reposar a temperatura ambiente durante el fin de semana.
La mezcla de reacción fue concentrada ¡n vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea en un cartucho Gold de SiO2 de 40 g Isco. La columna se eluyó inicialmente (erróneamente) con un gradiente de 0%-50% de EtOAc/hexanos, después se lavó con 5% (MeOH/(1 NH[](ac.)))/CH2CI2. Las fracciones se combinaron para proporcionar 0.50 g del producto impuro como un aceite claro.
El producto impuro se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice instantánea en un cartucho Gold de Si02 de 24 g Isco, utilizando un gradiente de 0% - 5% de MeOH/CH2Cl2 como fase móvil para proporcionar lnt-7i como un aceite claro (0.306 g). Cuando una muestra se disolvió en metanol deuterado, un sólido blanco formado en el matraz. Tomo 1H RMN y LC/EM. Observado M+H = 433.1 EJEMPLO 8 Preparación del compuesto intermedio Int - 8h lnt-8h Paso A - Preparación del compuesto lnt-8b lnt-8a lnt-8b Una solución de lnt-8a (11.0 g, 42.6 mmol) en THF (50 mi) se enfrió a 0°C y a la solución enfriada se agregó EtMgBr (82 mmol). Después de que la adición se completó, el baño de enfriamiento se removió y la reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió después HCI 3N y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre a2SÜ4 y se concentraron en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto lnt-8b (7.5 g, 50% de rendimiento).
Paso B - Preparación del compuesto Int - 8c lnt-8b lnt-8c lnt-8b (7.5 g, 21.3 mmol) se disolvió en 100 mi de diclorometano y se enfrío a 0°C. TFA (100 mi) se agregó y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo obtenido se re-disolvió en EtOAc entonces se lavó con una solución saturada de bicarbonato después salmuera. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el compuesto Int - 8c como un aceite, que se utilizó sin una purificación adicional.
Paso C - Preparación del compuesto Int - 8d A una solución del compuesto lnt-8c (4.2 g, 33 mmol) en THF (30 mi) se agregó Et3N (4.1 g, 49 mmol) y después cloruro de tritilo (8.7 g, 40 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto Int-8d (8.7 g, 71 % de rendimiento). EM (ESI) m/z (M+H)+: 370.
Paso D - Preparación del compuesto lnt-8e A una solución de compuesto lnt-8d (3.6 g, 10.0 mmol) en THF (30 mi) se agregó LiHMDS (1 1.0 mmol) y después NBS (1.8 g, 10 mmol) a 0°C. La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y después HCI 3N se añadió a la mezcla y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron en vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía para proporcionar el compuesto lnt-8e (1.98 g, 44% de rendimiento). EM (ESI) m/z (M+H)+: 478, 480.
Paso E - Preparación del compuesto lnt-8f lnt-8e lnt-8f A una solución del compuesto lnt-8e (3.6 g, 10.0 mmol) en THF (30 mi) se agregó LiHMDS (11.0 mmol) y luego NBS (1.8 g, 10 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y luego HCI 3N se añadió a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía para proporcionar el lnt-8f (1.98 g, 44% de rendimiento). EM (ESI) m/z (M+H)+: 478, 480.
Paso F - Preparación del compuesto Int 8g lnt-8f |nt-8g A una solución del compuesto lnt-8f (3.9 g, 10 mmol) en cloroformo (30 mi) se agregó NBS (1.76 g, 10 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción después se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto lnt-8g (2.2 g, 47% de rendimiento).
Paso G - Preparación del compuesto Int - 8h lnt-8g lnt-8h A una solución del compuesto Int - 8g (1.28 g, 2.7 mmol) en diclorometano (10 mi) se agregó TFA (10 ml) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la mezcla se concentró en vacío y se utilizó en la reacción siguiente directamente. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 ml) y Et3N (5 ml) y a la solución resultante se agregó anhídrido BOC (590 mg, 2.7 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó usando cromatografía para proporcionar el compuesto lnt-8h (600 mg, 67% de rendimiento). EM (ESI) m/z (M+H)+: 331.
EJEMPLO 9 Preparación del compuesto intermedio lnt-9q lnt-9g Paso A - Preparación del compuesto lnt-9b lnt-9a lnt-9b A una solución del compuesto lnt-9a (50 g, 0.2 mol) en THF (500 mi) y Et3N (20 mi) se agregó cloroformiato de isopropilo gota a gota (25 g, 0.22 mol) en baño de agua helada. Entonces la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 hora. Luego una solución de CH2N2 (0.22 mol) en éter se añadió lentamente hasta que no observó ninguna evolución de gas N2. Se agregó ácido acético (4 mi) y la mezcla de reacción se dejó a agitar durante 10 minutos. Solución de NaHC03 entonces se agregó y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron en vacío para proporcionar el producto crudo. El producto crudo entonces se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (éter de Pet: acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el compuesto lnt-9b (38 g, 70% de rendimiento).
Paso B - Preparación del compuesto Int - 9c lnt-9b lnt-9c A una solución de lnt-9b (38 g, 0.14 mol) en HOAc (20 mi) se agregó gota a gota una solución acuosa de HBr (11.2 g, 0.14 mol). Después de 10 minutos, la mezcla se vertió en una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron en vacío para proporcionar el producto lnt-9C (30 g, 68% de rendimiento).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-9e lnt-9c 9d lnt-9e A una solución de lnt-9c (10 g, 32 mmol) y el compuesto 9d (8.4 g, 64 mmol) en DMF (70 mi) se añadió K2C03 (18 g, 126 mmol). La mezcla se dejó agitar a 100°C en un tubo sellado durante unas 15 horas. El solvente se removió y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de silicona (diclorometano: MeOH = 20:1) para proporcionar el producto lnt-9e. (6 g, 59% de rendimiento).
Paso D - Preparación del compuesto lnt-9f lnt-9e lnt-9f A una solución lnt-9e (4 g, 14.7 mmol) en THF (40 mi) se agregó NaH (6.6 g, 60% de contenido, 16.17 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió a 0°C, y SEM-CI (2.4g, 14.7 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se dejó agitar a 0°C durante 2 horas. El solvente se removió en vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía de columna en gel de sílice (diclorometano: MeOH = 20:1) para proporcionar el producto lnt-9f. (2 g, 34 % de rendimiento).
Paso E - Preparación del compuesto lnt-9q lnt-9f lnt-9g A una solución de lnt-9f (2 g, 5 mmol) en THF (20 mi) se agregó gota a gota n-BuLi (2.5 mi, 6.3 mmol) a -78°C (baño) bajo protección de N2. La solución resultante se dejó agitar a esta temperatura durante 30 minutos. Luego se agregó una solución de NBS (0.89 g, 5 mmol) en THF (10 mi) gota a gota a -78°C. La mezcla se dejó agitar a -78°C durante 1 hora y luego se añadió la solución acuosa de NH4CI. La capa orgánica se separó y se concentró para proporcionar un residuo crudo, que se purificó usando cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo: EA = 3:1 como el eluyente) para proporcionar el compuesto lnt-9g (400 mg, 16.5% de rendimiento).
EJEMPLO 10 Preparación del compuesto intermedio ínt-1 Of Paso A - Preparación del compuesto lnt-10b Ácido (2S,4R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2- carboxílico (lnt-10a, 20 g, 85.75 mmol) se disolvió en THF anhidro y se enfrió a 0°C. BH3«THF (1M en THF, 171 mi, 171 mmol) se añadió mediante un embudo de adición. La solución se calentó gradualmente a la temperatura ambiente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas aproximadamente. MeOH se añadió hasta que no salieron burbujas. La solución se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (330g, 0% a 60% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto lnt-10b (15.1 g, 80.3%) Paso B - Preparación del compuesto Int - 10c A un matraz de fondo redondo de 1000 mi seco se añadió cloruro de oxalilo (7.50 mi, 88.9 mmol) y diclorometano seco (250 mi). Después de que la solución se enfrió a -78°C, DMSO (6.80 mi, 95.8 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió gota a gota. La solución se dejó agitar a -78°C durante 30 minutos, lnt-10b (15.0 g, 68.4 mmol) en diclorometano (50 mi) se añadió mediante jeringa. Después de que la solución se permitió remover a -78°C durante 30 minutos, se añadió TEA (38.1 mi, 273.6 mmol). La solución se dejó agitar a -78°C durante 30 minutos y a 0°C durante una hora. La solución se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con agua, HCI 1N, NaHC03 saturado y salmuera. Se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se secó en vacío durante 1 hora para proporcionar el compuesto Int- 10c que se utilizó sin una purificación adicional.
Paso C - Preparación del compuesto lnt-10d A un matraz de fondo redondo de 1000 mi se agregó InMOc y NH3 (7N en MeOH, 150 mi). Glioxal (15 mi, 40% en agua, 131 mmol) se añadió lentamente. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas aproximadamente. Se añadió glioxal adicional (5 mi, 44 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante otras 24 horas. La solución se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (240g, 0% a 5% de MeOH en diclorometano, con 0.1% de N I-^O) para proporcionar el compuesto lnt-10d (8.5 g, 48.7% de 2).
Paso D - Preparación del compuesto lnt-10e A un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadió lnt-10d (8.5 g, 33.3 mmol) y CH3CN (250 mi). Más CH3CN se agregó para formar una solución clara. NBS (11.3 g, 63.3 mmol) se añadió en una porción y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. CH3CN se removió en vacío y diclorometano (50 mi) se añadió sin agitación. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano dos veces. El filtrado se concentró en vacío a aproximadamente 30 mi y se filtrado otra vez. El filtrado se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (120g, 20% a 80% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto lnt-10e (11.88 g, 86.4%).
Paso E - Preparación del compuesto lnt- 0f A un matraz de fondo redondo de 1000 mi se añadió lnt-10d (11.88 g, 28.76 mmol), sulfito de sodio (Na2S03, 36.0 g, 288 mmol), EtOH (270 mi) y agua (130 mi). La solución se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 15 horas. Más de Na2S03 (10 g, 79 mmol) se agregó y la solución se dejó agitar a reflujo durante otras 24 horas. Después de enfriamiento, el sólido se filtró y se lavó con EtOAc tres veces. El filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se disolvió en una mezcla de EtOAc (300 mi) y agua (200 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (240g, 0% a 33% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto InMOf (5.12 g, 53.3%).
EJEMPLO 11 Preparación del compuesto intermedio I nt- 11c Paso A - Preparación del compuesto lnt-11b lnt-11a lnt-11b El aldehido lnt-11a se preparó a partir del alcohol comercialmente disponible usando el método descrito en el ejemplo 10.
Un matraz se cargó con aldehido lnt- 1a (82g, 0.35 mol) y una solución de amoníaco/MeOH 2.33N se agregó con buena agitación (600 mi, 4.0 eq., preparado a partir de 200ml de amoníaco/MeOH 7N diluido con 400 mi de MeOH). La reacción después se calentó a 35°C y se dejó agitar a esta temperatura durante dos horas, después de cuyo tiempo una solución de 40% en peso de glioxal en agua (80 mi, 2.0 eq.) se agregó gota a gota durante unos 15 minutos. Después de la agitación durante 2 horas adicionales, una solución de amoníaco/MeOH 7N (100 mi, 2.0 eq) se agregó y la reacción se dejó agitar a 35"C durante 1 hora. Glioxal adicional (40 mi, 1.0 eq) entonces se agregó gota a gota alrededor de 5 minutos y la reacción resultante se dejó agitar a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 15 horas. Después se añadió amoníaco/MeOH 7N (50 mi, 1.0 eq) y la reacción se recalentó a 35 0 C y se dejó agitar a esta temperatura durante 1 hora. Una cantidad adicional de glioxal (20 mi, 0.5 eq.) entonces se agregó y la reacción resultante se dejó agitar a 35°C durante 1 hora, entonces la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se diluyó con diclorometano y agua (2 L, 1 :1). La capa orgánica se separó, se lavó con 11 de agua, luego salmuera y se secó (MgSO-t), se filtró y concentró en vacío. El residuo de espuma marrón obtenido se purificó adicionalmente usando un paso a través de una columna de gel de sílice corta para proporcionar el compuesto lnt-11b (60g, 62%).
Paso B - Preparación del compuesto lnt- 1c lnt-11 c se preparó a partir de lnt-11b usando el método descrito en el ejemplo 10.
Compuestos intermedios lnt-11d, lnt-11e, e lnt-11f puede prepararse utilizando los métodos descritos en el ejemplo 10 y el ejemplo 11. lnt-11d lnt-11e lnt-11f EJEMPLO 12 Preparación del compuesto intermedio lnt-12i Paso A - Preparación del compuesto lnt-12b lnt-12a lnt-12b A una solución del compuesto lnt-12a (60 g, 0.24 mol) en THF seco (1 L) se dejó agitar a -78°C se añadió hexametildisilazida de litio (82 g, 0.49 mol, 1 M en THF). Después de la mezcla de reacción se ha dejado agitar a -78°C durante 1 hora, se añadió el yodometano (66 g, 0.46 mól) disuelto en THF seco (100 mi) a -78°C y la mezcla se dejó agitar durante 15 minutos a esta temperatura y 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se templó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con diclorometano (3 x 300 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO.,, se filtraron y se concentraron en vacío. Los productos se purificaron mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto lnt-12b (18.3 g, 27% de rendimiento). 1H RMN d: 4.38-4.34 (m, 1 H), 4.08-4.05 (m, 2 H), 2.09-2.03 (m, 1 H), 1.77-1.73 (m, 1 H), 1.35 (s, 9 H), 1.12 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.06 (s, 6 H).
Paso B - Preparación del compuesto Int - 12c lnt-12b lnt-12c A una solución del compuesto lnt-12b (18.3 g, 60 mmol) en diclorometano (150 mi) se agregó TFA (15 mi) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió para proporcionar el compuesto lnt-12c (11.2 g, 100% de rendimiento).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-12d lnt-12c lnt-12d Una suspensión de UAIH4 (16.2 g, 0.44 mol) y el compuesto Int-12c (1 1.2 g, 54.8 mmol) en THF (200 mi) se dejó agitar bajo reflujo durante 8 horas. Después de la adición sucesiva de 17 mi de agua, 17 mi de 10% de NaOH acuoso y 51 mi de agua y se filtró, el filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto lnt-12d (6.7 g, 94% de rendimiento).
Paso D - Preparación del compuesto lnt-12e lnt-12d lnt-12e Compuesto lnt-12d se disolvió en THF y Et3N, (Boc)20 se agregó. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó usando cromatografía para proporcionar el compuesto lnt-12e (14 g, 100% de rendimiento).
Paso E - Preparación del compuesto lnt-12f lnt-12e lnt-12f A una solución del compuesto lnt-12e (14g, 65.4 mmol) en diclorometano se añadió el reactivo de Dess Martin (41.6 g, 98.1 mol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, se removió el solvente y el residuo obtenido se purificó utilizando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto lnt-12f (7g, 47% de rendimiento). 1H RMN d: 9.40 (s, 1 H), 4.05-4.03 (m, 1 H), 3.14-3.11 (m, 2 H), 1.83-1.79 (m, 1 H), 1.66-1.63 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.02 (s, 6 H).
Paso F - Preparación del compuesto lnt-12q lnt-12f lnt-12g Se añadió glioxal (1.75 mi de 40% en agua) gota a gota alrededor de 11 minutos a una solución de NH4OH (26 mi) y el compuesto Int- 12f (6.1 g, 28.8 mmol) en metanol y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 19 horas. El componente volátil se removió en vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto lnt-12g EM (ESI) m/z (M+H)+: 266.
Paso G - Preparación del compuesto lnt-12h Una mezcla del compuesto lnt-12g (2.2 g, 8.3 mmol), N-bromosuccinimida (2.66 g, 14.9 mmol) en THF anhidro (80 mi) se calentó a reflujo durante 15 horas aproximadamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se removieron por filtración y el filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía para proporcionar el compuesto lnt-12h (2.0 g, 57% de rendimiento). 1H RMN (J000120117 H 10170-003-1 CDCI3 varían 400 MHz) d: 11.03 (s, 1 H), 4.79 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.25 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.96 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.58-2.53 (m, 1 H), 2.95-1.90 (m, 1 H), 1.34 (s, 9 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H). EM (ESI) m/z (M+H)+: 422.
Paso H - Preparación del compuesto lnt-12i A una solución del compuesto lnt-12h (1.9 g, 4.5 mmol) en H20/EtOH (40 ml/20 mi) se agregó Na2S03 (5.6 g, 4.5 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó usando cromatografía de gel de sílice para proporcionar él compuesto lnt-12i 1H RMN d: 6.92 (s, 1 H), 4.71-4.67 (m, 1 H), 3.26-3.21 (m, 2 H), 2.01-1.96 (m, 1 H), 1.78-1.72 (m, 1 H), 1.13 (s, 9 H), 1.00 (s, 3 H).
EJEMPLO 12A Preparación del compuesto intermedio lnt-12o lnt-12j lnt-12k lnt-121 lnt-12m Paso A Se disolvió el ácido lnt-12j (22.7 g, 100 mmol) en THF seco (400 mi) en un matraz de 1000 mi, y se enfrió con un baño de agua helada. Se añadió complejo de tetrahidrofurano de borano (1.0 M en THF, 200 mi, 200 mmol) vía un embudo adicional gota a gota durante un periodo de 80 minutos. Después de 1 hora a 0°C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 15 horas. Metanol después se añadió gota a gota vía un embudo adicional (~100 mi) y después la reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó en una columna de sílice ISCO de 300 g/sistema Rf Combi-Flash utilizando un gradiente de 0-70% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar alcohol lnt-12k como un aceite incoloro (18.2 g, 85%).
Paso B Se disolvió cloruro de oxalilo (14.08 g, 111 mmol) en cloruro de metileno (340 mi) en un matraz de 1000 mi y se enfrió a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. DMSO (9.33 g, 119 mmol) se añadió lentamente vía jeringa durante un período de 10 minutos. La solución resultante se dejó agitar a -78°C durante 45 minutos antes de la adición lenta del alcohol lnt-12k (15.2 g, 85 mmol) en cloruro de metileno (50 mi) y se agitó a -78°C bajo nitrógeno durante 45 minutos antes de la adición de trietilamina (34.5 g, 341 mmol). Después de 40 minutos a -78°C, entonces la reacción se calentó a 0°C y se agitó a 0°C durante 1 hora adicional. Después de la adición de 500 mi de cloruro de metileno, la solución orgánica se lavó con agua, solución de HCI 1 N (300 mi) y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró en vacío para proporcionar aldehido lnt-121 como un aceite incoloro (18.14 g, ~ 100%). Este producto crudo se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
Paso C El aldehido lnt-121 (18.14 g, 86 mmol) se disolvió en metanol (37 mi) y la solución resultante se enfrió con un baño de agua de RT. Una solución de amoníaco 7N en metanol (31.9 mi, 223 mmol) entonces se agregó gota a gota mediante un embudo adicional durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de un 40% solución acuosa de glioxal (16.2 g, 112 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas y se concentró en vacío. El residuo se purificó usando un sistema de Rf de columna/Combi-Flash de 220 g de sílice ISCO (0- 7% de metanol en el eluyente de diclorometano) para proporcionar el compuesto lnt-12m como un sólido de color amarillo claro (10.8 g, 51.5%).
Paso D El intermedio lnt-12m (10.81 g, 43.4 mmol) se disolvió en THF (200 mi) en un matraz de 250 mi y NBS (15.43 g, 87 mmol) se añadió lentamente a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 4.5 horas y se concentró a semisólido. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mi), se lavó con salmuera (3 X 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El material crudo se purificó mediante la cristalización de diclorometano para proporcionar el compuesto lnt-12n como un sólido blanco (7.68 g, 43.5%). La mezcla de líquido madre se purificó usando sistema Rf de columna/Combi-Flash ISCO de 220 g utilizando 0-70% de acetato de etilo en hexanos como el eluyente para proporcionar un segundo lote de lnt-12n como un sólido claro (7.73 g, 43.8).
Paso E El intermedio lnt-12n (14.4 g, 35.4 mmol) se disolvió en metanol (45 mi) y agua (16 mi) y se colocó en un baño de agua. EDTA (10.34 g, 35.3 mmol) seguido por amoniaco 7N en metanol (20.21 mi, 141 mmol) después se añadió. Polvo de zinc (2.314 g, 45.4 mmol) entonces se agregó y la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 6 horas la reacción después se concentró y el residuo se re-disolvió con acetato de etilo (100 mi), se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó en una columna de sílice de 80 g con un sistema de Rf Combi-Flash utilizando un gradiente de 0-70% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar lnt-12o como un sólido blanco (7.56 g, 65%).
EJEMPLO 13 Preparación de compuestos intermedios lnt-13d e lnt-13e lnt-13b lnt-13c lnt-13c' lnt-13d Paso A - preparación de compuestos Int - 13c Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 5 I , equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, embudo de adición y entrada de N2, se cargó con el Schollkopf quiral auxiliar (lnt-13a, 200 g, 1.09 mol, 1.0 eq), bis(clorometil)dimetilsilano (lnt-13b, 256 g, 1.63 mol, 1.5 eq) y THF (2 I, Aldrich anhidro). El matraz se enfrió en un baño de hielo seco/2-propanol hasta que la temperatura interna alcanzó -75°C. Se añadió n-butil-litio (Aldrich 2.5 M en hexanos, 478 mi, 1.19 mol, 1.09 eq) mediante un embudo de goteo durante 1 hora manteniendo la temperatura de reacción interna entre -67°C y -76°C. La solución resultante de color rojo anaranjado se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 15 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se re-enfrió a 0°C y se templó con 500 mi de agua. Éter dietílico (2 I) se agregó y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 1 I de éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y concentraron en vacío, dando 480 g de aceite color naranja. Este material se dejó en vacío por cerca de 15 horas para proporcionar 420 g de aceite. El producto crudo fue dividido en dos lotes y purificado mediante cromatografía de gel de sílice en una columna instantánea de 1.6 kg. La columna se eluyó con un gradiente de 0-4% Et.20 en hexanos. Las fracciones del producto se concentraron en vacío a una temperatura del baño en o por debajo de 40°C dando 190 gramos de lnt-13c-(rendimiento de 60%).
Paso B - preparación del compuesto lnt-13d Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 5 I , equipado con un agitador mecánico, embudo de adición sonda de temperatura, baño de agua externo y entrada de N2, se cargó con el compuesto lnt- 3C (196 g, 0.643 mol, 1.0 eq) y metanol (1.5 L). Se añadió HCI acuoso (500 mL de 10% en volumen) a temperatura ambiente durante 30 minutos, con una exoterma media observada. La temperatura aumentó a 37°C y luego descendió nuevamente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y se supervisó por TLC y LC/EM. La mezcla de reacción se concentró entonces in vacuo hasta obtener un aceite. Se agregó metanol adicional (3 x 200 mL) y la mezcla de reacción se concentró in vacuo otra vez. El producto resultante crudo se secó bajo vacío interno durante 15 horas aproximadamente. El producto crudo entonces fue disuelto en CH2CI2 (750 mL) y Et20 (1250 mL) y se añadió yoduro de sodio (96.4 g, 0.643 mol, 1.0 eq). Se añadió iisopropiletilamina (336 mL, 1.929 mol, 3.0 eq) lentamente durante 25 minutos con agitación, causando que la temperatura aumentara a 35°C y luego disminuyera otra vez a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual la EM de una alícuota indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas adicionales y luego se agregó Boc-anhídrido (281 g, 1.286 mol, 2.0 eq). La mezcla de reacción se dejó agitar entonces a temperatura ambiente. Después de dos días, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 L) y agua (1 L), y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 500 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 mL) y salmuera (500 mL), se secaron con MgSO_i, se filtraron y concentraron en vacío para dar un aceite amarillo (380 g). El producto bruto se dividió en dos porciones de 180 g para comodidad y cada porción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice instantánea. Las condiciones de la columna para una porción de 180g de producto crudo son las siguientes. La muestra de 180 gramos de producto crudo se cargó en un cartucho de S1O2 de 191 g y se purificó en una columna de 1.5 kg de Si02. La columna se eluyó con un gradiente de EtOAc/hexanos 0%-20% como la fase móvil para proporcionar 52 gramos de lnt-13d puro y fracciones adicionales de lnt-13d que contenían una pequeña cantidad de una impureza Boc-valina. Las fracciones impuras de las dos columnas se recombinaron y re-purificaron. Después de la cromatografía, el compuesto Int-13d se obtuvo como un aceite que solidificó a un sólido blanco en reposo (128 g, 65% de rendimiento en tres pasos).
Paso C - preparación del compuesto lnt-13e lnt-13d lnt-13e Una solución de lnt-13d (8.5 g, 31.1 mmol) en metanol (100 mL) y 1.0 de solución acuosa de KOH (48 mL, 48 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La reacción luego se neutralizó con 48 mL de solución de ácido clorhídrico acuosa 1.0 M a pH ~5 y se concentró parcialmente en vacío. La capa acuosa se extrajo entonces dos veces con diclorometano (2 x 100 mL). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron en vacío para proporcionar el compuesto lnt-13e como un gel (7.74 g, 96%).
Nota: Las reacciones anteriores se supervisaron por TLC mediante tinción de Hanessian. Para preparar la mancha de visualización, se combinaron 450 mL de H20, molibdato de amonio 25 g, sulfato de cerio 5 g y 50 mL de ácido clorhídrico concentrado o H2SO4 concentrado.
EJEMPLO 14 Preparación del compuesto intermedio lnt-14d Paso A - Preparación del compuesto lnt-14a A una mezcla de ácido carboxílico lnt-13e (20 g, 77 mmol) en THF (400 mL) a 0°C se añadió 1M BH3 en THF (0.17 L) mediante el embudo de adición a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante 15 horas aproximadamente. La reacción fue templada con cuidado por la adición de MeOH (-75 mL) hasta que dejó de burbujear. La mezcla de reacción se concentró en vacío, con lo cual el residuo obtenido fue dividido entre EtOAc y H20. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y concentraron en vacío para proporcionar el compuesto lnt-14D (18 g, 99%) como un aceite claro, que fue utilizado sin purificación adicional. EM (ESI) m/e (M+H+Na) +: 268.
Paso B - Preparación del compuesto lnt-14b A un matraz de 2 cuellos, seco, equipado con una barra de agitación se añadió cloruro de oxalilo (8.2 ml_, 96 mmol) y CH2CI2 (280 ml_). La solución se enfrió a -78°C, con lo cual una solución de DMSO (7.4 mL, 0.10 mol) en CH2CI2 (22 mL) se agregó y la mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a -78°C. Una solución de alcohol lnt-14a (18 g, 74 mmol) del paso A en CH2CI2 (60 mL) se agregó gota a gota mediante un embudo de adición durante 30 minutos. La solución resultante se dejó agitar durante 30 minutos a -78°C con lo cual EÍ3N (42 mL, 0.30 mol) se añadió gota a gota. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a -78°C, calentar a 0°C y se dejó agitar durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (400 mL) y se transfirió a un matraz de filtración. La capa orgánica se lavó con NH4CI saturado acuoso (2 x 100 mL) y salmuera (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró en vacío para proporcionar el compuesto lnt-14b, 18 g (99%) como un aceite claro, que fue utilizado sin purificación adicional.
Paso C - Preparación del compuesto lnt-14c A un matraz de fondo redondo cargado con aldehido lnt-14b (18 g, 74 mmol) del paso B se añadió NH3 7N en solución de MeOH (28 mL, 0.19 mol) en MeOH (37 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, con lo cual una solución de glioxal (14 g, 96 mmol) se añadió durante 5 minutos. La solución resultante se dejó remover durante 12 horas a temperatura ambiente y se concentró en vacío. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente del 100% CH2CI2 a 97.5% CH2CI2/2.5% MeOH para proporcionar el compuesto lnt-14c, 9.9 g (48%) como un aceite amarillo. EM (ESI) m/e (M+H) +: 282.
Paso D - Preparación del compuesto lnt-14d A una solución de imidazol lnt-14C (1.0 g, 3.6 mmol) del paso C en CH2CI2 (5 mL) a 0°C, se añadió NBS (0.44 g, 2.5 mmol) en CH2CI2 (10 mL) gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla resultante se dejó agitar durante 90 minutos a 0°C, con lo cual la mezcla se concentró en vacío. El residuo crudo obtenido fue repartido entre CHCI3 (10 mL) y agua (3 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 3 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (80g) utilizando un gradiente de 100% hexanos a 65% hexanes/35% EtOAc para dar el compuesto lnt-14D, (0.35 g, 27%) como un sólido blanco. EM (ESI) m/e (M+H) +: 360/362.
EJEMPLO 15 Preparación del compuesto intermedio lnt-15c paración del compuesto lnt-15a lnt-15a A una solución de diclorozirconoceno (Cp2ZrCI2) (4.2 g, 14.2 mmol) en 40 mL de THF a -78°C se añadió n-BuLi (1.6 M en hexano, 18 mL, 28.4 mmol). La reacción resultante se dejó agitar durante 1 hora, luego difenildialilsilano (2 g, 14.2 mmol) en 17 mL de THF se agregó a -78°C. La reacción se dejó agitar durante 1 hora a -78°C y durante 18 horas a 25°C. Yodo (9 g, 35.5 mmol) en 20 mL de THF entonces se agregó a -78°C y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora. La reacción se templó con 10% H2SO4 acuoso y la fase orgánica se extrajo con éter. La solución orgánica se lavó con solución acuosa saturada de aHC03, solución de salmuera y se secó con (Na2S04). Después de la filtración, el filtrado se concentró en vacio y el residuo obtenido se purificó mediante una columna ISCO de 120 g (hexano) para proporcionar el compuesto lnt-15a 2.75 g (49%). 1H RMN (CDCI3) d 3.44 (dd, J = 2.2, 10.0 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 4.7, 10.0 Hz, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.93 (dd, J = 5.9, 14.7 Hz, 2H), 0.63 (dd, J = 11.1 , 14.2 Hz, 2H), 0.19 (s, 6H).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-15b lnt-15b A una solución de (2R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina (0.61 g, 4.36 mmol) en THF (8 ml_) se añadió n-BuLi (2.5 M en hexano, 1.8 ml_, 4.58 mmol) a -78°C. Después se dejó agitar por 0.3 horas, se añadió el compuesto Int 15a (2.75 g, 6.98 mmol) en 2 ml_ de THF y la mezcla se dejó agitar a la temperatura durante 4 horas. Se templó la reacción por solución acuosa saturada de NH4CI y las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SO4) y concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante una columna ISCO de 40 g (gradiente de 0% a 2.5% de éter en hexano) para proporcionar el compuesto lnt-15b, 783 mg (44%). 1H RMN (CDCI3) d 4.05 (m, 1H), 3.96 (t, J = 3.4 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 2,8, 0.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6, 9.4 Hz, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.60 (m, 2H), 1.37-1.17 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.49 (dd, J = 11.0, 14.4 Hz, 1 H), 0.35 (dd, J = 11.0, 14.2 Hz, 1 H), 0.16 (s, 6H).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-15c A una solución del compuesto lnt-15b (780 mg, 1.92 mmol) en MeOH (9 ml_) se añadió 10% HCI acuoso (3 ml_) a 0°C y la mezcla se dejó agitar a 25°C durante 18 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo obtenido fue reconcentrado en vacío con MeOH dos veces. La espuma blanca resultante se disolvió en éter (6 mL) y CH2CI2 (9 mL), y diisopropiletilamina (1 mL, 5.7 mmol) se agregó. Después de agitar a 25°C durante 18 horas, se añadió dicarbonato de di-t-butilo (922 mg, 4.22 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a 25°C durante 2 días. La mezcla se añadió al agua fría y las capas orgánicas fueron extraídas con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SÜ4) y concentró en vacío. Luego el residuo obtenido se disuelvió en MeOH (8 mL) y se trató con solución acuosa de KOH 1 M (3.3 mL, 3.3 mmol). Después de agitar a 0°C a 25°C, la mezcla de reacción se acidificó con 10% HCI acuoso y las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2. Se lavó la solución orgánica combinada con solución de salmuera, se secó con (Na2SO4) y concentró en vacío para proporcionar el compuesto lnt-15C, que se usó sin una posterior purificación.
EJEMPLO 16 Preparación del compuesto intermedio lnt-16e lnt-16a lnt-16b lnt-1 lnt-16d lnt-16e Paso A - Preparación del compuesto lnt-16b A un matraz secado con una flama de 1000 mL se agregó 1 ,1-diclorosilolano (lnt-16a, 28.09 g, 181.1 mmol), bromoclorometano (23.5 mL, 362.2 mmol) y THF anhidro (400 mL). La solución se enfrió a -70°C, luego n-BuLi (2.5M en hexano, 145 mL, 362 mmol) se añadió lentamente durante un período de 1 hora. La reacción resultante se dejó agitar a -70 a -60°C durante 20 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución saturada de NH4CI (200 mL) y Et20 (200 mL) luego se agregó y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et20 (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de Si02 (240 g, eluido con hexano) para proporcionar el compuesto lnt-16b (17.2 g, 51.9%).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-16c A un matraz secado con una flama se agregó (R)-2-isopropil-3,6- dimetoxi-2,5-dihidropirazina (10.0 g, 54.3 mmol) y THF anhidro (200 mL). La solución se enfrió a -78°C. Se añadió n-Buü (2.5M en hexano, 24.0 mL, 59.7 mmol) gota a gota. Después que la solución se removió a -78°C durante 30 minutos, el compuesto lnt-16b (en 5 mL de THF anhidro) se añadió gota a gota. Después que la solución se dejó a agitar a -78°C durante 1 hora, se dejó calentar a temperatura ambiente en dos horas. Se agregaron agua (100 mL) y Et20 (150 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2Ü (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de S1O2 (40 g, se eluyó con Et.20 en hexano: 0% a 3%) para proporcionar el compuesto lnt-16c (10.43 g, 58.0%).
Paso C - Preparación del compuesto Int 16d A un matraz de 500 mL se agregó el compuesto Int - 16c (11.5 g, 34.8 mmol) y MeOH (80 mL). 10% HCI (20 mL) se agregó. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró en vacío. El residuo obtenido se disolvió en 20 mL MeOH y concentró otra vez para quitar el agua y el ácido clorhídrico. Este procedimiento se repitió tres veces. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (50 mL) y Et20 (70 mL). Se agregaron DIPEA (15.4 mL, 86.9 mmol) y Nal (5.2 g, 34.75 mmol). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas aproximadamente. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (18.9 g, 86.9 mmol). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron y concentraron en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de Si02 (220g, hexano/EtOAC: 0% a 20%) para proporcionar el compuesto lnt-16d (7.9 g, 75.9%).
Paso D - Preparación del compuesto lnt-16e El compuesto lnt-16d (7.9 g, 26.4 mmol) se disolvió en MeOH (100 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió KOH (a 1 M de agua, 39.6 mL, 39.6 mmol). La solución se dejó agitar a 0°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico (2 N, 20 mL) y luego se añadió HCI adicional lentamente para ajustar la solución a pH 4. La solución acidificada se concentró en vacío y al residuo obtenido se agregó agua (150 mL) y EtOAc (200 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron en vacío. El residuo obtenido se secó en vacío durante 48 horas para proporcionar el compuesto lnt-16e (7.45 g, 99%), que se utilizó sin una posterior purificación.
EJEMPLO 17 Preparación de compuestos intermedios lnt-17c v Int- 17d Paso A - Preparación del compuesto lnt-17b lnt-17a lnt-17b A un matraz de 500 mL se añadió lnt-17a (25.0 g, 130 mmol), diclorometano seco (250 mL) y DIPEA (25.37 g, 195 mmol). La solución se enfrió a 0°C y cloruro de acetilo (13.27 g, 169 mmol, en 30 mL de diclorometano seco) se agregó gota a gota. La reacción resultante se dejó agitar a 0°C durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 15 horas aproximadamente. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con agua.
La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró en vacío.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (330 g, 0% a 50% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto lnt-17b (22.58 g, 74.5%).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-17c lnt-17b lnt-17c A un matraz de 500 mL se añadió lnt-17b (21.45 g, 92.05 mmol) y diclorometano seco (200 mL). Se enfrió a 0°C y tricloruro de aluminio (AICI3, 36.82 g, 276.2 mmol) se agregó en porciones. Después que la solución se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, y se concentró en vacío. El residuo semisólido obtenido se calentó a 140°C durante tres horas. Después que se enfrió a 80°C, se añadió gota a gota agua (10 mL). Luego se enfrió a 0°C y EtOAc (300 mL) y agua (200 mL) se añadieron. La suspensión se dejó agitar a 0°C hasta que se disolvió el sólido completo. Se agregó más EtOAc y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 anhidro, filtró y concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (330g, 0% a 10% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto Int - 17c (18.76 g, 87%).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-17d El compuesto lnt-17D se preparó utilizando el método descrito anteriormente para la síntesis del compuesto lnt-17C y sustituyendo 2- bromofenol por el compuesto lnt-17a en el paso A.
EJEMPLO 18 Preparación del compuesto intermedio lnt-18c lnt-18c Paso A - Preparación del compuesto lnt-18b lnt-18a lnt-18b A una solución agitada de (3-metiloxetan-3-il)metanol (lnt-18a, 10.0 g, 97.9 mmol) en cloruro de metileno (400 mL) a 0°C, en atmósfera inerte, se añadió gel de sílice (20 g). PCC (29.5 g, 137 mmol) entonces se agregó en porciones durante un período de 2 minutos. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y agitar durante 6.5 horas. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una mezcla de Celite:gel de sílice (1.1, 400 g total) y Celite.gel de sílice se lavó con cloruro de metileno (4 L). El filtrado y lavado se combinaron y concentraron en vacío para proporcionar 4.98 g (51%) de lnt-18b como una solución clara (48.5% en peso) de cloruro metileno. 1H RMN (CDCI3 500 MHz): d D9.94 (s, 1 H), 4.89-4.83 (m, 2H), 4.52^.46 (m, 2H), 1.48 (s, 3H).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-18c lnt-18b lnt-18c A una solución agitada de trifenilfosfito (5.10 mL, 19.5 mmol) de cloruro de metileno (9 mL) a 0°C, en una atmósfera inerte, se añadió bromo (1.00 mL, 19.5 mmol) gota a gota a 0°C. Luego se agregó una solución de compuesto lnt-18b (1.00 g, 9.99 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) y la reacción resultante se agitó durante 40 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos (10 mL) y la solución se pasó a través de un tapón de gel de sílice (4 g). Los sólidos se lavaron con MTBE (20 mL). El filtrado y lavado se combinó y concentró en vacío hasta ~ 10 mL y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (cloruro de metileno/pentano) para proporcionar 1.06 g (44%) de compuesto Int - 18C como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3,500 MHz): d 5.98 (s, 1 H), 3.76 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H).
EJEMPLO 19 Preparación del compuesto intermedio lnt-19e lnt-19e Paso A - Preparación del compuesto lnt-19a lnt-17d lnt-19a Una mezcla de lnt-17D (4.2 g, 20 mmol) y clorhidrato de hidrazina 4-bromopfenilo (4.4 g, 20 mmol) en AcOH y EtOH (1 :10, 100 mL) se calentó a reflujo y se dejó agitar a esta temperatura durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró en vacío para proporcionar el compuesto lnt-19a como un sólido, que fue utilizado sin una posterior purificación (9.2 g). EM (ESI) m / e (M+H+): 383.
Paso B - Preparación del compuesto lnt-19b lnt-19a lnt-19b Una mezcla de lnt-19a (9.2 g) en PPA se calentó a 80°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo. La solución resultante se extrajo con diclorometano y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se seco sobre a2S04, se filtró y concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto lnt-19b (4.8 g). EM (ESI) m / e (M+H+): 368.
Paso C - Preparación de compuesto lnt-19c lnt-19b lnt-19c A una solución de lnt-19b (6 g, 16.3 mmol) en DMSO/CH3CN (1 :1 , 24 mL) se añadió Select-F (5.8 g, 16.3 mmol) en porciones. La reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, entonces la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto lnt-19c como un sólido (1.0 g). EM (ESI) m / e (M+H+): 386.
Paso D - Preparación del compuesto lnt-19d lnt-17c lnt-19d Una suspensión de lnt-17c (51.6 g, 221 mmol, 1.0 eq) en 910 mi de etanol absoluto y 100 mL de ácido acético glacial se calentó a 40°C y 4-clorofenil clorhidrato de hidrazina (41.66 g/232 mmol/1.05 eq) se agregó en porciones, con agitación, seguido de tamices moleculares de 3 Angstroms (23 g) y ácido acético adicional (350 mL). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de N2, se calentó a 70°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 15 horas aproximadamente, sin agitación, bajo 2. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se obtuvo en tolueno (230 mL) y etanol absoluto (100 mL). La solución resultante se concentró entonces in vacuo. El residuo obtenido se diluyó con etanol absoluto (400 mL) y la solución resultante se dejó reposar en un baño de agua a 54°C por 45 minutos, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente sin dejar de agitar. El precipitado resultante se filtró y el sólido recogido se lavó con 30 mL de etanol absoluto y 75 mL de hexanos, luego se secó en vacío para proporcionar el compuesto lnt-19d como un sólido blancuzco (50.2 gramos (63%)). Este material se utilizó sin una posterior purificación. EM (ESI) m l e (M+H+): 357.0, 359.0.
Paso E - Preparación del compuesto lnt-19e lnt-19d lnt-19e Ácido polifosfórico (111.8 g) y xilenos (260 ml_) se agregaron a un matraz de 3 cuellos de 1 litro. El matraz se colocó en un baño de aceite de 100°C, se conectó a una entrada de N2 y equipó con un agitador mecánico. La mezcla de PPA/xilenos se dejó agitar durante 30 minutos para llevar la temperatura interna hasta 100°C. El compuesto lnt-19D entonces se agregó en porciones durante 10 minutos. La reacción se colocó bajo atmósfera de N2, se tapo, se agitó durante 30 minutos a 100°C y luego se agitó durante 2.5 horas a 110°C. El matraz se dejó fuera del baño de aceite y se dejó enfriar durante 15 minutos. Se agregó hielo (750 mL) en porciones a la mezcla de reacción con agitación. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio en un embudo Buchner y se recogió un sólido color naranja. El sólido recogido se disolvió en EtOAc y la solución resultante púrpura se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgS04, se filtró y concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de 345 g de S1O2 mediante gradiente de EtOAc/hexanos 5%-25%, para proporcionar el compuesto lnt-19e (11.22 g) como un sólido amarillo (47%).
Los siguientes intermediosde 2-aril indol pueden ser realizados usando el método descrito anteriormente y la sustitución de los reactivos apropiados: i92 EJEMPLO 19a Preparación del compuesto intermedio lnt-19i Paso A - Preparación de compuesto lnt-19f A una solución de lnt-17d (14.0 g, 65.1 mmol), (4-clorofenil)hidrazina (37.5 g, 130 mmol) en EtOH (400 mL) se agregó ácido acético glacial (40 mL). La reacción se calentó a 90°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 15 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró en vacío y se secó en vacío durante 15 minutos. El residuo resultante se diluyó con diclorometano (600 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se removió por filtración y se lavó con diclorometano cinco veces. El filtrado se concentró en vacío y MeOH (100 mL) se agregó. La suspensión se dejó agitar agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtró. El sólido se secó en vacío durante dos horas para proporcionar el compuesto lnt-19f (17.9 g, 81.0%).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-19q A un matraz de tres cuellos de 250 mL con un agitador mecánico se añadió ácido polifosfórico (PPA, 100g). PPA se calentó a 1 10°C e lnt-19f (10.3 g, 30.3 mmol) se agregó en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se convirtió gradualmente en verde oscuro. La mezcla de reacción se dejó remover a 110°C durante dos horas. Después de enfriar, hielo picado se añadió lentamente con agitación hasta que desapareció el color verde oscuro. Se añadió agua y la suspensión fue transferida en un vaso de precipitados de 1000 mL. La suspensión se dejó agitar durante 10 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua (100 mL) tres veces y se secó en vacío a 60°C durante 15 horas aproximadamente proporcionar el compuesto lnt-19g (9.72 g, 99.4%).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-19h A un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadieron 19g-lnt (2.62 g, 8.12 mmol), DMSO (15 mL) y MeCN (15 mL). La solución se enfrió a 0°C y Selecct-F (2.3 g, 6.5 mmol) se añadió en tres porciones. La reacción se dejó agitar a 0°C durante 1.5 horas luego gradualmente se calentó a temperatura ambiente en una hora. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL MeOH y filtró. El filtrado se concentró en vacío hasta aproximadamente 20 mL y se purificó mediante cromatografía de C18 (150g, 50% a 100% de MeCN en agua, con 0.05% TFA) para proporcionar el compuesto lnt-19h (964 mg, 35%).
Paso D - Preparación de compuesto lnt-19i Una solución de lnt-19h (2.05 g, 6.02 mmol), DMF (120 mL), Cs2C03 (10.0 g, 31.0 mmol) y dibromoetano (5.2 mL, 60.2 mmol) se calentó a 100°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 15 horas aproximadamente. Dibromoetano adicional (4.0 mi, 46 mmol) y CS2CO3 (3.0 g, 9.2 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y agua (200 mL) y EtOAc (250 mL) se añadieron. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron en vacío. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (0% a 50% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto lnt-19i (1.24 g, 56.2%).
EJEMPLO 20 Preparación del compuesto 37 lnt-20c Compuesto 37 Paso A - Preparación del compuesto lnt-20a A un vial de 40 mL se añadió lnt-19i (329 mg, 0.898 mmol), bis(pinacolato)diboro (228 mg, 0.898 mmol), Pd(dppf)2Cl2*diclorometano (146 mg, 0.18 mmol) y KOAc (264 mg, 2.7 mmol). El vial se desgasificó, se rellenó con N2 y se tapó. Dioxano se añadió mediante una jeringa y se agitó la solución a 90°C durante 2 horas. (2S,4R)-terc-butil-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato pralina (300 mg, 0.90 mmol), Pd(dppf)2CI2*diclorometano (83 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (1 M, 3.3 mL, 3.3 mmol) se agregaron y la reacción se dejó agitar a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 5 mL de EtOAc, y la capa acuosa fue separada y extraída con 3 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y concentrados en vacío. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (24 g, 15% a 70% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto lnt-20a (387 mg, 79.7%).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-20b A un vial de 40 mL añadió lnt-20a (182 mg, 0,336 mmol), bis (pinacolato) diboro (89,7 mg, 0.353 mmol), Pd2 (dba) 3»CHCI3 (35 mg, 0.034 mmol), X-phos (32 mg, 0.067 mmol) y KOAc (mg 98, 1,0 mmol). El vial se desgasificó, se rellenó con N2 y se tapó. Dioxano se añadió mediante una jeringa y se agitó la solución a 120°C durante 2 horas. (S)-terc-butil-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (116.9 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)2CI2'diclorometano (28 mg, 0.034 mmol) y K2CO3 (1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol) fueron agregados. La reacción fue agitada a 80°C durante 15 horas aproximadamente, luego se enfrió a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y extrajo con 5 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos fueron combinados y secados sobre Na2S0 , filtrados y concentrados en vacío. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (43 g, A: diclorometano; B: 10% MeOH en EtOAc: A / B: 0-80%) para proporcionar el compuesto lnt-20b (191 mg, 89.9%).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-20c A un vial de 40 mL, se añadió lnt-20a (190 mg, 0.256 mmol), MeOH (2 mL) y ácido clorhídrico (4M en dioxano, 6 mL, 24 mmol). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante dos horas, luego se concentró en vacío y el residuo obtenido se secó en vacío durante 30 minutos para proporcionar el compuesto lnt-20c, que fue utilizado sin una posterior purificación.
Paso D - Preparación del compuesto 37 A un vial de 40 mL se añadió lnt-20c (-0.256 mmol), ácido(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (90.0 mg, 0.512 mmol), HATU (214 mg, 0.56 mmol) y DMF (3 mL). La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregó DIPEA (0.32 mi, 1.79 mmol). La reacción se dejó agitar a 0°C durante 2 horas, luego se diluyó con agua (0.2 mL) y la solución resultante se purificó mediante una columna C18 (43g, 10% a 60%, de CH3CN en agua con 0.05% TFA) para proporcionar el compuesto 37 (46 mg, 21.4% de lnt-20b). EM 874.4 [M+H]+ Los compuestos siguientes de la presente invención se hicieron con el método descrito en el ejemplo 20.
EJEMPLO 21 Preparación del compuesto intermedio lnt-21a lnt-19h lnt-21a A un vial de microondas de 20 ml_ se añadió 19h-lnt (1.16 g, 3.41 mmol), tolueno anhidro (15 ml_), ciclopropano-carboxaldehido (1.28 mL, 17.1 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (65 mg, 0.34 mmol). El vial se tapó y selló, luego se colocó en un reactor de microondas y se calentó a 170°C durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró en vacío. El residuo obtenido fue disuelto en diclorometano (40 mL) y filtrado a través de una almohadilla corta de Celite. El filtrado se concentró en vacío y purificó utilizando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (80 g, hexano) para proporcionar el compuesto lnt-21a (778 mg, 58.1 %).
EJEMPLO 22 Preparación del compuesto intermedio lnt-22c lnt-22c Paso A - Preparación de compuesto lnt-22a lnt-19b (5.82 g, 0.016 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml_) y THF (50 ml_) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que todos los sólidos se disuelvan. La solución resultante se enfrió en un baño de agua helada durante 30 minutos, después de lo cual NCS (2.13 g, 0.016 mmol) se añadió a la mezcla de reacción agitada en porciones durante -10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío para proporcionar un semisólido marrón, que fue disuelto en diclorometano (~300 mi). La solución orgánica se lavó secuencialmente con agua (1 x ~200 mL), 10% tiosulfato de sodio acuoso (p/v) y salmuera (1 x ~200 mL), luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró en vacío. El residuo sólido resultante fue purificado mediante cromatografía en columna (columna de sílice de Teledyne Isco RediSep® 330 g, 0-30% EtOAc/hexanos en 12 volúmenes de columna en 200 mlJmin) para proporcionar 2.97 g de lnt-22a (47% de rendimiento) como un sólido marrón. EM (ESI) m / e (M+H+): 400.
Paso B - preparación de compuestos lnt-22b En un tubo de microondasde 20 mL, lnt-22a (1.075 g, 2.68 mmol) se disolvió en tolueno seco (13 mL). Se agregaron ciclopropanocarboxaldehido (1.0 mL, 0.94 g, 13.4 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (51 mg, 0.27 mmol) y una barra de agitación magnética. El tubo fue sellado y la mezcla de reacción se calentó a 170°C (microondas) con agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el tubo se abrió, y además se agregaron alícuotas de cada uno de ciclopropanocarboxaldehido (1.0 mL, 0.94 g, 13.4 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (51 mg, 0.27 mmol). El tubo fue cerrado nuevamente y la reacción se sometió otra vez a calentamiento de microondas a 170°C durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío para proporcionar un residuo sólido marrón. El residuo sólido marrón fue adsorbido en gel de sílice (19 g) usando EtOAc (-100 mL), seguido por evaporación del solvente y luego cargado en un cartucho de Biotage® KP-Sil SNAP de 100 g. Elución con hexanos 100% sobre 13 volúmenes de columna a 85 mL/minuto proporcionó 600 mg de lnt-22b (50% de rendimiento) como un sólido marrón claro. EM (ESI) m / e (M+H+): 452.
EJEMPLO 23 Preparación del compuesto 23A Paso A - Preparación del compuesto lnt-23a lnt-19b lnt-23a Una mezcla del compuesto lnt-19b (1.1 g, 3 mmol), (dibromometil)benceno (2.25 g, 9 mmol) y K2C03 (1.2 g, 9 mmol) en 15 mL de DMF se calentó a 100°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 3 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró en vacío y el residuo obtenido se disolvió con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados en vacío. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto lnt-23a (380 mg, 28%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 7.72 (bs, 1 H), 7.44 - 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 7.09 - 7.12 (m, 3 H). 7.04 (s, 1 H), 6.99 - 7.01 (bs, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.63 - 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). EM (ESI) m/e (M+H+): 456.
Paso B - Preparación del compuesto lnt-23b lnt-23a lnt-23b A una solución de lnt-23a (456 mg, 1.0 mmol) en 1 ,4-dioxano se añadió borato de pinacol bis (2.2 mmol), Pd(dppf)CI2 (0.04 mmol) y KOAc (4 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a N2, calentada a 110°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, concentró en vacío, y el residuo obtenido se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto lnt-23b (590 mg, 87% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3): d 8.13 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.14 -7.19 (m, 4 H), 6.93 - 6.95 (m, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 1.26 - 1.29 (s, 24 H). EM (ESI) m / e (M+H+): 550.
Paso C - Preparación del compuesto Int - 23c lnt-23b lnt-23c Una suspensión de lnt-23b (550 mg, 1.0 mmol), tere-butilo 2-(2- bromo-1 H-imidazol-5-il) pirrolidina-1-carboxilato (2.4 mmol), Pd(dppf)CI2 (200 mg), Na2C03 (3 mmol) y en THF/H20 (10:1 , 33 mL) se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 15 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró, y el filtrado fue lavado con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado y concentrado en vacío. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto lnt-23C (160 mg). EM (ESI) m/e (M+H+): 768.
Paso D - Preparación del compuesto lnt-23d lnt-23c (0.10 g, 0.13 mmol) se añadió HCI/CH3OH (5 ml_, 3M) y la reacción esultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto lnt-23d, que se usó sin purificación adicional EM (ESI) m/e (M+H+): 568.
Paso E - Preparación del compuesto 23A A una solución de lnt-23d (56.8 mg, 0.10 mmol), ácido (S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (35.0 mg, 0.20 mmol) y DIPEA (0.8 mmol) en CH3CN (1 mL) se añadió BOP (98 mg, 0.22 mmol). La reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente y se supervisó usando LC/EM. Después de LC/EM mostró que el material de inicio se consumió, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se purificó usando HPLC para proporcionar el compuesto A como un sólido blanco. 1H RMN (MeOD): d 7.94 (S, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.35 - 7.37 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.17 - 7.18 (m, 4 H), 7.1 1 (s, 1 H), 6.96 -6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.09 - 5.17 (m, 2 H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.99 (bs, 2 H), 3.78 (bs, 2 H), 3.56 (s, 6 H), 2.44 - 2.47 (m, 2 H), 1.92 - 2.19 (m, 8 H), 0.77 - 0.85 (m, 12 H). EM (ESI) m / e (M+H+): 882.
Los diastereómeros se separaron en una columna quiral SFC: Isómero A: 1H RMN (MeOD): d 8.08 (s, 1 H), 7.91 - 7.93 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.24 - 7.43 (m, 7 H), 7.19 (s, 1 H), 7.03 - 7.05 (m, 2 H), 5.16 - 5.24 (m, 2 H), 3.81 - 4.21 (m, 6 H), 3.62 (s, 6 H), 2.52 - 2.54 (m, 2 H), 2.00 - 2.25 (m, 8 H), 0.84 - 0.91 (m, 12 H). EM (ESI) m/z (M+Hf: 882.
Isómero B: 1H RMN (MeOD): d 7.90 (s, 1 H), 7.81 - 7.83 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.14 - 7.33 (m, 6 H), 7.09 (s, 1 H), 6.93 - 6.95 (m, 2 H), 5.06 - 5.14 (m, 2 H), 3.71 - 4.1 1 (m, 6 H), 3.52 (s, 6 H), 2.41 - 2.44 (m, 2 H), 1.90 - 2.15 (m, 8 H), 0.74 - 0.86 (m, 12 H). EM (ESI) m/z (M+H)+: 882.
Los compuestos de la presente invención representados en el cuadro de abajo se hacen usando el método descrito en el ejemplo 23 y sustituyendo el derivado de dibromotolueno apropiado en el paso A.
EJEMPLO 24 Preparación del compuesto Paso A - Preparación del compuesto lnt-24b lnt-24a lnt-24b A una solución del compuesto lnt-24a (1.48 g, 3.76 mmol) en 11 mi de THF a -78°C se añadió n-Buü (2.5 M en hexano, 1.66 mi, 4.14 mmol). La reacción se dejó agitar a -78°C durante 30 minutos, después 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (1.1 g, 7.52 mmol) en 2 mi de THF se agregó a -78°C. La reacción se dejó agitar durante 1 hora a -78°C, luego se templó con NH4CI acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SO-j), se filtró y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó usando una columna de 80 g ISCO (hexano a 50% EtOAc-hexano, gradiente) para proporcionar el compuesto lnt-24b, 503 mg (35%). LREM: (M+H)+ Paso B - Preparación del compuesto lnt-24d A una solución del compuesto lnt-24b (97 mg, 0.25 mmol) e Int- 6f (91 mg, 0.38 mmol) en DMF (2 mi) se agregó Cs2C03 (163 mg, 0.50 mmol). La reacción resultante se calentó a 40°C, se dejó agitar a esta temperatura durante 1 hora y luego se enfrío a 25°C. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y la fase orgánica se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (NazSO-i), se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante una columna de 24 g ISCO (gradiente de hexano al 40% EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto lht-24c, 135 mg (91%).
Paso C - Preparación del compuesto lnt-24d lnt-24c lnt-24d A una solución del compuesto lnt-24c (135 mg, 0.23 mmol) en o- xileno (2 mi) se agregó acetato de amonio (107 mg, 1.38 mmol) y la reacción resultante se dejó agitar a 140°C durante 3 horas. Después de enfriar a 25°C, la mezcla de reacción se agregó a la solución acuosa de NaHC03 y la capa orgánica se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo obtenido se purificó mediante una columna de 24 g ISCO (gradiente de hexano al 50% EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto lnt-24d, 84 mg (64%). LREM: (M+H)+ = 575 Paso D - Preparación del compuesto lnt-24g lnt-7d Int- 24g A una solución del compuesto lnt-24d (81 mg, 0.14 mmol), bis-pinacolatodiborano (53 mg, 0.21 mmol), complejo PdCI2(dppf)2 CH2CI2 (11.5 mg, 0.014 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se agregó acetato de potasio (41 mg, 0.42 mmol). La reacción se desgasificó y se dejó agitar a 100°C durante 2 horas. Después de ser enfriado a 25°C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto lnt-24f, que se combinó con lnt-7d (66 mg, 0.21 mmol) y complejo PdCI2(dppf)2 CH2CI2 (11.5 mg, 0.014 mmol) y se disolvió en 1,4-dioxano (2 mi). La solución resultante se trató con solución acuosa de Na2C03 2M (0.21 mi, 0.42 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó y se dejó agitar a 100°C durante 2 horas. Después de ser enfriada a 25°C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó usando una columna de 24 g ISCO (gradiente de 0% a 100% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto lnt-24g (40 mg, 39%). LREM: (M+H)+ = 732.
Paso E - Preparación del compuesto lnt-24h lnt-24g lnt-24h A una solución a 0°C del compuesto lnt-24g (40 mg, 0.054 mmol) en diclorometano (2 mi) se añadió TFA (0.4 mi). La reacción se dejó agitar a 0°C durante 0.5 horas y luego se calentó a 25°C y se dejó agitar durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo obtenido se disolvió en MeOH (2 mi) seguido por la adición de HCI 4N en dioxano (0.3 mi). La solución se concentró en vacío para proporcionar el compuesto lnt-24h como su sal de HCI (40 mg), que se utilizó sin una purificación adicional. LREM: (M+H)+ = 532.
Paso F - Preparación del compuesto 16 A una solución de -30°C del compuesto lnt-24h (41 mg, 0.068 mmol), el compuesto lnt-1a (36 mg, 0.20 mmol) y düsopropiletilamina (83 µ?, 0.48 mmol) en DMF (1.5 mi) se añadió HATU (103 mg, 0.27mmol). La mezcla se dejó agitar a -30°C a 0°C durante 1 hora y por 2 horas adicionales a 0°C. La reacción entonces se templó por la adición de agua fría y la mezcla resultante se purificó usando HPLC Gilson (CH3CN-H20, 0.1 % TFA) para proporcionar el compuesto 16. El compuesto 16 se disolvió en MeOH (10 mi) y se trató con HCI 4N en dioxano (0.3 mi) seguido por la concentración en vacío para proporcionar la sal de HCI del compuesto 16 como una mezcla ~ 1 :1 de diastereómeros, 16 mg (28%).
Los diastereómeros se separaron por HPLC quiral usando columna Semi-prep quiral OD (Lux celulosa-1 ) (20% de EtOH-hexano, 0.1 % de DEA) para proporcionar el compuesto 16A (tiempo de retención: 44 minutos), 6 mg y el compuesto 37B (tiempo de retención: 66 minutos), 3 mg.
EJEMPLO 25 Preparación del compuesto 17 17 Paso A - Preparación del compuesto lnt-25a El compuesto lnt-25a se preparó a partir del compuesto lnt-24b usando el método descrito en el ejemplo 24, paso B (100%).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-25b El compuesto lnt-25b se preparó a partir del compuesto lnt-25a usando el método descrito en el ejemplo 24, paso C rendimiento (45%). LREM (M+H)+ = 589.
Paso C - Preparación del compuesto lnt-25d Compuesto lnt-25d se preparó a partir del compuesto int-25b usando el método descrito en el ejemplo 24, rendimiento del paso D (44%). LRE : (M+H)+ = 746.
Paso D - Preparación del compuesto lnt-25e Compuesto lnt-25e se preparó a partir del compuesto lnt-25d usando él método descrito en el ejemplo 24, paso E rendimiento (100%).
Paso E - Preparación del compuesto 17 El compuesto 17 (sal del HCI) se preparó a partir del compuesto lnt-25e usando el método descrito en el ejemplo 24, paso F rendimiento (50%).
Los diastereómeros se separaron por HPLC quiral utilizando columna quiral Lux C-2 Semi-prep (50% de EtOH-hexano, 0.1 % de DEA) para proporcionar el compuesto 17A (tiempo de retención: 45 minutos) y el compuesto 17B (tiempo de retención: 59 minutos).
EJEMPLO 26 Preparación del compuesto 23 Paso A - Preparación del compuesto lnt-26a lnt-24b lnt-26a El compuesto lnt-26a se preparó a partir del compuesto lnt-24b usando el método descrito en el ejemplo 24, paso B (87%).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-26b El compuesto lnt-26b se preparó a partir del compuesto lnt-26a usando el método descrito en el ejemplo 24, paso C (72%). LREM (M+H)+ = 585.
Paso C - Preparación del compuesto lnt-26d A una solución del compuesto lnt-26b (243 mg, 0.42 mmol), diborato de bis-pinacolato (127 mg, 0.50 mmol), complejo PdCl2(dppf)2 CH2CI2 (34 mg, 0.042 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) se agregó acetato de potasio (83 mg, 0.84 mmol). La mezcla se desgasificó y se dejó agitar a 100°C durante 2 horas. Después de ser enfriado a 25°C, lnt-7d (265 mg, 0.84 mmol), complejo PdCI2(dppf)2 CH2CI2 (34 mg, 0.042 mmol) y K2C03 (solución acuosa 1N, 1.2 mi, 1.2 mmol) se agregaron. La mezcla se desgasificó y se dejó agitar a 90 °C durante 18 horas. Después de ser enfriada a 25°C, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó usando Prep TLC (5% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar lnt-26d, 146 mg (47%). LREM: (M+H)+ = 742.
Paso D - Preparación del compuesto lnt-26e El compuesto lnt-26e se preparó a partir de lnt-26d usando el método descrito en el ejemplo 24, paso E (100%). LREM: (M+H)+ = 542.6.
Paso E - Preparación del compuesto 23 El compuesto 23 (sal del HCI) se preparó a partir del compuesto lnt-26e usando el método descrito en el ejemplo 24, paso F (53%).
Los diastereómeros se separaron por HPLC quiral utilizando columna quiral Lux C-2 Semi-prep (50% de EtOH-hexano, 0.1 % de DEA) para proporcionar el compuesto 23A (tiempo de retención: 16 minutos) y el compuesto 23B (tiempo de retención: 27 minutos).
EJEMPLO 27 Preparación del compuesto 26 26 Paso A - Preparación del compuesto lnt-27a lnt-24b lnt-13e lnt-27a El compuesto lnt-27a se preparó a partir del compuesto lnt-24b usando el método descrito en el ejemplo 24, paso B (85%).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-27b El compuesto lnt-27b se preparó a partir del compuesto lnt-27a usando el método descrito en el ejemplo 24, paso C (75%). LREM (M+H)+ = 593.
Paso C - Preparación del compuesto Int 27d El compuesto lnt-27d se preparó a partir del compuesto lnt-27b usando el método descrito en el ejemplo 24, paso D (40%). LREM (M+H)+ = 750.
Paso D - Preparación del compuesto lnt-27e El compuesto lnt-27e se preparó a partir del compuesto lnt-27d usando el método descrito en el ejemplo 24, paso E (100%). LREM: (M+H)+ = 550.
Paso E - Preparación del compuesto 26 El compuesto 26 (sal de HCI) se preparó a partir del compuesto lnt-27e usando el método descrito en el ejemplo 24, paso F (50%).
Los diastereómeros se separaron por HPLC quiral usando una columna quiral Lux C-2 Semi-prep (35% de EtOH-hexano, 0.1 % de DEA) para proporcionar el compuesto 26A (tiempo de retención: 38 minutos) y el compuesto 26B (tiempo de retención: 50 minutos).
EJEMPLO 28 Preparación del compuesto 240 Paso A - Preparación del compuesto lnt-28c lnt-28a lnt-28b lnt-28c Una solución de lnt-28a (13.2 g, 46mM), lnt-28b (9.0 g, 38 mm), Pd(PPh3)4 (4.4 g, 3.8 mm), K2C03 (13.1 g, 95 mmol) en 28 mi de H20 y 140 mi de DME se purgó con nitrógeno. La reacción se dejó agitar al calentar a reflujo durante 3 horas. Otra porción de ácido bórico (0.5 equiv.), Pd(PPh3) 4 (0.01 eq) se añadió y la reacción se dejó agitar a reflujo durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un tapón de Celite pequeño. El filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó con LC instantánea (0-10% de EtOAc/hexano) que proporciona el compuesto lnt-28c (14.5 g). EM (ESI) m / e (M+Na+): 425.
Paso B - Preparación del compuesto lnt-28d A una suspensión del compuesto lnt-28c (2 g, 5 mM) en CH2CI2 (8 mi), TFA (4 mi) se agregó gota a gota y la reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo resultante se suspendió en una mezcla de solvente de THF (25 mi), etanol (6 mi) y agua (2.5 mi). Polvo de Zn (3.25 g, 50 mmol) y NH4CI (1.3 g, 25 mmol) se agregaron y la reacción se dejó agitar a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un tapón de Celite pequeño. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto lnt-28d (1.9 g). EM (ESI) m / e (M+H+): 273.
Paso C - Preparación del compuesto lnt-28e lnt-28d lnt-28e A una suspensión de lnt-28d (1 g, 3.6 mm) en DMSO (5 ml)/acetonitrilo (5 mi) se añadió Select-F (1.53 g, 4.3 mmol). La reacción se dejó agitar durante 30 minutos, después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se suspendió en anhídrido acético (4 mi) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y solución de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío y el residuo obtenido se suspendió en EtOAc (10 mi). A la suspensión resultante se añadió HCI 4M en dioxano (4 mi) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido colectado se lavó con hexano, después se recristalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto lnt-28e (200 mg). EM (ESI) m l (M+H+): 315.
Paso D - Preparación del compuesto lnt-28f lnt-28e lnt-28f A una suspensión a 0°C de lnt-28e (200 mg, 0.63 mm) en CH2CI2 (5 mi) se añadió la solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (5 mi) a 0°C. La reacción se dejó agitar a 0°C durante 1.5 horas, después se agregaron 5 mi adicionales de la solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 y la reacción se calentó a 40°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (200 mi) y la solución resultante se lavó con solución de NaOH y solución de NaHC03. La capa orgánica entonces se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar un residuo que se suspendió posteriormente en CH2CI2 (5 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se añadió E.3N (0.6 mi) y Tf20 (0.5 mi) y la reacción resultante se dejó agitar a 0°C durante 1.5 horas. La reacción después se diluyó con diclorometano y se templó con ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se suspendió en dioxano (8 mi) y a la solución resultante se añadió bis-pinacolatodiborano (265 mg), complejo PdCfc (dppf)2 CH2CI2 (26 mg) y acetato de potasio (206 mg). La mezcla se desgasificó, se purgó con nitrógeno y se dejó agitar a 100°C durante 1.6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se purificó usando LC instantánea (0-100% de EtOAc-Hex) para proporcionar el compuesto lnt-28f (100 mg).
Paso E - Preparación del compuesto 240 El compuesto 240 se preparó a partir del compuesto lnt-28f usando el método descrito en el ejemplo 20.
\ EJEMPLO 29 Preparación del compuesto intermedio lnt-29a A una suspensión del compuesto lnt-28d (0.51 g, 1.87 mmol) en CH2CI2 (3 mi) se agregó anhídrido ciclopropilo (2 mi). La reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, después una solución de HCI 4 en dioxano (3 mi) se añadió y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se filtró la mezcla de reacción y el sólido colectado se lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar el compuesto lnt-29a (590 mg). EM (ESI) m / e (M+H+): 323.
EJEMPLO 30 Paso A lnt-30a fenol comercialmente disponible (125 g, 73.3 mmol), Int-30b de hidrazina (13.1 g, 73.3 mmol) y metanol (200 mg) se cargaron a un matraz de 500 mi. Se agregó a la suspensión de acetato de potasio (14.5 g, 148 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a reflujo. Después de 3 horas, la reacción se enfrió, y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con metanol (50 mi) y agua (2 x 50 mi) y se secó en vacío para proporcionar hidrazona Int - 30C como un sólido ligeramente naranja (18.5 g, 50%).
Paso B Int-30c (18.5 g, 62.7 mmol) y ácido polifosfórico (50 g) se agregaron a un matraz de 250 mi equipado con un agitador mecánico. La mezcla se deja agitar a 120°C durante 30 minutos y se enfrío a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió hielo y agua. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua (2 x 100 mi) y luego se disolvió en acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua (2 x 200 mi) otra vez. La solución entonces se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío para proporcionar indol lnt-30d como un sólido (17 g, 98%).
Paso C Indol Int - 30d (18.3 g, 65.8 mmol), polvo de carbonato de cesio (356.6 g, 117 mmol) y DMSO (100 mi) se cargaron en un matraz de 500 mi. A la suspensión resultante se agregó diyodometano (134.4 g, 36 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, se trató con agua (300 mi) y se filtró. El sólido se purificó mediante un sistema de Rf de columna/Combi-Flash de silicio de 120 g usando un gradiente de 0-20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar lnt-30e como un sólido blanco (8.5 g, 45%).
Paso D lnt-30e (2.4g, 8.27 mmol), NBS (1.47 g, 8.27 mmol) y THF (50 mi) se añadió a un matraz de 100 mi y se agitó a temperatura ambiente.
Después de 5 horas la reacción se concentró en vacío a un semisólido y el residuo se trató con agua (100 mi), se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (3 X 20 mi) y se secó para proporcionar indol lnt-30f como un sólido pálido (2.7 g, 88%).
EJEMPLO 31 Preparación del compuesto 1525 y compuesto 1541 Compuesto 1541 Paso A A un tubo de reacción de microondas de 35 mi se agregó lnt-30f (500 mg, 1.36 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (95 mg, 0.135 mmol), yoduro de cobre (258 mg, 1.355 mmol) y DMF (10 mi). La suspensión resultante se desgasificó y se calentó a 100°C, y después lnt-31a se añadió en porciones mediante una jeringa. La mezcla resultante se dejó agitar a 100°C durante 6 horas bajo nitrógeno adicionales. Después del enfriamiento, la solución se diluyó con 10 mi de acetato de etilo, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó usando una columna de sílice de 40 g/sistema Rf Combi-Flash (0-15% de acetato de etilo, eluyente de hexanos) para proporcionar lnt-31 b como una cera (370 mg, 65%).
Paso B lnt-31 b (120 mg, 0.286 mmol), bis(pinacolato)diboro (152 mg, 0.6 mmol), acetato de potasio (280 mg, 2.86 mmol), Pd2(dba)3-CHCI3 (59.1 mg, 0.057 mmol), X-PHOS (54.4 mg, 0.114 mmol) y dióxano (4 mi) se añadieron a un tubo de reacción de microondas de 35 mi. La mezcla sellada se desgasificó y se agitó a 110°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 8 horas después se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió bromuro lnt-7h (246 mg, 0.658 mmol), PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (46.7 mg, 0.0057 mmol), solución acuosa 1.5 M de carbonato de sodio (1.9 mi, 2.9 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se agitó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se purificó usando cromatografía de fase inversa Gilson (10-80% de acetonitrilo en agua con 0.1% de TFA eluyente) para proporcionar el compuesto 1525 como una cera (68 mg, 20%). LC/EM análisis calculado para: C52H53 9O8 935.4; encontrado: 937.1 (M+H)+.
Paso C El compuesto 1525 (16 mg, 0.014 mmol) y 10% de paladio sobre carbón activado (5 mg, 4.7 µ?) se agregaron 8 mi de metanol en un recipiente de presión de 250 mi y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno de 35 psi utilizando el aparato de hidrogenación de PARR durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 1541 como un sólido (15 mg, 93%).
LC/EM análisis calculado para: C52H61 N9O8 939.4; encontrado: 939.7 (M+H)+.
EJEMPLO 32 Preparación del compuesto 752 Un matraz de fondo redondo se cargó con lnt-32a (89 mg, 0.14 mmol), clorhidrato del ácido (R)-2-(dietilamino)-2-fenilacético (66 mg, 0.32 mmol), HATU (58 mg, 0.153 mmol) y 2 mi de DMF proporcionan 50 mg (34%) del compuesto del título 752 usando el procedimiento de tapa como el paso D del compuesto 752. LC-EM (M+H) = 946.8.
EJEMPLO 33 Preparación del compuesto 1359 lnt-33f Compuesto 1359 Paso A Cs2C03 (48.5 g, 150 mmol) y dibromoetano (28 g, 150mmol) se añadió a una solución agitada de lnt-19 g (9.6 g, 30mmol) en DMSO (100 mi) y la mezcla se dejó agitar a 90°C durante aproximadamente 15 horas. La mezcla se enfrío, se diluyó con agua (- 200 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 100ml). Los extractos orgánicos combinados y un lavado de EtOAc se lavaron con salmuera (1 x 80 mi), se secó sobre Na2S04. La capa seca se evaporó, el residuo sólido se trituró con cloruro de metileno, se filtró para proporcionar la primera cosecha de lnt-33a como sólido blanco (4.33 g). El filtrado se purificó mediante cromatografía de columna en columna de gel de sílice 330g, eluyendo con Hex/EtOAc (0 a 10% después 20%) para proporcionar la segunda cosecha de lnt-33a como un sólido blanco (2.5 g) rendimiento de 62.3%.
Paso B lnt-33a (6.4 g) se resolvió en SFC (AD quiral, 30% de MeOH/AcCN (2:1 ) en C02, para proporcionar lnt-33a' (~ 3 g) e lnt-33a" (~2.8g).
Paso C lnt-33a" (0.51 g, 1.463 mmol), bis(pinacolato)diboro 0.446 g, 1.755 mmol), KOAc (0.431 g, 4.40 mmol) y PdCI2(dppf)2 (0.107 g, 0.146 mmol) se añadió en un tubo de microondas. Después de que el vial se enjuagó con N2, se añadió dioxano (5 mi). La mezcla se dejó agitar a 95°C durante 4 horas. El lnt-33b crudo se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso D lnt-7d (0.51 g, 1.61 mmol), PdCI2(dppf)2 (0.107 g, 0.146 mmol) y K2CO3 (1 N ac, 5 mi) se añadió a la mezcla de reacción mencionada anteriormente lnt-33b. El tubo se selló y se desgasificó y se calentó a 100°C durante aproximadamente 15 horas. Después de enfriamiento, se añadió EtOAc (30ml) y se extrajo con salmuera (30 mi). La capa orgánica se separó y se secó y se concentró en vacío. El material crudo se purificó en una columna ISCO (40 g) y se eluyó con Hex: EtOAc de 0% a 70% para proporcionar el Int-33c (350 mg, 45%).
Paso E lnt-33c (160mg, 0.317 mmol), Pd2 (dba)3, (44mg, 0.048 mmol), X-Phos (45.3 mg, 0.095 mmol), KOAc (93 mg, 0.950 mmol), bis(pinacolato)diboro (88 mg, 0.349 mmol) y dioxina (3 mi) se añaden en un tubo sellado de 25 mi. Después el tubo se desgasificó en vacío seguido de enjuagó con N2 por tres veces. La mezcla se dejó agitar a 120°C durante aproximadamente 15 horas. LC-EM indica que la reacción se completó, el producto crudo lnt-33d se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso F lnt-33d (131 mg, 0.392mmol), PdCI2(dppf)2> (26 mg, 0.036mmol) y K2CO3 1M (~3 mi) se añadió a la mezcla anteriormente mencionada de Int-7e. La mezcla se dejó agitar a 90 °C durante 4 horas. Después de enfriamiento, la capa acuosa se separó y se extrajo con 10 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04 anhidro. La solución se filtró y se concentró en vacío. El producto se purificó usando cromatografía de S¡02 (24 g, solvente A: DCM; solvente B. 0-50%) para proporcionar lnt-33e como el producto deseado (95 mg, 37%).
Paso G lnt-33e (95 mg) se dejó agitar en dioxano (10 mi). HCI (4N en dioxano, 3 mi) se agregó y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se removió y el lnt-33f se aisló sin una purificación adicional (95 mg, 100%).
Paso H lnt-33f (50 mg, 0.075 mmol) se disolvió en DMF (1.5 mi) y se enfrió a 0°C. HATU (68.2 mg, 0.179 mmol) compuesto 10A (34.1 mg, 0.157 mmol se agregó seguido por la adición de la base de Hunig (0.062 mi, 0.45 mmol). La reacción se dejó agitar a 0o C durante 45 minutos. Se agregó agua para templar la reacción. La mezcla se purificó usando RP_HPLC (AcCN/H20, 0-80%) para proporcionar el compuesto del título 1359 11 45 mg (52.4%).
EJEMPLO 34 Preparación del compuesto 851 Compuesto 851 Paso A Una mezcla de lnt-34a (0.3g, 0.773 mmol), carbonato de cesio (0.755 g, 2.318mmol) y ácido (1 R,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0.386 g, 1.7mmol) en DMF(10ml) se combinaron en un tubo de microondas y se calentaron a 40°C. Después de 4 horas. TLC indica que la reacción se completó. La reacción se diluyó con EtOAc (30ml) se lavó con agua (3x20ml), salmuera (1x20ml), se secó (Na2S04), filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar lnt-34b como aceite rojo. Int-34b se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B lnt-34b (0.59 g, 0.766 mmol), acetato de amonio (1.182 g, 15.33 mmol) y xilenos (15 mi) se cargaron en un tubo de microondas y se calentaron a 120°C (baño de aceite) durante 4 horas. (Nota: esta reacción debe llevarse a cabo en una campana de extracción con protección de escudo). La reacción se enfrió y después se diluyó con y EtOAc (25ml) y agua (25 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2x20ml), salmuera (1x20ml), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para proporcionar lnt-34c crudo que se purificó en un sistema de cromatografía ISCO utilizando 5% de MeOH/Ch^Ck. La fracción correspondiente se colectó y se concentró para proporcionar lnt-34c como un sólido naranja, Paso C Se utilizó el procedimiento de tapado estándar en cuanto al compuesto 851 de lnt-34c como anteriormente (41%).
EJEMPLO 35 Preparación del compuesto intermedio lnt-35e lnt-19g lnt-35a Paso A El indol fenol lnt-19-g (10.0 g, 31.0 mmol), carbonato de cesio (40g, 123 mmol) y DMSO (77 mi) se añadió a un matraz de fondo redondo a presión de 500 mi equipado con una barra de agitación. 1 ,1-Dicloropropano (10.09 g, 89 mmol) se añadió a la mezcla de reacción, N2 se sopló sobre la mezcla de reacción, y se tapó el frasco. Se colocó el matraz en un baño de aceite de 90°C, que después se calentó a 110°C. Después de ~16 horas a 110°C, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. 1.1-Dicloropropano adicional se agregó (4 g, 35 mmol), la mezcla de reacción se cubrió con N2 y volvió a calentar a 110°C. Después de 4.5 horas, la reacción se enfrío a temperatura ambiente, y se vertió en 300 mi de agua. EtOAc se añadió (500 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se filtró a gravedad y se secó sobre MgS04. La mezcla se filtró y el solvente se concentró bajo presión reducida para proporcionar 11.62 g de un sólido color canela. El producto crudo lnt-35a se disolvió en CH2CI2, se añadió gel de sílice (62 g) y la mezcla se concentró en vacío. El gel de sílice que contiene el producto crudo se cargó seco en una columna de gel de sílice (262 g) que había sido empacada con hexanos. La columna se eluyó con un gradiente de EtOAc/hexanos (0% - 1.5%). El primer pico principal se colectó como producto para proporcionar lnt-35a como un sólido blanco (3.11 g). LC/EM. Observado. M+H = 361.8.
Paso B lnt-35a (1.59 g, 4.38 mmol), PdCI2(dppf) (0.493 g, 0.674 mmol), Bis (pinacolato)diboro (1.08 g, 4.26 mmol) y acetato de potasio (1.49 g, 15.18 mmol) se agregaron a un vial de microondas de 20 mi equipado con una barra de agitación. El vial fue un ciclo entre vacío y nitrógeno cinco veces. Dioxano (16 mi) se añadió mediante la jeringa y el vial fue un ciclo entre vacío y nitrógeno tres veces más. El vial se colocó en un bloque de reacción precalentado y la mezcla de reacción se dejó agitar a 85°C. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró a través de una almohadilla de Celite, se secó con MgS04 y se filtró nuevamente. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar lnt-35b como un aceite amarillo. El producto crudo se purificó adicionalmente vía cromatografía de columna en gel de sílice en un cartucho de S1O2 Gold Isco de 80 g, utilizando un gradiente de MeOH/CH2CI2 (0% - 5%) como fase móvil para proporcionar lnt-35b (1.29 g) como una espuma blanca. LC/EM. Observado M+H = 410.1 1.
Paso C lnt-35b (0.66 g, 1.611 mmol), lnt-10f (0.658 g, 1.682 mmol) y PdCI2(dppf) (0.120 g, 0.164 mmol) se añadieron a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación. El frasco se tapó con un septo, conectado a una línea de vacío mediante aguja y tubería y se cicla entre vacío y nitrógeno cinco veces. Dioxano (8 mi) se añadió mediante la jeringa y el vial fue un ciclo entre vacío y nitrógeno tres veces más. Carbonato de potasio 2.0 M acuoso (2.8 mi, 5.60 mmol) se añadió y el vial fue un ciclo entre vacío y nitrógeno cinco veces y el matraz se calentó a 85°C en un bloque de calentamiento. Después de 16.5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró por gravedad, se secó con gS0 y se filtró otra vez. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar lnt-35c (1.16 g) como una espuma marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice instantánea en un cartucho Gold de S1O2 de 80 g ISCO, usando un gradiente de MeOH/CH2CI2 (0% - 5%) como la fase móvil. El pico principal se aisló como producto para proporcionar lnt-35c (0.41 g) como una espuma color canela.
LC/EM- Observado M+H = 594.2.
Paso D X-Phos (0.116 g, 0.243 mmol), aducto Pd2(dba)3 cloroformo (0.110 g, 0.106 mmol), Bis-(pinacolato)diboro (0.175 g, 0.689 mmol) y acetato de potasio (0.254 g, 2.59 mmol) se agregaron a un tubo de microondas de 5 mi equipado con una barra de agitación. El tubo se tapó y se conectó a una línea de vacío mediante aguja y tubería. El tubo fue un ciclo entre vacío y nitrógeno cinco veces. Dioxano (0.3 mi) se añadió mediante la jeringa y el tubo era un ciclo entre vacío y nitrógeno de cinco veces. Después de cinco minutos, una solución de lnt-35c (0.44 g, 0.741 mmol) en 2.2 mi de dioxano se añadió mediante jeringa. El tubo fue ciclado entre vacío y nitrógeno cinco veces más y el tubo se colocó en un bloque de calentamiento a 120°C. Después de 4 horas la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se utilizó en el paso siguiente sin una purificación adicional.
Paso E PdCI2(dppf) (81 mg, 0.111 mmol) e lnt-7d (246 mg, 0.777 mmol) se agregaron a un tubo de microondas de 5 mi equipado con una barra de agitación. El tubo se tapó y se conectó a una línea de vacío mediante aguja y tubería. El tubo es ciclado entre vacío y nitrógeno cinco veces. El lnt-35c crudo se añadió mediante la jeringa a la tubería que contiene la reacción de Suzuki. El tubo fue ciclado entre vacío y nitrógeno tres veces. Se añadió carbonato de potasio 2.0 M acuoso (1.480 mi, 2.96 mmol) mediante jeringa. El tubo fue ciclado entre vacío y nitrógeno tres veces más. El tubo se colocó en un bloqueo de calentamiento de 85°C y se dejó agitar por aproximadamente 15 horas. Después de -16 horas, la reacción se enfrió y la capa acuosa se retiró a través de la pipeta. La capa orgánica restante se diluyó con 1.5 mi de DMF y 0.3 mi de agua. El material resultante se pasó por un filtro de jeringa de mieras mientras se inyectó directamente en un cartucho C-18 Gold ISCO. El cartucho se ha acondicionado con 15% de acetonitrilo en agua. TFA (0.1 %) se agregó a cada componente de la fase móvil. La columna se eluyó con un gradiente de acetonitrilo/agua (15% - 90% con mantenimiento ¡socrático en 45% de acetonitrilo mientras que el pico principal se eluye. Int-35d se obtuvo como un sólido blanco (262 mg). LC/EM Observado M+H = 795.3.
Paso F lnt-35d (257 mg, 0.323 mmol) y metanol (15 mi) se agregaron a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación. HCI en dioxano (4.0 ) (5 mi, 20.00 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de ~ 45 minutos la mezcla de reacción se concentró en vacío. Int-35e se obtuvo como un sólido colorido (lnt-5060. LC/EM. Observado M+H = 695.3. El producto se utilizó en las reacciones subsecuentes sin una purificación adicional.
EJEMPLO 36 Preparación del compuesto 814, 1450 y 1451 Aminoácido lnt-4f (44.6 mg, 0.205 mmol) y una solución que contiene lnt-35e (57 mg, 0.082 mmol), acetonitrilo (410 µ?), THF (410 µ?), y DIPEA (71.6 µ?, 0.410 mmol) se agregaron un 1 vial de copita equipado con una barra de agitación. Anhídrido propilfosfónico (aka T3P) (164 µ?, 0.246 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró a un aceite de color marrón. La capa acuosa después se basificó con carbonato de potasio 2.0 M y se extrajo con EtOAc y CH2CI2. La capa orgánica combinada se filtró, se secó con MgS04, se filtró otra vez y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g ISCO, usando un gradiente MeOH/CH2CI2 como fase móvil para proporcionar un compuesto sólido blanco 814 Observado. M+H = 894.3.
El compuesto 814 (mezcla del isómero en posición de etilo) se separó en una columna de Chiralcel OD usando el 30% de etanol en hexanos como la fase móvil. Dietilamina (0.1 % en volumen) se agregó para cada componente de la fase móvil. Se aislaron dos picos que contenía un ión molecular en 894.4 en la LC/EM. LC/EM. Observado. M+H = 895.0. Pico A = Compuesto 1450; Pico B = Compuesto 1451.
EJEMPLO 37 lnt-35b (113 mg, 0.276 mmol), lnt-7b (103 mg, 0.238 mmol) y PdCI2(dppf) (26 mg, 0.036 mmol) se añadieron a un vial de microondas de 2 mi equipado con una barra de agitación. Usando el procedimiento del ejemplo 35, paso C proporcionó 129 mg de lnt-37a como un aceite claro. LC/EM. Observado M+H = 636.1.
X-Phos (30 mg, 0.063 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0.034 mmol), Bis(pinacolato)-diboro (47mg, 0.185 mmol) y acetato de potasio (65 mg, 0.662 mmol) se agregaron a un vial de microondas de 2 mi equipado con una barra de agitación. El vial se tapó y se conectó a una línea de vacío a través de una aguja y tubería. El vial se cicló entre vacío y nitrógeno cinco veces. Una solución de lnt-37a (125 mg, 0.197 mmol) en dioxano (800 µ?) se añadió mediante la jeringa, y el vial fue un ciclo entre nitrógeno y vacío de la casa cinco veces. El frasco se colocó en un bloque de reacción precalentado y la mezcla de reacción se dejó agitar a 120°C, durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante aproximadamente 15 horas a temperatura. La mezcla de reacción cruda, que contiene el compuesto intermedio lnt-37b, se utilizó sin una purificación adicional.
EJEMPLO 38 Preparación del compuesto 1453 El vial de microondas que contiene la mezcla de reacción cruda lnt-37b se cargó con lnt-7i (0.063 g, 0.145 mmol) y PdCI2(dppf) (17 mg, 0.023 mmol). El vial se volvió a tapar y se conectó a una línea de vacío mediante la aguja de jeringa y tubería. Usando el procedimiento para el ejemplo 35, paso C se proporcionó el compuesto 1453 como un sólido color marrón (43 mg). LC/E . Observado. M+H = 936.4.
EJEMPLO 39 Preparación del compuesto 1452 lnt-7i (0.070 g, 0.169 mmol) y PdCI2(dppf) (0.024 g, 0.033 mmol) se agregaron a un tubo de microondas de 2 mi equipado con una barra de agitación. El vial se tapó y se conectó a una línea de vacío a través de una aguja y tubería. El vial se cicló entre vacío y nitrógeno cinco veces. Una solución de compuesto 1453 (0.135 g, 0.185 mmol) en dioxano (0.9 mi) se añadió mediante la jeringa en el vial de reacción. Usando el procedimiento para el ejemplo 35, paso C proporcionó el compuesto 1452 como un sólido color canela (49 mg). LC/EM. Observado. M+H = 936.4.
EJEMPLO 40 Preparación del compuesto 751 Paso A Usando el método descrito en el ejemplo 35, paso B, InMOa (0.34 g, 0.83 mmol) se convirtió a InMOa (0.24 g, 40% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/EM Obs M+H = 720.4.
Paso B Usando el método descrito en el ejemplo 35, paso F, InMOa (78 mg, 0.11 mmol) se convirtió a lnt-40b 72 mg (99%) como una sal de diclorhidrato. LC/EM Obs M+H = 521.2.
Paso C Usando el método descrito en el ejemplo 36, paso A, lnt-40b (72 mg, 0.11 mmol) se trataron con lnt-2b (49 mg, 0.23 mmol) para proporcionar el compuesto 751 (80 mg, 75% de rendimiento) como la sal de diclorhidrato. LC/EM Obs M+H = 918.5.
EJEMPLO 41 Preparación del compuesto 1491 Paso A En un tubo de microondas de 20 mi Biotage ®, ciclopropilacetaldehído (2.0 g, 24 mmol) se disolvió en tolueno (10 mi) para proporcionar una mezcla lechosa. lnt-22a (1.78 g, 4.43 mmol) se agregó y la suspensión de rojo marrón resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (85 mg, 0.443 mmol) y tolueno (2 mi) y el tubo se lavó con nitrógeno. La reacción sellada se calentó y se agitó bajo condiciones de microondas (Biotage ® iniciador 8, temperatura de reacción = 170°C¡ tiempo total de calentamiento = 12 horas), después de que la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (temperatura de baño ~50-60°C) y luego se co-evaporó con EtOAc (2 x 100 mi) para proporcionar un semisólido de color marrón oscuro como producto crudo. El producto crudo se adsorbió en gel de sílice 6.0 g y se purificó utilizando cromatografía en gel de silicona instantánea (columna de gel de sílice ISCO®, RediSep ® Gold de 200 g; eluyente de 0-30% de gradiente de EtOAc/hexanos @ 150 ml/min) para proporcionar lnt-41a como un sólido de color amarillo anaranjado ligero (710 mg, 34% de rendimiento).
Paso B En un matraz de fondo redondo de 125 mi, lnt-41a (0.707 g, 1.51 mmol), bis (pinacolato)-diboro (0.806 g, 3.18 mmol), (dppf) PdCl2*CH2CI2 (111 mg, 0.151 mmol) y KOAc (445 mg, 4.54 mmol) se mezclaron. Se agregó una barra de agitación magnética, el matraz se selló y alternativamente se evacuó y se rellenó con nitrógeno (5x). Dioxano seco (7.5 mi) se agregó y el matraz se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 1.5 horas la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (~100 mi) y se lavó con salmuera (~ 50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida (temperatura de baño de agua ~50-60°C) para proporcionar un semisólido marrón oscuro como producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice instantánea (columna de gel de sílice Gold RediSep® de 120 g; ISCO®; eluyente 0-70% gradiente de EtOAc/hexanos @ 85 ml/min) para proporcionar lnt-41b como un sólido beige (630 mg, 74% de rendimiento).
Paso C En un matraz de fondo redondo de 125 mi, lnt-41b (618 mg, 1.10 mmol), bromo-imidazol lnt-7d (731 mg, 2.31 mmol), (dppf)PdCI2'CH2CI2 (81 mg, 0.110 mmol) se mezclaron. Se agregó una barra de agitación magnética y el matraz se selló con un septo de caucho. El matraz se evacuó alternativamente y se rellenó con nitrógeno (5x). Dioxano (11 mi) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos después de que la solución acuosa de carbonato de potasio (5.5 mi, acuosa, 1M 5.5 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (-100 mi). La solución resultante se vertió en un embudo separador que contiene EtOAc (~ 50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (~ 50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un marrón anaranjado como producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (columna de gel de sílice Gold RediSep® de 80 g; ISCO®; 0-100% de gradiente de EtOAc-hexanos @ 60 ml/min). Las fracciones que contienen el producto se recolectaron, concentraron y re-purificaron utilizando cromatografía de fase reversa (Gilson ®¡ Columna de Phenomenex Gemini 150 x 21.20 mm x 5 µ??; eluyente de10-70% de MeCN/agua (+ 0.1% de TFA) gradiente alrededor de 20 minutos) para proporcionar lnt-41c como un sólido beige (467 mg, 54% de rendimiento).
Paso D En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-41c (41 1 mg, 0.527 mmol) se disolvió en metanol (5.0 mi) y solución de cloruro de hidrógeno (1.5 mi, 4M en dioxano (1.8 g, 6 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar lnt-41d como un beige (396 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso E lnt-4f (85 mg, 0.392 mmol), se pesó en un vial de pre-tarado y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 50 mi que contiene lnt-41 d (142 mg, 0.196 mmol) con la ayuda de DMF seco (4 x 500 µ?_). Düsopropilamina (200 µ?, 148 mg, 1.15 mmol) se añadió por jeringa. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante ~1 minutos, tiempo durante el cual todos los sólidos se disolvieron. El matraz se enfrió en un baño de agua helada durante ~10 minutos. HATU sólido (157 mg, 0.412 mmol) se añadió en una porción a 0°C pero poco a poco se dejó calentar a temperatura ambiente conforme el baño de enfriamiento expira. Después de 24 horas de metanol (2 mi), agua (0.2 mi) y carbonato de potasio (135 mg, 0.980 mmol) se agregaron secuencialmente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi), los extractos combinados se lavaron con salmuera (~50 mi) y se secaron sobre MgS04 anhidro. Después de la filtración, la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro como el producto crudo. Purificación adicional por cromatografía de fase reversa (columna Gilson®; Phenomenex® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; gradiente 10-70% de MeCN/agua (+ 0.1 % TFA) durante 15 minutos) proporcionó el compuesto 1491 como un sólido de color beige (164 mg, 86% de rendimiento).
EJEMPLO 42 Preparación del compuesto 1490 En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-41d (196 mg, 0.270 mmol) e lnt-1a (95 mg, 0.540 mmol) se mezclaron. Se agregó una barra de agitación magnética y los sólidos se disolvieron en DMF seca (2.7 mi). Diisopropiletilamina (283 µ?_, 209 mg, 1.62 mmol) se agregó, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C (baño de agua helada) y luego se agitó durante 15 minutos. HATU sólido (216 mg, 0.567 mmol) se añadió en una porción y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 24 horas. Metanol (2 mi), agua (0.2 mi) y carbonato de potasio (187 mg, 1.35 mmol) se agregaron y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (20 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (~ 50 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro como producto crudo. El producto crudo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (columna Gilson®; Phenomenex ® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; gradiente de 10-70% MeCN/agua (+ 0.1% TFA) alrededor de 15 minutos para proporcionar el compuesto 1490 como un sólido beige (151 mg, 63% de rendimiento).
EJEMPLO 43 Preparación del compuesto 1499 1490 1499 En un tubo de microondas Biotage® de 5 mi, el compuesto 1490 (128 mg, 0.143 mmol), bis(pinacolato)diboro (73 mg, 0.286 mmol), Pd2(dba)3'CHCI3 (15 mg, 0.014 mmol) y X-Phos (14 mg, 0.029 mmol) se mezclaron. Se agregó una barra de agitación magnética y el tubo se evacuó alternativamente y se volvió a rellenar con nitrógeno (5 x). Dioxano seco (1.0 mi) se agregó y la mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 120°C. Después de 2 horas la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (~50 mi) y se lavó con salmuera (~25 mi). La capa orgánica se secó sobre MgSO-i anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un color rojo anaranjado como producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase reversa (columna Gilson ®¡ Phenomenex® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; gradiente 10-70% de MeCN/agua (+ 0.1% de TFA) durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto 1499 como un sólido beige (75 mg, 61% de rendimiento).
EJEMPLO 44 Preparación del compuesto 1500 Usando el método descrito en el ejemplo 43, el compuesto 1491 se transformó al compuesto 1500 y se purificó el producto crudo directamente por cromatografía de fase inversa (Columna Gilson ®; Phenomenex ® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; gradiente de 10-70% MeCN/agua (+ 0.1% TFA) durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto 1500 como un sólido de color beige (89 mg, 64% de rendimiento).
EJEMPLO 45 Preparación de lnt-45a e lnt-45b Separación SFC quiral (AD quiral, 30% de MeOH/AcCN (2:1) en C02) de lnt-23a que produce compuestos lnt-45a e lnt-45b.
EJEMPLO 46 Preparación del compuesto 728 Paso A A un matraz de fondo redondo de 250 mi con una barra agitadora bajo N2 se añadió dibromoindol lnt-45a (3 g, 6.6 mmol) seguido de bis(pinacolato)diboro (3.7 g, 14.5 mmol), KOAc (1.9 g, 20 mmol) y PdCI2(dppf CH2CI2 (1.6 g, 2.0 mmol). Dioxano (~ 45 mi) se añadió a la mezcla que se desgasificó seis veces bajo vacío relleno con N2 después de cada evacuación. El matraz de reacción se fijó con un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a 90°C. Después de 5 horas la mezcla se consideró completa por LC-EM y el bisboronato crudo se utilizó tal cual.
A un matraz enfriado que contiene el bisboronato crudo anterior se añadió bromo imidazol lnt-4f (4.6 g, 14.5 mmol), PdCl2dppf.CH2Cl2 (1 6g, 1.98 mmol) y K2CO3 1 M (~20 mi). El matraz se lavó con N2, se tapó y se calentó a 95°C. Después de 12 horas a 95°C y la mezcla se enfrío a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y agua (20 mi). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó usando columna RS ISCO Gold de 220 gm utilizando un gradiente del 100% de CH2CI2 a 92/8% de CH2CI2/ eOH para proporcionar 2.0 (39%) de lnt-46a como un sólido marrón.
LC-EM M+H = 769.2.
Paso B A una solución de lnt-46a (0.11 g, 0.14 mmol) en CH2CI2 (1.5 mi) bajo N2 se agregó exceso de TFA (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró en vacío y luego se tomó en ~2-3 ml HCI 4.0 M en dioxano y se concentró a sequedad para producir lnt-46b (75 mg, 99% de rendimiento) como la sal de HCI.
LC-EM M+= 568.2.
Paso C A una solución de lnt-46b (75 mg, 0.13 mmol) en 1.5 mi de DMF (1.5 mi) a -15°C se agregó ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético lnt-4f (60 mg, 0.28 mmol) y HATU (0.105 g, 0.277 mmol). La mezcla se dejó agitar durante -15 minutos con lo cual se añadió DIPEA (0.17 mi, 0.925 mmol). La mezcla se dejó agitar a -15°C durante 90 minutos con lo cual H2O (3 mi) y EtOAc (15 mi) se agregaron. La capa orgánica se lavó con H20 (3 X 3 mi), salmuera (3 x 3 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Gilson) utilizando una columna C18 con un gradiente: 0% de ACN a 90% de ACN/10% de agua (ambos con 0.1% de TFA) para proporcionar 120 mg (87%) del compuesto del título 728 como una sal de diclorhidrato de color amarillo ligero después del tratamiento con HCI. LC-EM (M+H) = 966.6.
EJEMPLO 47 Paso A Utilizando el procedimiento para la preparación de lnt-46a, Int-45b (2.5g, 5.5 mmol) se convirtió a 2.5 g (56%) de lnt-47a como un sólido marrón. LC-EM M+H 768.4.
Paso B Utilizando el procedimiento para la preparación de lnt-46b, Int- 47a (0.10 g, 0.14 mmol) se convirtió a 98 mg (99%) de lnt-47b como la sal de clorhidrato. LC-EM (M+H) = 568.3.
Paso C Usando el método descrito en el ejemplo 46, paso C, lnt-47b (98 mg, 0.14 mmol) se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-yl)acético lnt-4f (.65 mg, 0.30 mmol) para proporcionar 39 mg (26%) del compuesto 538 como la sal de diclorhidrato después del tratamiento con HCI. LC-EM M+H 966.4.
EJEMPLO 48 Preparación del compuesto 725 Paso A Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 46, paso C, el tratamiento de lnt-47b (75 mg, 0.13 mmol) con clorhidrato del ácido (R) -2- (dietilamino)-2-fenilacét¡co lnt-2c (68 mg, 0.28 mmol) proporcionó 0.12 g (83%) del compuesto del título 725. LC-EM (M+H) = 946.8.
Separación quiral de SFC (AD quiral, 30% de MeOH/AcCN (2:1 ) en C02) de lnt-49 produjo los compuestos lnt-49a e lnt-49b.
Rotación óptica: lnt-49b [alfa]D 23 -362.4° EJEMPLO 50 Preparación del compuesto 758 Paso A Utilizando el procedimiento para la preparación de lnt-46a, Int-49a (1 0 g, 2.4 mmol) se convirtió a 0.73 g (49%) de lnt-50a como un sólido marrón. LC-EM M+H 567.2.
Paso B A un matraz de fondo redondo cargado con lnt-50a (0.25 g. 0.44 mmol) y una barra agitadora se añadió MeOH (1 mi) para proporcionar una mezcla heterogénea amarilla. HCI 4N en dioxano (~ 1 mi) se agregó gota a gota y la solución resultante se dejó agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido naranja. El sólido se trituró con Et20 (4 x 4 mi), se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo alto vacío para proporcionar lnt-50b (206 mg, 99%) de un sólido amarillo claro. LC-EM M+H = 467.2. Este material se tomó sin mayor caracterización o purificación.
Paso C A una solución de lnt-50b (0.24 g, 0.44 mmol) en DMF (2.5 mi) a -10°C (hielo/acetona) se añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico lnt-2d (85 mg, 0.49 mmol), HATU (0.18 g, 0.49 mmol), después se añadió gota a gota DIPEA (0.23 mi, 1.3 mmol) para proporcionar una solución homogénea naranja. La solución resultante se dejó agitar durante 1 hora a -10°C, con lo cual la mezcla de reacción se diluyó con agua (1.5 mi) y EtOAc (4 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 4 mi) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 3 mi), se secó (Na2S04), se filtró y concentró bajo presión reducida. El semisólido resultante de naranja/marrón se colocó bajo alto vacío para proporcionar un semisólido amarillo. Se tomó el material crudo en CH2CI2 (2 mi) y se cargó en una columna Gold de sílice de 40 g. Un gradiente de 100% de CH2CI2 a 85% de CH2CI2/15% de MeOH se corrió aproximadamente 35 minutos. La fracción importante después se colectó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.27 g (95%) de lnt-50c como un sólido blanco. LC-EM (M+H) = 624.2.
Paso D A un tubo de presión de 20 mi con una barra de agitación se añadió lnt-50c (0.30 g, 0.48 mmol) en dioxano (4 mi). Bis(pinacolato)diboro (0.13 g, 0.53 mmol), KOAc (0.14 g, 1.4 mmol) y Pd2 (dba)3.CHCI3 (75 mg, 0.07 mmol) y X-Phos (69 mg, 0.14 mmol) se agregaron al tubo para proporcionar una mezcla heterogénea. La mezcla de reacción se desgasificó bajo vacío y se llenó de N2 cinco veces. Se tapó el tubo, la reacción se calentó a 120°C. Después de 4 horas LC-EM (M + H 716.2) dicta que la reacción se completó. Para el tubo de presión frío que contiene el boronato crudo se añadió bromo imidazol lnt-2a (0.18 g, 0.58 mmol), PdCI2dppf.CH2CI2 (79 mg, 0.096 mmol) y K2C03 1M (1.4 mi). El tubo se lavó con N2, se tapó y se calentó a 95°C durante 12 horas. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mi) y agua (20 mi). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 50 mi) se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante columna RS ISCO Gold de 40 gm utilizando un gradiente de 100% de CH2CI2 a 90/10% de CH2CI2/MeOH para proporcionar 0.16 (37%) de lnt-50d como un sólido marrón. LC-EM (M+H) = 825.4.
Paso E Utilizando el procedimiento para la preparación de lnt-3b, lnt-50d (71 mg, 0.086 mmol) se convirtió a 71 mg (99%) de la diamina libre como la sal clorhidrato. LC-EM (M+H) = 726.2.
Usando el procedimiento en el ejemplo 45, paso C, el intermedio diamina lnt-50d' (71 mg, 0.086 mmol) se trató con ácido (S)-2- (metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético lnt-4f (20 mg, 0.094 mmol) para proporcionar 70 mg (82%) del compuesto 758 como la sal diclorhidrato después del tratamiento de HCI. LC-EM (M+H) = 966.4.
Preparación del compuesto 734 Usando los métodos descritos en el ejemplo 7 pasos A-E, el lnt-49b se convirtió en el compuesto 734. LC-EM (M+H) = 925.3.
EJEMPLO 51 Preparación del compuesto 760 Paso A Usando el método descrito en el ejemplo 50, lnt-50a (0.40 g, 0.71 mmol) se trató con lnt-7b (0.32 g, 0.85 mmol) después de la formación inicial de boronato para proporcionar 0.27 g (44%) de lnt-51a como un sólido blancuzco. LC-EM (M+H) = 825.2.
Paso B Usando el método descrito en el ejemplo 5o, lnt-51a (86 mg, 0.10 mmol) se convirtió a 86 mg (99%) de lnt-51 b como la sal de clorhidrato. LC-EM (M+H) = 725.4.
Paso C Usando el procedimiento en el ejemplo 50, lnt-51 b (86 mg, 0.10 mmol) se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético lnt-4f (25 mg, 0.12 mmol) para proporcionar 65 mg (62%) del compuesto 760 como la sal de diclorhidrato después del tratamiento de HCI. LC-EM (M+H) = 924.5.
Preparación del compuesto 731 En un procedimiento análogo, lnt-50a se convirtió compuesto 731. LC-EM (M+H) = 924.5.
EJEMPLO 52 Preparación del compuesto 762 Usando el método descrito en el ejemplo 50, lnt-51 b (86 mg, 0.10 mmol) se trató con ácido (2S, 3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico lnt-1e (22 mg, 0.12 mmol) para proporcionar 70 mg (69%) del compuesto 762 como la sal de diclorhidrato después del tratamiento de HCI. LC-EM (M+H) = 899.4.
EJEMPLO 53 Preparación del compuesto 732 En un procedimiento análogo al ejemplo 50 utilizando clorhidrato del ácido (R)-2-(dietilamino)-2-fenilacético lnt-2c e lnt- 9b se convirtió en el compuesto 732. LC-EM (M+H) = 914.4.
EJEMPLO 54 Preparación del compuesto 1178 y compuesto 1179 1178 (Isómero A) 179 (Isómero B) Paso A lnt-54a (preparado a partir de lnt-19i, 800 mg, 1.87 mmol), bis(pinacolato)diboro (474 mg, 1.87 mmol), PdCI2(dppf)2 (273 mg, 0.37 mmol) y KOAc (549 mg, 5.6 mmol) se agregaron a un matraz de 100 mi. Después de que el matraz se enjuagó con N2, se añadió dioxano seco (18 mi) y la reacción se dejó agitar a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar, lnt-10f (624 mg, 1.87 mmol), PdCI2(dppf)2 (136 mg, 0.19 mmol) y solución de K2CO3 1 M (1 M, 5.6 mi, 5.6 mmol) se agregaron. La mezcla se dejó agitar a 90°C durante 4 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y se extrajo con 10 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron en vacío. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (80 g, eluyente:EtOAc en hexano: 0% a 80%) para proporcionar lnt-54b (791 mg, 70.3%).
Paso B lnt-54b (791 mg, 1.31 mmol), bis(pinacolato)diboro (333 mg, 1.31 mmol), Pd2(dba)3 (120 mg, 0.13 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (125 mg, 0262) y KOAc (386 mg, 3.93 mmol) se agregaron a un matraz de 100 mi. Después de que el matraz se lavó con N2, dioxano (13 mi) se agregó. La mezcla se dejó agitar a 110°C durante 2 horas. Después de enfriar, el compuesto lnt-10f (438 mg, 1.31 mmol), PdCI2(dppf)2 (96 mg, 0.13 mmol) y solución de K2CO3 1 M (1M, 3.9 mi, 3.9 mmol) se añadieron. La mezcla se dejó agitar a 90°C por 4 horas adicionales y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con 10 mi de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre Na2SC« anhidro, se filtraron y concentraron en vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g, eluyente: EtOAC (10% MeOH) en CH2CI2: 0% a 80% para proporcionar lnt-54c (364 mg, 33.8%).
Paso C lnt-54c se cargó en un matraz de 50 mi, se agregó MeOH (0.5 mi) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 minuto. HCI (4M en dioxano, 6.6 mi, 26.4 mmol) entonces se agregó y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 1 hora la solución se concentró y el residuo se secó en vacío para proporcionar lnt-54d (364 mg, 100%) que se utilizaron en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Paso D lnt-54d (364 mg, 0.443 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (155 mg. 0.886 mmol), HATÜ (337 mg, 0.886 mmol) y DMF (4.5 mi) se agregaron a un matraz de 40 mi. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó DI PEA (0.55 mi, 3.1 mmol). Después de 1 hora, se agregó agua (0.7 mi) y TFA (0.7 mi) a 0°C. La solución después se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos adicionales, antes de la concentración a un aceite. La solución se purificó usando columna C18 (80 g, 10% a 70% de CH3CN/agua con 0.05% de TFA) para proporcionar Int-54e (312 mg, 60.5%).
Paso E lnt-54e se resolvió por la SFC quiral (Chiracel AS-H, 20 x 250 mm, eluyente: 40% de MeOH (0.2% DEA)/CO2, 50 ml/min) para proporcionar el isómero A (compuesto 1178, 1er pico, 110 mg, 35.2%) y B (compuesto 1172, 2o pico, 108 mg, 34.6%).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describió anteriormente.
EJEMPLO 55 Preparación del compuesto 1353 Paso A Usando el método descrito en el ejemplo 50 paso A, lnt-5a (1.0 se convirtió en el boronato y se trató con lnt-7d (0.92 g, 2.9 roporcionar 0.92 g (67%) de lnt-55a como un sólido marrón. LC- EM (M+H) = 566.7.
Paso B Usando el método descrito en el ejemplo 50, lnt-55a (0.70 g, 0.12 mmol) se convirtió en el intermedio boronato seguido por el tratamiento con lnt-7d (0.53 g, 1.5 mmol) para proporcionar 0.25 g (25%) de lnt-55b. LC-EM (M+H) = 811.6.
Paso C Usando el método descrito en el ejemplo 50, lnt-55b (0.25 g, 0.31 mmol) se convirtió a 0.23 g (99%) de lnt-55c como la sal de clorhidrato. LC-E (M+H) = 611.8.
Paso D preparación del compuesto 1353 Usando el procedimiento del ejemplo 50 paso E, lnt-55c (23 mg, 0.31 mmol) se trató con el ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico lnt-1 a (0.11 g, 0.65 mmol) para proporcionar 0.19 g (66%) del compuesto 1353 como la sal diclorhidrato. LC-EM (M+H) = 926.2.
EJEMPLO 56 Preparación del compuesto intermedio lnt-56b trifenil fosfito (31 mi, 37 g, 120 mmol), diclorometano (250 mi) y se enfrió durante 15 minutos en un baño de acetona en hielo seco que se mantuvo de -50 a -60°C. Bromo (6.2 mi, 19 g, 120 mmol) se agregó gota a gota durante 15 minutos a través de un embudo de adición. Trietilamina (19 mi, 13 g, 132 mmol) y 3,5-dimetoxibenzaldehído (lnt-56a; 10.0 g, 60.2 mmol) se agregaron secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó agitar a -60°C durante 1 hora. El baño frío se removió y la mezcla de reacción se dejó agitar a 18 horas adicionales conforme la temperatura se deja alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria bajo presión reducida (temperatura de baño de agua ~50-60 ° C) para proporcionar un líquido viscoso, café oscuro como producto crudo. El producto crudo se tomó en EtOAc (~100 mi) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida (temperatura del baño de agua ~50-60°C) para proporcionar un Int-56b crudo, marrón oscuro como un líquido viscoso. Int-56b se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice Gold RediSep® de 330 g pre-equilibrado y purificado usando cromatografía instantánea (ISCO®; eluyente: gradiente 0-5% de EtOAc/hexanos, a 5-70% de EtOAc/hexano para proporcionar lnt-56b como un sólido blanco (12.8 g, 68% de rendimiento).
De la misma manera, se prepararon los siguientes intermedios de 1 ,1 -dibromo a partir de los correspondientes aldehidos.
EJEMPLO 57 Preparación del compuesto 1286 Paso A lnt-19g (10.0 g, 31 mmol), NCS (4.14 g, 31 mmol), diclorometano (300 mi) y THF (300 mi) se agregaron a un matraz de 1 I y la mezcla resultante se dejó agitar a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a un semisólido y el residuo se suspendió en diclorometano (150 mi) y se filtró. El sólido se lavó con diclorometano (2 x 15 mi) y se secó para proporcionar Int-57a como un sólido (6.4 g, 58%).
Paso B lnt-57a (1.0 g, 2.8 mmol), 3-metoxibenzaldehído (0.572 g, 0.58 mmol), ácido p-toluenosulfónico (0.0053 g, 0.28 mmol) y o-xileno (10 mi) se agregaron a un recipiente de presión de 35 mi. La mezcla resultante se dejó agitar a 170°C por alrededor de 15 horas bajo protección de un escudó, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó en una columna de sílice de 80 g/s¡stema Rf Combi-Flash (eluyente: 0-5% de acetato de etilo en eluyente de hexanos) para proporcionar lnt-57b como un gel (0.2 g, 15%).
Paso C lnt-57b (200 mg, 0.421 mmol), bis(pinacolato)diboro (1 18 mg, 0.421 mmol), acetato de potasio (207 mg, 2.1 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (34.4 mg, 0.042 mmol) y dioxina (5 mi) se agregaron a un tubo de reacción de microondas de 35 mi. El tubo sellado se desgasificó y se agitó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas después se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió bromuro lnt-7d (160 mg, 0.505 mmol), PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (34.4 mg, 0.042 mmol), solución acuosa 1.5 M de carbonato de sodio (1.4 mi, 2.1 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se agitó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se purificó utilizando una columna de sílice de 12g en sistema Rf Combi-Flash (0-60% de acetato de etilo, eluyente hexanos) para proporcionar lnt-57c como una cera (1 14 mg, 43%).
Paso D lnt-57c (65 mg, 0.103 mmol), bis(pinacolato)diboro (57.5 mg, 0.226 mmol), acetato de potasio (101 mg, 1.03 mmol), Pd2(dba)3-CHCI3 (21.3 mg, 0.02 mmol), X-PHOS (19.6 mg, 0.04 mmol) y dioxano (3 mi) se añadieron a un tubo de reacción de microondas de 35 mi. La mezcla sellada se desgasificó y se agitó a 1 10°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 8 horas después se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió bromuro 27 (85 mg, 0.258 mmol), PdCI2(dpp -CH2CI2 (16.8 mg, 0.02 mmol), solución acuosa 1.5 M de carbonato de sodio (0.7 mi, 1.05 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se agitó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se purificó usando una columna de sílice de 4g/sistema Rf Combi-Flash (0-100% de acetato de etilo en eluyente de hexanos) para proporcionar lnt-57d como un sólido (39 mg, 47%).
Paso E lnt-57d (39 mg, 0.048 mmol), TFA (1 mi) y diclorometano (1 mi) se añadieron a un matraz de 25 mi y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en metanol (2 mi), se trató con 0.1 mi de solución de HCI 4.0 M (0.4 mmol) en dioxano y se concentró nuevamente en vacío para proporcionar lnt-57e como un sólido blanco. Este producto crudo se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
Paso F Diamina lnt-57e, valina-ácido MOC lnt-1a (14.3 mg, 0.081 mmol) y DMF (1 mi) se añadieron a un matraz de 50 mi y se enfrió a 0°C. A esta solución enfriada se añadió HATU (30 mg, 0.08 mmol) y la reacción se dejó agitar a 0°C durante en un período de 1 hora, se templó con agua (3 gotas).
La mezcla de reacción se purificó usando cromatografía de fase inversa (0- 90% de acetonitrilo en agua con eluyente de 0.1% de TFA) para proporcionar el compuesto 1286 como una cera (13 mg, 31%). LC/EM análisis calculado para: Csil^NgOe 923.4; encontrado: 924.5 (M+H)+.
EJEMPLO 58 Preparación del compuesto 1198 y compuesto 1199 1198 1199 Compuesto 1198 (20 mg, 0.020 mmol), trimetilboroxina (7.67 mg, 0.061 mmol), Pd2(dba)3 (3.73 mg, 4.07 pmol) y diciclohexil(2,,4',6'-triisopropilbifenil-2-¡l)fosfina (3.88 mg, 8.14 pmol) se agregan a un matraz de 50 mi. Después de que el matraz se enjuagó con N2, 1 ,4-dioxano (204 µ?) y K2CO3 (61.1 µ?, 0.061 mmol) se agregó. La mezcla se dejó agitar a 110°C durante 16 horas. Después de enfriar, la capa acuosa se separó y se extrajo con 5 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04 anhidro. La solución se filtró y se concentró en vacío. La solución se concentró y se purificó usando cromatografía de S¡02 (24 g, MeOH (eluyente: 10% de ?ß??/??3·?20 concentrado) en CH2CI2, 0% a 80%) para proporcionar el compuesto 1199 (15 mg, 77%).
El siguiente compuesto se hizo utilizando el método descrito en el ejemplo anterior: EJEMPLO 59 Preparación del compuesto 1014 Paso A En un matraz de fondo redondo de 250 mi, lnt-19b (2.006 g, 5.47 mmol) se disolvió en DMSO (22 mi). Dibromuro puro lnt-56c (1.710 g, 6.01 mmol) se añadió, seguido por carbonato de cesio sólido (5.34 g, 16.4 mmol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C y se agitó durante 18 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se vertió en agua (~100 mi), con lo cual se precipitó un sólido color canela. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (~50 mi), luego se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron en vacío para proporcionar un sólido color canela-marrón como el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 220 g; Isco®; eluyente: gradiente 0-30% de EtOAc/hexanos para proporcionar lnt-59a como un sólido amarillo pálido (683 mg, 26% de rendimiento).
Paso B En un tubo de microondas Biotage® de 20 mi se cargó una barra de agitación se añadió lnt-59a (670 mg, 1.37 mmol), bis(pinacolato)diboro (695 mg, 2.74 mmol), (dppf) PdCI2»CH2CI2 (68 mg, 0.083 mmol) y acetato de potasio (403 mg, 4.11 mmol). El tubo se evacuó alternativamente y se volvió a llenado con nitrógeno 5 veces. Dioxano (14 mi) se agregó y el tubo se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 1.5 horas, entonces la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (~20 mi) y se filtró a través de una almohadilla de Celite ®. La almohadilla se enjuagó con EtOAc (~50 mi) y el filtrado combinado se lavó con salmuera (~ 25 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro como producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Isco®, columna de gel de sílice Gold RediSep ® de 40 g; eluyente gradiente de 0-50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-59b como un sólido beige (705 mg, 88% de rendimiento).
Paso C Un tubo de microondas Biotage® de 20 mi se cargó con una barra de agitación, lnt-59b (700 mg, 1.20 mmol), bromoimidazol lnt-7d (834 mg, 2.64 mmol) y (dppf) PdCI2*CH2CI2 (49 mg, 0.060 mmol). El tubo se evacuó alternativamente y se rellenó con nitrógeno (5x). Dioxano (8 mi) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos.
Solución acuosa de carbonato de potasio (6 mi, acuosa 1M, 6 mmol) después se agregó y la reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 18 horas, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (~ 50 mi), se filtró a través de una frita de filtro de polietileno y el filtrado se lavó con salmuera (~ 25 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido anaranjado-marrón como producto crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía de gel de silicona instantánea (Isco®, columna de gel de sílice Gold RediSep® de 120g; eluyente 0-10% gradiente MeOH CHzC ) para proporcionar lnt-59c como un sólido beige (719 mg, 75% de rendimiento).
Paso D Un tubo de microondas Biotage® de 5 mi se cargó con una barra de agitación, lnt-59c (130 mg, 0.162 mmol), (dba)3Pd2»CHCI3 (25 mg, 0.024 mmol) y X-Phos (23 mg, 0.049 mmol). El tubo se selló y alternativamente se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno (5 x). 5-metiltienil-2-boronato (36 mg, 0.16 mmol), se disolvió en dioxano (1.6 mi) y carbonato de potasio (0.8 mi, acuoso 1 M; 0.8 mmol) se agregó por jeringa. El tubo se sumergió en baño de aceite precalentado a 120°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrío, se diluyó con EtOAc (-50 mi), se filtró y se lavó con salmuera (-25 mi). La capa orgánica se secó sobre gS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un sólido amarillo dorado. Purificación adicional por cromatografía de fase inversa (Columna Gilson ®; Phenomenex ® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; gradiente 10-70% de MeCN/agua (+ 0.1% TFA) alrededor de 20 minutos) para proporcionar lnt-59d como un sólido beige (26 mg, 19% de rendimiento).
Paso E En un matraz de fondo redondo de 50 mi lnt-59d (20 mg, 0,03 mmol) se disolvió en metanol (500 µ?) y la solución de HCI (60 µ?, 4 M en dioxano, 0.240 mmol) se agregó. La solución teñida de amarillo clara, clara se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío para proporcionar lnt-59e como un sólido beige (15.6 mg, 83% de rendimiento).
Paso F En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-59e (16 mg, 0.019 mmol) e lnt-1 a (7 mg, 0.040 mmol) se disolvió en DMF (200 µ?). Diisopropiletilamina (20 µ?, 15 mg, 01 18 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada durante 15 minutos. HATU sólido (15 mg, 0.039 mmol) se añadió lentamente y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 horas se purificó la reacción directamente por cromatografía de fase inversa (Columna Gilson ®; Phenomenex ® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 µ?t>; gradiente 10-70% de MeCN/agua (+0.1 % de TFA) en minutos) para proporcionar el compuesto 1014 como un sólido de beige (12 mg, 62% de rendimiento).
EJEMPLO 60 Preparación del compuesto 1005 Paso A Un tubo de microondas Biotage® de 5 mi equipado con una barra de agitación magnética se agregó, lnt-59c (254 mg, 0.317 mmol), ácido fenilborónico (77 mg, 0.634 mmol), Pd2(dba)3'CHCI3 (66 mg, 0.063 mmol) y X-Phos (61 mg, 0.127 mmol). El tubo se selló y alternativamente se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno (5 x). Dioxano (3 mi) y carbonato de potasio (0.78 mi, acuoso 1M; 0.78 mmol) se agregó y la reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado de 110°C. Después de 22 horas la reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc (-30 mi) y se lavó secuencialmente con agua (-20 mi) y salmuera (-20 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el producto crudo como un sólido marrón claro. El producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice instantánea (Isco®, columna de gel de sílice Gold RediSep® de 40 g; eluyente gradiente 0-10% de CH2Cl2/MeOH) para proporcionar lnt-60a (134 mg, 50% de rendimiento) como un sólido amarillo-anaranjado pálido.
Paso B En un matraz de fondo redondo de 125 mi, lnt-60a (100 mg, 0.118 mmol) se disolvió en metanol (1.2 mi). Solución de cloruro de hidrógeno (0.300 mi, 4 M en dioxano, 1.2 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 17 horas la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón-dorado, que se secó en un horno de vacío (vacío interior, ~60°C) durante 20 horas para proporcionar lnt-60b como un sólido marrón dorado (99 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso C A un matraz de 50 mi equipado con una barra de agitación se añadió lnt-60b (39 mg, 0.047 mmol) e lnt-1a (17 mg, 0.094 mmol) y DMF seca (472 µ?). Diisopropiletilamina (41 DI, 31 mg, 0.236 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. Después - 15 minutos, se añadió HATU sólido (40 mg, 0.104 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C, después de 2 horas de que la reacción se templó por la adición de agua (20 mi), con lo cual precipitó un sólido de color beige. El sólido se recolectó por filtración al vacío y se lavó adicionalmente con agua (~50 mi). El sólido se disolvió en EtOAc (~100 mi) y la solución resultante se lavó con salmuera (~25 mi). La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo beige. Purificación adicional por cromatografía C18 de fase inversa (Columna Gilson®, Phenomenex® Gemini C18 5 pm 150 x 21.20 mm, eluyente: 10-70% de MeCN/agua + 0.1% de TFA en 20 minutos @ 20 ml/min} para producir el compuesto 1005 como un sólido de color beige (28.4 mg, 63% de rendimiento).
EJEMPLO 61 Preparación del compuesto 1166, 1171 y 1173 Paso A Compuesto lnt-61a (150 mg, 0.179 mmol, se preparó por una ruta similar como en el ejemplo 59), ácido bifenil-4-ilborónico (35.4 mg, 0.179 mmol), Pd2(dba)3 (18.5 mg, 0.018 mmol) y diciclohexil(2,,4,,6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (17 mg, 0.036 mmol) se agregaron a un matraz de 40 mi. El matraz se puso en vacío y se llenó de N2. Este procedimiento se repitió una vez. Dioxano (1.8 mi) y K2CO3 (1M, 0.9 mi, 0,9 mmol) se agregaron, y el matraz sellado se dejó agitar a 110°C. Después de 3 horas la reacción se enfrió, la capa acuosa se separó y se extrajo con 3 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo. Purificación adicional por cromatografía de gel de sílice (eluyente: EtOAC (10% MeOH) en CH2CI2: (0% a 80%) proporciona el compuesto lnt-61a (137 mg, 80%).
Los pasos B y D se llevaron a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 50.
El siguiente compuesto se hizo utilizando el método descrito en el ejemplo anterior: Preparación del compuesto 1528 Paso A A un matraz de 250 mi se agregó lnt-19g (5.0 g, 15.5 mmol), dibromuro lnt-56h (5.8 g, 80% de pureza, 15.5 mmol), carbonato de cesio (25.3 g, 77 mmol) y acetonitrilo (50 mi) y la suspensión resultante se dejó agitar a 60°C durante 15 horas aproximadamente. Luego se agregó acetato de etilo (200 mi), y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 150 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice de 120 g/sistema Rf Combi-Flash (eluyente: 0-10% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar lnt-62a como un sólido blanco (3.7 g, 52%).
Paso B Intermedio lnt-62a (500 mg, 1.09 mmol), bis(pinacolato)diboro (304 mg, 1.2 mmol), acetato de potasio (535 mg, 5.45 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (89 mg, 0.109 mmol) y dioxano (8 mi) se agregaron a un tubo de reacción de microondas de 35 mi. La mezcla sellada se desgasificó y se agitó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió bromuro lnt-12o (429 mg, 1.31 mmol), PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (89 mg, 0.109 mmol), solución acuosa 1.5 M de carbonato de sodio (3.6 mi, 5.4 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se agitó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, para proporcionar el producto crudo. Purificación adicional se realizó en por una columna de gel de sílice pre- empacada de 40 g/s¡stema Rf Combi-Flash (eluyente: 0-90% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar lnt-62b como una cera (530 mg, 78%).
Paso C lnt-62b (130 mg, 0.207 mmol), bis(pinacolato)diboro (58 mg, 0.23 mmol), acetato de potasio (102 mg, 1.04 mmol), Pd2(dba)3-CHCI3 (21.5 mg, 0.02 mmol), X-PHOS (19.8 mg, 0.04 mmol) y dioxano (2 mi) se añadieron a un tubo de reacción de microondas de 35 mi. La mezcla sellada se desgasificó y se agitó a 110°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 8 horas después se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió bromuro lnt-7b (78 mg, 0.21 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (14.2 mg, 0.02 mmol), solución acuosa 1.5 M de carbonato de sodio (0.6 mi, 0.9 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se agitó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para proporcionar el producto crudo. Purificación adicional en una columna pre empacada en gel de sílice de 4 g/sistema Rf Combi-Flash (eluyente: 0-100% de acetato de etilo en hexanos) proporciona lnt-62c como un sólido (105 mg, 68%).
Paso D lnt-62c (98 mg, 0.11 mmol), TFA (1 mi) y diclorometano (1 mi) se agregaron a un matraz de 25 mi. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en metanol (2 mi), se trató con 0.1 mi de solución de HCI 4.0M (0.4 mmol) en dioxano y se concentró otra vez en vacío para proporcionar lnt-62d como un sólido (99 mg, 100%).
Paso E lnt-62d (30 mg, 0.034 mmol), ácido lnt-1a (6.5 mg, 0.04 mmol) y DMF (1 mi) se agregaron a un matraz de 25 mi y la solución resultante se enfrió a 0°C. A esta solución enfriada se añadió HATU (13 mg, 0.034 mmol) y la reacción se dejó agitar a 0°C, después de 1h, se agregó agua (3 gotas) y la reacción se purificó directamente usando cromatografía de fase inversa (10-80% de acetonitrilo en agua con eluyente de 0.1 % de TFA) para proporcionar el compuesto 1528 como un sólido blanco (5 mg, 13%). LC/EM análisis calculado para: CsiHseFNgOe 941.4; encontrado: 942.5 (M+H)+.
EJEMPLO 63 Preparación del compuesto 1496 Paso A En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación, dibromoindol lnt-19b (4.41 g, 12.02 mmol), lnt-56c (4.47 g, 14.4 mmol) se añadió y se disolvió en DMSO seco (50 mi). Carbonato de cesio sólido (20 g, 61 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a 100 °C durante 14 horas. Agua (~150 mi) se agregó a la mezcla de reacción, con lo cual precipitó un sólido de color beige. La suspensión se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi). Extractos combinados se lavaron con salmuera (~250 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un sólido marrón-anaranjado claro. El producto crudo se adsorbió en gel de sílice (10.0 g) y luego se purificó adicionalmente utilizando cromatografía en gel de silicona instantánea (columna Isco®, de 330 g RediSep ® Gold de gel de sílice; eluyente: gradiente 0-10% EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-63a como un sólido marrón claro (2.77 g, 46% de rendimiento).
Paso B Un matraz de fondo redondo de 125 mi equipado con una barra de agitación se cargó de lnt-63a (1.46 g, 2.90 mmol), bis(pinacolato)diboro (1.55 g, 6.09 mmol), (dppf)PdCI2«CH2Cl2 (106 mg, 0.145 mmol) y KOAc (854 mg, 8.71 mmol). La reacción se selló y alternativamente se evacuó y rellenó con nitrógeno (5 x). Dioxano seco (19 mi) se agregó y el matraz se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 1 hora la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mi), se filtró a través de una frita de polietileno y se lavó con salmuera (~ 50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo como un semisólido de color marrón oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 220 g; Isco®; eluyente: gradiente 0-30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-63b (1.09 g, 63% de rendimiento).
Paso C Un matraz de fondo redondo de 125 mi equipado con una barra de agitación se cargó con lnt-63b (707 mg, 1.184 mmol), bromoimidazol lnt-7d (786 mg, 2.49 mmol), (dpp PdC ChkCb (87 mg, 0118 mmol). El matraz se evacuó alternativamente y se rellenó con nitrógeno (5x). Dioxano (12 mi) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Solución acuosa de carbonato de potasio (6 mi, acuosa 1M, 6 mmol) entonces se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a 90°C durante 2.5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (-50 mi). La solución resultante se vertió en un embudo separador que contiene EtOAc (~ 50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (~ 50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un sólido marrón-anaranjado. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna Isco®, 120 g RediSep ® Gold de gel de sílice g 120; eluyente: 0-100% {10% de MeOH/EtOAc}, gradiente de hexanos) para proporcionar lnt-63c un sólido marrón claro (644 mg, 67% de rendimiento).
Paso D En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-63c (633 mg, 0.776 mmol) se disolvió en metanol (8.0 mi) y solución de cloruro de hidrógeno (2.0 mi, 4M en dioxano (2.4 g, 8 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar lnt-63d como un sólido beige (572 mg, 97% de rendimiento).
Paso E lnt-4f (57 mg, 0.263 mmol) se disolvió en DMF seca (1.3 mi). La solución resultante se agregó a un matraz de fondo redondo de 50 mi que contiene sólidos lnt-63d (100 mg, 0.131 mmol). N.N-Diisopropiletilamina (140 µ?, 104 mg, 0.802 mmol) se agregó y se agitó la mezcla por sonicación hasta que no más sólido adherido a las paredes del matraz. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C (baño de agua helada) durante -15 minutos. HATU sólido (1 10 mg, 0.289 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C. Después de 1.5 horas se diluyó la reacción con metanol (1 mi) y agua (-0.1 mi) y carbonato de potasio sólido (36 mg, 0.263 mmol) se agregó secuencialmente. Después de 24 horas la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (~ 100 mi) y salmuera (~ 25 mi). La capa acuosa se extrajo con una segunda porción de EtOAc (~ 25 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (~ 25 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un sólido marrón claro. El producto crudo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (columna Gilson ®¡ Phenomenex Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; eluyente: 0-70% de MeCN/agua (+ 0.1 % TFA) gradiente durante 15 minutos) para proporcionar el producto objetivo compuesto 1496 como un sólido blanco (84 mg, 63% de rendimiento).
EJEMPLO 64 Preparación de compuestos 1002, 1024 y 1025 Paso A Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con lnt-19b (3 g, 8.2 mmol) y DMSO (35 mi). Se agregó 1 ,1-dibromuro lnt-56g (2.5g, 8.1 mmol) y carbonato de cesio (8.0 g, 25 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (~ 300 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi). Extractos combinados se lavaron con salmuera (-250 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar el producto crudo como aceite de marrón. El producto crudo se adsorbió en gel de sílice 8.5 g y se purificó adicionalmente utilizando cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna Isco®, 300g RediSep® Gold de gel de sílice; eluyente: gradiente 0- 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-64a (751 mg, 18% de rendimiento).
Paso B En un tubo de microondas Biotage® de 20 mi, lnt-64a (276 mg, 0.535 mmol), bis(pinacolato)diboro (220 mg, 0.866 mmol), (dppf)PdCI2»CH2Cl2 (34 mg, 0.042 mmol) y KOAc (122 mg, 1.24 mmol) se agregaron. El tubo se selló y alternativamente se evacuó y rellenó con nitrógeno (5 x). Dioxano seco (3.5 mi) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar hasta que se logró la homogeneidad (< 1 minutos). El tubo se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C y se agitó durante 45 minutos.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (~ 10 mi) y se filtró a través de una almohadilla de Celite® con lavado (EtOAc). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (~ 25 mi), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un sólido marrón anaranjado. Purificación adicional por cromatografía en gel de sílice instantánea (columna Isco®, 40g RediSep ® Gold de gel de sílice; eluyente: gradiente 0-30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-64b como un sólido blancuzco (127 mg, 39% de rendimiento).
Paso C En un tubo de microondas Biotage ® de 20 mi, lnt-64b (122 mg, 0.200 mmol), bromoimidazol lnt-7d (133 mg, 0.420 mmol), y (dppf)PdCI2»CH2CI2 (16 mg, 0.020 mmol) se mezclaron. El tubo se selló y alternativamente se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno (5 x). Dioxano (2 mi) y carbonato de potasio (0.60 mi, acuosa 1 M; 0.60 mmol) se agregaron y la reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 17 horas la mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc (-100 mi) y se lavó con salmuera (~ 50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice instantánea (columna Isco®, 24 g RediSep Gold de gel de sílice; eluyente: gradiente 0-60% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar lnt-64c como un sólido beige (111 mg, 67% de rendimiento).
Paso D En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-64d (101 mg, 0,122 mmol) se disolvió en metanol (2.0 mi) y solución de ácido clorhídrico (300 µ?, 4 M en dioxano, 1.2 mmol) se agregó. La solución amarilla pálida se dejó agitar a temperatura ambiente durante 23 horas, después se concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermedio 900D (100 mg, - 100% de rendimiento) como un polvo amarillo claro.
Paso E Un matraz de 50 mi se cargó con lnt-64d (55 mg, 0.072 mmol) e lnt-1a (25 mg, 0.143 mmol) y se disolvió en DMF seco (716 µ?). Diisopropiletilamina (61µ?, 46 mg, 0.358 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. Después de ~ 15 minutos, HATU sólido (57 mg, 0.150 mmol) se añadió. Después de 3 horas a 0°C la reacción se templó por la adición de agua (20 mi), con lo cual precipitó un sólido de color beige. El sólido se colectó por la filtración de vacío y se lavó nuevamente con agua (50 mi). El sólido se disolvió en EtOAc (~100 mi) y la solución resultante se lavó con salmuera (~25 mi). La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgSO.j, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Purificación adicional por cromatografía C18 de fase inversa (Columna Gilson ®, Phenomenex Gemini C18 5 pm 150 x 21.20 mm, eluyente: 10-70% de MeCN/agua + 0.1% de TFA) proporcionó el compuesto 1002 como un sólido de color beige (26 mg, 39% de rendimiento).
Paso F: Separación del isómero por HPLC.
El compuesto 1002 (48.8 mg) se disolvió en EtOH absoluto (1.0 mi) y la solución se filtró a través de un filtro de jeringa Whatman Puradisc 13 mm. La muestra se inyectó en una columna semi-preparativa Phenomenex Lux celulosa-2 (5 pm, 150 x 21.20 mm); longitud de onda de detección? = 350 nm. Elución con 50% de EtOH/hexano @ 10 ml/min proporcionó el primer pico (eluído entre t = 0.5 minutos y t = 35 minutos) que se recolectó y se concentró para proporcionar el compuesto 1024 (15 mg) como un sólido blanco. La polaridad del solvente de eluyente se aumentó a 60% de EtOH/hexano en t = 120 minutos mientras se mantiene un caudal de 10 mi. El segundo componente (entre t = 125 minutos y t = 185 minutos), se colectó y se concentró para proporcionar el compuesto 1025 (15 mg) como un sólido blancuzco.
EJEMPLO 65 Preparación del compuesto 1019 Paso A En un matraz de fondo redondo de 250 mi, 2-(hidroxifenil)indol lnt-19g (3.03 g, 9.4 mmol) y gem-dibromuro lnt-56g (8.7 g, 28 mmol) se mezcló y se disolvió en DMSO seco (94 mi). Carbonato de cesio sólido (21 g, 66 mmol) y una barra de agitación magnética se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a 100 °C durante 21 horas. Agua (~ 500 mi) se agregó a la mezcla de reacción, con lo cual precipitó un sólido de color beige. La suspensión se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (~250 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un sólido color marrón-anaranjado oscuro. El producto crudo se adsorbió en gel de sílice (10 g) y luego se purificó utilizando cromatografía en gel de silicona instantánea (Columna Isco®, 120g RediSep® Gold de gel de sílice; Eluyente gradiente 0-50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-65a como un sólido marrón claro (1.80 g, 41% de rendimiento). ¦o Paso B En un matraz de fondo redondo de 125 mi, lnt-65a (2.644 g, 6.18 mmol), b¡s(pinacolato)diboro (1.57 g, 6.18 mmol), (dppf)PdCI2'CH2Cl2 (138 mg, 0.168 mmol) y KOAc (1.65 g, 16.85 mmol) se mezclaron. La reacción se evacuó y rellenó con nitrógeno (5x) seguido de dioxano seco (38 mi). El matraz se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C y la mezcla de reacción, se dejó agitar a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (~ 300 mi) y se lavó con salmuera (~ 200 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró en vacio para proporcionar un sólido amarillo oscuro, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice instantánea (Columna Isco®, 120g RediSep ® Gold de gel de sílice; eluyente: gradiente 0-50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-65b como sólido amarillo (1.99 g, 68% de rendimiento).
Paso C En un matraz de fondo redondo de 125 mi, el boronato lnt-65b (1.14 g, 2.21 mmol), bromoimidazol lnt-7d (750 mg, 2.37 mmol), (dppf)PdCI2»CH2CI2 (90 mg, 0.110 mmol) se mezclaron. El matraz se evacuó alternativamente y se rellenó con nitrógeno (5x) y se agregó dioxano seco (15 mi). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos y después solución de carbonato de potasio acuoso (11 mi, acuoso 1 M, 11 mmol) se agregó. El matraz se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90X y se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (~ 100 mi) y la solución resultante se filtró y se lavó con salmuera (~ 50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón-anaranjado. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 220 g; Isco®; eluyente: 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-65c como un sólido amarillo dorado (1.06 g, 76% de rendimiento).
Paso D En un matraz de fondo redondo de 150 mi, sustrato lnt-65c (754 mg, 1.202 mmol) se disolvió en metanol (12 mi) y la solución HCI (3 mi, 4 M en dioxano, 12 mmol) se agregó. La solución amarilla pálida, clara se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria bajo presión reducida para proporcionar el intermedio lnt-65d como un sólido amarillo pálido (728 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso E En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-65d (719 mg, 1.20 mmol) e lnt-1a (231 mg, 1.318 mmol) se disolvió en DMF seca (12 mi). Diisopropiletilamina (1.0 mi, 774 mg, 5.99 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C (baño de agua helada). Después de 15 minutos, HATU sólido (684 mg, 1.80 mmol) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0 °C durante 1 hora. Se agregó agua (~ 20 mi) y el sólido precipitado se recolectó por filtración al vacío. El sólido recolectado se lavó con agua (~ 5 mi) y se secó al aire. El producto crudo se purificó posteriormente utilizando cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna Isco®, 40g RediSep ® Gold de gel de sílice; eluyente: gradiente 0-10% de ?ß??/??2??2). Se colectaron todas las fracciones que contienen el producto, se concentraron y re-purificaron utilizando cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna Isco®, 80 g RediSep ® Gold de gel de sílice; eluyente: gradiente 0-3.5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar lnt-65e (286 mg, 35% de rendimiento).
Paso F En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-65e (285 mg, 0.417 mmol), bis(pinacolato)diboro (127 mg, 0.500 mmol), Pd2(dba)3'CHCI3 (43 mg, 0.042 mmol), X-Phos (40 mg, 0.083 mmol) y KOAc (123 mg, 1.25 mmol) se mezclaron. El matraz se evacuó alternativamente y se rellenó con nitrógeno (5x). Dioxano (3 mi) se agregó y la reacción se dejó agitar a 120°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (-100 mi) y se lavó con salmuera (~50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido naranja como producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 40 g; Isco®; eluyente: gradiente 0-9% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar lnt-65f como un sólido espumoso de color amarillo-anaranjado (253 mg, rendimiento 78%).
Paso G En un tubo de microondas Biotage® de 5 mi, lnt-65f (123 mg, 0.159 mmol), bromoimidazol lnt-1 Of (64 mg, 0.190 mmol), (dppf)PdCI2»CH2CI2 (13 mg, 0.016 mmol) se mezclaron. El tubo alternativamente se evacuó y rellenó con nitrógeno (5x), se agregó dioxano seco (1.5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Solución acuosa de carbonato de potasio (0.800 mi, acuoso 1M, 0.8 mmol) después se agregó. El tubo se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C y la reacción se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (-50 mi) y se filtró a través de una frita de filtro de polietileno. El filtrado se lavó con salmuera (-25 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 24 g; lsco®¡ eluyente: gradiente 0-9% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar lnt-65 g como un sólido beige (92 mg, 64% de rendimiento).
Paso H En un matraz de fondo redondo de 50 mi, el lnt-65g (73 mg, 0.081 mmol) se disolvió en metanol (0.8 mi) y solución de cloruro de hidrógeno (200 pl, 4 M en dioxano) (240 mg, 0.800 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar lnt-65h como un sólido beige (77 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso I En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-65h (73 mg, 0.080 mmol) e lnt-1a (17 mg, 0.096 mmol) se mezclaron y se agregó DMF seca (1 mi). Diisopropiletilamina (70 pl, 53 mg, 0.412 mmol) se agregó y la reacción se enfrió a 0°C (baño de agua helada). Después de 15 minutos. HATU sólido (46 mg, 0.120 mmol) fue agregó en una porción. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0 °C durante 1 hora. Se agregó agua (~ 20 mi) y el sólido precipitado se recolectó por filtración al vacío. El sólido recolectado se lavó con agua (~ 5 mi), se secó brevemente, se disolvió en DMF (~ 1 mi) y se purificó mediante cromatografía C18 de fase inversa (Columna Gilson®, Phenomenex® Gemini C18 5 pm 150 x 21.20 mm, eluyente: 10-70% MeCN/agua + 0.1% de TFA) para proporcionar el compuesto 1019 (21 mg, 28% de rendimiento) como un sólido de color beige.
EJEMPLO 66 Preparación del compuesto 1033 Paso A En un matraz de 200 mi en forma de pera se cargó con lnt-19c (1.64 g, 4.26 mmol), lnt-56g (2.64 g, 8.52 mmol), DMSO (17 mi) y se agitó hasta que es homogéneo. Carbonato de cesio sólido (10 g, 66 mmol) se agregó, el matraz provisto de un condensador y después se sumergió en un baño de aceite precalentado a 100°C. Después de 18 horas se vertió la mezcla de reacción en el agua (-400 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi, 1 x 300 mi). La capa acuosa se diluyó con salmuera (~ 200 mi) y se extrajo con EtOAc (~ 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (~ 100 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un semisólido de color rojo-anaranjado. El producto crudo se adsorbió en gel de sílice (10.0 g) y se purificó usando cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna Isco®, 220 g RediSep® Gold de gel de sílice; eluyente: gradiente 0-40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-66a (1.09 g, 48% de rendimiento) como un sólido de color beige.
Paso B En un matraz de fondo redondo de 125 mi, lnt-66a (1.03 mg, 1.93 mmol), bis(pinacolato)diboro (1.08 g, 4.25 mmol), (dppf)PdCl2*CH2Cl2 (158 mg, 0.193 mmol) y KOAc (569 mg, 5.80 mmol) se mezclaron. El tubo se selló y alternativamente se evacuó y rellenó con nitrógeno (5x) y se añadió el dioxano seco (13 mi). El matraz se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mi), se filtró y se lavó con salmuera (~ 50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró para proporcionar un sólido marrón claro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 120 g; Isco®; eluyente: gradiente 0-40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-66b como un beige oscuro (1.00 g, 83% de rendimiento).
Paso C Un matraz de fondo redondo de 125 mi se cargó con intermedio lnt-66b (992 mg, 1.58 mmol), bromoimidazol lnt-7d (1100 mg, 3.48 mmol) y (dppf)PdCI2*CH2CI2 (129 mg, 0.158 mmol). El matraz se selló y alternativamente se evacuó y rellenó con nitrógeno (5 x). Dioxano (11 mi) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Solución acuosa de carbonato de potasio (5 mi, acuosa 1M, 5 mmol) se agregó y el matraz se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 22 horas la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (~100 mi) y la solución resultante se lavó con salmuera (~50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 80 g; Isco®; eluyente: gradiente 0-6% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar lnt-66c como un sólido de color amarillo-anaranjado (867 mg, 65% de rendimiento).
Paso D En un matraz de fondo redondo de 100 mi, lnt-66c (690 mg, 0.816 mmol) se disolvió en metanol (8 mi) y solución de cloruro de hidrógeno (2 mi, 4 M en dioxano (2.4 g, 8 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar lnt-66d como un beige sólido (648 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso E En un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó lnt-66d (200 mg, 0.253 mmol) e lnt-1a (97mg, 0.556 mmol) y DMF seca (2.5 mi). Diisopropiletilamina (265 µ?, 196 mg, 1.5 mmol) se agregó y la reacción se enfrió a 0°C (baño de agua helada). Después de 15 minutos. HATU sólido (240 mg, 0.632 mmol) fue agregó en una porción. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0 °C durante 10 horas. Se agregó agua (20 mi) para templar la reacción. La suspensión color crema se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (~ 25 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón-amarillo claro. El producto crudo se purificó usando cromatografía de fase inversa (Columna Gilson ®; Phenomenex ® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 µ??; eluyente: gradiente 10-70% de MeCN/agua (+ 0.1% de TFA)) para proporcionar el compuesto 1033 como un sólido de color beige (79 mg, 33% de rendimiento).
EJEMPLO 67 Preparación del compuesto 1038 Paso A En un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con lnt-65f (1.51 g, 1.95 mmol), bromoimidazol lnt-7d (739 mg, 2.34 mmol), (dppf)PdCl2'CH2CI2 (143 mg, 0.195 mmol). El matraz se evacuó alternativamente y se rellenó con nitrógeno (5x) y dioxano seco (19 mi) se agregó. Después de 5 minutos, solución acuosa de carbonato de potasio (10 mi, acuoso 1 M, 10 mmol) se agregó y la reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 10 horas, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (~ 100 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (~50 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró por evaporación rotatoria bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón-anaranjado. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 220 g; Isco®; eluyente: gradiente 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-67a como un sólido amarillo dorado (1.23 g, 71% de rendimiento).
Paso B En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-67a (1.222 g, 1.381 mmol) se disolvió en metanol (14 mi) y solución de cloruro de hidrógeno (3.5 mi, 4M en dioxano (4.20 g, 14 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 9 horas, y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar lnt-67b como un sólido beige (1.222 g, 99% de rendimiento).
Paso C Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con lnt-67b (155 mg, 0.73 mmol), lnt-4f (45 mg, 0.208 mmol) y los sólidos se disolvieron en una solución de diisopropiletilamina (151 µ?, 112 mg, 0.867 mmol) en DMF seca (1.7 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C (baño de agua helada) y se agitó durante 15 minutos. HATU sólido (99 mg, 0.260 mmol) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0 °C durante 2 horas. Metanol (1 mi) y TFA (56 pl) se agregaron secuencialmente a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 horas adicionales. Solución acuosa de bicarbonato de sodio (~ 10 mi) y agua (20 mi) se agregaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x ~50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (~ 25 mi), se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro. El producto crudo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (Columna Gilson ®; Phenomenex Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; Corrida 1 : Eluyente: gradiente 10-70% de MeCN/agua (+ 0.1 % de TFA); Corrida 2: gradiente 10-60% de MeCN/agua (+ 0.1% TFA)) para proporcionar el compuesto 1038 como un sólido de color beige (80 mg, 47% de rendimiento).
EJEMPLO 68 Preparación del compuesto 1048 Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con lnt-64d (167 mg, 0.216 mmol), lnt-4f (103 mg, 0.475 mmol) y los sólidos se disolvieron en DMF seca (2 mi). Diisopropiletilamina (226 µ? (167 mg, 1.30 mmol) después se añadió a la reacción a 0°C (baño de agua helada) y se agitó durante 15 minutos. HATU sólido (204 mg, 0.537 mmol) después se agregó en una porción y la reacción se dejó agitar a 0°C durante 1 hora. Se agregó metanol (1 mi) y ácido trifluoroacético (200 µ?) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua (20 mi) para templar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (~ 50 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo-anaranjado ligero. El producto crudo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (Columna Gilson ®; Phenomenex Gemini 150 x 21.20 mm x 5 µp?; eluyente: 10-60% de MeCN/agua (+0.1% de TFA)) para proporcionar el compuesto 1048 como un sólido de color beige (135 mg, 61 % de rendimiento).
EJEMPLO 69 Preparación del compuesto 1488 Paso A Un vial de microondas Biotage® de 20 mi se cargó con lnt-64b (392 mg, 0.643 mmol), bromoimidazol InMOf (451 mg, 1.35 mmol) y (dppf)PdCl2,CH2Cl2 (47 mg, 0.064 mmol). El matraz alternativamente se evacuó y rellenó con nitrógeno (5x) y dioxano seco (6.5 mi) se agregó y se agitó vigorosamente. Después de 5 minutos la solución acuosa de carbonato de potasio (3 mi, acuosa 1M, 3 mmol) se agregó y la reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 18 horas la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (-100 mi) y se añadió agua. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc (~50 mi), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (~ 50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón-anaranjado. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (Columna de gel de sílice Gold RediSep® de 40 g; Isco®; eluyente: gradiente 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-69a como un sólido amarillo dorado (409 mg, 74% de rendimiento). ' Paso B En un matraz de fondo redondo de 50 mi, lnt-69a (375 mg, 0.434 mmol) se disolvió en metanol (4.5 mi) y una solución de cloruro de hidrógeno (1.0 mi, 4 M en dioxano (1.2 g, 4 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar lnt-69b como un sólido beige (344 mg, 98% de rendimiento).
Paso C lnt-4F (99 mg, 0.454 mmol) se pesó en un vial de pre-tarado y se transfirió usando el solvente de DMF (4 x 500 µ?) a un matraz de fondo redondo de 50 mi que contiene lnt-69b (167 mg, 0.206 mmol)). Diisopropiletilamina (220 µ?, 163 mg, 1.26 mmol) se añadió por jeringa. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante ~1 minutos, tiempo durante el cual todos los sólidos se disolvieron. Se enfrió el matraz en un baño de agua helada por ~15 minutos y sólido HATU (196 mg, 0.516 mmol) se agregó en una porción. Después de 1.5 horas a 0°C, metanol (1 mi) y TFA (190 µ?) se agregaron secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas adicionales. Se agregó agua (~ 20 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (~50 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido anaranjado claro. El producto crudo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (columna Gilson ®; Phenomenex Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; eluyente: gradiente 0-60% de MeCN/agua (+ 0.1 % de TFA) durante 15 minutos. Componentes principales que se eluyeron son compuestos 1488 y un aducto TFA del mismo. La producción total del producto final fue de 146 mg, 67% de rendimiento.
EJEMPLO 70 Preparación del compuesto 1492 Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con lnt-64d (183 mg, 0.237 mmol) y clorhidrato de (R)-N,N-dietilfenilglicina (127 mg, 0.520 mmol) y los sólidos se disolvieron en DMF seca (2.5 mi). Diisopropiletilamina (400 µ?, 296 mg, 2.29 mmol) se agregó, la reacción se enfrió a 0°C (baño de agua helada) y se agitó durante 15 minutos. HATU sólido (225 mg, 0.591 mmol) se agregó en una porción. Después de 1 hora metanol (1 mi) y ácido trifluoroacético (365 µ?) se agregaron y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se templó con agua (20 mi) y el producto se extrajo en EtOAc (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (~ 50 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo-anaranjado ligero. El producto crudo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (Columna Gilson®; Phenomenex Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm; eluyente: gradiente 10-60% de MeCN/agua (+0.1% de TFA) durante 15 minutos) para proporcionar fracciones que contienen el compuesto 1492 y un aducto TFA del mismo. Re-tratamiento de las fracciones de TFA-aducto con metanol como el anterior, proporcionó cantidades adicionales del compuesto deseado. Rendimiento total del compuesto 1492 fue 201 mg, 74% de rendimiento.
EJEMPLO 71 Preparación del compuesto 1044 Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con lnt-67b mg, 0.138 mmol) y clorhidrato de (R)-N,N-dietilfenilglicina (40 mg, 0.165 mmol) y los sólidos se disolvieron en una solución de diisopropiletilamina (240 µ?, 178 mg, 1.375 mmol) en DMF seca (1.4 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C (baño de agua helada) y se agitó durante 15 minutos. HATU sólido (78 mg, 0.206 mmol) se agregó en una porción. Después de 1 hora la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar aceite viscoso, marrón, que se purificó usando cromatografía de fase inversa (Columna Gilson®; Phenomenex ® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 pm C-18; Corrida 1 : inyección de 450 µ?; gradiente 10-70% de MeCN/agua (+0.1% de TFA) durante 15 minutos. Corrida 2: inyección 600 µ?; gradiente 10-60% de MeCN/agua (+ 0.1% de TFA) alrededor de 20 minutos) para proporcionar el compuesto 1044 como un sólido de color beige (88 mg, 66% de rendimiento).
EJEMPLO 72 Preparación del compuesto 1039 Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con Inter lnt-67b (104 mg, 0.1 16 mmol), lnt-1e (27 mg, 0.140 mmol) y una solución de diisopropiletilamina (102 µ?, 75 mg, 0.581 mmol) en DMF seca (1 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C (baño de agua helada) y se agitó durante 15 minutos. HATU sólido (66 mg, 0.174 mmol) se añadió en una porción y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. Metanol (1 mi) y TFA (56 µ?) se agregaron secuencialmente a temperatura ambiente y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Agua (20 mi) seguido por solución acuosa de bicarbonato de sodio (-10 mi) se agregaron luego. La reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (~ 25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro. El producto crudo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (Columna Gilson®; Phenomenex® Gemini 150 x 21.20 mm x 5 µ?t?; Corrida 1: gradiente 10-70% de MeCN/agua (+ 0.1 % de TFA) durante 20 minutos.
Corrida 2: gradiente 10-60% de MeCN/agua (+ 0.1% de TFA) alrededor de 20 minutos) para proporcionar el compuesto 1039 como un sólido de color beige (65 mg, 82% de rendimiento).
EJEMPLO 73 Preparación del compuesto 959. 950 y 951 Paso A lnt-22a (1g, 2.8 mmol), 2-metil tiofenocarboxaldehido (1.06 g, 8.4 mmol) y cloruro de p-tosilo se disolvieron en tolueno (10 mi) y se agitaron en un tubo de presión a 150°C durante 6 horas. Después de enfriamiento, el material crudo se purificó usando una columna de gel de sílice ISCO (pre-empacada, 80 g) eluida con EtOAc: Hex (0% a 5%) para producir lnt-73a (500 mg, 38%).
Paso B lnt-73a (0.5 g, 1.08 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.3 g, 1.2 mmol), KOAc (316 mg, 3.2 mmol) y PdCI2(dppf)2 (88 mg, 0.1 mmol) se agregaron en un tubo de microondas. Después de que el matraz se enjuagó con 2, y se añadió el dioxano (3 mi). La mezcla se dejó agitar a 110°C durante 1 hora. La reacción cruda que contiene lnt-73b se utilizó sin una purificación adicional.
Paso C Al matraz de reacción cargado con lnt-73b se añadió lnt-1 Of (430 mg, 1.3 mmol), PdCI2(dppf)2 (88 mg, 0.11 mmol) y K2C03 (1 N ac, 3.23ml). El tubo se selló, se desgasificó y agitó a 90°C durante aproximadamente 15 horas. Después del enfriamiento, se añadió EtOAc (100ml), las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar un semisólido. El producto crudo se purificó en una columna ISCO (pre-empacada con gel de sílice, 40 g) y eluido con gradiente Hex:EtOAc 0% a 70% para proporcionar el producto lnt-73c 650 mg (94%).
Paso D lnt-73c (640 mg, 1.0 mmol), bis(pinacolato)diboro (508 mg, 2 mmol), Pd2dba3 (155 mg, 0.15 mmol), X-Phos (143 mg, 0.3 mmol) y KOAc (491 mg, 5 mmol) se agregaron a un tubo de microondas de 20 mi. El tubo se selló, se desgasificó y la reacción se dejó agitar a 117°C durante 8 horas. A esta mezcla de reacción se añadió lnt-10f (259 mg, 0.78 mmol), PdCl2(dppf)2 (106 mg, 0.13 mmol) y K2CO3 (1 N ac, 1.9 mi). El tubo se selló y se desgasificó y se calentó a 100°C durante 24 horas adicionales. Después del enfriamiento, EtOAc (100ml) se agregó, las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar un sólido. El material crudo se purificó en una columna ISCO (pre-empacada con gel de sílice, 24 g) y eluida con DCM: DCM/ eOH/NH3.MeOH (90:10:1) de 0% a 80% para proporcionar el producto lnt-73d 130 mg (24%).
Paso E lnt-73d (145 mg, 0.18 mmol) se disolvió en dioxano (2 mi) y HCI (4N en dioxano, 0,9 mi) se agregó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la reacción se concentró en vacío en vacío. El producto lnt-73e se aisló sin purificación adicional (123 mg, 100%).
Paso F lnt-73e (123 mg, 0.18 mmol) se disolvió en DMF (5 mi) y se enfrió a 0°C. HATU (154 mg, 0,41 mmol), lnt-1a (71.1 mg, 0.41 mmol) se agregaron seguido por la adición de la base de Hunig (0.19 mi, 1.06 mmol). Después de 1.5 horas a 0o C, se agregó agua para templar la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con NaCI ac. La fase orgánica se secó y se concentró para producir un sólido. Purificación adicional con cromatografía en gel de sílice (columna pre-empacada, 23 g) eluida con DCM y EtOAC/MeOH/NH3.H20 (90:10:1) 0-80% para proporcionar el compuesto 959 103 mg (62%).
Compuestos 950 v 951 Los diastereómeros del compuesto 959 (103 mg) se separaron por separación SFC quiral en una columna de AS-H (50% de MeOH (0.2% de DEA)/CO2, 50 ml/min, 100 bar), para proporcionar el isómero del compuesto A 950 (27 mg, 35%) y el isómero del compuesto B 951 (28 mg).
EJEMPLO 74 Preparación del compuesto 1464 Paso A 2-Cloro-5-diclorometiltiofeno se preparó a partir de 2-clorotiofeno-aldehído (5 g, 13.62 mmol) y Cs2C03 (19.97 g, 61.3 mmol) se cargó en un matraz y se disolvió en DMSO (50 ml). Int-19b (5.49 g, 27.2 mmol) se agregó y la reacción se calentó a 100°C. Después de 1 hora, la reacción se filtró y el filtrado se extrajo con NaCI ac. La fase orgánica se secó y se concentró en vacío a un semisólido. El material crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (columna de 220 g) eluida con EtOAc en hex 0% a 5% para proporcionar lnt-74a (1.35 g, 20%).
Paso B lnt-74a (1.53 g, 3.09 mmol), dipinacolatoborano (1.8 g, 7.1 mmol), KOAc (1.52 g, 15.44 mmol) y PdCI2(dppf)2 (0.504 g, 0.62 mmol) se cargó en un tubo de microondas. Después de que el matraz se enjuagó con N2, se añadió dioxano (20 mi). La mezcla se dejó agitar a 95 °C durante 4 horas. La reacción cruda se diluyó con EtOAc (100 mi) y se extrajo con NaCI ac. La fase orgánica se secó y se concentró en vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con EtOAc en hex (0% a 20%) eluyente para proporcionar lnt-74b (990 mg, (54%).
Paso C lnt-74b (990 mg, 1.68 mmol), lnt-10f (1.35 g, 4.03 mmol), PdCI2(dppf)2 (0.274 g, 0.342 mmol) y K2C03 (1N ac, 8.4 mi) se agregaron a un tubo de microondas de 20 mi. El tubo se selló, se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 100°C durante aproximadamente 15 horas. Después del enfriamiento, se añadió EtOAc (100ml) y la reacción se extrajo con salmuera (100 mi). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró en vacío. El material crudo se purificó en una columna de gel de sílice ISCO (40 g) y con el eluyente EtOAc/Hex (0% a 70%) para proporcionar el producto lnt-74c 500 mg (33%).
Int-74c (504 mg) se sometió a separación quiral SFC en la columna OD-H (IPA (0.05% DEA)/CO2) para proporcionar isómeros lnt-74c' e lnt-74c" (176 mg, 35%).
Paso D lnt-74c" (176 mg) se disolvió en dioxano (10 mi) y HCI (4N en dioxano, 0.53 mi) se agregó y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, el solvente se removió en vacío. lnt-74d se aisló sin una purificación adicional (167 mg, 100%).
Paso E lnt-74d (Diastereoisómero B, 167 mg, 0.21 mmol) se disolvió en DMF (3 mi) y se enfrió a 0°C. HATU (169 mg, 0.44 mmol), lnt-10f (74.1 mg, 0.423 mmol) se agregaron seguidos por la adición de la base de Hunig (0.22 mi, 1.27 mmol) y la reacción se dejó agitar a 0o C. Después de 1.5 horas, se agregó agua y la reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con NaCI ac. La fase orgánica se secó y se concentró en vacío para proporcionar un sólido. Purificación por cromatografía en gel de sílice (23 g) con DCM y eluyente EtOAC/MeOH/NH3 (90:10:1-0% a 100%) proporcionó el título compuesto 970 (140 mg, 69.1 %).
Compuesto 1464 (Diastereoisómero B).
Compuesto 970 (60 mg, 0.063 mmol), ácido ciclopropilborónico (81 mg, 0.94 mmol), Pd2dba3 (6.5 mg, 6.26 prnol), X-Phos (5.97 mg, 0.013 mmol) y K2C03 (1 N ac, 188 µ?) se agregaron a un tubo de microondas de 20 mi. El tubo se selló y desgasificó con nitrógeno. La reacción se dejó agitar a 110°C durante 5 horas. El material crudo se purificó en gel de sílice con DCM a eluyente EtOAc/MeOH/NH3.H20 (100:10:1-0% a 90%) para proporcionar el compuesto 1464 (40 mg, (62%).
EJEMPLO 75 Preparación del compuesto 1459 Paso A A una solución de 4-metil-2-tiazol-2-carboxaldehído (2.0 g, 5.73mmol) en CH2CI2 (40 mi) a -20°C, se agregó piridina (0.254 mi, 3.15mmol), seguido por la adición de PCI5 (6.55 g, 31.5mmol). La mezcla se dejó agitar a -20°C durante 30 minutos. NaHC03 (13.2 g, 10eq.) se agregó como sólido a la mezcla de reacción. Después de agitar por 30 minutos adicionales la reacción se filtró a través de celite y se lavó con 2 x 25 mi de CH2CI2. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el crudo. Se re-disolvió en CH2CI2 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado en concentración y secado proporciona lnt-75a como aceite marrón.. (32%) Paso B El dibromo indol (lnt-19b, 0.5 g, 1.362mmol), 2-(diclorometil)-4-metiltiazol (lnt-75a, 0.496 g, 2.72 mmol) y carbonato de cesio (0.976 g, 3.00mmol) se combinaron en acetonitrilo (10 mi) de un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con condensador y calentado a 55°C durante 15 horas. El análisis del TLC mostró el consumo de material de inicio. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3 x 20 mi), salmuera (1 x 20 mi), se secó (Na2S04), se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un semisólido crudo marrón. Se dejó agitar con éter y se filtró para proporcionar lnt-75b como sólido amarillo. El filtrado se concentró y se purificó usando columna en gel de sílice ISCO. El rendimiento combinado de 4 fue 0.32 g (49%).
Paso C Intermedio lnt-75b (0.095 g, 0.2mmol), bis(pinacolato)diboro (0.106 g, 0.419 mmol), acetato de potasio (0117 g, 1.197mmol) y PdCI2(dppf) CH2CI2 (0.065 g, 0.08mmol) y dioxano (2.0 ml) se combinaron en un tubo de microondas y se selló y purgó con nitrógeno (3x). La reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. TLC mostró reacción completa. La mezcla de reacción que contiene lnt-75c se usó sin tratamiento adicional.
Paso D A la mezcla de reacción anterior (intermedio lnt-75c (0.114 g, 0.2mmol) en el tubo de microondas, se añadió bromuro de N-Bocprolina imidazol (lnt-7d, 0.139 g, 0.44mmol), PdCI2(dppf).CH2CI2 (0.033 g, 0.04mmol) y carbonato de potasio (1.199 ml de solución acuosa 1M, 1.199mmol). Se selló y purgó con nitrógeno (3x). La reacción se calentó a 90°C durante 4 horas. La reacción se trató al diluir con EtOAc (25ml) y agua (20ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos y después se filtró a través de Celite. El filtrado se repartió. Los orgánicas se lavaron con agua (3x15ml) y salmuera (1x15ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron en vacío. El crudo resultante se purificó usando cromatografía de columna en gel de sílice preparatoria, utilizando 5% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado lnt-75d (79%).
Paso E Ácido trifluoroacético (0.25 mi, 3.24 mmol) se agregó al intermedio lnt-75d a °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto se trató con 0.36 mi de 4MHCI en dioxano (1.44mmol). Después de 10 minutos de agitación, el exceso de ácido y solvente se removió y el producto lnt-75e se secó durante 15 horas aproximadamente.
Preparación del compuesto 1459 A una solución de intermedio lnt-75e (0.035 g, 0.045mmol) en DMF (1.4 mi) se agregó ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-l)acético (0.022 g, 0.1 mmol), HATU (0.038 g, 0.1 mmol). La reacción se enfrió a -15°C y base de Hunig (0.051 mi, 0.363mmol) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se dejó agitar durante 1.5 horas en -15°C. La reacción se templó con agua (20ml). El producto se extrajo con EtOAC (3x20ml). Los orgánicos se lavaron con agua (3x20ml), salmuera (1x20ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el crudo que se purificó usando cromatografía de fase inversa Gilson usando el gradiente de elución de 0% a 90% CH3CN con 0.1 % de TFA y agua con 0.1 % de TFA. Las fracciones deseadas se colectaron y concentraron bajo presión reducida y luego se trataron con 0.3 mi de 2MHCI en éter. El solvente se removió y la muestra se secó durante aproximadamente 15 horas para proporcionar el compuesto 1 59 como un sólido marrón anaranjado. (32%).
EJEMPLO 76 Preparación del compuesto intermedio lnt-76d Paso A - Preparación de lnt-76a A una mezcla enfriada de cloruro de tionilo (20 mi, 274 mmol) y DMF (0.7 mi) a 0o C, benzotiofeno 2-carboxaldehído (4.7 g, 29.0 mmol) se añadió en 3 porciones y se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se dejó calentar durante aproximadamente 15 horas. La mezcla se vertió en el hielo y carbonato ácido de sodio 1N acuoso y luego se extrajo con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) y se concentró en vacío para proporcionar lnt-76a (6.1 g, 28.1 mmol, 97% de rendimiento).
Paso B - Preparación del compuesto lnt-76b lnt-19g (4.5 g, 13.95 mmol), lnt-76a (6.06 g, 27.9 mmol) y carbonato de cesio (18.18 g, 55.8 mmol) en DMSO (22 mi) se dejó agitar a 80°C durante 2 horas. La mezcla entonces se agregó al agua fría y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar 1.55 g de un sólido. El filtrado se concentró y el residuo se dejó agitar con 1 :1 MeOH-MC para proporcionar material sólido crudo que se purificó adicionalmente usando cromatografía en gel de sílice (columna Biotage pre-empacada, carga de 80g de sólidos, eluyente: 1000% de hex al 15% de EtOAc/Hex) para proporcionar el producto deseado lnt-76b (650 mg, 33.8% de rendimiento).
Paso C - Preparación de lnt-76c Una mezcla de lnt-76b (0.418 g, 0.90 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.25 g, 0.99 mmol), KOAc (0.176 g, 1.80 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.066 g, 0.09 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) se desgasificó (por descarga dé N2) y se calentó a 100°C. Después de 4h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente e lnt-10f (329 mg, 0.99 mmol), Pd(dppf)CI2 (66 mg, 0.09 mmol) y K2CO3 1 N (1.8 mi, 1.8 mmol) se agregaron. La mezcla se desgasificó y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en EtOAc y se filtró a través de la almohadilla de celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó en una columna gold ISCO de 80 g oro (eluyente: CH2CI2-5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar lnt-76c (503 mg, 0.785 mmol, 88% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC/EM (M+H) = 641.2.
Paso D - Preparación de lnt-76d Una mezcla de lnt-76c (0.292 g, 0.455 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.127 g, 0.50 mmol), KOAc (0.089 g, 0.91 mmol), X-Phos (0.043 g, 0.091 mmol) y Pd2dba3 (0.047 g, 0.046 mmol) en 1 ,4-dioxano (3.5 mi) se desgasificó (por descarga de N2) y se calentó a 100°C. Después de 18 horas, la reacción se enfrío a temperatura ambiente, la mezcla cruda se trató con lnt-7d (160 mg, 0.51 mmol), Pd(dppf)CI2 (34 mg, 0.046 mmol) y K2C03 1 N (0.92 mi, 0.92 mmol). La mezcla se desgasificó y se agitó a 100°C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en EtOAc y se filtró a través de la almohadilla de celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó en una columna gold ISCO de 40 g oro (eluyente: gradiente Hex-EtOAc 100: 1 a 85:15) para proporcionar lnt-76d (225 mg, 58% de rendimiento) como un sólido color amarillo pálido. LC/EM (M+H) = 842.3.
EJEMPLO 77 Preparación del compuesto 792, 422 y 423 Paso A Ácido trifluoroacético (1 mi, 12.98 mmol) se añadió a una solución agitada, enfriada a 0°C de lnt-76d (0.171 g, 0.203 mmol) en CH2CI2 (3 mi). Después de 5 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y mezclar 90 minutos adicionales. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se disolvió en MeOH seguida por el tratamiento con HCI 2N en éter. La solución de metanol entonces se concentró a sequedad proporcionando lnt-77a (0.145 g, 0.203 mmol, 100% de rendimiento) que se utilizó sin una purificación adicional.
LC/EM (M+H) = 642.3.
Paso B Un matraz redondo se cargó con lnt-77a (145 mg, 0.203 mmol), DMF (1 .5 mi) e lnt-4a (88 mg, 0.406 mmol) y se enfrió a -15°C. A la mezcla de reacción se agregó ?,?-düsopropiletilamina (0.248 mi, 1.42 mmol) y HATU (154 mg, 0.406 mmol). Tras 10 minutos la reacción se dejó calentar a 0°C. Después de 3 horas, la reacción se templó por 0.5 mi de agua y la mezcla se filtró y purificó en HPLC Gilson (eluyente: acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA) para proporcionar el compuesto 792 (106 mg, 41 % de rendimiento) como una mezcla de diastereomérica (~ 1 : 1 ).
Los diastereómeros del compuesto 792 se separaron por SFC para proporcionar los diastereómeros puros del compuesto 422 y compuesto 423.
LC/EM (M+H) = 104 .4. Condición de separación SFC: Instrumento: Thar 80 SFC ; Columna: Chiral Cel OJ, 20 m, Daicel Chemical Industries, Ltd 250x30mml.D. Fase móvil: A: C02 supercritico, B:ETOH(conteniendo 0.2% DEA) , A:B =45:55 a 80ml/min; temperatura de columna: 38 ° EJEMPLO 78 Preparación del compuesto intermedio lnt-78a lnt-78a (248 mg, 0.288 mmol, 62% de rendimiento) se preparó a partir de lnt-76c (343 mg, 0.47 mmol) usando el método descrito en el ejemplo LC/EM (M+H) = 860.3.
EJEMPLO 79 Preparación de compuestos 791 , 703 y 704 Paso A Compuesto lnt-79a (211 mg, 0.29 mmol, 100% producción de crudo) se preparó a partir de lnt-78a (248 mg, 0.29 mmol) siguiendo el método descrito en ejemplo 77 paso A LC/EM (M+H) = 660.3 Paso B El compuesto 791 (112 mg, 0.087 mmol, 44% de rendimiento) se preparó a partir de lnt-79a (147 mg, 0.20 mmol) usando el método descrito en el ejemplo 77, paso B la separación SFC proporcionó los diastereómeros del compuesto 703 y compuesto 704 LC/EM (M+H) = 1058.2 Condición de separación SFC: (Thar 80 SFC , Chiral Pak AS, 20 m, Daicel Chemical Industries, Ltd 250x30mml.D.
Fase móvil: A: Supercrítico C02 , B:ETOH(conteniendo 0.2% DEA) , A:B =60:40 a 80ml/min EJEMPLO 80 El compuesto 789 (106 mg, 0.084 mmol, 41% de rendimiento) se preparó a partir de lnt-77a (145 mg, 0.203 mmol) usando lnt-1a usando el método descrito en el ejemplo 77, paso B LC/EM (M+H) = 1041.4.
EJEMPLO 81 Paso A n-BuLi (5.79 mi, 14.47 mmol) se agregó a una solución agitada, enfriada a -78°C de 7-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina (lnt-81a, 3 g, 13.15 mmol) en THF (24 mi). Después se agitó 1h a -78°C durante 1 hora, DMF (2.037 mi, 26.3 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla se dejó calentar lentamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se templó con cloruro de amonio acuoso y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró bajo presión reducida para proporcionar lnt-81b (2.32 g, 13.09 mmol, 100% de rendimiento) como un sólido verde.
Paso B Un tubo de microondas de 0.2-0.5 mi se cargó con lnt-22a (1g, 2.491 mmol), lnt-81b (1.12 g, 6.32 mmol), p-TsCI (0.142 g, 0.747 mmol) y tolueno (8 mi). La reacción se calentó en el reactor de microondas a 170°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió, se concentró en vacío y el residuo se purificó en una columna gold ISCO de 24 g (eluyente: gradiente 100% de Hex a 50% de EA/Hex) para proporcionar lnt-81c (190 mg, 0.339 mmol, 13.61% de rendimiento).
Paso C Una mezcla de lnt-81c (350 mg, 0.624 mmol), bis(pinacolato)diboro (349 mg, 1.373 mmol), KOAc (245 mg, 2.497 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (45.7 mg, 0.062 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mi) se desgasificó (por descarga de N2) y a 100°C. Después de 18 horas, la reacción se enfrió a la temperatura, la mezcla se trató con lnt-1 Of (438 mg, 1.310 mmol), K2CO3 1N (2.5 mi, 2.5 mmol) y Pd(dppf)CI2 (45.7 mg, 0.062 mmol). La mezcla se desgasificó y calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó en EtOAc y se filtró a través de la almohadilla de celite, y el filtrado se concentró en vacío para proporcionar un sólido. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice en (gold ISCO 40g, eluyente: Hex-EtOAc 100:0 a 85:15) para proporcionar lnt-81d (233 mg, 0.256 mmol, 41.1% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LC/EM (M+H) = 909.4.
EJEMPLO 82 Preparación del compuesto 793 Paso A Compuesto lnt-82a se preparó a partir de lnt-81 d (100 mg, 0.11 mmol) utilizando el método descrito en el ejemplo 77, paso A (86 mg, 0.11 mmol, 100% de rendimiento). LC/ EM (M+H) = 709.3.
Paso B Compuesto 793 se preparó a partir de lnt-82a (86 mg, 0.11 mmol) utilizando el método descrito en el ejemplo 77, paso B (63 mg, 0.050 mmol, 46% de rendimiento). LC/ EM (M+H) = 1024.4.
EJEMPLO 83 Preparación del compuesto 794 Una mezcla de X-Phos (4.27 mg, 8.95 µ?t???), compuesto 793 (56 mg, 0.045 mmol), Pd2dba3 (4.63 mg, 4.47 pmol), KOAc (10.98 mg, 0.1 12 mmol) y bis(pinacolato)diboro (17.04 mg, 0.067 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se desgasificó y se calentó a 100°C durante aproximadamente 15 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la mezcla de reacción cruda se purificó en HPLC Gilson (eluyente: acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA) para proporcionar el compuesto 794 (30.5 mg, 0.025 mmol, 56% de rendimiento). LC/E (M+H) = 989.5.
EJEMPLO 84 Preparación de compuestos 1051, 1061 v 1062 Paso A Un tubo de microondas de 20 mi se cargó con lnt-22a (1.0 g, 2.5 mmol), 3-fenilpropanal (3.3 mi, 3.3 g, 25 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (48 mg, 0.25 mmol) y tolueno (8 mi). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 170°C en un microondas durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío en vacío, y el residuo se adsorbió en gel de sílice. Purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-15% de EtOAc/hexanos) proporciona lnt-84a como un aceite amarillo (901 mg, 70% de rendimiento).
Paso B Un tubo de microondas de 20 mi se cargó con lnt-84a (901 mg, 1.74 mmol), bis(pinacolato)diboro (1.1 g, 4.4 mmol), (dppf)PdCI2«CH2CI2 (142 mg, 0.17 mmol) y KOAc (512 mg, 5.22 mmol). Se agregó dioxano (10 mi), y la reacción sellada se desgasificó con nitrógeno seco. La reacción se dejó agitar a 90°C durante 2 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (100 mi). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró en vacío para proporcionar un sólido. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente: 0-20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-84b (1.3 g).
Paso C Un tubo de microondas de 20 mi se cargó con lnt-84b (572 mg, 0.93 mmol), lnt-10f (687 mg, 2.05 mmol) y (dppf)PdCI2«CH2CI2 (38 mg, 0.047 mmol). El tubo se selló, dioxano (8 mi) se agregó, se desgasificó con nitrógeno y carbonato de potasio acuoso (6 mi, 1 M, 6 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente: EtOAc (que contiene 10% de MeOH): hexanos de 10:90 a 90:10) para proporcionar lnt-84c (580 mg, 72% de rendimiento).
Paso D Un matraz de fondo redondo de 125 mi se cargó con lnt-84c (411 mg, 0.47 mmol) y metanol (9 mi). HCI (9.4 mi, 2 M en éter dietílico, 19 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se dejó agitar durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío para proporcionar lnt-84d (384 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso E En un matraz de fondo redondo de 125 mi, lnt-84d (382 mg, 0.52 mmol) e lnt-1a (228 mg, 1.3 mmol) se disolvieron en DMF (7.5 mi) y diisopropiletilamina (0.63 mi, 0.47 g, 3.6 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se dejó agitar durante 15 minutos. HATU (395 mg, 1.04 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mi). El precipitado se recogió por filtración, luego se disolvió en cloruro de metileno (200 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo resultante se purificó usando cromatografía de fase inversa C18 (Gilson, 0-90% de CH3CN (+ 0.1% de TFA), agua (+ 0.1% de TFA) durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto 1051 como una espuma amarilla (199 mg, 39% de rendimiento).
Paso F Compuesto 1051 (247 mg, 0.251 mmol) se disolvió en metanol (13 mi) y paladio (268 mg, 10% en peso en carbono, que contiene 50 % en peso de agua) se agregó. La mezcla de reacción se hidrogenó por 71 horas, en cuyo punto análisis LC/EM demostró una mezcla 4:1 del producto deseado y la mezcla de inicio. La hidrogenación se continuó por 92 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró y el catalizador se enjuagó con metanol (~100 mi). El filtrado se concentró, se adsorbió en gel de sílice (15 mi), entonces se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (0-10% de MeOH (+ 1% NH OH)/CH2CI2) para proporcionar lnt-85e (164 mg, 69% de rendimiento).
Paso G Los isómeros de lnt-85e se separaron por HPLC. Int-85e (164 mg) se disolvió en EtOH absoluto (6.0 mi) y se filtró la solución. La muestra se dividió en cuatro partes iguales, cada una de ellas se inyectó en una columna semi-preparativa Phenomenex Lux celulosa-2 (5 µ??, 150 x 21.20 rnrn); longitud de onda de detección = 350 nm. Elución inicial con 25% de EtOH/hexano @ 10 ml/min por 159 minutos proporciona el compuesto 1061 (Í = 83 minutos; 62 mg). La polaridad del solvente se incrementó a 35% de EtOH/hexano y elución adicional a 10 ml/min proporcionaron el compuesto 1062 (tR = 163 minutos; 72 mg).
EJEMPLO 85 Preparación de compuestos 1049, 1054. 1059 y 1060 Paso A En un tubo de microondas de 20ml, lnt-84b (229 mg, 0.37 mmol), lnt-7d (261 mg, 0.82 mmol) y (dppf)PdCI2*CH2Cl2 (15 mg, 0.019 mmol) se combinaron. El tubo se selló, se evacuó y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. Dioxano (4 mi) y carbonato de potasio acuoso (3 mi, 1 M, 3 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar durante aproximadamente 15 horas a 90°C, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (0-100% de EtOAc (que contiene 10% de MeOH)— hexanos) para proporcionar lnt-85a (212 mg, 69% de rendimiento).
Paso B En un matraz de fondo redondo de 125 mi, lnt-85a (456 mg, 0.55 mmol) se disolvió en metanol (11 mi). HCI (5.5 mi, 2 M en éter dietílico, 11 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío para proporcionar lnt-85b (425 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso C En un matraz de fondo redondo de 125 mi, lnt-85b (439 mg, 0.62 mmol) e lnt-1 a (274 mg, 1.56 mmol) se disolvieron en DMF (8 mi) y diisopropiletilamina (0.76 mi, 0.56 g, 4.3 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se dejó agitar durante 15 minutos. HATU (475 mg, 1.24 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mi). El precipitado se colectó por filtración, luego se disolvió en EtOAc (200 mi), se secó sobre MgS04l se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo resultante se purificó usando cromatografía C18 de fase inversa C18 (Gilson, 0-90% de CH3CN (+0.1% de TFA), agua (+ 0.1% de TFA) durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto 1049 como una espuma amarilla (362 mg, 62% de rendimiento).
Paso D Compuesto 1049 (362 mg, 0.383 mmol) se disolvió en metanol (20 mi) y paladio (163 mg, 10% en peso en carbono, que contiene 50 % en peso de agua) se agregó. La mezcla de reacción se hidrogenó por 71 horas, en cuyo punto el análisis LCEM mostró solamente una cantidad de traza de material de inicio restante. La mezcla de reacción se filtró y el catalizador se enjuagó con metanol (~ 100 mi). El filtrado se concentró, se adsorbió en gel de sílice (15 mi), entonces se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (0-10% MeOH (+1% de NH4OH)/CH2CI2) para proporcionar el compuesto 1054 (231 mg, 66% de rendimiento).
Paso E Los isómeros que comprenden el compuesto 1054 se separaron por HPLC. El compuesto 1054 (222 mg) se disolvió en EtOH absoluto (6.0 mi) y se filtró la solución. La muestra se dividió en dos partes iguales, cada una de ellas se inyectó en una columna semi-preparativa Phenomenex Lux celulosa-2 (5 µ??, 150 ? 21.20 mm); longitud de onda de detección? = 350 nm. Elución con 45% de EtOH/hexano (+ 0.1 % de dietilamina) @ 10 ml/min proporciona la fracción A: compuesto 1059 (tR = 32 minutos, 91 mg) y fracción B: compuesto 1060 (tR = 97 minutos, 68 mg).
EJEMPLO 86 Preparación del compuesto 1 100 Paso A Un tubo de microondas de 20 mi se cargó con lnt-22a (1.0 g, 2.8 mmol), 3-(3'-metoxifenil)propanal (2.3 g, 14 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (53 mg, 0.280 mmol) y se disolvió en tolueno (9 mi). El tubo se selló y calentó en microondas con agitación a 170°C. Después de 12 horas la reacción se concentró parcialmente en vacuo, y el residuo se adsorbió en gel de sílice (20 mi). El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente: 0-10% de EtOAc:hexanos) para proporcionar lnt-86a (1.39 g, 99% de rendimiento).
Paso B Un tubo de microondas de 20-ml se cargó con lnt-86a (1.39 g, 2.76 mmol), bis(pinacolato)diboro (772 mg, 3.04 mmol), (dppf)PdCI2'CH2CI2 (202 mg, 0.276 mmol) y KOAc (813 mg, 8.29 mmol). El tubo se selló, se evacuó y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. Dioxano (11 mi) se agregó, la reacción se dejó agitar a 90°C durante 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. EtOAc (40 mi) y agua (40 mi) se añadieron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mi), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente 0-30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-86b (1.07 g, 70% de rendimiento).
Paso C Un tubo de microondas de 20 mi se cargó con lnt-86b (500 mg, 0.91 mmol), lnt-7h (373 mg, 0.999 mmol) y (dppf)PdCI2*CH2Cl2 (67 mg, 0.091 mmol). El tubo se selló, se evacuó y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. Dioxano (9 mi) y carbonato de potasio acuoso (2.7 mi, 1 M, 2.7 mmol) se agregaron y la reacción se dejó agitar durante aproximadamente 15 horas a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, sé agregó EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre MgSO4l se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente: 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-86c (385 mg, 59% de rendimiento).
Paso D En un tubo de microondas de 20 mi, lnt-86c (380 mg, 0.530 mmol), bis(pinacolato)diboro (336 mg, 1.3 mmol), (dba Pda'CHC- (55 mg, 0.053 mmol), X-Phos (51 mg, 0.106 mmol) y KOAc (156 mg, 1.61 mmol) se combinaron. El tubo se selló, se evacuó y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. Dioxano (5.3 mi) se agregó y la reacción se dejó agitar a 120°C durante 1 hora, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó secuencialmente con agua (5 mi) y salmuera (5 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04l se filtró y concentró en vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente: 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-86d (382 mg, 93% de rendimiento).
Paso E En un tubo de microondas de 20 mi, lnt-86d (302 mg, 0.391 mmol), lnt-7d (124 mg, 0.391 mmol) y (dppf)PdCl2*CH2CI2 (32 mg, 0.039 mmol) se combinaron. El tubo se selló, se evacuó y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. Dioxano (8 mi) y carbonato de potasio acuoso (1.2 mi, 1M, 1.2 mmol) se agregó. La reacción se dejó agitar durante aproximadamente 15 horas a 80°C, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente: 0-100% de EtOAc (que contiene 10% de MeOH)— hexanos) para proporcionar lnt-86e (78 mg, 22% de rendimiento).
Paso F Un matraz de fondo redondo de 125 mi se cargó con lnt-86e (81 mg, 0.092 mmol) y metanol (2 mi). HCI (0.84 mi, 2M en dietil éter, 1.7 mmol) se agregó y la reacción se dejó agitar durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío para proporcionar lnt-86f (109 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso G Un matraz de fondo redondo de 25 mi se cargó con lnt-1e (53 mg, 0.067 mmol), lnt-86f (15.5 mg, 0.081 mmol) y DMF (1 mi). Diisopropiletilamina (82 ul, 61 mg, 0.472 mmol) se añadió a la solución. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agitó durante 15 minutos y se agregó HATU (395 mg, 1.04 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Diisopropiletilamina adicional (20 uL, 2 eq) se agregó y la reacción se dejó proceder por 1 hora adicional. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mi) y se vertió en agua (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo resultante se purificó usando cromatografía de fase inversa C18 (Gilson, 0-90% de CH3CN (+0.1% de TFA), agua (+ 0.1% de TFA) durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto 1100 como un sólido amarillo (31 mg, 48% de rendimiento).
EJEMPLO 87 Preparación del compuesto 1099 Un matraz de fondo redondo de 25 mi se cargó con lnt-86f (53 mg, 0.067 mmol), lnt-4f (18 mg, 0.081 mmol), DMF (1 mi) y diisopropiletilamina (82 ul, 61 mg, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se dejó agitar durante 15 minutos. HATU (26 mg, 0.067 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos y después se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 2 horas. Int-4f adicional (8.8 mg, 0.6 eq), HATU (5 mg, 0.2 eq) y diisopropiletilamina (20 ul, 2 eq) se añadió y la reacción se dejó continuar por 1 hora adicional. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mi) y se vertió agua (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi) y la fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía de fase inversa C18 (Gilson, 0-90% de CH3CN (+ 0.1% de TFA), agua (+0.1 % de TFA) durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto 1099 como un sólido amarillo (28 mg, 43% de rendimiento).
EJEMPLO 88 Preparación de compuestos 1502 y 1505 Compuesto 793 (preparado como se indica anteriormente en el ejemplo 57 lnt-14d e lnt-19j) (38 mg, 0.039 mmol) y el lnt-1 a (7.5 mg, 0.04 mmol) utilizando el método descrito en el ejemplo 57, paso E para proporcionar el isómero de los compuestos 1502 y 1505 (19 mg, 46% de rendimiento).
EJEMPLO 89 Ensayo de replicón de HCV basado en células Para medir la actividad de anti-HCV basado en células de compuestos seleccionados de la presente invención, las células de replicón se sembraron en 5000 células/pozo en placas Nunc recubiertas con colágeno I de 96 pozos en presencia del compuesto de prueba. Varias concentraciones del compuesto de prueba, normalmente en 10 diluciones seriadas de 2 veces, se añadieron a la mezcla de ensayo, con la concentración inicial que varia de 250 µ? a 1 µ?. En el medio de prueba la concentración final de DMSO fue de 0.5%, la de suero bovino fetal fue de 5%. Las células se cosecharon el día 3 agregando amortiguador de lisis celular 1x (Ambion, cat. #8721). La cantidad de ARN del replicón se midió usando PCR de tiempo real (prueba Taqman). El amplicón se ubicó en 5B. Los iniciadores PCR fueron: 5B.2F, ATGGACAGGCGCCCTGA (SEQ ID NO. 1); 5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC (SEQ ID NO. 2); la secuencia de la sonda fue FAM-marcado CACGCCATGCGCTGCGG (SEQ ID NO. 3). ARN GAPDH se utilizó como control endógeno y se amplió en la misma reacción como NS5B (multiplex PCR) utilizando iniciadores y sonda VIC-etiquetada recomendados por el fabricante (PE Applied Biosystem). Las reacciones de RT-PCR de tiempo real se corrieron en un sistema de detección de secuencias ABI PRISM 7900HT usando el siguiente programa: 48°C por 30 minutos, 95°C por 10 minutos, 40 ciclos de 95°C por 15 s, 60°C por 1 minuto. Los valores DCT (CT5B-CTGAPDH) se graficaron contra la concentración del compuesto de prueba y se ajustaron al modelo de dosis-respuesta sigmoide mediante XLfit4 (MDL). La CE50 se definió como la concentración de inhibidor necesaria para lograr ACU=1 sobre la línea basal proyectada; CE90 es la concentración necesaria para lograr ACU=3.2 sobre la línea basal. Alternativamente, para cuantificar la cantidad absoluta de ARN del replicón, se estableció una curva patrón incluyendo transcritos de T7 diluidos en serie del ARN del replicón en la prueba Taqman. Todos los reactivos de Taqman eran de PE Applied Biosystems. Este procedimiento de prueba se describió en detalle, por ejemplo, en Malcolm et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013-1020 (2006).
Datos EC90 de ensayo de replicón de HCV se calcularon para compuestos seleccionados de la presente invención usando este método y se proporcionaron en el cuadro inmediatamente debajo y en el cuadro 2 en el ejemplo 89.
EJEMPLO 90 Compuestos adicionales de la invención Compuestos ilustrativos adicionales de la presente invención se expusieron posteriormente en el cuadro 2. Los datos de replicón proporcionados para compuestos seleccionados representados en el cuadro 2 se generaron usando el método descrito en el ejemplo 89. 381 ?86 NA = No Disponible ??? 391 ?94 ?95 ?97 400 401 402 403 404 406 408 409 413 414 415 416 417 421 426 432 437 442 449 Comp · ECM_1 EC50.1 ECÍD_1 ECS0_2 M.S. Obi. Designación | « Y93H « U1V b b [?+?G oe Isómero > 200 755 ezda da Isómero 532 0.003 Isómero sendllo 0.003 82-89 14.2 0.003 53.1 832.0 832.9 Isómero 8endRo 89.97 882.0 Isómero s endito 35.7.4 Isómero aendDo Isómero sencillo Isómero 78.42 22.7 0.002 > 200 905.1 sendilo ??? J66 470 ??? 481 Comptf EC50_1 ECS0_1 EC50_1 EC4O.2 .S. Oos. ¡Designación «?93? ¦ L31V b M.S. Cata. b [MtHf de Isómero Isómero tencMo Isómero señalo Isómero sencillo Isómero sencillo OH Isómero sencillo J96 DeslQnadGnl *?G de Isómero Isómero sencillo Isómero s endito Isómero sencillo Isómero senciQo Isómero senciBo Isómero sencillo J99 Comp i EC60_1 ECÍ0_1 EC50_1 6CS0_2 U S. Otos. Designación a Y9JH • U1V b b (?+?G de Isómero Isómero sencillo Isómera sencillo Mezcla de isómero Muda de Isómero Mezda de isómera Mezda de 861.0 isómera o 5 10 15 20 515 531 534 535 550 554 564 5 10 15 20 5 10 20 601 605 La presente invención no está limitada por las modalidades específicas descritas en los ejemplos que tienen la intención de ilustrar algunos aspectos de la invención, y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de esta invención. En realidad, para los expertos en la técnica serán evidentes varias modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en la presente, y se considera que están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se han citado varias referencias en la presente cuyas descripciones completas se incorporan como referencia.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y A' son cada uno independientemente un heterocicloalquilo monociclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo monociclico de 5 o 6 miembros puede ser fusionado opcionalmente a un grupo arilo; y donde dicho grupo heterocicloalquilo monociclico de 5 o 6 miembros puede ser opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R 3, tal que cualquiera de dos grupos R 3 en el mismo anillo, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, puede unirse para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros fusionados, con puente o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros fusionado, con puente o espirocíclico, en donde dicho heterocicloalquilo monociclico de 5 o 6 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo, seleccionado cada uno independientemente de N(R4), S, O y Si (R16)2; G es seleccionado de -C(R3)2-C-, -C(R3)2-N(R5)-, - C(0)-0-, -C(0)-N(R5)-, -C(0)-C(R3)2- -C(R3)2-C(0)-, -C(=NR5)-N(R5)-, -C(R3)2-S02-, -S02-C(R3)2-, -S02N(R5)-, -C(R3)2-C(R3)2-, -C(R1 )=C(R14)- y -C(R1 )=N-; U es seleccionado de N y C(R2)¡ V y V cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R15)¡ W y W cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R1); X y X' cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R10); Y y Y' cada uno es seleccionado independientemente de N y C(R10); R1 es seleccionado de H, aquilo de CrC6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo, -OH, -O-(alquilo de CrC6), haloalquilo de C1-C6 y -O-(haloalquilo de C C6); cada ocurrencia de R2 es seleccionada independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, -O-(alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C C6 -O-(haloalquilo de C^Ce); halo, -OH, arilo, y heteroarilo; cada ocurrencia de R3 es seleccionado independientemente de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -(alquileno de C C'6)-O-(alquilo de CrC6), -(alquileno de CrC6)-O-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros y bencilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros o el radical fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de alquilo de C^C6, haloalquilo de C C6, -O-(alquilo de Ci-C6), -O(haloalquilo de Ci-C6), halo, -(alquileno de d-C6)-O-(alquilo de CrC6) y -CN y en donde dos grupos R3 unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al cual se unen, puede unirse para formar un grupo carbonilo, un grupo cicloalquilo espirociclico de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo espirociclico de 3 a 6 miembros; cada ocurrencia de R4 es independientemente seleccionada de -[C(R7)2]qN(R6)2, -C(0)R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)2, -C(0)-[C(R7)2]p-R11, -C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)-R11, -C(0)[C(R7)2]qN(R6)S02-R11, -C(0)-[C(R7)2]qN(R6)C(0)O-R11, -C(O)-[C(R7)2]qC(0)0-R11 y -alquileno-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(0)0-R11; cada ocurrencia de R5 es seleccionada independientemente de H, alquilo de Ci-C6, -(alquileno de C C6)-0-(alquilo de C-i-C6), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y bencilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el radical fenilo de dicho grupo bencilo opcionalmente se puede sustituir con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de alquilo de C Ce, haloalquilo de Ci-C6l -0-(alquilo de C Ce), -0-(haloalquilo de C^Ce), halo, -(alquileno de Cr C6)-0-(alquilo de d-C6) y -CN; cada aparición de R6 se selecciona independientemente de H, alquilo de C C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros puede ser opcionalmente e independientemente sustituido con hasta dos grupos R8, y en donde dos grupos R6 que se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno común al que se unen, pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; cada aparición de R7 se selecciona ¦independientemente de H, alquilo de C Ce, haloalquilo de CrCs; - alquileno-0-(alquilo de C-\-C6), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros puede ser sustituido opcionalmente con un máximo de tres grupos R8; cada ocurrencia de R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6, halo, haloalquilo de -C Ce, hidroxialquilo de C C6, -OH, -C(O)NH-(alquilo de CrC6), -C(O)N(alquilo de Ci-C6)2. -O-(alquilo de Ci-C6), - NH2l -NH(alquilo de d-C6), -N(alquilo de Ci-C6)2 y -NHC(O)-(alquilo de d-C6); cada ocurrencia de R9 se selecciona independientemente de H, alquilo de C-\-C6, haloalquilo de CrC6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros; cada ocurrencia de R10 se selecciona independientemente de H, alquilo de CrC6, haloalquilo de C C6l halo, -OH, -O-(alquilo de CrC6) y -CN; cada ocurrencia de R11 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C Ce, hidroxialquilo de C1-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; cada ocurrencia de R12 se selecciona independientemente de alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros; cada ocurrencia de R13 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de CrC6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, -CN, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R12, -C(O)OR9, -C(0)N(R9)2, -NHC(O)R12, -NHC(0)NHR9, -NHC(0)OR9, -OC(0)R12, -SR9 y -S(0)2R12, en donde dos grupos R12 con el o los átomos de carbono a los cuales se unen, se pueden juntar opcionalmente para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; cada ocurrencia de R 4 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo de CrC6, -(alquileno de CrC6)-O-(alquilo de Ci-C6), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, haloalquilo de C1-C6, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y bencilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el radical fenilo de dicho grupo bencilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, -0-(alquilo de Ci-C6), -(alquileno de Ci-C6)-0-(alquilo de C-i-C6) y -0-(haloalquilo de ^-06), cada ocurrencia de R15 se selecciona independientemente de H, alquilo de C C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo, -OH, -O-(alquilo de CrC6), haloalquilo de CrC6 y -O-(haloalquilo de C C6); cada ocurrencia de R16 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo de C Ce y cicloalquilo de 3 a 6 miembros, en donde dos grupos R16 que están unidos a un átomo de silicio común pueden unirse para formar un grupo -(CH2)4- o un grupo -(CH2)5-¡ y cada ocurrencia de q es independientemente un número entero que oscila entre 0 y 4 siempre que el compuesto de fórmula (I) sea diferente de: 615
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: (la) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A y A' son cada uno independientemente un heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros puede ser opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R 3, tal que cualquiera de los dos grupos R13 en el mismo anillo, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, puede unirse para formar un grupo cicloalquilo espirocícliclo fusionado, con puente o espirocícliclo de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado, con puente o espirocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo, cada uno independientemente seleccionado de N(R4) y Si(R16)2¡ G es seleccionado de -C(R3)2-0-, o -C(R3)2-C(R3)2- R1 representa un sustituyente del anillo opcional en el anillo fenilo al cual R1 está unido, en donde se selecciona dicho sustituyente de alquilo de C^Ce , -Oalquilo de Cr C6 y halo; cada ocurrencia de R2 es seleccionada independientemente de H, haloalquilo de C C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, bencilo, -O-(alquilo de C C6), haloalquileno de C C6-0-(haloalquilo de C^Ce); -(alquileno de CrC6)C(=0)NH-alquilo, -(alquileno de Ci-C6)arilo y -(alquileno de Ci-C6)heteroarilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el grupo fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C C6, haloalquilo de C-i-C6, -O-alquilo de Ci-C6, -(alquileno de C C6)-0-alquilo de C C6 y -0-(haloalquilo de CrC6); cada ocurrencia de R3 es seleccionada independientemente de H, haloalquilo de Ci-C6, alquilo de CrC6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, bencilo, -0-(alquilo de Cr C6), haloalquileno de d-C6-0-(haloalquilo de C C6); -(alquileno de C C6)C(=0)NH-alquilo, -(alquileno de C C6)arilo y -(alquileno de C C6)heteroarilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros o el grupo fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de CrC6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquílo de C1-C6, - (alquileno de C C6)-0-alquilo de CrC6 y -0-(haloalquilo de CrC6); cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(0)-[C(R7)2]N(R6)C(0)0-R 1; cada ocurrencia de R6 es independientemente seleccionado de H y alquilo-de C CQ, cada aparición de R7 se selecciona independientemente de alquilo de d-Ce, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo y heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros puede ser sustituido opcionalmente con un máximo de tres grupos R8; cada ocurrencia de R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de C^ 6, halo, haloalquilo de -Ci-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, -OH, -C(O)NH-(alquilo de Ci-C6), -C(O)N(alquilo de CrC6)2, -O-(alquilo de CrC6), -NH2, -NH(alquilo de C -C6), -N(alquilo de Ci-C6)2 y -NHC(0)-(alquilo de d-CQ); cada ocurrencia de R10 se selecciona independientemente de H y halo; cada ocurrencia de R1 se selecciona independientemente de alquilo de C CQ, cada ocurrencia de R13 se selecciona independientemente de H y halo, en donde dos grupos R13, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, se pueden juntar opcionalmente para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; cada ocurrencia de R14 se selecciona independientemente de H, haloalquilo de Ci-C6 , cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6-miembros, arilo, heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, bencilo, -O-(alquilo de C C6 ), Cr C6 haloalquileno -0-(haloalquilo de C C6 ); -(alquileno de C-i-C6 )C(=0)NH- alquilo, -(alquileno de C C6 )arilo, y -(alquileno de CrC6 )heteroarilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el radical fenilo de dicho grupo beneilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C C6 , haloalquilo de C C6 , -O-alquilo de C C6 , -(alquileno de Ci-C6 )-0-alquilo de C C6 y -0-(haloalquilo de CrC6 ); cada ocurrencia de R15 se selecciona independientemente de H, haloalquilo de d-C6 , cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, beneilo, -0-(alquilo de Ci-C6 ), Ci-C6 haloalquileno -0-(haloalquilo de C C6 ); -(alquileno de C C6 )C(=0)NH-alquilo, -(alquileno de Ci-C6 )arilo, y -(alquileno de C -C6 )heteroarilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el radical fenilo de dicho grupo beneilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de C^C6 , haloalquilo de C C6 , -O-alquilo de C!-C6 , -(alquileno de C1-C6 )-O-alquilo de Ci-C6 y -O-(haloalquilo de Ci-C6 ); y Cada ocurrencia de R16 se selecciona independientemente de alquilo de C C6.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque el grupo: tiene la estructura:
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque el grupo: tiene la estructura:
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque A y A' son cada uno independientemente seleccionados de: 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A y A' son cada uno independientemente seleccionados de: 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque A y A' son cada en donde cada ocurrencia de Z es independientemente -Si(R13)2-, -C(R13)2- o -S-, y cada ocurrencia de R13 es independientemente H, Me, F o dos grupos R13 junto con Z, pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros espirocícliclo o un grupo heterocicloalquilo que contiene sililo espirocícliclo de 3 a 6 miembros. 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque cada ocurrencia de R4 es independientemente -C(0)C(R7)2NHC(0)0-R11 o -C(O)C(R7)2N(R6)2. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque cada ocurrencia de R4 es independientemente - C(0)CH(alquilo)-NHC(0)Oalquilo, C(0)CH(cicloalquilo)-NHC(0)Oalquilo, C(0)CH(heterocicloalquilo)-NHC(0)Oalquilo, C(0)CH(arilo)-NHC(0)Oalquilo o C(0)CH(arilo)-N(alquilo)2. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 es H o F; cada ocurrencia de R3 es seleccionada independientemente de H, alquilo de CrC6 , haloalquilo de CrC6 , cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, heteroarilo biciclico de 9 o 10 miembros, -0-(alquilo de C C6 ), haloalquileno de Ci-C
6 -O-(haloalquilo de C C6 ); -(alquileno de C C6 )C(=0)NH-alquilo, -(alquileno de d-C6 )arilo, y -(alquileno de Ci-C6 )heteroarilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros o el grupo fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de; Ci-C6 , *s haloalquilo de C C6 , -O-alquilo de CrC6 , -(alquileno de C C6 )-0-alquilo de CrC6 y -0-(haloalquilo de C C6 ); cada ocurrencia de R4 es seleccionada independientemente de -C(0)0-(alquilo de CrC6), -C(0)-CH(R7)N(R6)2 y -C(0)-CH(R7)C(0)0-R11; cada ocurrencia de R6 es independientemente H o alquilo de CrC6¡ cada ocurrencia de R7 es seleccionada independientemente de alquilo de Ci-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y cicloalquilo de 3 a 6 miembros; cada ocurrencia de R1 es independientemente alquilo de C1-C6; cada ocurrencia de R13a es independientemente H, Me o F; o dos grupos R13a que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono común al cual se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo espirociclico de 3 a 6 miembros; cada ocurrencia de R13b es independientemente H, o ambos grupos R13b y un grupo R13a que están unidos al mismo anillo, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se pueden combinar para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; y R 5 representa hasta 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de H, halo, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C C6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, bencilo, -0-(alquilo de C-pCe), haloalquileno de CrC6-0(haloalquilo de CrC6); -(sHquileno de d-C6)C(=0)NH-alquilo, -(alquileno de C C6)arilo y -(alquileno de d- C6)heteroarilo, en donde dicho grupo arilo, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o el grupo fenilo de dicho grupo bencilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, y son seleccionados de halo, -CN, alquilo de CrC6, haloalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de Ci-C6, -(alquileno de CrCeJ-O-alquilo de C C6 y -0-(haloalquilo de C C6). 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: (Id) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R30 es alquilo de C-i-Ce, arilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros; Rw es H, o Rw y R , junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; Rx es H o F, o Rw y Rx, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; Ry es H, o Ry y Rz, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros; Rz es H o F, o Ry y Rz, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales se unen, se combinan para formar un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros. 12. - Un compuesto del cuadro 1 o cuadro 2 de la 'especificación anterior o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y -un portador farmacéuticamente aceptable. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo formado por agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque comprende adicionalmente un tercer agente terapéutico seleccionado del grupo formado por inhibidores de la proteasa de HCV, inhibidores de HCV NS5A e inhibidores de la polimerasa NS5B de HCV. 16. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse en la inhibición de la replicación del HCV en un paciente. 17.- El uso de (i) el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o (ii) la composición de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para la elaboración de un medicamento para tratar a un paciente infectado con HCV. 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento está además adaptado para ser administrable con interferón pegilado alfa y una proteasa de HCV. 19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17 o 18, en donde el medicamento está además adaptado para ser administrable con ribavirina. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17 o 18, en donde el medicamento está además adaptado para ser administrable con uno a tres agentes terapéuticos adicionales, en donde los agentes terapéuticos adicionales son cada uno independientemente seleccionados de inhibidores de la proteasa de HCV, inhibidores de NS5A HCV e inhibidores de la polimerasa NS5B de HCV. 21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde el uno a tres agentes terapéuticos adicionales comprende MK-5172. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 o 22, en donde el uno a tres agentes terapéuticos adicionales comprende PSI-7977. 23.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para usarse en el tratamiento de infección por HCV en un paciente. 24.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 23, o la composición para usarse de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto o composición está además adaptado para ser administrable con interferón pegilado alfa y una proteasa de HCV. 25. - El compuesto para usarse - de conformidad con la reivindicación 23 o 24, o la composición para usarse de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizado además porque el compuesto o composición está además adaptado para ser administrable con ribavirina. 26. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 23 o 24, o la composición para usarse de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizado además porque el compuesto o composición está además adaptado para ser administrable con uno a tres agentes terapéuticos adicionales, en donde los agentes terapéuticos adicionales son cada uno independientemente seleccionados de inhibidores de la proteasa de HCV, inhibidores de NS5A HCV e inhibidores de la polimerasa NS5B de HCV. 27.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 26, o la composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el compuesto o composición el uno a tres agentes terapéuticos adicionales comprende MK-5172. 28.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 26 o 27, o la composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26 o 27, caracterizado además porque el compuesto o composición el uno a tres agentes terapéuticos adicionales comprende PSI-7977.
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