CN103459384A - 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂环庚三烯以及它们使用和制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的10化合物：

Description

作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂环庚三烯以及它们使用和制造方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2010年11月24日提交的美国临时申请No.61/417,122的优先权的权益，其通过引用并入本文。
序列表
本申请通过引用整体并入标题为“10-025_Sequence.txt”(16.2KB)的序列表，其于2011年11月23日创建并且于2011年11月23日随其提交。
发明背景
发明领域
本发明涉及蛋白质激酶及其抑制剂的领域。具体来说，本发明涉及PI3K和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导途径的抑制剂，以及其使用与制备的方法。
发明背景
PI3K途径调节细胞生长、增殖和存活，并且在人类肿瘤中受异常调节的频率高。在肿瘤中PI3K途径活化通过多种机制发生，包括PIK3CA基因(编码PI3Ka的p110亚单位)的普遍突变和扩增或脂质磷酸酶PTEN的下调。在PI3K下游，mTOR通过其两种不同的信号复合物控制细胞生长和增殖：mTORC1和mTORC2。考虑到PI3K信号对关键细胞功能的作用，靶向PI3K和mTOR的抑制剂可对具有具有PIK3CA或Ras的活化突变、PTEN缺失的肿瘤或在生长因子信号中上调的肿瘤的患者群体提供治疗利益。
最近研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号对癌细胞生长、存活、运动力和代谢有显著影响。在癌症中通过几种不同的机制活化PI3K途径，包括编码关键组分的基因的体细胞突变和扩增。另外，PI3K信号可在肿瘤微环境中对非癌细胞起整体功能。因此，对研发作为治疗各种癌症形式的方式的PI3K同种型的抑制剂，尤其是II类亚型PI3K-α、PI3K-β和PI3k-γ仍然有兴趣。
例如，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Kα)，一种双重特异性蛋白激酶，由85kDa调节亚单位和110kDa催化亚单位构成。由该基因编码的蛋白质表示使用ATP磷酸化PtdIns、PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2的催化亚单位。通过多个机制抑制细胞生长的肿瘤抑制因子PTEN可使PIK3CA的主要产物PIP3去磷酸化。而将蛋白激酶B(AKT1、PKB)转移至细胞膜需要PIP3，其中通过上游激酶磷酸化和活化PIP3。通过PIK3CA/AKT1途径介导PTEN对细胞死亡的影响。
PI3Kα已经牵连于细胞骨架重组、细胞凋亡、囊泡运输、增殖和分化过程的控制。PIK3CA拷贝数和表达增加与许多恶性肿瘤相关，例如卵巢癌(Campbell等，Cancer Res2004,64,7678-7681；Levine等，Clin Cancer Res2005,11,2875-2878；Wang等，Hum Mutat2005,25,322；Lee等，Gynecol Oncol2005,97,26-34)、***、乳癌(Bachman等，Cancer Biol Ther2004,3,772-775；Levine等，见上文；Li等，Breast Cancer Res Treat2006,96,91-95；Saal等，Cancer Res2005,65,2554-2559；Samuels和Velculescu，Cell Cycle2004,3,1221-1224)、结直肠癌(Samuels等，Science2004,304,554；Velho等，Eur J Cancer2005,41,1649-1654)、子宫内膜癌(Oda等，Cancer Res.2005,65,10669-10673)、胃癌(Byun等，Int J Cancer2003,104,318-327；Li等，见上文；Velho等，见上文；Lee等，Oncogene2005,24,1477-1480)、肝细胞癌(Lee等，同上)、小细胞和非小细胞肺癌(Tang等，Lung Cancer2006,51,181-191；Massion等，Am J Respir Crit Care Med2004,170,1088-1094)、甲状腺癌(Wu等，J Clin Endocrinol Metab2005,90,4688-4693)、急性骨髓性白血病(AML)(Sujobert等，Blood1997,106,1063-1066)、慢性骨髓性白血病(CML)(Hickey和Cotter J Biol Chem2006,281,2441-2450)和成胶质细胞瘤(Hartmann等，Acta Neuropathol(Berl)2005,109,639-642；Samuels等，见上文)。
哺乳动物靶蛋白mTOR是整合细胞生长、增殖和存活的细胞外和细胞内信号的蛋白激酶。来自细胞表面受体的细胞外促有丝***生长因子和运输缺氧压力、能量和营养状况的细胞内途径全部汇聚于mTOR。mTOR存在于两种不同复合物中：mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1是转录和细胞生长(经由其底物p70S6激酶和4E-BP1)的关键介质并且经由血清和糖皮质激素活化的激酶SGK促进细胞存活，然而mTORC2促进促存活激酶AKT的活化。考虑到其在细胞生长、增殖和存活中的主要作用，在癌症和其它疾病中mTOR信号往往调节异常或许并不令人惊讶(Bjornsti和Houghton Rev Cancer2004,4(5),335-48；Houghton和Huang MicrobiolImmunol2004,279,339-59；Inoki,Corradetti等，Nat Genet2005,37(1),19-24)。
mTOR是PIKK(PI3K相关激酶)非典型激酶家族的成员，包括ATM、ATR和DNAPK，并且其催化结构域与PI3K的催化结构域同源。PI3K信号调节异常是肿瘤细胞的常见功能。一般而言，可将mTOR抑制视为例如以下讨论的其中牵连PI3K信号的许多肿瘤类型中的一种策略。
mTOR抑制剂可能在治疗许多癌症中有用，包括以下：乳癌(Nagata,Lan等，Cancer Cell2004,6(2),117-27；Pandolfi N Engl J Med2004,351(22),2337-8；Nahta,Yu等，Nat Clin Pract Oncol2006,3(5),269-280)；套细胞淋巴瘤(MCL)(Dal Col,Zancai等，Blood2008,111(10),5142-51)；肾细胞癌(Thomas,Tran等，Nat Med2006,12(1),122-7；Atkins,Hidalgo等，JClinOncol2004,22(5),909-18；Motzer、Hudes等，J Clin Oncol2007,25(25),3958-64)；急性骨髓性白血病(AML)(Sujobert,Bardet等，Blood2005,106(3),1063-6；Billottet、Grandage等，Oncogene2006,25(50),6648-6659；Tamburini、Elie等，Blood2007,110(3),1025-8)；慢性骨髓性白血病(CML)(Skorski、Bellacosa等，Embo J1997,16(20),6151-61；Bai,Ouyang等，Blood2000,96(13),4319-27；Hickey和Cotter Biol Chem2006,281(5),2441-50)；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(Uddin,Hussain等，Blood2006,108(13),4178-86)；肉瘤的几种亚型(Hernando,Charytonowicz等，Nat Med2007,13(6),748-53；Wan和Helman Oncologist2007,12(8),1007-18)；横纹肌肉瘤(Cao,Yu等，Cancer Res2008,68(19),8039-8048；Wan、Shen等，Neoplasia2006,8(5),394-401)；卵巢癌(Shayesteh,Lu等，Nat Genet,1999,21(1),99-102；(Lee,Choi等，Gynecol Oncol2005,97(1)26-34)；子宫内膜肿瘤(Obata、Morland等，Cancer Res1998,58(10),2095-7；Lu、Wu等，Clin Cancer Res2008,14(9),2543-50)；非小细胞肺癌(NSCLC)(Tang、He等，Lung Cancer2006,51(2),181-91；Marsit、Zheng等，Hum Pathol2005,36(7),768-76)；小细胞癌、鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌(Massion、Taflan等，Am J Respir Crit Care Med2004,170(10),1088-94)；一般的肺部肿瘤(Kokubo、Gemma等，Br J Cancer2005,92(9),1711-9；Pao、Wang等，Pub Library of Science Med2005,2(1),e17)；结直肠肿瘤(Velho、Oliveira等，Eur J Cancer2005,41(11),1649-54；Foukas、Claret等，Nature,2006,441(7091),366-370)，尤其是表现出微卫星不稳定性的肿瘤(Goel、Arnold等，Cancer Res2004,64(9),3014-21；Nassif、Lobo等，Oncogene2004,23(2),617-28)、KRAS突变的结直肠肿瘤(BosCancerRes1989.49(17),4682-9；Fearon Ann N Y Acad Sci1995,768,101-10)；胃癌(Byun、Cho等，Int J Cancer2003,104(3),318-27)；肝细胞肿瘤(Lee、Soung等，Oncogene2005,24(8),1477-80)；肝脏肿瘤(Hu、Huang等，Cancer2003,97(8),1929-40；Wan、Jiang等，Cancer Res Clin Oncol2003,129(2),100-6)；原发性黑素瘤及相关的肿瘤厚度增加(Guldberg、thor Straten等，Cancer Res1997,57(17),3660-3；Tsao、Zhang等，Cancer Res2000,60(7),1800-4；Whiteman、Zhou等，Int J Cancer2002,99(1),63-7；Goel、Lazar等，J Invest Dermatol126(1),2006,154-60)；胰腺肿瘤(Asano、Yao等，Oncogene2004,23(53),8571-80)；***癌(Cairns、Okami等，Cancer Res1997,57(22),4997-5000；Gray、Stewart等，Br J Cancer1998,78(10),1296-300；Wang、Parsons等，Clin Cancer Res1998,4(3),811-5；Whang、Wu等，Proc Natl Acad Sci USA1998,95(9),5246-50；Majumder和SellersOncogene2005,24(50)7465-74；Wang、Garcia等，Proc Natl Acad Sci USA2006,103(5),1480-5；(Lu、Ren等，Int J Oncol2006,28(1),245-51；Mulholland、Dedhar等，Oncogene25(3),2006,329-37；Xin、Teitell等，ProcNatl Acad Sci USA12006,03(20),7789-94；Mikhailova、Wang等，AdvExpMed Biol2008,617,397-405；Wang、Mikhailova等，Oncogene2008,27(56),7106-7117)；甲状腺癌，尤其是间变形亚型的甲状腺癌(Garcia-Rostan、Costa等，Cancer Res2005,65(22),10199-207)；滤泡性甲状腺癌(Wu、Mambo等，J Clin Endocrinol Metab2005,90(8),4688-93)；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管平滑肌脂肪瘤、TSC相关的分散性***肌瘤病：Cowden病(Cowden’sdisease)(多发性错构瘤综合征)(Bissler,McCormack等，N Engl J Med2008,358(2),140-151)；硬化性血管瘤(Randa M.S.AminPathology International2008,58(1),38-44)；Peutz-Jeghers综合征(PJS)；头颈癌(Gupta、McKenna等，Clin Cancer Res2002,8(3),885-892)；神经纤维瘤病(Ferner Eur J Hum Genet2006,15(2),131-138；Sabatini Nat Rev Cancer2006,6(9),729-734；Johannessen/Johnson等，Current Biology2008,18(1),56-62)；黄斑变性；黄斑水肿；骨髓性白血病；全身性红斑狼疮；和自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。
发明概述
下文仅概述本发明的某些方面并且本质上不意欲限制。下面更详细地描述这些方面和其它方面与实施方案。本说明书中所引用的所有参考文献据此通过引用整体并入。在本说明书的表述公开内容与通过引用并入的参考文献之间存在不一致时，以本说明书的表述公开内容为准。
我们认识到PI3K和mTOR在生物过程和疾病状态中的重要作用，并且由此了解这些蛋白激酶抑制剂是可取的，如于2010年5月25日提交的序列号PCT/US2010/036032中证实，其全部内容通过引用并入本文。因此，本发明提供了抑制、调节和/或调控PI3K和/或mTOR并且可用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病例如癌症的化合物。本发明还提供了制备该化合物的方法，将此类化合物用于治疗哺乳动物(尤其是人)中过度增殖性疾病的方法以及包含此类化合物的药物组合物。
本发明的第一方面提供了式I化合物：
Figure BDA00003557628800061
                                                  I
或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；或
R1是任选地被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)H、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个在与同一碳连接时形成任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂环烷基、或任选地取代的杂芳基，而R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团独立地是氢、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)H、-C(O)OR4、卤代羰基、-C(O)NHR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；
R4是烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苄基、或任选地取代的杂环烷基烷基；
R5a和R5c独立地是氢、氘、或烷基；
R5h是氢、氘或卤代；
R5b是氘、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤代(C1-3)烷基、或(C1-3)卤代烷氧基；
R5d、R5e、R5f和R5g是氢或氘；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤代；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；羧基、-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR8R8a取代的烷基；任选地被1、2或3个R14取代的杂芳基；或任选地取代的杂环烷基；或
两个R6，与它们所连接的碳一起，形成任选地取代的3、4、5、或6-元环烷基或杂环烷基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；炔基；卤代；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的杂环烷基烷基；任选地取代的苯基；任选地取代的苯基烷基；任选地取代的杂芳基；或任选地取代的杂芳基烷基；
每个R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
每个R8a、R11a和R15a独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的杂芳基、或任选地取代的杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；任选地取代的苯基；任选地取代的苯基烷基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂芳基烷基；任选地取代的杂环烷基；或任选地取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或任选地取代的苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选地被一个或两个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤代、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或任选地取代的苯基；
每个R16独立地是卤代、-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、羧基、烷氧基羰基、-NHC(O)R15a、或-OR18；且
R20是烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基；
条件是如果R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h中的一个是氘，则R5b是H、(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基。
在第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含1)式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2)药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。
在本发明的第三方面是抑制PI3K和/或mTOR的体内活性的方法，所述方法包括向患者施用有效的抑制PI3K和/或抑制mTOR的量的式Ia化合物式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
在第四方面，本发明提供了用于治疗疾病、病症、或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物、或药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物、和药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。
在第五方面，本发明提供了用于制备式I(a)化合物的方法，所述方法包括
(a)将下式或其盐
Figure BDA00003557628800101
其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；与式R2X的中间体反应，其中X是卤代、且R2如发明概述中对于式I化合物所定义，得到本发明的式I(a)化合物
Figure BDA00003557628800102
                                               I(a);
并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R1和R2基团中的任一个；以及任选地形成其药学上可接受的盐；或
(b)将下式或其盐：
其中R是卤代或-B(OR’)2(其中两个R’是氢或该两个R’一起形成硼酸酯)，且R2如发明概述中对于式I化合物所定义；与式R1Y的中间体反应，其中当R是-B(OR’)2时Y是卤代，且当R是卤代时Y是-B(OR’)2，并且R2如发明概述中对于式I化合物所定义，得到本发明的式I(a)化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R1和R2基团中的任一个；以及任选地形成其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或组合。
在本发明的另一方面中是一种抑制mTOR体内活性的方法，所述方法包括向患者施用PI3K/mTOR-抑制有效量的式I或表1的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物，任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。在本文提供的这种和其它方面和实施方案中，该化合物可以是PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ或其它PI3K同种型、其组合。
在本发明的另一方面中提供了治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物，任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含治疗有效量的式I或表1的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物，任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物、和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在本发明的另一方面中提供了一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：(a)如果所述肿瘤在PI3K-α激酶结构域中包含突变，则向受试者施用PI3K-α选择性抑制剂、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合，或(b)如果所述肿瘤在PI3K-α螺旋结构域中包含突变，向所述受试者施用PI3K-α选择性抑制剂和PI3K-β选择性抑制剂的组合、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-β选择性抑制剂，其中PI3K-α选择性抑制剂、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合为式I或表1的化合物。
另一方面，本发明提供了一种鉴定PI3K同工酶的选择性抑制剂的方法，所述方法包括：(a)使在PI3K-α中携带第一突变的第一细胞与候选抑制剂接触；(b)使在所述PI3K-α中携带野生型PI3K-α、PTEN无效突变或第二突变的第二细胞与候选抑制剂接触；和(c)测量所述第一细胞和第二细胞中的AKT磷酸化，其中与所述第二细胞相比，所述第一细胞中的AKT磷酸化降低鉴定所述候选试剂为选择性PI3K-α抑制剂，其中PI3K-α选择性抑制剂、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合为式I或表1的化合物。
另一方面，本发明提供了一种为具有包含PI3K-α的肿瘤的癌症患者确定治疗方案的方法，所述方法包括：确定所述PI3K-α的氨基酸1047和/或545中存在或不存在突变；其中如果所述PI3K-α在位置1047处有突变，所述方法包括向癌症患者施用治疗有效量的PI3K-α选择性抑制剂化合物或双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合；或其中如果所述PI3K-α在位置545处有突变，所述方法包括向癌症患者施用治疗有效量的PI3K-α选择性抑制剂和PI3K-β选择性抑制剂的组合或双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合；其中PI3K-α选择性抑制剂、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合为式I或表1的化合物。
另一方面，用于诊断、治疗或筛选的细胞包括从源自以下的肿瘤或癌症获得的癌症或肿瘤细胞：乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、***、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、***癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、成胶质细胞瘤或头颈癌，其中PI3K-α选择性抑制剂、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合为式I或表1的化合物。
发明详述
缩写和定义
全篇中下列缩写和术语具有所示含义：
缩写       含义
br 宽
℃ 摄氏度
d 二重峰
dd 双二重峰
缩写        含义
dt 双三重峰
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA N,N-二-异丙基-N-乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1’-二(二苯基膦)二茂铁
EI 电子轰击离子化
g 克
GC/MS 气相色谱法/质谱法
h或hr 小时
HPLC 高压液相色谱法
L 升
LC/MS 液相色谱法/质谱法
M 摩尔浓度
m 多重峰
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫(频率)
min 分钟
mL 毫升
μL 微升
μM 微摩尔浓度
缩写     含义
μmol 毫摩尔
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱分析
N 当量浓度
nM 纳摩尔浓度
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振光谱
q 四重峰
rt 室温
s 单峰
t或tr 三重峰
THF 四氢呋喃
符号“-”指单键，“=”指双键，“≡”指三键，
Figure BDA00003557628800141
指单键或双键。当占用与符号连接的双键末端上的任一位置，即双键的E或Z几何构型不确定时，符号
Figure BDA00003557628800142
指双键上的基团。当从其母式中移除描绘基团时，“～”符号用于理论上裂解的键的末端，以便将所述基团与其母体结构式分开。
当描绘或描述化学结构时，除非另外明确说明，假定所有碳具有氢取代以符合四价。例如，在以下示意图左手侧的结构中暗含有9个氢。在右手侧结构中描绘了9个氢。有时，在文本公式中将结构中的特殊原子描述为具有作为取代的氢(明确定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员理解，前面提到的描述技巧在化学领域中常见以提供对其它复杂结构的简短和简单描述。
Figure BDA00003557628800151
如果将基团“R”描绘为“漂浮”在环系上，例如在下式中：
Figure BDA00003557628800152
则，除非另外定义，否则只要形成稳定结构，取代基“R”可留在环系的任何原子上，假定置换描绘、暗含或明确定义的来自其中一个环原子的氢。
如果基团“R”在稠环***中被描绘为漂浮的，例如在下式中：
Figure BDA00003557628800153
那么，除非另有定义，否则只要形成稳定结构，取代基“R”可位于稠环***的任何原子上，假设从一个环原子取代所描述的氢(例如上文式中的-NH-)、所暗含的氢(例如上文式，其中氢未示出但知道存在)或所明确定义的氢(例如其中上文式中，“Z”等于＝CH-)。在所描述的实例中，“R”基团可位于稠环***的5-元或6-元环上。
当将基团“R”描绘为存在于含有饱和碳的环系上时，例如在下式中：
Figure BDA00003557628800154
其中，在该实例中，“y”可大于1，假定各置换当前描绘、暗含或明确定义的环上的氢；则，除非另外定义，否则当所得结构稳定时，两个“R”可留在相同碳上。在另一实例中，相同碳(包括所述碳)上的两个R可形成环，从而与描绘的环产生例如下式中的螺环结构：
Figure BDA00003557628800161
“酰基”表示-C(O)R基团，其中R是本文所定义的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，例如，乙酰基、三氟甲基羰基、或2-甲氧基乙基羰基等。
“酰基氨基”表示-NRR’基团，其中R是氢、羟基、烷基、或烷氧基且R’为本文所定义的酰基。
“酰基氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的酰基，例如氰基甲基羰基氧基等。
关于本发明化合物的“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指引入该化合物或该化合物的前药至需要这种治疗的动物***。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如，手术、辐射及化疗等)组合提供时，要理解“施用”及其变体各自包括同时或连续引入本发明化合物及其前药和其它试剂。
“烯基”指2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，所述基团含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基和1-戊-3-烯基等。
“烷氧基”指其中R是本文所定义的烷基的-OR基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”表示被至少一个、特别是一个、两个或三个本文所定义的烷氧基取代的本文所定义的烷基。代表性实例包括甲氧基甲基等。
“烷氧基羰基”表示-C(O)R基团，其中R为本文所定义的烷氧基。
“烷基”指1-6个碳原子的直链饱和单价烃基或3-6个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)或戊基(包括所有异构形式)等。
“烷基氨基”表示-NHR基团，其中R为本文所定义的烷基。
“烷基氨基烷基”表示被一个或两个本文所定义的烷基氨基取代的烷基。
“烷基氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的烷基氨基烷基。
“烷基羰基”表示-C(O)R基团，其中R为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”表示-S(O)2R基团，其中R为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”表示被一个或两个-S(O)2R基团取代的本文所定义的烷基，其中R为本文所定义的烷基。
“炔基”表示两个至六个碳原子的直链单价烃基团或三个至六个碳原子的支链单价烃基团，所述基团包含至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。
“氨基”表示-NH2。
“氨基烷基”表示被至少一个、特别是一个、两个或三个氨基取代的烷基。
“氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的氨基烷基。
“氨基羰基”表示-C(O)NH2基团。
“烷基氨基羰基”表示-C(O)NHR基团，其中R为本文所定义的烷基。
“芳基”表示单价六至十四元、单-或二-碳环，其中单环是芳族的且二环中的至少一个环是芳族的。除非另有说明，否则基团的价数可位于自由基内任何环的任何原子上，只要价数规则允许。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
“芳基烷基”表示被一个或两个本文所定义的芳基取代的本文所定义的烷基，例如苄基和苯乙基等。
“氰基烷基”表示被一个或两个氰基取代的本文所定义的烷基。
“环烷基”表示三个至十个碳环原子的单环或稠合二环、饱和或部分未饱和(但不是芳族)、单价烃基。稠合二环烃基包括螺环和桥环***。除非另有说明，否则基团的价数可位于基团内任何环的任何原子上，只要价数原则允许。一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。更具体地说，术语环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基或环己-3-烯基等。
“环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的环烷基取代的烷基。
“二烷基氨基”表示-NRR’基团，其中R和R'为本文所定义的烷基，或是N-氧化物衍生物，或是其被保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”表示被一个或两个本文所定义的二烷基氨基取代的烷基。
“二烷基氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R是本文所定义的二烷基氨基烷基。代表性实例包括2-(N,N-二乙基氨基)-乙氧基等。
“二烷基氨基羰基”表示-C(O)NRR’基团，其中R和R'为本文所定义的烷基。
“稠环***”表示包含桥环或稠环多环***；即，其中两个环在其环结构中具有一个以上的共用原子。在本申请中，稠环***不必要全为所有芳族环***。通常而言，但不必要，稠环***共用邻位原子组，例如萘或1,2,3,4-四氢-萘。本发明的稠合环***本身可具有与其经由稠环***的单环原子连接的螺环。在一些实例中，如本领域普通技术人员应了解，在芳族***上的两个相邻基团可稠合在一起以形成环结构。该稠环结构可包含杂原子并且可任选地被一个或多个基团取代。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”表示-OR’基团，其中R’为本文所定义的卤代烷基，例如，三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基等。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素、特别是1、2、3、4、5或6个卤素原子取代的烷基，例如，三氟甲基、2-氯乙基和2,2-二氟乙基等。
“卤代羰基”表示-C(O)X基团，其中X为卤代。
“杂芳基”表示5至14个环原子的单环或稠合二环或三环单价基团，其含有一个或多个、特别是1、2、3或4个环杂原子，其中每个杂原子独立地为-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N＝、-NH-或N-氧化物，其中剩余环原子为碳，其中包含单环基团的环为芳族的并且其中包含二环基团的至少一个稠环为芳族的。包含二环基团的任何非芳族环的一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。稠合二环基团包括桥环***。除非另有说明，否则价数可位于杂芳基的任何环的任何原子上，只要价数原则允许。当价位点位于氮上时，Rx不存在。更具体地说，术语杂芳基包括但不限于1,2,4-***基、1,3,5-***基、酞酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括，例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括，例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括，例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢-5,8-乙烷喹唑啉-4-基和6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-b]吲嗪-4-基及其N-氧化物和其被保护的衍生物。
“杂芳基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的杂芳基取代的本文所定义的烷基。
“杂环烷基”表示3至8个环原子的饱和或部分未饱和(但非芳族)单价单环基团或5至12个环原子的饱和或部分未饱和(但非芳族)单价稠环或螺环二环，其中一个或多个、特别是1、2、3或4个环杂原子，其中每个杂原子独立地为O、S(O)n(n为0、1或2)、-NH-或-N＝，剩余环原子为碳。一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。稠合二环基团包括桥环***。除非另有说明，否则基团的价数可位于基团内任何环的任何原子上，只要价数原则允许。当价位点位于氮原子上时，Ry不存在。更具体来说，术语杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、巯基吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、四氢呋喃基和四氢吡喃基及其衍生物和N-氧化物和受保护的衍生物。
“杂环烷基烷基”表示被一个或两个本文所定义的杂环烷基取代的本文所定义的烷基，例如吗啉基甲基、N-吡咯烷基乙基和3-(N-氮杂环丁烷基)丙基等。
“羟基烷基”表示被至少一个、特别是1、2、3或4个羟基取代的本文所定义的烷基。
“苯基烷基”表示被一个或两个苯基取代的本文所定义的烷基。
“任选地”或“任选地”表示后续所述的事件或情况可以或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子及其不发生的例子。本领域普通技术人员将理解关于描述为包含一个或多个任选取代基的任何分子，意指包括仅空间上实际的和/或合成上可行的化合物。“任选取代的”是指术语中的所有后续修饰物，除非另有说明。示例性任选取代基的列表呈现于下文“取代的”的定义中。
“任选取代的芳基”表示任选地被1、2、3或4个取代基取代的本文所定义的芳基取代，其中所述取代基独立地为酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、或氨基烷氧基；或芳基是五氟苯基。在“芳基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤代取代(例如烷氧基羰基包括三氟甲氧基羰基)。
“任选取代的芳基烷基”表示被本文所定义的任选取代的芳基取代的本文所定义的烷基。
“任选取代的环烷基”表示被一个、两个或三个基团取代的本文所定义的环烷基取代，其中所述基团独立地为酰基、酰基氧基、酰基氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷基硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硝基、烷氧基烷基氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、羧基、或氰基。在“环烷基”上的任选取代基内，环烷基环上的单独或为另一取代基一部分的烷基和烯基独立地任选被1、2、3、4或5个卤代取代，例如卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、或卤代烷基磺酰基。
“任选取代的环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的环烷基取代的烷基。
“任选取代的杂芳基”表示任选被1、2、3或4个取代基取代的杂芳基，其中所述取代基独立地为酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、或二烷基氨基烷氧基。在“杂芳基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤代取代(例如烷氧基羰基包括三氟甲氧基羰基)。
“任选取代的杂芳基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的杂芳基取代的本文所定义的烷基。
“任选取代的杂环烷基”表示任选被1、2、3或4个取代基取代的本文所定义的杂环烷基，其中所述取代基独立地为酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或苯基烷基。在“杂环烷基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤代取代(例如烷氧基羰基包括三氟甲氧基羰基)。
“任选取代的杂环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的杂环烷基取代的本文所定义的烷基。
“任选取代的苯基”表示任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立地为酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、或氨基烷氧基。“任选取代的苯基”另外包括五氟苯基。在“苯基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤代取代(例如烷氧基羰基包括三氟甲氧基羰基)。
“任选取代的苯基烷基”表示被一个或两个本文所定义的任选取代的苯基取代的本文所定义的烷基。
“氧代”表示经由双键连接的氧。
本文所述的每个反应的“收率”是以理论收率的百分率表示。
“代谢产物”是指由动物或人体中新陈代谢或生物转化所产生的化合物或其盐的分解物或终产物；例如，通过氧化、还原或水解生物转化为更具极性的分子或生物转化为共轭物(参见Goodman和Gilman，用于生物转化讨论的″The Pharmacological Basis of Therapeutics″第8版，PergamonPress，Gilman等人(编辑)，1990)。如本文所用的，本发明化合物或其盐的代谢产物可为身体内化合物的生物活性形式。在一个实例中，可使用前药使得体内释放生物活性形式(一种代谢产物)。在另一实例中，意外发现生物活性代谢产物，即，未使用任何前药设计。本发明化合物的代谢产物的活性分析可按照本公开为本领域技术人员所已知。
用于本发明目的的“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，及其它生物。因此该方法可应用于人类治疗和兽医应用。在特定实施方案中，患者是哺乳动物，并且在更特定的实施方案中，患者为人类。
化合物的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的及具有母体化合物所需的药理活性的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。适合的药学上可接受的盐的另外信息可记载于Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985(其通过引用并入本文)或S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，二者均通过引用并入本文。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸以及有机酸形成的盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当存在于本发明化合物的酸性质子由金属离子替代时所形成的盐，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特定盐为铵、钾、钠、钙和镁盐。源自药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂)的盐。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、聚胺树脂等。示例性有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。“铂”和“含铂剂”包括，例如顺铂、卡铂和奥利沙铂。
“前药”是指例如通过在血液中水解，在体内转化(通常快速地)以产生上文式e的母体化合物的化合物。常见实例包括但不限于，具有携带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物药学上可接受的酯的实例包括但不限于，烷基酯(例如具有约1个至约6个碳)，该烷基为直链或支链。可接受的酯也包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于，苄基。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于，伯酰胺、仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约1个至约6个碳)。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的完整讨论记载于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷,以及于Bioreversible Carriers in Drug Design,编者Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，二者均为了所有目的通过引用并入本文。
“治疗有效量”为本发明化合物的量，当施用于患者时改善疾病的症状。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量会依据化合物、疾病状态及其严重性、待治疗的患者的年龄等。治疗有效量可由关注其知识和本公开的本领域普通技术人员常规确定。
“预防”或“防止”疾病、病症或综合征包括抑制疾病在人中发生，即使得疾病、病症或综合征的临床症状不会在可能暴露于疾病、病症或综合征或易受其感染但是尚未经历或显现该疾病、病症或综合征的症状的动物中发展。
“治疗”或“处理”本文所述的疾病、病症或综合征，包括(i)抑制疾病、病症或综合征，即阻止其发展；和(ii)缓解疾病、病症或综合征，即使得疾病、病症或综合征衰退。如在本领域所已知，***对局部递送、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和疾患严重度可能是必须的，并且将可由本领域普通技术人员通过惯常实验确定。
本文公开的化合物还包括所有药学上可接受的同位素变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数，但原子量与通常在自然界发现的原子量不同的原子置换。适合包括在公开化合物中的同位素的实例包括但不限于氢同位素，例如2H和3H；碳同位素，例如13C和14C；氮同位素，例如15N；氧同位素，例如17O和18O；磷同位素，例如31P和32P；硫同位素，例如35S；氟同位素，例如18F；和氯同位素，例如36Cl。使用同位素变体(例如，氘，2H)可获得由代谢稳定性更强带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求减少。另外，公开化合物的某些同位素变体可并入在药物和/或底物组织分布研究中可能有用的放射活性同位素(例如，氚3H或14C)。
本发明的实施方案
下列段落呈示本发明化合物的多个实施方案。在每个例子中，实施方案包括所引用的化合物、及其单一立体异构体或立体异构体混合物，和其药学上可接受的盐。
实施方案(A1)：在一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5a是氢或烷基且R5c、R5d、R5e、R5f和R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5a是烷基且R5c、R5d、R5e、R5f和R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
实施方案(A2)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5b是(C1-3)烷基且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5b是卤代(C1-3)烷基且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5b是甲基且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5b是甲基；R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
实施方案(A3)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5c是氢或烷基且R5a、R5d、R5e、R5f和R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5c是烷基且R5a、R5d、R5e、R5f和R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
实施方案(A4)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5h是氢或卤代且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5h是卤代且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5h是氟且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
本发明的另一个实施方案涉及式I(a)化合物
Figure BDA00003557628800271
                                              I(a)
其中R1和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，R5b是甲基、乙基、丙基、或三氟甲基。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，R5b是甲基、或三氟甲基。
实施方案(1)：在另一个实施方案中，式I(a)化合物为这样的化合物：其中
R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；或
R1是任选地被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢；氰基；烷基；烯基；卤代；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；氰基烷基；SR12；-S(O)2R20；羧基；烷氧基羰基；卤代羰基；-NR11R11a；-OR11a；任选被一个或两个独立地是烷基或卤代的基团取代的苯基；任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基羰基的基团取代的杂环烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基羰基的基团取代的杂环烷基烷基；杂芳基；杂芳基烷基；或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个在与同一碳连接时形成环烷基或杂环烷基；且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团是氢；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤代；烷基；卤代；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8 a；-NHC(O)NHR9；羧基、-C(O)OR9；或任选地被1、2或3个R14取代的杂芳基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；卤代；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基或氨基的基团取代的杂环烷基；苯基；苯基烷基；杂环烷基烷基；杂芳基；或杂芳基烷基；
R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
R8a；R11a；和R15a独立地是氢；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；羟基烷基；氰基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；烷氧基烷基；羧基烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基的基团取代的杂环烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是卤代、烷基或烷氧基的基团取代的苯基；苯基烷基；杂芳基；或杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；苯基；苯基烷基；环烷基；任选被一个或两个独立地是氨基或烷基的基团取代的环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基的基团取代的杂环烷基；或任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤代、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或苯基；
每个R16独立地是卤代、-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、或-OR18；
每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且
R20是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基。
实施方案(B)：在另一个实施方案中，式I(a)化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个、两个或三个R7基团取代的杂芳基；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、***并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、或噻唑并吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7取代；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(H1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的9-元杂芳基；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、吲唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、或噻唑并[5,4-b]吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7取代；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7基团取代；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7基团取代；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7，当R7存在时，独立地是卤代、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、被一个或两个-NR8R8a取代的烷基、被一个或两个-NR8C(O)OR9、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7，当R7存在时，独立地是卤代、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、被一个或两个-NR8R8a取代的烷基、被一个或两个-NR8C(O)OR9、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9取代的烷基；R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是烷基、苄基、或卤代烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b1)或I(b2)
Figure BDA00003557628800311
                         I(b1)                          I(b2)
其中R7，当R7存在时，是卤代、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、被一个或两个-NR8R8a取代的烷基、被一个或两个-NR8C(O)OR9、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9取代的烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b1)或I(b2)，其中R7，当R7存在时，是烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、被一个或两个-NR8C(O)OR9、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9取代的烷基；R8是氢或烷基；R8a是氢、烷基、或卤代烷基；R9是烷基或苄基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b1)或I(b2)，其中R7，当R7存在时，是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基羰基氨基、苄基氧基羰基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、或二甲基氨基甲基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B3)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、或噻唑并[4,5-c]吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7基团取代；其中所有其它基团及每个R7，当R7存在时，独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基、噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基、或噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7基团取代；其中所有其它基团及每个R7，当R7存在时，独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基，其中R7是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基，其中R7是-NR8R8a；且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基，其中R7是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；每个R8、R8a和R9，彼此独立，是氢或烷基；且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B4)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)
Figure BDA00003557628800331
I(c1)                             I(c2)
其中X1是N或CH；R7(当存在时)、R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；每个R8和R8a独立地是氢或烷基且R9是烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是C1-3-烷基、氨基、或C1-3-烷基羰基氨基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是-NR8R8a，其中R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是-NR8R8a，其中R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B4a)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7(当存在时)、R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；每个R8和R8a独立地是氢或烷基且R9是烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是C1-3-烷基、氨基、或C1-3-烷基羰基氨基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B4b)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7(当存在时)、R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；每个R8和R8a独立地是氢或烷基且R9是烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是C1-3-烷基、氨基、或C1-3-烷基羰基氨基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B5)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R7基团取代的苯并咪唑基；其中所有其它基团及每个R7彼此独立(当R7存在时)，独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的苯并咪唑基；且所有其它基团及每个R7(当R7存在时)独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的苯并咪唑基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B6)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(d1)或I(d2)
Figure BDA00003557628800361
I(d1)                        I(d2)
其中R7，当R7存在时，是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、-SR13、-NR8R8a、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR8aR9、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7，当R7存在时，是烷基、烷氧基烷基、-SR13、-NR8R8a、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是烷基、烷氧基烷基、或任选地取代的杂环烷基烷基；R13是烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7，当R7存在时，是烷基、烷氧基烷基、-SR13、-NR8R8a、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是烷基；R13是烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7，当R7存在时，是C1-3-烷基、烷氧基烷基、-SR13、-NR8R8a、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；R9是C1-3-烷基；R13是C1-3-烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7，当R7存在时，是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、3-哌啶基丙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、2-(甲氧基)-乙基氧基羰基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、哌啶基、或吡啶基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B7)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是C1-3-烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8R8a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8C(O)OR9；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8C(O)OR9；R8和R9独立地是氢或烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8C(O)OR9；R8和R9独立地是氢或C1-3-烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-SR13；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是卤代烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是环烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是环丙基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B8)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(f)
Figure BDA00003557628800381
I(f)
其中在2-位的R7是-NR8R8a或-NR8C(O)OR9且另一个R7是卤代；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(f)，其中在2-位的R7是-NR8R8a或-NR8C(O)OR9且另一个R7是卤代；R8、R8a和R9独立地是氢或烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(f)，其中在2-位的R7是-NR8R8a或-NR8C(O)OR9且另一个R7是卤代；R8、R8a和R9独立地是氢或C1-3-烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(f)，其中在2-位的R7是甲氧基羰基氨基或氨基且另一个R7是氟；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B9)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是5-元杂芳基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B10)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个R7取代；R7，所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B11)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；其中每个R7(当存在时)，其中每个R7独立地是烷基、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R8a、或-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或烷基且R9是烷基(在另一个实施方案中，R8、R8a和R9中的每个烷基是C1-3-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；其中每个R7(当存在时)，其中每个R7独立地是烷基、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R8a、或-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基且R9是C1-3-烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7，当R7存在时，独立地是甲基、或氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1被两个R7取代；其中一个R7是烷基且另一个R7是-NR8R8a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B12)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-4-基、或噻吩-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-4-基、或噻吩-5-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B13)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、或吡唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、或吡唑-5-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B14)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是6-元杂芳基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B15)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是R1是2-氨基-嘧啶-5-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B16)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、或吡啶-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡啶基，其中R1任选地被一个或两个R7取代，其中每个R7独立地是卤代、氰基、烷基磺酰基烷基、-OR8a、-C(O)NR8R8a、S(O)2OH、-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R8a、或任选被一个氨基取代的杂环烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B16a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡啶基，其中R1任选地被一个或两个R7取代，其中每个R7独立地是卤代、氰基、烷基磺酰基烷基、-OR8a、-C(O)NR8R8a、S(O)2OH、-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R8a、任选被一个氨基取代的杂环烷基；其中
每个R8独立地是氢、卤代烷基、或烷基；
每个R8a独立地是氢、烷基、苄基、或苯基，该苯基任选地被一个或两个独立地是卤代或烷基的基团取代；
每个R9独立地是氢；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个卤代取代的羟基烷基、任选被一个烷基取代的杂环烷基烷基；任选被一个烷基取代的杂环烷基；任选被一个氨基取代的环烷基烷基；环烷基；
R13是烷基或羟基烷基；
R13a是烷基；羟基烷基；任选被一个或两个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B16b)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e)
I(e)
其中每个R7和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e)，其中每个R7独立地如实施方案B16a中所定义且R2如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B16c)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e1)
Figure BDA00003557628800431
I(e1)
其中每个R7和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e)，其中每个R7独立地如实施方案B16a中所定义且R2如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e1)，其中在2-位的R7是氢、卤代、氰基、烷氧基、烷基、或-NR8R8a且在3-位的R7是-NR8S(O)2R8a；且R2和所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e1)，其中在2-位的R7是羟基或-NR8R8a且在3-位的R7是-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9；且R2和所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e1)，其中在2-位的R7是羟基或-NR8R8a且在3-位的R7是-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9；R13是羟基烷基；R13a是任选被一个是氨基、烷基、羟基烷基、或羟基的基团取代的烷基或杂环烷基；每个R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是氢、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、被一个氨基羰基取代的烷基、或被一个氨基或3个卤代取代的羟基烷基；且R2和所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B17)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、或哒嗪-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、或哒嗪-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代，其中每个R7独立地是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3-氨基-哒嗪-6-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B18)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吡嗪-5-基、或吡嗪-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吡嗪-5-基、或吡嗪-6-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是5-氨基-吡嗪-2-基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B19)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；其中每个R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；其中每个R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；其中R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；R7，当R7存在时，是甲基或乙基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B20)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的吲唑基；其中R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲唑-5-基或吲唑-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲唑-5-基或吲唑-6-基，其中R1任选地被一个R7取代；R7，当存在时，是烷基或氨基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲唑-5-基、吲唑-6-基、或N-甲基-吲唑-5-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B21)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是被两个R7基团取代的苯并咪唑基，其中每个R7是烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是被两个R7基团取代的苯并咪唑基，其中每个R7是C1-3-烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B22)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-3-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、或喹唑啉-8-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-3-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、或喹唑啉-8-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是喹啉-3-基或喹唑啉-6-基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B24)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、或2,3-二氢苯并呋喃-7-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、或2,3-二氢苯并呋喃-7-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是2,3-二氢苯并呋喃-5-基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B25)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、或吲哚-7-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、或吲哚-7-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选地被一个R7取代的吲哚-5-基，其中R7是烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B26)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基、或[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7，当R7存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基、或[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是-NR8R8a；R8和R8独立地是氢或烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基、或[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基，其中R7是氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B27)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(g)
Figure BDA00003557628800481
I(g)
其中Y是N或CH；且R2和R7独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I(g)化合物为这样的化合物：其中R7，当存在时，是-NR8R8a或-NR8C(O)R9；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I(g)化合物为这样的化合物：其中R7，当存在时，是-NR8R8a或-NR8C(O)R9；R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是烷基或卤代烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I(g)化合物为这样的化合物：其中R7，当存在时，是-NR8R8a或-NR8C(O)R9；R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；R9是C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I(g)化合物为这样的化合物：其中R7，当存在时，是氨基或三氟甲基羰基氨基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B28)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪基；其中R7和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是未被取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪基，其中所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B29)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基；其中R7和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是未被取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，其中所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(C)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6，当R6存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R6基团取代的苯基；其中每个R6，当R6存在时，且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(C1)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6独立地是硝基、卤代、烷氧基、-OR8a、-S(O)2R8、-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-NR8C(O)R9、-C(O)NR8R8a、-NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任选地被一个或两个R14取代的杂芳基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6独立地是-S(O)2R8、-C(O)NR8R8a或任选地被一个或两个R14取代的杂芳基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(C2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6独立地是硝基、卤代、烷氧基、-OR8a、-S(O)2R8、-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-NR8C(O)R9、-C(O)NR8R8a、-NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任选地被一个或两个R14取代的杂芳基；每个R8独立地是氢或烷基；每个R8a独立地是氢、烷基、卤代烷基、任选地取代的环烷基、或任选地取代的杂环烷基；R9是烷基；R14，当存在时，是羟基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6独立地是硝基、卤代、烷氧基、-OR8a、-S(O)2R8、-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-NR8C(O)R9、-C(O)NR8R8a、-NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任选地被一个或两个R14取代的杂芳基；每个R8独立地是氢或C1-3-烷基；每个R8a独立地是氢、烷基、卤代烷基、任选地取代的环烷基、或任选地取代的杂环烷基；R9是C1-3-烷基；R14，当存在时，是羟基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(C3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R6基团取代的苯基，其中每个R6独立地是硝基、氯、甲氧基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基羰基氨基、甲基氨基、羧基、甲基羰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、2-单氟乙基氨基羰基、2,2-二氟乙基氨基羰基、2,2,2-三氟乙基氨基羰基、1,1,1-三氟丙-2-基氨基羰基、环丙基氨基羰基、吡咯烷基氨基羰基、甲氧基羰基、咪唑基、被羟基甲基取代的咪唑基、或吡唑基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
在由式I、I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e1)、I(e2)、I(f)和I(g)中的任一个、或通过上述实施方案(1)、(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(B)、(H1)、(H2)、(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B4a)、(B4b)、(B5)、(B6)、(B8)、(B9)、(B10)、(B11)、(B12)、(B13)、(B14)、(B15)、(B16)、(B16a)、(B16b)、(B16c)、(B17)、(B18)、(B19)、(B20)、(B21)、(B22)、(B23)、(B24)、(B25)、(B26)、(B27)、(C)、(C1)、(C2)和(C3)中的任一个所述的化合物中，R2可根据下列实施方案中的任一个来描述。
实施方案(D)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的6-元杂芳基；R3、R3a、R3b和R3c及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D1)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a和R3b取代的嘧啶基；其中R3、R3a、R3b及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D2)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)
(a)
其中R3、R3a和R3b独立地是氢；烷基；卤代；羟基烷基；氰基烷基；-NR11R11a；-S(O)2R20；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的苯基烷基；被一个或两个R16取代的烷基；或-OR11a；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b独立地是氢；烷基；卤代；羟基烷基；氰基烷基；-NR11R11a；-S(O)2R20；环烷基烷基；任选地被一个或两个烷基取代的杂环烷基；任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；被一个或两个R16取代的烷基；或-OR11a；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b独立地是氢；烷基；卤代；羟基烷基；氰基烷基；-NR11R11a；-S(O)2R20；环烷基烷基；任选地被一个或两个烷基取代的杂环烷基；任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；被一个或两个R16取代的烷基；或-OR11a；每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基；每个R16独立地是卤代、-NR11R11a或-OC(O)R17；R17是烷基；每个R11独立地是氢、烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-3-烷基)、或环烷基；每个R11a独立地是氢；烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-3-烷基)；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；苯基；被一个烷氧基取代的苯基；苯基烷基；杂环烷基；被一个或两个烷基取代的杂环烷基；杂环烷基烷基；被一个或两个烷基取代的杂环烷基烷基；R20是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b独立地是氢；烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)；任选被一个或两个独立地是卤代、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的苯基烷基；-NR11R11a；杂环烷基；环烷基烷基；被一个或两个R16取代的烷基；或羟基烷基；其中每个R11独立地是氢或烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-3-烷基)；每个R11a独立地是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-3-烷基)、任选被烷氧基取代的苯基、或是任选地被一个或两个烷基取代的杂环烷基；每个R16独立地是卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环丙基氨基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是氢、卤代、烷基、环烷基烷基、或任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是氢、烷基、卤代、任选地取代的杂环烷基、或-NR11R11a；且R3b是氢、烷基、羟基烷基、氰基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是烷基；且R3b是氢、烷基、羟基烷基、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基；R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)；且R3b是氢、烷基、羟基烷基、或被一个R16取代的烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环丙基氨基、或-OC(O)CH3；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3b)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a和R3b是烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a和R3b是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个卤代取代的苯基烷基；R3a和R3b是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a和R3b是甲基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3c)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢、烷基、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且R3b是被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且R3b是被一个R16取代的烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3d)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基；R3a和R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是C1-2-烷基；R3a和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3e)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是烷基；且R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a是烷基；且R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3f)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是烷基；且R3b是被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是被一个R16取代的烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3g)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基或任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是烷基；且R3b是氢、烷基、或被R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)或任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或被R16取代的烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3h)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选地取代的苯基氧基；R3a是烷基；且R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个基团取代的苯基氧基，所述基团独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是苯基氧基；R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3i)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选地取代的环烷基烷基；R3a是烷基；且R3b是氢或烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是环烷基烷基；R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3j)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基；R3a是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；且R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3a是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3a是苯基烷基；且R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3k)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基；R3a是-NR11R11a；且R3b是氢或烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3a是-NR11R11a；R3b是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的苯基、或任选地取代的苯基烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3a是-NR11R11a；R3b是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基(任选被一个或两个烷基取代)、苯基烷基、苯基(任选被一个或两个基团取代，所述基团独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D4)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或-NR11R11a；R3和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D4a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)，且R3和R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D4b)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基；R11a是任选地取代的苯基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D5)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是任选地取代的苯基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或任选地取代的苯基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或苯基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是氢；R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)或-NR11R11a；R3b是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是氢；R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6b)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或任选地取代的苯基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)、或任选被一个烷氧基取代的苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6c)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6d)：在另一个实施方案中，R2是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、5-(苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、6-(苯基甲基)-5-甲基-嘧啶-4-基、5-(1-苯基乙基)-6-甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲基-5-(苯基甲基)-嘧啶-4-基、5-(苯基甲基)-6-乙基-嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、5-甲基-嘧啶-4-基、6-甲基-嘧啶-4-基、5,6-二甲基-嘧啶-4-基、6-异丙基-嘧啶-4-基、5-甲基-6-乙基-嘧啶-4-基、5-异丙基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-异戊基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-乙基-6-异丙基-嘧啶-4-基、5-甲基-6-异丙基-嘧啶-4-基、5-(苯基甲基)-6-氯-嘧啶-4-基、5-(苯基甲基)-嘧啶-4-基、5-苯基氧基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(环丙基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、2-氨基-嘧啶-4-基、5-(2-氯-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-氯-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(2-氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3,4-二氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3,5-二氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-5-氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(1-(3-氟苯基)-乙基)-6-甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲基-5-(4-氟-苯基甲基)-嘧啶-4-基、5-(2-甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-氯-3-(二甲基氨基)-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-甲氧基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-甲氧基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、2-(苯基氨基)-嘧啶-4-基、6-(苯基氨基)-嘧啶-4-基、6-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基、5-甲基-6-(苯基氨基)-嘧啶-4-基、5-(2-三氟甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-三氟甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、或5-苯基甲基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的吡啶基；其中R3、R3a、R3b和R3c及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7a)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的吡啶基，其中R3、R3a、R3b和R3c独立地是氢、烷基、或任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的吡啶基；其中R3、R3a、R3b和R3c独立地是氢、烷基、苯基烷基、或被一个或两个卤代取代的苯基烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7b)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的吡啶基；其中R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3、R3a、R3b和R3c是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7c)：在另一个实施方案中，R2是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-3-(苯基甲基)-吡啶-4-基、3-(2-氟-苯基甲基)-2-甲基-吡啶-4-基、3-(3-氟-苯基甲基)-2-甲基-吡啶-4-基、或3-(4-氟-苯基甲基)-2-甲基-吡啶-4-基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7d)：在另一个实施方案中，R2是根据式(b)
Figure BDA00003557628800601
(b)
其中R3、R3a和R3b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的10-元杂芳基；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是10-元杂芳基且10-元杂芳基是喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、或5,6-二氢喹唑啉基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E1)：在另一个实施方案中，R2是喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、或喹唑啉-8-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基羰基、任选地取代的苯基、-S(O)2R20、-NR11R11a、或-OR11a；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2a)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3c和R3d是氢且R3、R3a和R3b独立地是氰基、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3c和R3d是氢且R3、R3a和R3b独立地是烷基、卤代、或-OR11a；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3c和R3d是氢且R3、R3a和R3b独立地是烷基、卤代、或-OR11a；R11a是氢、烷基、或烷氧基烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2b)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3和R3a独立地是氰基、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3和R3a独立地是烷基、卤代、-S(O)2R20、-OR11a、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3和R3a独立地是烷基、卤代、-S(O)2R20、-OR11a、或被一个R16取代的烷基；R11a是氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基、环烷基烷基、苯基烷基、或杂芳基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；R20是烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3是-OR11a，及R3a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3是-OR11a，及R3a是氢、烷基、或被一个R16取代的烷基；R11a是氢或烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2c)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢且R3是氰基、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢且R3是烷基、卤代、卤代烷基、烷基磺酰基、任选地取代的苯基、羧基、烷氧基羰基、-NR11R11a、被一个R16取代的烷基、或-OR11a；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢且R3是烷基、卤代、卤代烷基、烷基磺酰基、苯基、羧基、烷氧基羰基、-NR11R11a、被一个R16取代的烷基、或-OR11a；R11是氢或烷基；R11a是氢、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、或任选地取代的苯基烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢且R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异戊基、溴、氯、氟、碘、三氟甲基、甲基磺酰基、苯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、羟基、甲氧基、乙基氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、异戊基氧基、2-氨基-乙基氧基、2-(甲基氨基)-乙基氧基、2-(二甲基氨基)-乙基氧基、3-氨基-丙基氧基、3-(甲基氨基)-丙基氧基、3-(二甲基氨基)-丙基氧基、2-甲氧基-乙基氧基、氰基甲基氧基和苄基氧基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2d)：在另一个实施方案中，R2是喹唑啉-4-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-甲基-喹唑啉-4-基、6-甲基-喹唑啉-4-基、7-甲基-喹唑啉-4-基、8-甲基-喹唑啉-4-基、2-乙基-喹唑啉-4-基、2-苯基-喹唑啉-4-基、7-(喹啉-2-基甲基氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-(2-二甲基氨基-乙基氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-(3-二甲基氨基-丙基氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-(环丙基甲基氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-(氰基甲基氧基)-喹唑啉-4-基、6-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-甲氧基-喹唑啉-4-基、8-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-乙氧基-喹唑啉-4-基、6-(正丙氧基)-喹唑啉-4-基、6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基、7,8-二甲氧基-喹唑啉-4-基、7-异戊基氧基、-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、5-溴-喹唑啉-4-基、6-溴-喹唑啉-4-基、7-溴-喹唑啉-4-基、8-溴-喹唑啉-4-基、5-氯-喹唑啉-4-基、6-氯-喹唑啉-4-基、7-氯-喹唑啉-4-基、8-氯-喹唑啉-4-基、5-氟-喹唑啉-4-基、6-氟-喹唑啉-4-基、7-氟-喹唑啉-4-基、8-氟-喹唑啉-4-基、5-碘-喹唑啉-4-基、6-碘-喹唑啉-4-基、7-碘-喹唑啉-4-基、8-碘-喹唑啉-4-基、6-溴-7-氯-喹唑啉-4-基、6-碘-7-氯-喹唑啉-4-基、6,8-二氯-喹唑啉-4-基、6,7-二氟-喹唑啉-4-基、6,8-二溴-喹唑啉-4-基、2-甲基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、2-乙基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、2-甲基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基、6-碘-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-氯-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、2-氯-6-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-溴-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-溴-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-溴-6-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-氯-7,8-二甲氧基-喹唑啉-4-基、6,7,8-三甲氧基-喹唑啉-4-基、6-(2-甲氧基-乙基氧基)-喹唑啉-4-基、6-(苄氧基)-喹唑啉-4-基、6-羟基-喹唑啉-4-基、7-(苄氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-羟基-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-(苄氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-羟基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-碘-8-甲基-喹唑啉-4-基、6-甲基-8-溴-喹唑啉-4-基、2-乙氧基羰基-喹唑啉-4-基、2-甲基氨基-喹唑啉-4-基、2-乙基氨基-喹唑啉-4-基、2-(二乙基氨基)-喹唑啉-4-基、2-(三氟甲基)-喹唑啉-4-基、7-(三氟甲基)-喹唑啉-4-基、8-(三氟甲基)-喹唑啉-4-基、6-甲基磺酰基-喹唑啉-4-基、7-甲基磺酰基-喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、或喹唑啉-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2e)：在另一个实施方案中，R2是吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3)：在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基、或6',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,7'-喹唑啉]-4’-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基、或6',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,7'-喹唑啉]-4’-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3a)：在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、-SR12、任选地取代的苯基、-OR11a、被一个R16取代的烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、或任选地取代的杂芳基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、-SR12、苯基、-OR11a、被一个R16取代的烷基、杂环烷基(任选被烷氧基羰基、苯基烷基氧基羰基、或烷基取代)、杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤代取代)、或杂芳基；R12是烷基或苯基烷基；R16是NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OR18、或-OC(O)R17；R11是氢或烷基；每个R11a独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、环烷基、或环烷基烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3b)：在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3a、R3b、R3c和R3d是氢，且R3及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3a、R3b、R3c和R3d是氢，且R3是烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、任选地取代的苯基、被一个R16取代的烷基、或-SR12；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3a、R3b、R3c和R3d是氢，且R3是烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、苯基、被一个R16取代的烷基、或-SR12；R12是烷基或任选地取代的苯基烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3c)：在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢，且R3和R3a独立地是烷基、卤代、任选地取代的苯基、-SR12、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢，且R3和R3a独立地是烷基、卤代、苯基、被一个R16取代的烷基、或-SR12；R12是烷基或苯基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢，R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)，且R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、卤代、苯基、被一个R16取代的烷基、或-SR12；R12是烷基或苯基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢，R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢，R3和R3a是卤代；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢，R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)，且R3a是氢、烷基、或被R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3d)：在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，且R3、R3a和R3b独立地是烷基、烯基、卤代、羟基烷基、氰基烷基、被R16取代的烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤代取代)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，且R3、R3a和R3b独立地是烷基、烯基、卤代、羟基烷基、氰基烷基、被R16取代的烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤代取代)；R16是NR11R11a，其中R11是氢或烷基且R11a是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、或羧基烷基；或R16是-NR15S(O)R15a，其中R15和R15a独立地是氢或烷基；或R16是-OC(O)R17，其中R17是烷基；R16是-OR18，其中R18是烷基或烷氧基烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3e)：在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，且R3、R3a和R3b是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)，且R3b是被R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)，且R3b是杂环烷基烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5,6-二氢喹唑啉-4-基、或7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)，且R3b是杂环烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3f)：在另一个实施方案中，R2是6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6-甲基-2-(甲基硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、2-(乙基硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、2-(苯基甲基硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6-苯基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6-乙基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、7-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、7-甲基-7-苯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、或7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E4)：在另一个实施方案中，R2是根据式(c)
Figure BDA00003557628800701
(c)
其中m是0或1且R3、R3a及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(c)，其中m是0或1且R3和R3a，与它们所连接的碳一起，形成任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(c)，其中m是0或1且R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(c)，其中m是0或1且R3和R3a是卤代；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E4a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(c)，m是1、R3和R3a如实施方案(E4d)的任一个中所定义；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E4b)：在另一个实施方案中，R2是6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,6-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、6,6-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、7,7-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基、7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'-基、或6',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基，其中R2被R3b取代，其中R3b是氢、烷基、或卤代烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E4d)：在另一个实施方案中，R2是根据式(d)
Figure BDA00003557628800711
(d)
其中m是0或1；R3、R3a、R3b及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是0或1；R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是0或1；R3和R3a是卤代；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是卤代；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、杂环烷基(任选被烷氧基羰基、苄基氧基羰基、或烷基取代)、杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤代取代)、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、杂环烷基(任选被烷氧基羰基、苄基氧基羰基、或烷基取代)、杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤代取代)、或被一个R16取代的烷基；R16是-NR11R11a、-NR15S(O)2R15a、-OC(O)R17、或-OR18；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、氰基烷基、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E4d)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E5a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(e)
Figure BDA00003557628800721
(e)
其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d位于环(e)的任何可取代的碳上；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(e)，其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的一个是氢、烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团及所有其它基团独立地如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(e)，其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的一个是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团独立地是氢或烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(e)，其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的一个是氢、烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(e)，其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的一个是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基、R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的第二个是氢，且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团是烷基(在另一个实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E5a)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E5b)：在另一个实施方案中，R2是根据式(f)
Figure BDA00003557628800731
(f)
其中R3b是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、氰基烷基、或被一个R16取代的烷基；且R3是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或烯基；及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E5b)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E5c)：在另一个实施方案中，R2是根据式(g)
(g)
其中R3b是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、氰基烷基、或被一个R16取代的烷基；且R3是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基，且位于环的6-或7-位；及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E5c)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E5d)：在另一个实施方案中，R2是根据式(h)
(h)
其中R3、R3a、R3b和R3c及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(h)，其中R3b是氢、烷基、氰基烷基、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(h)，其中R3b是氢、氰基烷基、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或被一个R16取代的烷基；R3、R3a和R3c独立地是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、烯基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-SR12、任选地取代的苯基、-OR11a、被一个R16取代的烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、或任选地取代的杂芳基；及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E5d)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E6)：在另一个实施方案中，R2是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、或异喹啉-8-基，其中R2被R3、R3a、R3b和R3c取代；其中R3、R3a、R3b和R3c及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是喹啉-4-基或异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E6a)：在另一个实施方案中，R2是喹啉-4-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、或异喹啉-8-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3b、R3c和R3d是氢；R3和R3a独立地是氢、氰基、烷基、卤代、卤代烷基、-OR11a、苯基、任选被一个或两个R19取代的苯基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是喹啉-4-基或异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3b、R3c和R3d是氢；R3和R3a独立地是R3且R3a独立地是氢、氰基、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代、卤代烷基、-OR11a、苯基、任选被一个或两个R19取代的苯基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E6b)：在另一个实施方案中，R2是6,7-二甲氧基-喹啉-4-基、7-氰基-喹啉-4-基、5-氟-喹啉-4-基、6-氟-喹啉-4-基、7-氟-喹啉-4-基、8-氟-喹啉-4-基、2-苯基-喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、2-甲基-7-甲氧基-喹啉-4-基、2-三氟甲基-喹啉-4-基、或异喹啉-1-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E7)：在另一个实施方案中，R2是5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基、或噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E8)：在另一个实施方案中，R2是5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基、或6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E8a)：在另一个实施方案中，R2是5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、或6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E8b)：在另一个实施方案中，R2是5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、或6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、或6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、或任选地取代的环烷基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E8c)：在另一个实施方案中，R2是5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、7-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、6-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基、或6-环丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E9)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基；R3、R3a、R3b、R3c和R3d是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E10)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；R3、R3a、R3b、R3c和R3d是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E11)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-b]吲嗪-4-基；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-b]吲嗪-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3是氢或氰基；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-b]吲嗪-4-基或10-氰基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-b]吲嗪-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B)和(H1)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B)和(H1)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)中的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B1)-(B2)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B1)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B3)、(B4)、(B4a)和(B4b)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B4a)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B5)、(B6)、(B7)和(B8)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B7)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B9)-(B13)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B9)-(B13)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B16)、(B16a)-(B16c)、(B17)和(B18)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B16a)-(B16c)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B16a)-(B16c)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B19)-(B29)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B19)-(B29)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(C)-(C3)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(C2)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(C2)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
实施方案Z：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并咪唑-6-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并咪唑-6-基；每个R7，当存在时，是烷基、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并咪唑-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z1：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z2：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基，其中R1任选地被R7取代；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基，其中R1任选地被R7取代；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z3：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z4：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并[d]噻唑-5-基或苯并[d]噻唑-6-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并[d]噻唑-5-基或苯并[d]噻唑-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并[d]噻唑-5-基或苯并[d]噻唑-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z5：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的吡啶-3-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的吡啶-3-基；每个R7，当存在时，独立地是氢、卤代、氰基、羟基、烷氧基、烷基、-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-S(O)R13、-S(O)2R13a、或-S(O)2NR8R9；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被两个R7取代的吡啶-3-基；一个R7是氢、卤代、氰基、烷氧基、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或-NR8R8a且另一个R7是-NR8S(O)2R8a；或一个R7是羟基或-NR8R8a且另一个R7是-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被两个R7取代的吡啶-3-基；一个R7是氢、卤代、氰基、烷氧基、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或-NR8R8a且另一个R7是-NR8S(O)2R8a；或一个R7是羟基或-NR8R8a且另一个R7是-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9；R13是羟基烷基；R13a是任选被一个是氨基、烷基、羟基烷基、或羟基的基团取代的烷基或杂环烷基；每个R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是氢、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、被一个氨基羰基取代的烷基、或被一个氨基或3个卤代取代的羟基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(X)：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6是-S(O)2R8、-C(O)NR8R8a或任选地被1、2或3个R14取代的杂芳基；且R8、R8a和R14独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的对位；R6是-C(O)NR8R8a或任选地被1、2或3个R14取代的杂芳基；且R8、R8a和R14独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的对位；R6是-C(O)NR8R8a或任选地被1、2或3个R14取代的杂芳基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或任选地取代的杂环烷基；R14是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)或烷氧基羰基。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的对位；R6是-C(O)NR8R8a、咪唑基、或吡唑基，其中所述咪唑基和吡唑基任选被1、2或3个R14取代；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或任选地取代的吡咯烷基；R14是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)或烷氧基羰基。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的间位；R6是-S(O)2R8；且R8如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的间位；R6是-S(O)2R8；R8是烷基。
实施方案(J)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(h)
I(h)
其中R1、R3、R3a和R3b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，式I(h)化合物为这样的化合物：其中R3、R3a和R3b如实施方案(D3a)-(D3c)、(D3g)和(D3i)的任一个中所述；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(J)的另一个实施方案中，式I(h)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；及所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(K)的另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(j)：
Figure BDA00003557628800842
I(j)
其中R3、R3a、R3b和R6独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(j)，其中R3、R3a和R3b如实施方案(E2b)中所定义；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(j)，其中R3是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代、-OR11a、或被一个R16取代的烷基；R3是氢；R3a是氢或烷氧基；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(K)的另一个实施方案中，式I(j)化合物为这样的化合物：其中R6是根据实施方案(X)；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(L)的另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(k)：
Figure BDA00003557628800851
I(k)
其中R3、R3a、R3b和R6独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，式I(h)化合物为这样的化合物：其中R3、R3a和R3b如实施方案(D3a)-(D3c)、(D3g)和(D3i)的任一个中所述；及所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(L)的另一个实施方案中，式I(k)化合物为这样的化合物：其中R6是根据实施方案(X)；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(M)的另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(m)：
I(m)
其中R3、R3a、R3b和R6独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(m)，其中R3是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或被一个R16取代的烷基、-OR11a；R3a是氢或-OR11a；且R3b是氢或烷基；及R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(m)，其中R3、R3a和R3b如实施方案(E6a)中所定义；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(M)的另一个实施方案中，式I(m)化合物为这样的化合物：其中R6是根据实施方案(X)；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(N)的另一个实施方案中，化合物为式I(n)：
Figure BDA00003557628800862
I(n)
其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义；且R3、R3a和R3b中的一个及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在实施方案(N)的另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R3、R3a、R3b和R1独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R3、R3a和R3b如实施方案(E2b)中所定义；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R3是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代、-OR11a、或被一个R16取代的烷基；R3是氢；R3a是氢或烷氧基；且R1如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义；且R3、R3a和R3b中的两个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义；且R3、R3a和R3b中的三个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(N)的另一个实施方案中，式I(n)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(P)：在另一个实施方案中，化合物为式I(p)：
Figure BDA00003557628800871
I(p)
其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的一个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(p)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的一个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(p)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的两个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(p)，其中R3是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或被一个R16取代的烷基、-OR11a；R3a是氢或-OR11a；且R3b是氢或烷基；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(p)，其中R3、R3a和R3b如实施方案(E6a)中所定义；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(P)的另一个实施方案中，式I(p)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；及所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案Q：在另一个实施方案中，化合物为式I(q)：
Figure BDA00003557628800881
I(q)
其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的一个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(q)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的两个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(q)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的三个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在实施方案(Q)的另一个实施方案中，式I(q)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(F)：在另一个实施方案中，化合物为式I(r)：
Figure BDA00003557628800891
I(r)
其中R1、R3、R3a和R3b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I(r)化合物为这样的化合物：其中R3和R3a是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)且R3b是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，式I(r)化合物为这样的化合物：其中R3和R3a是卤代且R3b是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，式I(r)化合物为这样的化合物：其中R3和R3a与它们所连接的碳一起形成任选地取代的环烷基且R3b是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或被一个R16取代的烷基；及所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(F)的另一个实施方案中，式I(r)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(S)：在另一个实施方案中，化合物为式I(s)：
Figure BDA00003557628800892
I(s)
其中R3是氰基、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代、卤代烷基、-SR12、烷基磺酰基、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、羧基、-C(O)OR4、-NR11R11a、或-OR11a；且R1、R3a、R3b、R4、R11和R11a独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在实施方案(S)的另一个实施方案中，式I(s)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(T)：在另一个实施方案中，化合物为式I(t)：
Figure BDA00003557628800901
I(t)
其中R1、R3、R3a和R3b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在实施方案(T)的另一个实施方案中，式I(t)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(U)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7取代的杂芳基；每个R7，当存在时，独立地是卤代、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7取代的杂芳基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、环烷基、卤代烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7取代的杂芳基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、环烷基、卤代烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；且R9是氢或烷基(在另一个实施方案中，烷基是C1-3-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5,6,7,8-四氢喹啉-4-基或5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；且R1、R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5,6,7,8-四氢喹啉-4-基或5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3d是氢；且R1、R3、R3a、R3b和R3c独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5,6,7,8-四氢喹啉-4-基或5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3b、R3c和R3d是氢；且R1、R3和R3a独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5,6,7,8-四氢喹啉-4-基或5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；且R1和R3独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5,6,7,8-四氢喹啉-4-基或5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d是氢；且R1如发明概述中对于式I化合物所定义。
在另一个实施方案中，式I化合物中的R2是任选地取代的噻唑基。在一些实施方案中，R2是
Figure BDA00003557628800911
或
Figure BDA00003557628800912
在另一个实施方案中，R2是任选地取代的二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮、或任选地取代的二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮。
在另一个实施方案中，式I化合物中的R2是任选地取代的吡嗪基。在一些实施方案中，R2是
Figure BDA00003557628800921
在另一个实施方案中，式I化合物中的R2是
Figure BDA00003557628800922
其中
Rq1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基))2、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-CN、或(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)杂环；
Rq2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、卤代、卤代(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2，
Q1是N、C-H、或C-(C1-C6)烷基；
Q2是N或C-Ra，其中Ra是H、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)亚烷基-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-CO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-CO2H、芳基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、COH,CO2H,CO2(C1-C6)烷基、CN、(C1-C6)亚烷基-CN、(C1-C6)亚烷基-C≡C-H、(C1-C6)亚烷基-C≡C-(C1-C6)烷基、-C≡C-H、-C≡C-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-芳基；或
Ra和Rq2，与它们连接的原子，可连在一起形成被取代的5、6或7元饱和或不饱和环，任选地含有至多两个选自N-H、N-(C1-C6)烷基、O、SO、SO2的杂原子；且
Q3是N或C-Rc，其中Rc是H、卤代、或(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，是
Figure BDA00003557628800933
、或
Figure BDA00003557628800935
在其中
Figure BDA00003557628800936
是的一些实施方案中，
Rq1是H、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基))2、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-CN、或(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)杂环，其中当任何亚烷基是-CH2-时，则-CH2-中的氢之一可任选地被(C1-C3)卤代烷基替换；
Rq2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、卤代、卤代(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2；且
Ra和Rq2，与它们连接的原子，可连在一起形成取代的5、6或7元饱和或不饱和环，任选地包含至多两个选自N-H、N-(C1-C6)烷基、O、SO、SO2的杂原子。
在一些实施方案中，
Figure BDA00003557628800938
是
Figure BDA00003557628800939
Figure BDA00003557628800941
Figure BDA00003557628800951
在另一个实施方案中，
Figure BDA00003557628800952
是
Figure BDA00003557628800953
Figure BDA00003557628800954
Figure BDA00003557628800961
Figure BDA00003557628800971
Figure BDA00003557628800981
Figure BDA00003557628800991
和
Figure BDA00003557628800992
在另一个实施方案中，是
Figure BDA00003557628800994
Figure BDA00003557628801001
Figure BDA00003557628801011
在另一个实施方案中，
Figure BDA00003557628801012
是或
Figure BDA00003557628801014
其中Rq1a和Rq1b各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或卤代(C1-C6)烷基。
在其中
Figure BDA00003557628801015
是
Figure BDA00003557628801016
的一些实施方案中，
其中Ra如上所定义；且
Rq1是H、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基))2、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-CN、或(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)杂环；且
Rq2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、卤代、卤代(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2。
在一些实施方案中，
Figure BDA00003557628801021
是
Figure BDA00003557628801023
或
Figure BDA00003557628801024
在其中
Figure BDA00003557628801025
是
Figure BDA00003557628801026
的一些实施方案中，
其中Ra如上所定义；且
Rq1是H、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基))2、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-CN、或(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)杂环；且
Rq2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、卤代、卤代(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2。
在一些实施方案中，
Figure BDA00003557628801027
是
Figure BDA00003557628801028
在其中
Figure BDA00003557628801031
是
Figure BDA00003557628801032
的一些实施方案中，
其中Ra如上所定义；且
Rq1是H、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C=O)-(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基、-(C=O)-NH(C1-C6)烷基))2、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-CN、或(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)杂环；且
Rq2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、卤代、卤代(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2。
在一些实施方案中，
Figure BDA00003557628801033
是
Figure BDA00003557628801034
Figure BDA00003557628801035
或
Figure BDA00003557628801036
在一些实施方案中，
Figure BDA00003557628801037
是
Figure BDA00003557628801038
或
Figure BDA00003557628801039
在实施方案中，
Figure BDA00003557628801041
是或
Figure BDA00003557628801043
在一些实施方案中，
Figure BDA00003557628801044
是
Figure BDA00003557628801045
Figure BDA00003557628801046
Figure BDA00003557628801051
Figure BDA00003557628801061
Figure BDA00003557628801071
Figure BDA00003557628801081
在另一个实施方案中，式I化合物为式II(a)或II(b)的化合物，其中所述变量可具有本文提供的定义中的任一个。
II(a)                             II(b)
在式II(a)或II(b)的一些实施方案中，R7是氢、(C1-C3)烷基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或NH2。在式II(a)或II(b)的一些实施方案中，R7是甲基或NH2。在这些和其它实施方案中，R2可以为本文提供的定义中的任一个。在一些实施方案中，R2是
Figure BDA00003557628801083
Figure BDA00003557628801084
Figure BDA00003557628801085
。更具体来说，R2是
Figure BDA00003557628801086
在另一个实施方案中，式I化合物为式III(a)或III(b)的化合物，其中所述变量可具有本文提供的定义中的任一个。
Figure BDA00003557628801091
III(a)                                  III(b)
在式III(a)或III(b)的一些实施方案中，R7是氢、(C1-C3)烷基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或NH2。在式II(a)或II(b)的一些实施方案中，R7是甲基或NH2，在这些和其它实施方案中，R2可以为本文提供的定义中的任一个。更具体来说，R2是
Figure BDA00003557628801092
Figure BDA00003557628801093
Figure BDA00003557628801101
在另一个实施方案中，式I化合物为式IV(a)或IV(b)的化合物，其中所述变量可具有本文提供的定义中的任一个。
Figure BDA00003557628801111
IV(a)                         IV(b)
在式IV(a)和IV(b)的一些实施方案中，R7基团中的一个或两个任选地存在。具体来说，当两个R7基团存在时，一个R7为NH2、氯、羟基、-CO2Me、或甲氧基，且另一个R7是-SO2NH2、-NHSO2Me、或甲氧基，且R2是
Figure BDA00003557628801112
Figure BDA00003557628801113
在其它实施方案中，式IV(a)或IV(b)的化合物为式IV(a1)或IV(b1)的化合物，其中所述变量可具有本文提供的定义中的任一个。
Figure BDA00003557628801114
IV(a1)                         IV(b1)
在式IV(a1)和IV(b1)的一些实施方案中，R7是-OH、-NH2、-SO2NH2、-NHSO2Me、或甲氧基，且R2是
Figure BDA00003557628801115
Figure BDA00003557628801121
在其它实施方案中，式IV(a)或IV(b)的化合物为式IV(a2)或IV(b2)的化合物，其中所述变量可具有本文提供的定义中的任一个。
IV(a2)                           IV(b2)
在式IV(a2)和IV(b2)的一些实施方案中，R7是NH2、氯、羟基、-CO2Me、或甲氧基，且R2是
Figure BDA00003557628801123
Figure BDA00003557628801131
在其它实施方案中，式IV(a)或IV(b)的化合物为式IV(b3)的化合物，其中R7与它们连接的碳连在一起形成5或6-元杂环烷基且R2可具有本文提供的定义中的任一个。
IV(b3)
在式IV((b3)的一些实施方案中，
Figure BDA00003557628801133
是且R2是
Figure BDA00003557628801136
在式IV(a2)和IV(b2)的一些实施方案中，R7是氟、氯、甲氧基、NH2、氯、羟基、-CO2Me、或甲氧基，且R2是
Figure BDA00003557628801142
Figure BDA00003557628801143
在式IV(a2)和IV(b2)的一些实施方案中，R7是氟、氯、甲氧基、NH2、氯、羟基、-CO2Me、或甲氧基，且R2是
Figure BDA00003557628801144
Figure BDA00003557628801145
在另一个实施方案中，式I化合物为式V(a)、V(b)、V(c)、或V(d)的化合物，其中所述变量可具有本文提供的定义中的任一个。
Figure BDA00003557628801151
V(a)                       V(b)
V(c)                        V(d)
在另一个实施方案中，式I化合物为式VI(a)或VI(b)的化合物，其中所述变量可具有本文提供的定义中的任一个。
Figure BDA00003557628801153
VI(a)                         VI(b)
在另一个实施方案中，式I化合物为式VI(a)或VI(b)的化合物，其中所述变量可具有本文提供的定义中的任一个。
VII
在另一个实施方案中，式I、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、VI(a)、或VI(a)的化合物为式VIII化合物：
Figure BDA00003557628801161
VIII
或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中
R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的芳基；或任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、氰基、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、-C(O)NHR4卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个在与同一碳连接时形成任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂环烷基；或任选地取代的杂芳基，而R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其它基团独立地是氢、氰基、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；
R4是烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苄基、或任选地取代的杂环烷基烷基；
R5a和R5c独立地是氢或烷基；
R5h是氢或卤代；
R5b是(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基；
R5d、R5e、R5f和R5g是氢；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤代；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；羧基、-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR8R8a取代的烷基；任选地被1、2或3个R14取代的杂芳基；或任选地取代的杂环烷基；或
两个R6，与它们所连接的碳一起，形成任选地取代的3、4、5、或6-元环烷基或杂环烷基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；炔基；卤代；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的杂环烷基烷基；任选地取代的苯基；任选地取代的苯基烷基；任选地取代的杂芳基；或任选地取代的杂芳基烷基；
每个R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
每个R8a、R11a和R15a独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的杂芳基、或任选地取代的杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；任选地取代的苯基；任选地取代的苯基烷基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂芳基烷基；任选地取代的杂环烷基；或任选地取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或任选地取代的苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤代、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或任选地取代的苯基；
每个R16独立地是卤代、-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、或-OR18；且
R20是烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基。
另一个实施方案提供了药物组合物，其包含1)为其单一立体异构体或立体异构体混合物的化合物，其是根据式I、(I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)和I(t)中的任一个或根据上述实施方案的任一个，任选地为其药学上可接受的盐，和2)其药学上可接受的载体、赋形剂、和/或稀释剂。
另一个实施方案是一种治疗疾病、病症或综合征的方法，其中该疾病与直接或间接由PI3K和/或mTOR所引起的未经控制的、不正常和/或不需要的细胞活性有关，所述方法包括给需要其的人施用治疗有效量的式I、(I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)和I(t)中的任一个的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物(任选地为其药学上可接受的盐或药物组合物)。在另一个实施方案中，该疾病是癌症。在另一个实施方案中，该疾病是癌症且化合物为式I(a)或来自表1的化合物。
实施方案(G)：另一个实施方案涉及治疗疾病、病症、或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I、(I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)和I(t)中的任一个的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物(任选地为其药学上可接受的盐、或药物组合物)，所述方法包括治疗有效量的式I、(I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)和I(t)中的任一个的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物、及药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。在另一个实施方案中，该疾病是癌症。
在实施方案(G)的任何实施方案的另一个实施方案中，所述癌症为乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、***、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、***癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、成胶质细胞瘤或头颈癌。
表1的所有化合物均于生物实施例1和3所述的测定中测试。
实施方案(V)：在一个实施方案中，本发明化合物具有约2.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当以3.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约1.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当以2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.5μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当以2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.3μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当以2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.2μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.1μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.05μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.025μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.01μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。
实施方案(W)：在一个实施方案中，本发明化合物具有约2.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约2.0μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约1.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约1.0μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.5μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.5μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.3μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.3μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.15μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.15μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶2倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.1μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.1μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.05μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.05μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.02μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.02μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.01μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.01μM或更低的mTOR-抑制活性。
在另一个实施方案中，本发明化合物作为体内PI3Kα和/或mTOR的抑制剂，研究PI3Kα和/或mTOR在生物学过程，包括本文所述疾病中的体内作用也有用。因此，本发明还包括一种抑制体内PI3Kα和/或mTOR的方法，包括向哺乳动物施用本发明的化合物或组合物。
在实施方案(W)的任何实施方案的另一个实施方案中，所述癌症为乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、***、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、***癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、成胶质细胞瘤或头颈癌。
另一个实施方案涉及一种鉴定PI3K同种酶的选择性抑制剂的方法，所述方法包括：(a)使在PI3K-α中携带第一突变的第一细胞与候选抑制剂接触；(b)使在所述PI3K-α中携带野生型PI3K-α、PTEN无效突变或第二突变的第二细胞与候选抑制剂接触；和(c)测量所述第一细胞和第二细胞中的AKT磷酸化，其中与所述第二细胞相比，所述第一细胞中的AKT磷酸化降低鉴定所述候选试剂为选择性PI3K-α抑制剂。
如上所述，新发现的选择性基团突变与增加的某些癌症对特异抑制剂的灵敏度之间的关联提出对一种或多种类型的抑制剂比其它抑制剂更敏感的特定遗传背景。遗传背景与对某些癌症的敏感性之间的这种关联提供了有吸引力的且合宜的用于识别新的针对PI3K激酶的选择性抑制剂(例如经由检测以PI3K-α依赖性方式抑制磷酸化的化合物或实体的筛选测定法)的细胞平台。如本领域普通技术人员会理解，可以使用本发明的筛选方法来测试任何种类的化合物或试剂。候选抑制剂化合物可以是合成或天然化合物；其可以是单个分子、不同分子的混合物或至少两个分子的复合物。候选抑制剂可包含对于与蛋白的结构相互作用而言必需的官能团，特别是氢键合和亲脂性键合，并且通常包括至少一个胺、羰基、羟基、醚或羧基基团，例如至少两个化学官能团。候选抑制剂往往包含被一个或多个上述官能团取代的环碳或杂环烷基结构和/或芳族或杂芳族结构。候选抑制剂也在生物分子(包括肽、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、衍生物、结构类似物或其组合)中发现。在某些实施方案中，本发明方法用于测试一种或多种候选抑制剂化合物。在其它实施方案中，本发明方法用于筛选候选抑制剂化合物的集合或库。如本文所用，术语"集合"是指任何组的化合物、分子或试剂，而术语"库"是指任何组的作为结构类似物的化合物、分子或试剂。
可制备或从许多公司购买可使用本发明的方法筛选的候选抑制剂化合物库。例如，可从Comgenex(Princeton,N.J.)、Brandon Associates(Merrimack,N.H.)、Microsource(New Milford,Conn.)和Aldrich(Milwaukee,Wis.)购买获得合成化合物库。大型化学公司也已经研发了候选抑制剂化合物库并且可从其购买获得。另外，通过常规化学、物理和生物方式易于修饰天然集合、合成生成库和化合物。
在本文所述筛选方法的实践中使用的细胞可为初生细胞、次生细胞或永生化细胞(例如，确立细胞系)。它们可通过本领域众所周知的技术制备(例如，可通过来自患者或健康供体的细针活检获得细胞)或由免疫和微生物学商业资源购买(例如，从美国模式培养物保藏所(ATCC),Manassas,Va.)。可选地或另外，可通过基因工程使细胞含有(例如)目标基因。在第一类细胞中，细胞在PI3K-α激酶结构域中具有基因突变，例如H1047R。在筛选测定中使用的第二类细胞中，第二类细胞在不同激酶催化亚单位中具有基因突变(例如，螺旋结构域中的突变(例如E545K)或不同调节蛋白中的突变(例如磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)))。当与在不同激酶催化亚单位中具有基因突变(例如，螺旋结构域中的突变(例如E545K)或不同调节蛋白中的突变)的细胞相比，在具有PI3K-α激酶结构域基因突变的细胞中候选抑制剂抑制磷酸化(例如AKT磷酸化)的程度更高时，则候选抑制剂是在PI3K-α中具有活化突变的癌症或肿瘤的选择性抑制剂。相反，与PTEN阴性、PI3K-α野生型和PI3K-α-E545K背景相比，在具有PI3K-α-H1047R突变的肿瘤细胞中PI3K-α选择性化合物以更强效力抑制AKT磷酸化、PI3K途径活化和细胞增殖。PTEN失活和KRAS活化均使细胞对PI3K-α选择性化合物的生长抑制效应不敏感。SEQ ID NO:1中说明性地提供了野生型PI3K-α并且由SEQ ID NO:2的mRNA编码。
在一些实施方案中，筛选测定中使用的第一细胞和第二细胞的遗传背景不同。在一个实施方案中，第一细胞组在PI3K-α激酶结构域中有基因突变。在说明性实施方案中，第一细胞组中的基因突变包括mRNA的突变(GenBank登录号NM006218，版本NM006218.2GI:54792081，本文公开为SEQ ID NO:2，其编码在激酶结构域中有突变的全长PI3K-α)。在一个实施方案中，示例性突变在SEQ ID NO:2激酶结构域中的密码子(3296、3297和3298)处，其中密码子突变在SEQ ID NO:1中提供的PI3K-α的位置1047处提供了除组氨酸外的氨基酸。在一个示例性突变中，1047处的组氨酸突变为精氨酸(H1047R)。先前已经报道这种突变是PI3K/AKT信号转导途径中的显著致癌突变。第二细胞组缺乏第一试验细胞组的突变。在一个实施方案中，示例性突变在SEQ ID NO:2螺旋结构域中的密码子(1790、1791和1792)处，其中密码子突变在SEQ ID NO:1中提供的PI3K-α的位置542或545处提供了除谷氨酸外的氨基酸。在一个示例性突变中，545处的谷氨酸突变为赖氨酸(例如，E542K或E545K)。先前已经报道这种突变是PI3K/AKT信号转导途径中的显著致癌突变。
在一些实施方案中，第二细胞组可在PTEN中具有突变。
在一些实施方案中，第一细胞组可包括各种细胞系，包括癌细胞系，例如可由美国模式培养物保藏所((ATCC)American Type Culture Collection,Manassas,VA.)购买获得的携带PI3K-α的H1047R het基因突变的乳癌细胞系。在一些实施方案中，第一细胞可包括HCT-116、T-47D、MDA-MB-453、SIGOV-3、BT-20或LS H74T细胞系。在一些实施方案中，第二细胞可包括MCF-7、PC3MCI-H460、SK-BR-3、PC-3、MDA-MB-468、SK-BR-3、MDA-MB-231T或A549。购买后可根据提供的说明保存每种特定细胞系并且通常可通过ATCC获得。
在一些实施方案中，第一细胞组和第二细胞组还可包括已经用突变PI3K-α催化亚单位，例如H1047R het或E545K PI3K-α催化亚单位转化的非肿瘤细胞系。将核酸和载体引入分离细胞中，体外培养并选择转化宿主细胞的方法在本领域中已知并且包括使用氯化钙介导的转化、转导、接合、三亲交配、DEAE、葡聚糖介导的转染、感染、膜与脂质体融合、用涂有DNA的微粒高速轰击、直接显微注射至单个细胞中、以及电穿孔(见，例如，Sambrook等，见上文；Davis等，Basic Methods in Molecular Biology，第2版，McGraw-Hill Professional,1995；和Neumann等，EMBO J.,1:841(1982))。有几种瞬时或稳定地使用多种表达载体进行真核细胞转染的方法。使例如NIH3T3细胞系突变的方法，通过扩增编码目标突变PI3K-α催化亚单位的DNA序列。可将扩增的PCR突变PI3K-α构建体克隆至病毒表达载体中，例如pSX2neo，一种通过将猴病毒40早期启动子-新霉素磷酸转移酶基因***pSX2中制备，设计为表达高水平10A1MLV Env的莫洛尼鼠白血病病毒(MLV)长末端重复序列驱动的表达载体。NIH3T3细胞的转化可通过用不同CaPO4共沉淀技术转染进行。达到融合后，可将细胞转移至含有5%FBS、无***(dexamethasone)的培养基中。可通过用小孔吸管(从火焰上抽出产生细小尖端的巴斯德吸管(Pasteur pipette))从细胞层切除转化灶并且使用与移液管连接的橡胶球抽吸所述灶，从转化和未转化Env-质粒-转染细胞的混合物中分开且分离出形态学转化细胞。
在一些实施方案中，本文所述的方法需要在候选抑制剂存在下测试细胞，其中向单独的示例性测定孔中添加候选抑制剂，每个孔含有第一或第二细胞。候选抑制剂的量可不同，以致可测定抑制活性的范围，以测定候选抑制剂的IC50。这可通过将化合物连续稀释于适当溶剂(例如，DMSO)中，然后连续稀释于孵育第一细胞和第二细胞的培养基中容易地实现。在一些实施方案中，候选抑制剂的浓度范围可从约1pM至约1mM浓度。在一些实施方案中，可添加范围从约0.5nM至约10μM的量的候选抑制剂。候选抑制剂与第一细胞组和第二细胞组一起孵育可不同，通常范围从约30min至约60h。
在一些实施方案中，尤其是PI3K-α介导的活性，用生长因子刺激细胞。由细胞系的需求介导对生长因子的选择，例如，说明性生长因子可包括VEGF、IGF、胰岛素和调蛋白(heregulin)。
在一些实施方案中，可使用多种细胞活性测量候选化合物的抑制活性。当使用癌细胞系时，对细胞中PI3K介导的活性，例如AKT磷酸化(残基S473和T308处)、AKT活化、细胞增殖和凋亡抗性的抑制全部可测量。在一些实施方案中，可使用可从AbCam,Cambridge,MA购买获得的磷酸-特异性抗体(例如AKT1(phospho S473)，产品目录号ab8932；AKT1(phosphoT308)产品目录号ab66134)测量第一细胞组和第二细胞组中AKT磷酸化的量。在通过引用整体并入本文的Donahue,A.C.等，Measuring phosphorylatedAkt and other phosphoinositide3-kinase-regulated phosphoproteins in primarylymphocytes.Methods Enzymol.2007(434):131-154中描述了测量对第一细胞组和第二细胞组中PI3K-α活性的抑制的其它方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种为具有包含PI3K-α的肿瘤的癌症患者确定治疗方案的方法，所述方法包括：
确定所述PI3K-α的氨基酸1047和/或545中存在或不存在突变；
其中如果所述PI3K-α在位置1047处有突变，所述方法包括向癌症患者施用治疗有效量的PI3K-α选择性抑制剂化合物；或
其中如果所述PI3K-α在位置545处有突变，所述方法包括向癌症患者施用治疗有效量的PI3K-α选择性抑制剂和PI3K-β选择性抑制剂的组合、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种为具有包含PI3K-α的肿瘤的癌症患者确定治疗方案的方法，所述方法包括：
确定所述PI3K-α的氨基酸1047和/或545中存在或不存在突变；
其中如果所述PI3K-α在位置1047处有突变，所述方法包括向癌症患者(受试者)施用治疗有效量的PI3K-α选择性抑制剂化合物、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂、PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合；或
其中如果所述PI3K-α在位置545处有突变，所述方法包括向癌症患者施用治疗有效量的PI3K-α选择性抑制剂和PI3K-β选择性抑制剂的组合、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合。
本发明的方法可用于鉴定更有可能受益于用PI3Kα选择性抑制剂治疗的癌症患者群体以及不大可能受益的患者群体。
本发明可用于进一步定义通过长期体外细胞系剖析和体内药效和功效研究鉴定PI3Kα抑制剂敏感肿瘤亚型的遗传标志或基因表达标记。
在一些实施方案中，根据在具有本文所述PI3K-α突变背景的癌症中PI3K-α选择性抑制剂的活性差异，可容易地进行为具有本文举例说明的癌症的癌症患者确定治疗方案的方法。在已经分析并测定了肿瘤细胞以确定肿瘤是否在激酶结构域中具有PI3Kα突变，例如产生H1047R的突变的患者中，可通过定制包含PI3K-α选择性抑制剂的治疗实现更高功效和治疗改进。对于具有在PI3Kα激酶结构域中不具有突变的肿瘤的患者而言，治疗可能需要采用不同治疗方案，例如，通过集中递送PI3K-α选择性抑制剂和PI3K-β选择性抑制剂的组合、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合。如上所示，在表1或2或3和本文的详细描述中举例说明了PI3K-α选择性抑制剂、mTOR选择性抑制剂和双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂。
在一些实施方案中，确定治疗方案的方法包括确定受试者肿瘤中PI3K-α的氨基酸1047和/或545中突变的存在。可使用突变特异性抗体，以多种方式，使用核酸方法、蛋白质分离方法或直接免疫方法完成这个步骤。在一些实施方案中，可使用氨基酸序列分析的任何适合方法确定受试者肿瘤中PI3K-α的氨基酸1047和/或545中突变的存在。适合技术的实例包括但不限于western印迹分析、免疫沉淀、放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA)。
在本发明中，提到PI3Kα氨基酸序列中的位置是参考SEQ ID NO:1。提到PI3Kα核苷酸序列中的位置是参考SEQ ID NO:2。使用单字母氨基酸名称，后面是在蛋白质序列中的位置，描述野生型蛋白质序列中的特定氨基酸，例如E545指位置545为谷氨酸。为表示特殊位置的取代，取代氨基酸在位置后面，例如E545K指位置545处的谷氨酸被赖氨酸置换。
通常使用体外法确定PI3K-α肽序列中存在或不存在突变，其中使用已经从患者身体取出的肿瘤样品。
可使用任何适合方法确定PI3Kα的氨基酸序列或其一部分中存在或不存在突变。例如，可确定PI3Kα的核苷酸序列或其一部分并且可直接查询由核苷酸序列或PI3K-α蛋白推断的氨基酸序列。
可使用核酸序列分析的任何方法确定PI3K-α的核苷酸序列或其一部分。鉴定基因中序列突变的方法在本领域中众所周知并且可通过任何适合方法鉴定PI3Kα中的突变。这些方法包括但不限于动态等位基因特异性杂交；使用分子信标；基于酶的方法，例如使用DNA连接酶、DNA聚合酶或核酸酶；基于PCR的方法、全基因组测序；部分基因组测序；外显子组测序；核酸探针杂交；和限制性酶消化分析。
直接DNA测序方法在本领域中众所周知，(见例如：Current Protocols inMolecular Biology，由Fred M.Ausubel,Roger Brent,Robert E.Kingston,David D.Moore,J.G.Seidman,John A.Smith,Kevin Struhl编辑，和Molecular Cloning:ALaboratory Manual，Joe Sambrook,David W Russel，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press)。这些测序法包括(例如)使用放射性标记的核苷酸和经荧光染料标记的核苷酸。
例如，Barbi,S.等使用下列方法为PI3K-α的螺旋结构域(外显子9)和激酶结构域(外显子20)测序。从石蜡包埋组织中提取出正常和肿瘤DNA，并使用荧光染料标记的引物扩增。需要挑选引物序列以独特地选择DNA区域，避免与附近的相似序列错误杂交的可能性。常用方法为BLAST检索，由此引物可与之结合的所有可能区域均可见。可通过BLAST检索核苷酸序列及引物本身。NCBI免费工具Primer-BLAST将引物设计工具和BLAST检索融入一个应用程序中，商业软件产品例如Beacon Designer(PremierBiosoft International,Palo Alto California)也是如此。应避免单核苷酸重复序列，因为可发生环形成并且有助于错误杂交。另外，计算机程序易于获得以帮助设计适合的引物。在某些实施方案中，标记核酸探针以用于Southern杂交测定中。核酸探针可经放射性标记、荧光标记或在免疫学上可检测，尤其是经地高辛标记(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim)。
在一些实施方案中，确定外显子9中螺旋结构域突变的存在可包括分别使用正向引物和反向引物：GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC(SEQID NO:3)和CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT(SEQ ID NO:4)并且测序引物可包括TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA(SEQ ID NO:5)。
为确定外显子20中激酶结构域的突变，一类示例性引物可分别包括：正向和反向引物CTCAATGATGCTTGGCTCTG(SEQ ID NO:6)和TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC(SEQ ID NO:7)并且测序引物可包括TTGATGACATTGCATACATTCG(SEQ ID NO:8)。然后可为扩增产物测序。(Barbi,S.等，J.Experimental and Clinical Cancer Research2010,29:32)。然后比较序列并确定野生型PI3K-α序列和肿瘤PI3K-α序列之间的差异。也可仅通过扩增肿瘤DNA并且把肿瘤中的PI3K-α序列与SEQ ID NO:1的序列作比较进行所述测定。
在一些实施方案中，本发明提供了多核苷酸序列，包括全部或部分来自SEQ ID NO:2，在高度严格条件下能够与PI3K-α的螺旋区域或激酶结构域杂交的多核苷酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸可包括与编码全部或部分PI3K-α或具有本文所述特定突变的PI3K-α的核酸序列互补的序列。术语“互补”和“互补性”指按碱基配对规则相关的多核苷酸(即，核苷酸序列)。例如，对于序列“A-G-T”而言，与序列“T-C-A”互补。互补性可为“部分”，其中根据碱基配对规则，仅一些核酸的碱基匹配。或者，在核酸之间存在“完全”或“全部”互补性。核酸链之间互补性的程度对核酸链之间杂交的效率和强度有显著影响。这在扩增反应以及依赖核酸之间的结合的检测方法中尤其重要。
在一些实施方案中，本发明提供了多核苷酸序列，包括全部或部分来自SEQ ID NO:2，在高度严格条件下能够与PI3K-α的螺旋区域或激酶结构域杂交的多核苷酸序列。在一些实施方案中，本发明包括在测定中使用从受试者肿瘤分离的RNA确定在SEQ ID NO:1的位置1047、542或545的氨基酸处是否存在突变，所述测定可进一步包括：(a)使所述RNA样品逆转录为等效cDNA；(b)使用一对指向PI3K-α基因的预定区域的核酸探针扩增cDNA的预定区域；(c)为所述扩增cDNA区域测序以获得所述扩增cDNA区域的多核苷酸序列；和(d)确定所述扩增cDNA区域在编码SEQ IDNO:1的位置1047、542或545的氨基酸的密码子中是否含有基因突变。
在一些实施方案中，本方法可采用通过使用一对核酸引物扩增cDNA而扩增cDNA的预定区域，第一引物能够与编码SEQ ID NO:1的氨基酸1047或542或545处的氨基酸的DNA密码子上游的cDNA严格杂交，而第二核酸引物可操作以与编码SEQ ID NO:1的氨基酸1047或542或545处的氨基酸的DNA密码子下游的cDNA严格杂交。
在一些实施方案中，多核苷酸可包括与编码全部或部分PI3K-α或具有本文所述特定突变的PI3K-α的核酸序列互补的序列。术语“互补”和“互补性”指按碱基配对规则相关的多核苷酸(即，核苷酸序列)。例如，对于序列“A-G-T”而言，与序列“T-C-A”互补。互补性可为“部分”，其中根据碱基配对规则，仅一些核酸的碱基匹配。或者，在核酸之间存在“完全”或“全部”互补性。核酸链之间互补性的程度对核酸链之间杂交的效率和强度有显著影响。这在扩增反应以及依赖核酸之间的结合的检测方法中尤其重要。
当提到核酸杂交使用时，“高度严格条件”包括当采用长度为约500个核苷酸的探针时，在42℃下于5×SSPE(43.8g/lNaCl、6.9g/lNaH2PO4.H2O和1.85g/lEDTA，用NaOH将pH调节为7.4)、0.5%SDS、5×Denhardt试剂和100μg/mL变性鲑鱼***DNA组成的溶液中结合或杂交，接着在42℃下于包含0.1×SSPE、1.0%SDS的溶液中洗涤等效的条件。
当涉及核酸使用时，术语“同源性”指互补性的程度。可存在部分同源性或完全同源性(即，同一性)。“序列同一性”指对两个或更多个核酸或蛋白质之间关系的量度，以对于总比较长度的百分比给出。同一性计算考虑了在各自较大序列中相同和处于相同相对位置的核苷酸或氨基酸残基。可用计算机程序中所含的算法，例如“GAP”(Genetics Computer Group,Madison,Wis.)和“ALIGN”(DNAStar,Madison,Wis.)进行同一性的计算。部分互补序列是至少部分抑制完全互补序列(或与完全互补序列竞争)与靶核酸杂交，用功能术语“大体同源”所指的序列。可在低严格条件下使用杂交测定(Southern或Northern印迹、液态杂交等)检查对完全互补序列与靶序列杂交的抑制。在低严格条件下，大体同源序列或探针将竞争并抑制完全同源的序列与靶标的结合(即，杂交)。这并不是说，低严格条件允许非特异性结合；低严格条件要求两个序列相互之间的结合为特异性(即，选择性)相互作用。可通过使用甚至缺乏部分程度的互补性(即，同一性小于约30%)的第二靶标测试不存在非特异性结合；在不存在非特异性结合时，探针不会与第二非互补靶标杂交。
在优选的实施方案中，杂交条件基于核酸结合复合物的解链温度(Tm)并且赋予限定的“严格性”。术语“杂交”指互补核酸配对。杂交和杂交强度(即，核酸之间的缔合强度)受例如核酸之间的互补程度、所涉条件的严格性、形成的杂交物的Tm和核酸内G:C比例等因素影响。在其结构中含有互补核酸配对的单个分子称为“自交”。
术语“Tm”指核酸的“解链温度”。解链温度是一群双链核酸分子半数解离为单链时的温度。计算核酸Tm的方程式在本领域众所周知。如标准参考所示，当核酸在1MNaCl的水溶液中时，可用方程式：Tm=81.5+0.41(%G+C)计算Tm简单估计值。术语“严格性”指进行核酸杂交的温度、离子强度和存在其它化合物(例如有机溶剂)的条件。以“高度严格”条件，仅在具有高频率互补碱基序列的核酸片段之间发生核酸碱基配对。
另外，可使用允许检测单核苷酸变异的任何序列特异性核酸检测方法，尤其是牵涉互补碱基配对的任何此类方法确定PI3Kα中的序列突变。例如，为确定PI3K-α是否包含E545突变，在聚合酶链式反应(PCR)中使用PI3K-α肽序列或其包含SEQ ID NO:2的核苷酸1790、1791和1792的部分(与氨基酸序列中的位置545相对应的密码子)，其中只有在位置1790的核苷酸为G时，寡核苷酸引物允许扩增PI3Kα。如果未形成反应产物，则位置545的氨基酸突变。在另一实例中，将寡核苷酸引物设计为如果位置3297的核苷酸为A则允许扩增(包含核苷酸3296、3297和3298的密码子与氨基酸序列的位置1047相对应)。如果使用那些引物未形成反应产物，则位置545的氨基酸突变。进行PCR的方法在本领域中已知(见Current Protocols inMolecular Biology，由Fred M.Ausubel,Roger Brent,Robert E.Kingston,David D.Moore,J.G.Seidman,John A.Smith,Kevin Struhl编辑，和Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Joe Sambrook,David W Russel，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press)。
动态等位基因特异性杂交(DASH)基因型分型利用由错配碱基对的不稳定性引起的DNA解链温度的差异。这种技术很适合自动操作。第一步，用生物素化引物，通过PCR反应扩增DNA片段并与珠粒连接。第二步，使扩增产物与链霉亲和素柱连接并用NaOH洗涤以去除未生物素化的链。然后当与双链DNA结合时，在发荧光的分子存在下添加序列特异性寡核苷酸。然后当温度升高至可确定Tm时，测量强度。单个核苷酸变化将导致比预期Tm低(Howell W.,Jobs M.,Gyllensten U.,Brookes A.(1999)Dynamicallele-specific hybridization.A new method for scoring single nucleotidepolymorphisms.Nat Biotechnol.17(1):87-8)。因为DASH基因型分型是测量Tm的可量化变化，所以能够测量所有类型的突变，而不仅仅是SNP。DASH的其它好处包括能够用无标记探针工作并且其设计和执行条件简单。
分子信标也可用于检测DNA序列中的突变。分子信标利用特异性工程化的单链寡核苷酸探针。将寡核苷酸设计为在每个末端和位于之间的探针序列处有互补区域。这种设计使探针在其天然、分离状态下呈发夹或茎环结构。探针的一端连接荧光团而另一端连接荧光猝灭剂。由于探针的茎环结构，荧光团与猝灭剂靠得很近，从而防止分子发出任何荧光。还将分子工程化，使得仅探针序列与将在所述测定中使用的基因组DNA互补(Abravaya K.,HuffJ.,Marshall R.,Merchant B.,Mullen C.,Schneider G.和Robinson J.(2003)Molecular beacons as diagnostic tools:technology andapplications.Clin Chem Lab Med.41:468-474)。如果在测定期间分子信标的探针序列遇到其靶基因组DNA，分子信标的探针序列将退火并杂交。由于探针序列的长度，探针的发夹片段将变性，有利于形成更长、更稳定的探针-靶标杂交物。由于发夹缔合，这种构象变化允许荧光团与猝灭剂摆脱其紧密靠近，使分子发荧光。另一方面，如果探针序列遇到仅仅具有一个非互补核苷酸的靶序列，分子信表将优先呈其天然发夹状态并且将观察不到荧光，因为荧光团保持猝灭。这些分子信标的独特设计允许简单诊断测定以鉴定指定位置的SNP。如果将分子信标设计为匹配野生型等位基因而另一个匹配等位基因的突变体，二者可用于鉴定个体的基因型。如果在所述测定期间仅检测到第一探针的荧光团波长，则个体为野生型纯合子。如果仅检测到第二探针的波长，则个体为突变等位基因纯合子。最后，如果检测到两个波长，则两个分子信标必须与其补体杂交，从而个体必须含两个等位基因并且为杂合子。
基于酶的核酸方法也适合并且预期用于确定PI3K-α核苷酸序列中的突变。例如，限制性片段长度多态性(RFLP)(以下更加详细地讨论)可用于检测单核苷酸差异。SNP-RFLP利用许多不同限制性内切核酸酶及其对独特的特异性限制位点的高亲和力。通过在基因组样品上进行消化并通过凝胶测定确定片段长度，可能断定酶是否切割预期限制位点。不能切割基因组样品导致片段比预期长很多，暗示在限制性位点处存在致使其免受核酸酶活性影响的突变。
本文使用术语“功能等效的密码子”指编码相同氨基酸的密码子，例如精氨酸的6个密码子。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括用于确定编码氨基酸1047的密码子的序列的至少一个核酸探针或寡核苷酸。在另一实施方案中，所述方法包括用于确定编码氨基酸545的密码子的序列的至少一个核酸探针或寡核苷酸。寡核苷酸为PCR引物，优选只有在编码氨基酸1047的密码子编码组氨酸时允许扩增PI3Kα核酸序列片段的一系列PCR引物。在另一种方法中，只有在编码氨基酸545的密码子编码谷氨酸时，PCR引物或一系列PCR引物允许扩增核酸序列片段。适合PCR引物的确定在本领域中很常规，(Current Protocols in Molecular Biology，由Fred M.Ausubel,RogerBrent,Robert E.Kingston,David D.Moore,J.G.Seidman,John A.Smith,Kevin Struhl编辑；Looseleaf:0-471-650338-X；CD-ROM:0-471-30661-4)。另外，计算机程序易于获得以帮助设计适合的引物。在某些实施方案中，标记核酸探针以用于Southern杂交测定中。核酸探针可经放射性标记、荧光标记或在免疫学上可检测，尤其是经地高辛标记(Roche DiagnosticsGmbH,Mannheim)。
美国专利公布20010016323公开了使用荧光标记的寡核苷酸探针和荧光共振能量转移检测点突变的方法。导致探针和靶DNA链之间碱基错配的点突变引起复合物的解链温度低于如果探针和靶标完美匹配时探针和靶标的解链温度。
检测单点突变的其它适合方法包括(例如)美国专利公布2002010665中公开的方法，其牵涉使用阵列格式的寡核苷酸探针。此类阵列可包括SEQID NO:3-8中的一个或多个。美国专利公布20020177157公开了另外的检测点突变的方法。
可使用许多可用技术中的一种或多种鉴定携带导致PI3K-α激酶结构域突变的点突变，例如为本发明主题的H1047R的多核苷酸。然而，检测不限于本文所述技术并且本发明的方法和组合物不限于这些仅为了示例性目的提供的方法。本文还公开了多核苷酸和寡核苷酸探针并且在本发明的范围内，并且这些探针适于以下描述的一种或多种技术。这些包括等位基因特异性寡核苷酸杂交(ASO)，在一个实施方案中，这是诊断突变检测方法，其中与相应于已知突变的等位基因的一对寡核苷酸杂交用于检测突变。另一种适合方法为变性高效液相色谱法(DHPLC)，这是设计用于基于对错配核苷酸之间异源双链体形成的检测鉴定突变和多态性的液相色谱法。在指定条件下，由于解链温度降低，所以异源双链体比同源双链体更早从柱上洗脱。然后可对个体样品进行分析。
可通过DHPLC分析含突变或野生型序列的DNA扩增区域。在美国专利No.5,795,976和6,453,244中描述了DHPLC的用途，二者通过引用并入本文。适合方法是由Transgenomic,Inc.(Omaha,Nebr.)，使用Transgenomic
Figure BDA00003557628801341
***提供的方法。
对于ASO，通过PCR扩增含PI3K-α突变(H1047R和/或E545K)的基因组DNA或cDNA区域并转移至复制膜上。这可通过斑点/狭线印迹法、手动定点或消化和Southern印迹法完成。使膜预先杂交，然后与放射性标记或deoxygenin(DIG)标记的寡核苷酸杂交成突变或野生型序列。对于DIG标记而言，使用化学发光或比色法进行检测。然后更严格地洗涤膜直至从非特异性序列中洗掉ASO。放射自显影曝光后，为产物与每个寡核苷酸杂交的水平评分。最佳的是，对于正常和突变序列而言，在每个过滤器上包括对照，以确认恰当的严格性，并且使用阴性PCR对照检查PCR中的污染。
除本领域的技术参数外，ASO探针的尺寸不受限制。通常，过短的探针不是所述位置所独有的，而过长的探针可导致失去敏感性。寡核苷酸的长度优选为15-21个核苷酸，对寡核苷酸中心有错配。
优选使用正向引物进行PCR扩增样品DNA上进行ASO杂交以检测本发明突变的区域。对于外显子9而言，正向引物和反向引物分别为GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC(SEQ ID NO:3)和CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT(SEQ ID NO:4)并且测序引物为TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA(SEQ ID NO:5)，对于外显子20而言，正向引物和反向引物分别为CTCAATGATGCTTGGCTCTG(SEQ IDNO:6)和TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC(SEQ ID NO:7)。在这种情况下，不一定通过PCR或同等方法扩增，但是可任选进行。
任选地，可通过测序分析以上所述的一个或一个以上的扩增区域(包括使用SEQ ID NO:3-8的引物生成的306核苷酸区域)或这些区域中任一个的较短部分，以便检测突变。可如本领域中常规的那样进行测序。为了鉴定突变的存在，对测序区域选择的唯一限制是，选择用于测序的区域必须包括为突变对象的核苷酸。正如本领域中所知，除技术参数外，选择用于测序的区域的尺寸不受限制，并且可为包含使用本文公开的引物SEQ ID NOs:3&4和6&7扩增的所选区域之间的部分或所有DNA或RNA的较长区域测序。
以上公开的方法的变型也适于检测突变。例如，在ASO的变型中，ASO是具有末端脱氧核苷酸转移酶的均聚尾，沾到尼龙膜上，并通过紫外照射共价结合。用生物素化引物扩增靶DNA并与含有固定寡核苷酸的膜杂交，接着进行检测。这种反向斑点印记技术的实例为来自Innogenetics(Belgium)的INNO-LIPA试剂盒。
经鉴定并测序突变基因和基因产物，即在E545K和H1047R处有突变的SEQ ID NO:1，探针和对基因产物产生的抗体可用于各种杂交和免疫学测定中，以筛选并检测正常或突变基因或基因产物的存在。
突变基因在异源细胞***中的表达可用于证明结构功能关系。将DNA序列连接至质粒表达载体中转染细胞是测试突变对各种细胞生物学参数的影响的有用方法。含有人或小鼠正常或突变序列或其一部分的质粒表达载体可用于鉴定对调节功能至关重要的蛋白质部分的体外诱变实验中。
在研究中可利用DNA序列来了解基因的表达及其产物，并实现大量蛋白质的生产以进行功能分析、抗体产生和患者治疗。序列的变化可能或可能不在相对量、组织特异性和功能性质方面改变表达模式。
有许多方法可用于分析变异(例如，突变或多态)核酸序列。检测多态性或突变的测定法分为几类，包括但不限于直接测序测定法、片段多态性测定法、杂交测定法和基于计算机的数据分析。进行这些测定法的多种变型的方法和可购买获得的试剂盒或服务可购买获得并且为本领域的技术人员已知。在一些实施方案中，联合或组合进行测定(例如，合并来自几种测定法的不同试剂或技术以产生一种测定法)。下列说明性测定法可用于筛选并鉴定含有目标PI3K-α突变的突变的核酸分子。
片段长度多态性测定法
在本发明的一些实施方案中，使用片段长度多态性测定法检测变异序列。在片段长度多态性测定法中，使用酶(例如，限制酶或CLEAVASEI[Third Wave Technologies,Madison,Wis.]酶)生成基于在一系列位置裂解DNA的独特DNA带型。来自含有SNP或突变的样品的DNA片段将具有不同于野生型的带型。
PCR测定法
在本发明的一些实施方案中，使用基于PCR的测定法检测变异序列。在一些实施方案中，PCR测定法包括使用仅与PI3Kα的变异或野生型等位基因(例如，与具有突变或多个突变的区域)杂交的寡核苷酸核酸引物。两类引物均用于扩增DNA样品。如果仅突变引物产生PCR产物，则受试者的肿瘤或癌症在PI3K-α突变等位基因中表达体细胞突变。为所用特异性寡核苷酸引物或寡核苷酸探针，筛选的DNA或RNA的质量和类型及可使用本领域普通技术人员已知的恰当试剂和/或PCR循环条件控制的其它众所周知的变量定制PCR扩增条件。
RFLP测定法
在本发明的一些实施方案中，使用限制性片段长度多态性测定法(RFLP)检测变异序列。首先使用PCR分离目标区域。然后用已知为指定多态性产生独特片段长度的限制酶消化的PCR产物。通过琼脂糖凝胶电泳分离限制酶切PCR产物并通过溴化乙锭染色可视化。将片段的长度与分子量标记和由野生型和突变体对照生成的片段作比较。
直接测序测定法
在本发明的一些实施方案中，使用直接测序技术检测变异序列。在这些测定法中，首先使用任何适合方法从受试者中分离出DNA样品。在一些实施方案中，将目标区域克隆至适合载体中并通过在宿主细胞(例如，细菌)中生长而扩增。在其它实施方案中，使用PCR扩增目标区域中的DNA。
扩增后，使用任何适合方法为目标区域(例如，含目标SNP或突变的区域)中的DNA测序，包括但不限于使用放射性标记核苷酸手动测序或自动测序。使用任何适合方法展示测序结果。检查序列并确定存在或不存在指定SNP或突变。
CFLP测定法
在其它实施方案中，使用CLEAVASE片段长度多态性测定法检测变异序列(CFLP；Third Wave Technologies,Madison,Wis.；见例如，美国专利No.5,843,654、5,843,669、5,719,208和5,888,780；各自通过引用并入本文)。这种测定法基于观察到，当DNA的单链本身折叠时，它们呈现对于DNA分子的精确序列而言非常独特的高级结构。这些二级结构牵涉DNA的部分双链化区域，以致单链区域与双链DNA发夹并列。CLEAVASEI酶是一种结构特异性、耐热核酸酶，其识别并裂解这些单链和双链区域之间的接点。例如，首先使用PCR分离出目标区域。然后，通过加热使DNA链分开。接着，反应冷却以使得链内二级结构形成。用CLEAVASEI酶处理PCR产物以生成一系列对于指定SNP或突变而言独特的片段。分离并检测(例如，通过琼脂糖凝胶电泳)CLEAVASE酶处理的PCR产物并可视化(例如，通过溴化乙锭染色)。将片段的长度与分子量标记和由野生型和突变体对照生成的片段作比较。
杂交测定法
在本发明的一些实施方案中，在杂交测定法中通过杂交分析检测变异序列。在杂交测定法中，基于来自样品的DNA与互补DNA分子(例如，寡核苷酸探针或本文举例说明的探针)杂交的能力确定存在或不存在指定突变。使用各种技术进行杂交和检测的各种杂交测定法可用。以下提供了实践本发明方法的有关有用杂交测定法。
直接检测杂交
在一些实施方案中，通过可视化结合探针(例如，Northern或Southern测定；见例如，Ausabel等(编辑)(1991)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,NY)直接检测探针与目标序列(例如，SNP或突变)的杂交。在这些测定法中，从受试者分离基因组DNA(Southern)或RNA(Northern)。然后用在基因组中很少裂解而在测定的任何标记附近不裂解的一系列限制酶裂解DNA或RNA。然后分离DNA或RNA(例如，在琼脂糖凝胶上)并转移到膜上。使标记(例如，通过并入放射性核苷酸)探针或对检测的SNP或突变有特异性的探针在一定条件或低培养基或高度严格条件下与膜接触。去除未结合的探针并通过可视化标记探针检测结合的存在。
使用“DNA芯片”测定法检测杂交
在本发明的一些实施方案中，使用DNA芯片杂交测定法检测变异序列。在这种测定法中，使一系列寡核苷酸探针附于固体支撑物上。将寡核苷酸探针设计成对于SNP或突变而言是独特的。使目标DNA样品与DNA“芯片”接触并检测杂交。
在一些实施方案中，举例说明的可购买获得的DNA芯片测定法可包括
Figure BDA00003557628801381
(由Affymetrix,Santa Clara,CA,USA购买获得)；见例如，美国专利No.6,045,996、5,925,525和5,858,659；各自通过引用并入本文)测定法。技术使用附于“芯片”的微型化、高密度寡核苷酸探针阵列。通过Affymetrix的结合了固相化学合成与半导体行业中采用的光刻制造技术的光引导化学合成工艺生产探针阵列。使用一系列光刻掩膜限定芯片暴露位点，接着进行特定化学合成步骤，所述工艺构建高密度寡核苷酸阵列，每个探针均在阵列中的预定位置。在大玻璃晶片上同时合成多个探针阵列。然后切割晶片，并将单个探针阵列包装在注塑成型的塑料盒中，保护探针阵列免受环境影响并用作杂交腔室。
分离待分析的核酸，通过PCR扩增，并用荧光报告基团标记。然后使用流体站，与阵列一起孵育标记DNA。然后将阵列***扫描仪中，检测杂交模式。当从已经并入与探针阵列结合的靶标的荧光报告基团发光时，收集杂交数据。完美匹配靶标的探针通常产生比有错配的探针更强的信号。因为已知阵列上每个探针的序列和位置，按照互补性，可检测涂在探针阵列上的靶核酸的同一性。
酶检测杂交
在本发明的一些实施方案中，通过酶裂解特定结构检测杂交(INVADER测定法，Third Wave Technologies；见例如，美国专利No.5,846,717、6,090,543、6,001,567、5,985,557和5,994,069；各自通过引用并入本文)。INVADER测定法通过使用结构特异性酶裂解通过重叠寡核苷酸探针杂交形成的复合物检测特定DNA和RNA序列。对于无温度循环时存在的每个靶序列而言，温度升高和其中一种探针过量使得多个探针能够被裂解。然后这些裂解探针指导第二标记探针的裂解。可用经内部染料猝灭的荧光素标记二级探针寡核苷酸的5'-末端。裂解后，可使用标准荧光酶标仪检测去猝灭荧光素标记的产物。INVADER测定法检测未扩增基因组DNA中的特定突变。使分离的DNA样品与对本发明的突变或野生型PI3K-α序列有特异性的第一探针接触并使其杂交。然后使对第一探针有特异性并且含有荧光素标记的第二探针杂交并添加酶。通过使用荧光酶标仪并且将试样的信号与已知阳性和阴性对照作比较检测结合。
在一些实施方案中，使用TaqMan测定法检测结合探针的杂交(PEBiosystems,Foster City,Calif.；见例如，美国专利No.5,962,233和5,538,848，各自通过引用并入本文)。在PCR反应期间进行测定。TaqMan测定法利用AMPLITAQ GOLD DNA聚合酶的5'-3'核酸外切酶活性。在PCR反应中包括对指定等位基因或突变有特异性的探针。探针由具有5'-报告染料(例如，荧光染料)和3'-猝灭染料的寡核苷酸组成。PCR期间，如果探针与它的靶标结合，AMPLITAQ GOLD聚合酶的5'-3'溶核活性在报告和猝灭染料之间裂解探针。将报告染料与猝灭染料分开导致荧光增强。信号随每个PCR循环积累并且可用荧光计监测。
根据本发明，还提供了将包括对上述诊断筛选而言所必需的试剂的诊断试剂盒。例如，可提供包括为检测和/或扩增突变PI3K-α和同等野生型PI3K-α相关的核苷酸序列而存在的寡核苷酸探针或PCR引物的试剂盒。同样，可标记此类探针，以更易于检测特异性杂交。正如对上述各种诊断实施方案恰当的是，可将此类试剂盒中的寡核苷酸探针固定至底物上并且可提供恰当对照。此类寡核苷酸探针的实例包括包含SEQ ID NO:3&4和6&7的至少一个或由SEQ ID NO:3&4和6&7的至少一个组成的寡核苷酸。
可使用氨基酸序列分析的任何方法确定PI3Kα的氨基酸序列中存在或不存在突变。非限制性实例包括：western印迹分析或ELISA测定，或受试者肿瘤中PI3Kα的直接蛋白质测序。在一些实施方案中，与突变PI3Kα相比，特别有用的抗体对野生型PI3K-α有特异性，例如，在测定中有用的抗体将与野生型PI3K-α或部分野生型PI3Kα结合，但是不与在目标氨基酸处有突变的PI3Kα结合。特别有用的抗体可包括结合在位置1047处具有组氨酸的野生型PI3Kα，但是不结合具有除组氨酸外的氨基酸(例如精氨酸)的突变PI3Kα的抗体，换言之，抗体与在位置1047处包含组氨酸的表位特异性结合。同样，结合在位置545处具有谷氨酸的野生型PI3Kα，但是不结合在位置545处具有除谷氨酸外的氨基酸(例如在所述位置的赖氨酸)的突变PI3Kα的抗体特别有用。
本发明的另一实施方案提供了一种包括与突变形式的PI3Kα的结合相比，使用与野生型PI3Kα蛋白选择性结合的至少一种抗体的方法。可选地，和与野生型PI3Kα蛋白的结合相比，抗体与突变形式的PI3Kα选择性结合并且可区分野生型PI3Kα和PI3Kα-H1047R或野生型PI3Kα和PI3Kα-E545K。本领域的技术人员通常已知从相对少量(少于1mg)的复合物混合物中分离出适量靶蛋白的方法。在一个说明性实施方案中，使用通常可用的溶解试剂，在蛋白酶抑制剂的存在下溶解来自受试者肿瘤或癌的一种肿瘤细胞或多种肿瘤细胞。使溶解产物澄清并且使上清液发生电泳并使用突变特异性抗体进行Western印迹法，或可选地，选择性免疫沉淀突变的PI3Kα-H1047R或PI3Kα-E545K并进一步与捕捉抗体解离并进行Western印迹法或直接为蛋白质测序。
“抗体”包括通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性结合靶标，例如蛋白质、多肽、肽、碳水化物、多核苷酸、脂质等的任何免疫球蛋白分子。如本文所使用，在广义上使用术语并且包括完整多克隆抗体、完整单克隆抗体、抗体片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、多特异性抗体(例如由至少两个完整抗体生成的双特异性抗体)、包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的任何其它修饰免疫球蛋白分子，只要抗体表现出所需生物学活性。分别基于其称为α、δ、ε、γ和μ的重链恒定结构域的同一性，抗体可为任何5大类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或其亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。不同类别的免疫球蛋白具有众所周知的不同亚单位结构和三维构型。抗体可裸露或与其它分子偶联，例如毒素、放射性同位素等。
“抗体片段”可指完整抗体的一部分。抗体片段的实例包括但不限于线性抗体；单链抗体分子；Fc或Fc'肽、Fab和Fab片段和由抗体片段形成的多特异性抗体。
嵌合抗体”指其中免疫球蛋白分子的氨基酸序列源自两个或更多个物种的抗体。通常，轻链和重链的可变区与源自一个物种的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔等)，具有所需特异性、亲和力和能力的抗体的可变区相对应，而恒定区与源自另一物种(通常为人)的抗体中的序列同源以避免在该物种中引起免疫反应。
“人源化”形式的非人(例如，兔)抗体包括含有源自非人免疫球蛋白的最小序列或不含序列的嵌合抗体。就绝大部分而言，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体高变区的残基被来自非人物种(供体抗体)，例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物，具有所需特异性、亲和力和能力的高变区的残基置换。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv骨架区(FR)残基被相应的非人残基置换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。很多时候，人源化抗体可大体上包含至少一个，通常两个可变结构域的全部，其中全部或大体上全部的超变环与非人免疫球蛋白的高变环相对应并且全部或大体上全部的FR残基为人免疫球蛋白序列的FR残基。人源化抗体也可包含免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常为人免疫球蛋白的恒定区的至少一部分。在免疫学和分子生物学领域中，用于生成人源化抗体的方法众所周知。
“杂交抗体”可包括其中来自具有不同抗原决定区的抗体的重链和轻链对组装在一起，以致所得四聚体可识别并结合两个不同表位或两种不同抗原的免疫球蛋白分子。
术语“表位”或“抗原决定簇”在本文中可交换使用并且指能够被特殊抗体识别并特异性结合的抗原部分。当抗原为多肽时，可由通过蛋白质的三级折叠并列的连续氨基酸和非连续氨基酸形成表位。在蛋白质变性后，通常保留了由连续氨基酸形成的表位，而在蛋白质变性后，通常失去了通过三级折叠形成的表位。表位通常包括呈独特空间构象的至少3-5个，更通常地，至少5或8-10个氨基酸。
与表位“特异性结合”或表现出对表位的“特异性结合”指抗体与表位的反应或缔合比替代物质更频繁，和/或更迅速，和/或持续时间更长，和/或亲和力更强。
抗体的制备
多克隆抗体
优选通过多次皮下(sc)或腹腔(ip)注射相关抗原和佐剂，在动物体内产生多克隆抗体。可选地，可将抗原直接注射至哺乳动物的***内(见Kilpatrick等，Hybridoma,16:381-389,1997)。可通过使用双功能或衍生试剂，例如马来酰亚胺苯甲酰磺基琥珀酰亚胺酯(通过半胱氨酸残基偶联)、N-羟基琥珀酰亚胺(通过赖氨酸残基)、戊二醛、琥珀酰酐或本领域已知的其它试剂，使相关抗原与在待免疫物种中产生免疫的蛋白质，例如钥孔傶血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂偶联获得更强的抗体反应。
通过合并(例如)100μg的蛋白质或偶联物(对于小鼠而言)与3个体积的弗氏完全佐剂(Freund's complete adjuvant)并在多个部位皮内注射所述溶液使动物对抗原、免疫原性偶联物或衍生物免疫。1个月之后，通过在多个部位皮下注射为动物加强原有量1/5至1/10于弗氏完全佐剂中的肽或偶联物。在加强注射7-14天后，为动物放血并测定血清的抗体滴度。为动物加强直至滴度稳定水平。优选地，用相同抗原的偶联物为动物加强，但是通过不同交联剂偶联。也可在重组细胞培养物中产生作为蛋白质融合的偶联物。同样，凝聚剂(例如明矾)适合用于增强免疫反应。
单克隆抗体
可使用Kohler等，Nature,256:495(1975)首次描述的杂交瘤方法，或通过重组DNA方法制备单克隆抗体。在杂交瘤方法中，使小鼠或其它恰当宿主动物，例如大鼠、仓鼠或猕猴免疫以得到产生或能够产生将与用于免疫的蛋白质特异性结合的抗体的淋巴细胞。可选地，可在体外免疫淋巴细胞。然后使用适合融合剂(例如聚乙二醇)使淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，以形成杂交瘤细胞(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59-103(Academic Press,1986))。在优选含有抑制未融合、亲本骨髓瘤细胞的生长或存活的一种或多种物质的适合培养基中接种并培育这样制备的杂交瘤细胞。例如，如果亲本骨髓瘤细胞缺乏酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT培养基)，所述物质防止HGPRT缺陷型细胞的生长。
优选的骨髓瘤细胞是有效融合，支持所选抗体生成细胞高水平生成抗体并且对培养基敏感的骨髓瘤细胞。还描述了人骨髓瘤和小鼠-人杂合骨髓瘤细胞系用于生成人单克隆抗体(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987))。示例性鼠骨髓瘤系包括源自可从Salk Institute Cell Distribution Center,San Diego,Calif.USA获得的MOP-21和M.C.-11小鼠肿瘤和可从American Type Culture Collection,Rockville,Md.USA获得的SP-2或X63-Ag8-653细胞的骨髓瘤系。测定杂交瘤细胞生长的培养基中针对抗原的单克隆抗体的生成。优选地，通过免疫沉淀法或体外结合测定法，例如放射免疫测定法(RIA)或酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定杂交瘤细胞生成的单克隆抗体的结合特异性。例如，可通过BIAcore或Scatchard分析测定单克隆抗体的结合亲和力(Munson等，Anal.Biochem.,107:220(1980))。
鉴定杂交瘤细胞生成具有所需特异性、亲和力和/或活性的抗体后，通过限制稀释过程亚克隆克隆系并通过标准方法培育(Goding,MonoclonalAntibodies:Principles and Practice，第59-103页(Academic Press,1986))。为此，适合培养基包括(例如)D-MEMO或RPMI1640培养基。另外，和腹水瘤一样，在动物体内培育杂交瘤细胞。适当地通过常规免疫球蛋白纯化程序，例如蛋白质A-琼脂糖、羟磷灰石色谱法、凝胶电泳、透析或亲和色谱法，从培养基、腹水液或血清中分离出亚克隆分泌的单克隆抗体。
抗体的重组生成
可通过直接蛋白质测序确定目标免疫球蛋白的氨基酸序列，并且可根据通用密码子表设计适合的编码核苷酸序列。
可选地，可使用常规程序(例如，通过使用能够与编码单克隆抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)从杂交瘤细胞中分离出编码单克隆抗体的DNA并测序。序列测定通常将需要分离至少一部分的目标基因或cDNA。通常这需要克隆编码单克隆抗体的DNA或mRNA。使用标准技术进行克隆(见，例如，Sambrook等(1989)Molecular Cloning:A LaboratoryGuide，第1-3卷，Cold Spring Harbor Press，其通过引用并入本文)。例如，可通过逆转录聚腺苷酸+mRNA，优选膜相关mRNA构建cDNA库，使用对人免疫球蛋白多肽基因序列有特异性的探针筛选所述库。在一个优选实施方案中，使用聚合酶链式反应(PCR)扩增编码目标免疫球蛋白基因片段(例如，轻链可变片段)的cDNA(或全长cDNA的一部分)。可容易地将扩增序列克隆至任何适合载体中，例如表达载体、微基因载体或噬菌体展示载体。应了解，使用的特殊克隆方法不是关键，只要可能测定目标免疫球蛋白多肽的某个部分的序列。
一个用于克隆并测序的RNA源是通过从转基因小鼠获得B细胞并使B细胞与永生细胞融合生成的杂交瘤。使用杂交瘤的优势在于，可容易地筛选杂交瘤，并且杂交瘤生成所选目标人单克隆抗体。可选地，可从免疫动物的B细胞(或整个脾脏)分离RNA。当使用除杂交瘤外的来源时，可能期望筛选编码具有特定结合特征的免疫球蛋白或免疫球蛋白多肽的序列。一种这样筛选的方法是使用噬菌体展示技术。例如，Dower等，WO91/17271；McCafferty等，WO92/01047；和Caton和Koprowski，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:6450-6454(1990)中描述了噬菌体展示，其各自通过引用并入本文。在一个使用噬菌体展示技术的实施方案中，分离来自免疫转基因小鼠的cDNA(例如，全脾脏cDNA)，使用PCR扩增编码免疫球蛋白多肽的一部分，例如CDR区域的cDNA序列，并将扩增序列***噬菌体载体中。通过标准技术例如淘选，鉴定编码目标肽，例如具有所需结合特征的可变区肽的cDNA。然后测定扩增或克隆核酸的序列。通常，测定编码免疫球蛋白多肽的整个可变区的序列，然而，有时候仅仅需要为可变区的一部分测序，例如CDR编码部分。通常测序部分的长度将为至少30个碱基，且更经常地，将为编码至少约1/3或至少约一半长度的可变区的碱基测序。可对从cDNA库分离的克隆进行测序，或当使用PCR时，在亚克隆扩增序列后或通过扩增片段的直接PCR测序进行测序。使用标准技术进行测序(见，例如，Sambrook等(1989)Molecular Cloning:A Laboratory Guide，第1-3卷，ColdSpring Harbor Press，和Sanger,F.等(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.USA74:5463-5467，其通过引用并入本文)。通过将克隆核酸的序列与公布的人免疫球蛋白基因和cDNA的序列作比较，技术人员可根据测序区域容易地确定(i)杂交瘤免疫球蛋白多肽(包括重链的同种型)的种系片段用途和(ii)重链和轻链可变区的序列，包括由添加N-区域和体细胞突变过程产生的序列。免疫球蛋白基因序列信息的一个来源是国家生物技术信息中心(NationalCenter for Biotechnology Information)、国家医学图书馆(National Library ofMedicine)、美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院(National Institutes ofHealth,Bethesda,Md)。
一旦分离，DNA就可与表达控制序列可操作地连接或置于表达载体中，然后转染至不会另外生成免疫球蛋白的宿主细胞中，例如大肠杆菌(E.coli)细胞、猿COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞，以指导重组宿主细胞中单克隆抗体的合成。
表达控制序列指可操作连接的编码序列在特殊宿主生物中表达所必需的DNA序列。适合原核生物的控制序列(例如)包括启动子，任选操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子、多聚腺苷酸化信号和增强子。
当和另一核酸序列处于功能关系时，核酸可操作地连接。例如，如果表达为参与多肽分泌的前体蛋白，前序列或分泌前导序列的DNA与多肽的DNA可操作地连接；如果影响序列的转录，启动子或增强子与编码序列可操作地连接；或者如果定位便于促进翻译，核糖体结合位点与编码序列可操作地连接。通常，可操作地连接指连接的DNA序列连续，并且在为分泌前导序列的情况下，连接的DNA序列连续并处于阅读阶段。然而，增强子不一定连续。可通过在方便的限制位点连接实现连接。如果不存在此类位点，根据常规实践可使用合成寡核苷酸衔接子或连接子。
细胞、细胞系和细胞培养物常常可交换使用并且所有此类名称包括子代。转化体和转化细胞包括初生受试细胞和由此得到的的培养物，不考虑转移次数。还应理解，由于故意或无意突变，所有子代在DNA含量上可能不精确相同。包括筛选用于原转化细胞，具有相同功能或生物学活性的突变子代。
提供了编码特异性抗体，任选与宿主细胞识别的控制序列可操作地连接的分离核酸，载体和包含核酸的宿主细胞，和生成抗体的重组技术，所述技术包括培养宿主细胞，以致核酸表达，并且任选地，从宿主细胞培养物或培养基中回收抗体。
在本领域中已知各种载体。载体组分可包括以下的一种或多种：信号序列(例如，可指导抗体分泌的信号序列)、复制起点、一个或多个选择性标记基因(例如，可赋予抗体或其它药物抗性，补充营养缺陷或供给培养基中没有的关键养分的选择性标记基因)、增强子元件、启动子和转录终止序列，其全部在本领域中众所周知。
适合的宿主细胞包括原核细胞、酵母或高等真核细胞。适合的原核生物包括真细菌，例如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物，例如肠杆菌科(Enterohacteriaceae)，例如埃希氏菌属(Escherichia)(例如，大肠杆菌)、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、克雷白杆菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏杆菌属(Salmonella)(例如，伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium))、沙雷氏杆菌属(Serratia)(例如，粘质沙雷菌(Serratiamarcescans))和志贺杆菌菌属(Shigella)，以及杆菌属(Bacilli)(例如枯草杆菌(B.subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis))、假单胞菌属(Pseudomonas)和链霉菌属(Streptomyces)。除原核生物外，真核微生物，例如丝状真菌或酵母，是适合抗体编码载体的克隆或表达宿主。酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)或常见面包酵母是低等真核宿主微生物中最常用的。然而，许多其它属、种和菌株通常可用，例如毕赤酵母属(Pichia)(例如巴斯德毕赤酵母(P.pastoris))、裂殖酵母(Schizosaccharomyces)；克鲁维酵母(Kluyveromyces)、耶氏酵母(Yarrowia)；假丝酵母(Candida)；里氏木霉(Trichodermareesia)；粗糙脉孢菌(Neurosporacrassa)；许旺酵母(Schwanniomyces)，例如西方许旺酵母(Schwanniomyces occidentalis)；和丝状真菌，例如脉孢菌(Neurospora)、青霉菌(Penicillium)、弯颈霉属(Tolypocladium)和曲霉(Aspergillus)宿主(例如构巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger))。
表达糖基化抗体的适合宿主细胞源自多细胞生物。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经鉴定了许多杆状病毒菌株和变体和来自宿主例如草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)(毛虫)、埃及伊蚊(Aedesaegypti)(蚊子)、白纹伊蚊(Aedes albopictus)(蚊子)、黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)(果蝇)和家蚕(Bombyx mori)的相应许可的昆虫宿主细胞。用于转染此类细胞的各种病毒菌株公开可用，例如苜蓿银纹夜蛾(Autographacalifornica)NPV的L-I变体和家蚕NPV的Bm-5菌株。
然而，对脊椎动物细胞的兴趣最强，并且在培养(组织培养)中繁殖脊椎动物细胞已经成为常规。有用的哺乳动物宿主细胞系的实例为中国仓鼠卵巢细胞，包括CHOKI细胞(ATCC CCL61)和中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(DXB-11,DG-44；Urlaub等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216(1980))；SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL1651)；人胚肾细胞系(亚克隆以便在悬浮培养中生长的293或293细胞，[Graham等，J.GenVirol.36:59(1977)]；幼仓鼠肾细胞(BHK，ATCC CCL10)；小鼠滋养细胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980))；猴肾细胞(CV1ATCC CCL70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人***细胞(HELA，ATCC CCL2)；犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL34)；buffalo大鼠肝细胞(BRL3A，ATCC CRL1442)；人肺细胞(WI38，ATCC CCL75)；人肝细胞瘤细胞(Hep G2，HB8065)；小鼠***肿瘤(MMT060562，ATCC CCL51)；TRI细胞(Mather等，Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))；MRC5细胞和FS4细胞。
可在各种培养基中培养宿主细胞。可购买获得的培养基，例如Ham的F10(Sigma)、最小必需培养基((MEM)，(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)和杜尔伯科改良伊格尔培养基((DMEM)，Sigma)适合培养宿主细胞。另外，Ham等，Meth.Enz.58:44(1979)；Barnes等，Anal.Biochem.102:255(1980)；美国专利No.4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655或5,122,469；WO90103430、WO87/00195或美国专利参考No.30,985中描述的任何培养基均可用作宿主细胞的培养基。必要时，可为这些培养基中的任一种补充激素和/或其它生长因子(例如胰岛素、转铁蛋白或表皮生长因子)、盐(例如氯化钠、钙、镁和磷酸盐)、缓冲液(例如HEPES)、核苷酸(例如腺苷和胸苷)、抗生素(例如庆大霉素.TM.药物)、微量元素(定义为通常以微摩尔范围内的最终浓度存在的无机化合物)和葡萄糖或等效能量源。也可包括本领域技术人员已知的适当浓度的任何其它必需补充物。培养条件，例如温度、pH等，是先前与选择用于表达的宿主细胞一起使用的条件，并且对于技术人员而言显而易见。
例如，可使用羟磷灰石色谱法、阳离子或阴离子交换色谱法，或优选亲和色谱法，使用目标抗原或蛋白质A或蛋白质G作为亲和配体纯化抗体组合物。蛋白质A可用于纯化基于人.γ.1、.γ.2或.γ.4重链的抗体(Lindmark等，J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))。对所有小鼠同种型和人.γ.3推荐蛋白质G(Guss等，20EMBO J.5:15671575(1986))。亲和配体附着的基质很多时候是琼脂糖，但是其它基质也可用。机械稳定的基质，例如可控孔径玻璃或聚(苯乙烯二乙烯)苯允许比用琼脂糖可达到的流量更快且加工时间更短。抗体包含CH3结构域时，Bakerbond ABX.TM.树脂(J.T.Baker,Phillipsburg,25NJ.)对纯化有用。根据特异性结合试剂或待回收的抗体，蛋白质纯化的其它技术，例如醇沉、反相HPLC、色谱聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀也可能。
术语“表位”或“抗原决定簇”在本文中可交换使用并且指能够被特殊抗体识别并特异性结合的抗原部分。当抗原为多肽时，可由通过蛋白质的三级折叠并列的连续氨基酸和非连续氨基酸形成表位。在蛋白质变性后，通常保留了由连续氨基酸形成的表位，而在蛋白质变性后，通常失去了通过三级折叠形成的表位。表位通常包括呈独特空间构象的至少3-5个，更通常地，至少5或8-10个氨基酸。
与表位“特异性结合”或表现出对表位的“特异性结合”指抗体与表位的反应或缔合比替代物质更频繁，和/或更迅速，和/或持续时间更长，和/或亲和力更强。
在一些实施方案中，一旦使用上述一种或多种测定和方法分析受试者的肿瘤确定肿瘤是具有野生型PI3K-α还是突变PI3K-α，例如PI3K-αE545K或PI3K-αH1047R，可为受试者准备治疗方案。如果受试者的肿瘤具有在位置1047处具有突变(例如，H1047R)的PI3K-α，治疗方案包括向受试者施用治疗有效量的PI3K-α选择性抑制剂化合物或双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂，或PI3K-α选择性抑制剂或mTOR选择性抑制剂的组合。如果受试者的肿瘤具有在位置545处具有突变(例如，E545K)的PI3K-α，治疗方案包括向受试者施用治疗有效量的PI3K-α选择性抑制剂和PI3K-β选择性抑制剂的组合、双重PI3K-α/mTOR选择性抑制剂，或PI3K-α选择性抑制剂和mTOR选择性抑制剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含用于进行本发明方法的物质的试剂盒。可由诊断室、实验室或医师进行本文所述的诊断/筛选程序。本发明提供了可用于这些不同环境的试剂盒。
可在试剂盒中将根据本发明的方法鉴定受试者肿瘤或癌症中的PI3K-α突变所需的基本材料和试剂组装在一起。在某些实施方案中，试剂盒包含特异性检测从本文公开的受试者肿瘤获得的核酸或蛋白质中的突变的至少一种PI3K-α氨基酸测序试剂，和根据本发明的一种或多种方法使用试剂盒的说明书。每个试剂盒必须包含赋予所述程序特异性的试剂。因此，为检测具有PI3K-αH1047R或E545K突变的mRNA，所述试剂将包含与mRNA互补的核酸探针，例如cDNA或寡核苷酸。核酸探针可能或可能不固定在基质表面(例如，微阵列)。为检测至少一个PI3K-α突变基因编码的多肽产物，所述试剂将包含与突变PI3K-α或野生型PI3K-α特异性结合的抗体。
根据所述程序，试剂盒可进一步包含以下的一种或多种：提取缓冲液和/或试剂、扩增缓冲液和/或试剂、杂交缓冲液和/或试剂、免疫检测缓冲液和/或试剂、标记缓冲液和/或试剂和检测工具。在试剂盒中还可能包括使用这些缓冲液和试剂进行所述程序的不同步骤的方法。
可提供呈固体(例如，冻干)或液体形式的试剂。本发明的试剂盒可任选包含为每种单独缓冲液和/或试剂混合样品和/或试剂的一个或多个容器(例如，小瓶、安瓿、试管、ELISA板、培养板、烧瓶或玻璃瓶)。通常每种组分适合在其各自的容器中等分或以浓缩形式提供。也可提供适合进行公开方法的某些步骤的其它容器。优选保持试剂盒的单独容器的商业销售受严格限制。
在某些实施方案中，本发明的试剂盒进一步包含对照样品。例如，试剂盒可包括源自各种物理状态的组织的总mRNA样品，例如，用作对照的野生型PI3K-α、PI3K-αH1047R mRNA或PI3K-αE545K mRNA。在其它实施方案中，本发明试剂盒包含如本文所述，用作比较模板的至少一个***疾病表达图谱。优选地，表达图谱是计算机可读介质中存储的数字信息。
根据本发明的一种或多种方法使用试剂盒的说明书可包括加工***组织样品和/或进行试验的说明书，解释结果的说明书以及政府机关(例如，FDA)规定形式的控制医药品或生物制品的生产、使用或销售的通知。
代表性化合物
下列表格描述了式I的代表性化合物。这些实施例仅为说明性的并且不以任何方式限制本发明的范围。根据经国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)、国际生物化学和分子生物学联合会(International Union of Biochemistry and MolecularBiology)(IUBMB)和化学文摘服务社(Chemical Abstracts Service)(CAS)协定的命名规则的***应用为本发明的化合物命名。具体而言，下面表中的名称使用ACD/Labs命名软件8.00发行版、产品版本8.08或更新版而产生。
在一个实施方案中，下面列出本发明化合物。
在一个实施方案中，表1中列出了本发明化合物。
表1
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在其它实施方案中，本发明化合物包括下述的化合物
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有用中间体：4-[6,7-二(甲基氧基)喹啉-4-基]-7-溴-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯；4-{4-[6,7-二(甲基氧基)喹啉-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-硝基苯胺；4-{4-[6,7-二(甲基氧基)喹啉-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯-1,2-二胺；N-[5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺；7-溴-4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯；4-[6,7-二(甲基氧基)喹唑啉-4-基]-7-溴-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯；7-溴-4-[6-(甲基氧基)喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯。
一般施用
在一个方面中，本发明提供含有根据本发明的PI3K和/或mTOR的抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在某些其他的具体实施方案中，施用是通过口服途径。纯化形式或适当的药物组合物形式的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐的施用可通过任何公认的施用方式或提供相似效用的试剂来进行。因此，施用可以是例如口服、经鼻、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、局部、经皮、***内、膀胱内、脑池内(intracistemally)或经直肠地，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(例如诸如片剂、栓剂、丸剂、软弹性或硬明胶胶囊、粉剂、溶液、悬浮液或气溶胶或类似物)的形式，特别是适用于精确剂量的简单施用的单位剂型。
组合物将包括常规的药学载体或赋形剂和作为活性剂的本发明化合物，并且此外可包括载体和辅助剂等。
辅助剂包括防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可通过不同的抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。含有等渗剂例如糖、氯化钠等也是可取的。可注射的药物形式的长时间吸收可通过延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶的使用来实现。
如果需要，本发明的药物组合物还可含有较小量的辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如诸如柠檬酸、山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁羟甲苯(butylaltedhydroxytoluene)等。
制剂的选择取决于不同的因素，诸如药物施用的方式(例如对于口服施用，制剂为片剂、丸剂或胶囊的形式)和药物物质的生物利用率。近来，以可通过增加表面积即降低颗粒尺寸来增加生物利用率的原理为基础已经开发了特别针对显示出低生物利用率的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有从10nm至1,000nm的尺寸范围的颗粒的药物制剂，其中活性材料以交联的大分子基质为载体。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂存在下将药物物质粉碎至纳米颗粒(400nm的平均颗粒尺寸)并且之后分散于液体介质中以产生显示出非常高的生物利用率的药物制剂。
适用于肠胃外注射的组合物可含有生理上可接受的无菌的含水或无水的溶液、分散液(dispersion)、悬浮液或乳液和用于重新构成为无菌的可注射溶液或分散液的无菌的粉末。适合的含水和无水的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如可通过包衣诸如卵磷脂的使用，在分散液的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸以及通过表面活性剂的使用来保持适当的流动性。
使用可根据待治疗的疾病状态的严重程度调整的常规的日常剂量方案，一种具体的施用路线是口服。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种惰性的常用赋形剂(或载体)例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或补充剂，如例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐(alignate)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶，(c)保湿剂，如例如甘油，(d)崩解剂，如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，如例如石蜡，(f)吸收加速剂，如例如季铵化合物，(g)润湿剂，如例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，如例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
可用包衣和壳料(shells)例如肠溶衣和本领域内熟知的其他物质制备上文所描述的固体剂型。它们可包括不透明剂(pacifying agent)并且还可具有在肠道的某一部分内以延迟的方式释放活性化合物的这样的组合物。可使用的包埋组合物的实例是聚合的物质和蜡。活性化合物也可以呈微胶囊化的形式，如果适合，具有上文提及的赋形剂中的一种或多种。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这种剂型例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药用辅助剂溶解、分散等在以下物质中以由此形成溶液或悬浮液来制备：载体，诸如例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
悬浮液，除了活性化合物之外，可含有悬浮剂，如例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物是，例如栓剂，其可通过将本发明的化合物与例如适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在常温时为固体但在体温时为液体并且因此在适合的体腔内融化并释放其中的活性组分。
用于局部施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。如可能需要的，将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂，眼部软膏、粉剂和溶液也预期在本发明的范围内。
压缩气体可被用于分散气溶胶形式的本发明化合物。适用于这一目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
通常，取决于预期的施用方式，药学上可接受的组合物将含有约1%至约99%重量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及99%至1%重量的适合的药物赋形剂。在一个实例中，组合物将为约5%和约75%之间的重量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其余为适合的药物赋形剂。
制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或者将是清楚的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。为了依照本发明的教导治疗疾病状态，在任何情况下，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
以治疗有效量施用本发明化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，治疗有效量将依赖于多种因素而变化，所述因素包括所使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用的方式和时间、***的速率、药物组合、特定的疾病状态的严重度和受者正在进行的疗法。可以在约0.1mg至约1,000mg每天的范围内的剂量水平对患者施用本发明的化合物。对于具有约70千克体重的正常的人类成年人来说，一个实例是约0.01mg至约100mg每千克体重每天的范围内的剂量。然而，所使用的具体的剂量可以变化。例如，剂量可取决于包括患者的需要、正在治疗的疾患的严重度和正在使用的化合物的药理活性的许多因素。对于特定患者的最佳剂量的确定是本领域普通技术人员所熟知的。
如果配制为固定的剂量，这种组合产品使用在上文描述的剂量范围内的本发明化合物和在批准的剂量范围内的其他药物活性剂。当组合制剂不适用时，本发明的化合物可以可选择地与已知的药学上可接受的试剂连续使用。
一般合成
可通过下文描述的合成程序制备本发明的化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可从商业供应商例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Bachem(Torrance，Calif.)获得或可按照以下参考文献展示的程序通过本领域那些技术人员已知的方法制备：例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂)，卷1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物化学)，卷1-5和增补(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions(有机反应)，卷1-40(John Wiley and Sons，1991)，March的Advanced OrganicChemistry(高等有机化学)，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)(VCH Publishers Inc.，1989)。这些流程仅仅是可合成本发明化合物的一些方法的示例性说明，并且可对这些流程进行各种修改并可向已参考这一公开内容的本领域技术人员建议各种修改。如果需要，可使用常规技术来离析并纯化反应的起始材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法和类似技术。可使用常规方法(包括物理常数和光谱数据)表征这些材料。
除非有相反的规定，否则本文所描述的反应在大气压下以及从约-78℃至约150℃，更具体地从约0℃至约125℃以及更具体地在约室温(或环境温度)例如约20℃的温度范围内进行。除非以其他方式说明(如在氢化作用的情况下)，所有反应均在氮气的气氛下进行。
可通过本领域技术人员已知的技术制备前药。这些技术通常修饰给定化合物中的适当官能团。这些修饰的官能团通过常规处理或在体内重新产生原来的官能团。可按照常规方法制备本发明的化合物的酰胺和酯。T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新递送***的前药)”，A.C.S.Symposium Series的卷14和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中生物可逆的载体)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了前药的详尽的讨论，其为了所有目的都通过引用并入本文。
本发明化合物或其药学上可接受的盐在它们的结构中可具有不对称的碳原子或季铵化的氮原子。本发明化合物可作为单一的立体异构体、外消旋体以及作为对映体和非对映体的混合物而存在。化合物还可作为几何异构体存在。所有这种单一的立体异构体、外消旋体和其混合物和几何异构体都预期在本发明的范围内。
本发明的一些化合物含有活性酮-C(O)CF3，并且可以以-C(OH2)CF3形式部分或全部存在。不管化合物以-C(O)CF3形式绘制还是以-C(OH2)CF3形式绘制，两者均包括在本发明的范围内。尽管单一化合物可以以-C(O)CF3形式绘制，但是本领域普通技术人员将理解化合物可以以-C(OH2)CF3形式部分或全部存在并且两种形式的比率可根据化合物和其所处的条件而变化。
本发明的一些化合物以互变异构体形式存在。例如，其中酮或醛存在时，该分子可以以烯醇式存在；其中酰胺存在时，该分子可以以亚胺酸形式存在；且其中烯胺存在时，该分子可以以亚胺形式存在。所有此类互变异构体在本发明的范围之内。进一步，例如，在本申请中，R1可以是5-氧代-1H-1,2,4-***-3-基，其结构被描述为
Figure BDA00003557628801971
(100)。两种5-氧代-1H-1,2,4-***-3-基和结构100包括并且等同于，3-羟基-4H-1,2,4-***-5-基及其结构
Figure BDA00003557628801972
(200)。在另一实例中，在本申请中，R1可以是2-亚氨基-1(2H)-羟基-嘧啶-5-基，其在结构上被描述为
Figure BDA00003557628801973
(101)。两种2-亚氨基-1(2H)-羟基-嘧啶-5-基及其结构101包括并且等同于，2-氨基-嘧啶-5-基及其结构201
Figure BDA00003557628801974
(201)的N-氧化物。不管哪种结构或术语被使用，每种互变异构体被包括在本发明的范围之内。
本发明还包括本发明化合物的N-氧化物衍生物和受保护的衍生物。例如，当本发明化合物含有可氧化的氮原子时，可通过本领域内熟知的方法将氮原子转化为N-氧化物。当本发明化合物包含诸如羟基、羧基、巯基等基团或含氮原子的任何基团时，这些基团可由适合的“保护基”或“保护性基团”保护。适合的保护性基团的综述列表可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护性基团)，John Wiley&Sons，Inc.1991中找到，其公开内容通过引用整体并入本文。本发明化合物的受保护的衍生物可通过本领域内熟知的方法制备。
从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物中制备和/或分离和离析单一立体异构体的方法是本领域内熟知的。例如，光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备或者使用常规技术拆分。对映体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员已知的方法拆分，例如通过：可例如通过结晶分离的非对映异构体的盐或复合物的形成；经由可例如通过结晶、一种对映体和对映体特异性试剂的选择性反应(例如酶促氧化或还原)之后分离修饰的和未修饰的对映体而分离的非对映异构体衍生物的形成；或者在手性环境中(例如在手性载体诸如具有结合的手性配位体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下)的气液或液相色谱法。应理解的是当通过上文描述的分离程序中的一种将所需的对映体转化为另一种化学实体时，可能需要进一步的步骤以释放所需要的对映体形式。可选择地，特定的对映体可使用任选活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种来合成。对于富含特定对映体的对映体的混合物，可通过重结晶进一步富集(具有伴随的产量上的损失)主要成分对映体。
此外，本发明的化合物可以以未溶剂化形式和用药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的来说，溶剂化的形式被认为等同于未溶剂化的形式。
用于本发明化合物的制备的化学是本领域技术人员已知的。事实上，可能有多于一种的工艺以制备本发明化合物。下列实施例示例性说明但未限制本发明。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
可根据流程1制备式4中间体，其中PG是氮-保护基，R5a和R5c独立地是氢或烷基，R5h是氢或卤素，R5b是(C1-3)烷基，且R5d、R5e、R5f和R5g是氢。
流程1
Figure BDA00003557628801981
具体来说，式4a中间体可根据流程1a制备。
流程1a
Figure BDA00003557628801991
式2a的中间体(其中R5a是氢或甲基)可市售得到。式1a的中间体在存在还原剂例如硼氢化钠下、在溶剂例如四氢呋喃和/或甲醇中用式2a的中间体处理，并且在约40℃的温度下反应约4小时。然后除去溶剂，将反应溶于溶剂例如乙酸乙酯和/或饱和碳酸氢钠中。向该悬浮液加入氮-保护基前体例如二碳酸二叔丁酯，将混合物在室温搅拌过夜以得到式3a的中间体(其中PG是氮-保护基)。
然后将中间体3a在存在脱水剂例如偶氮二羧酸二异丙酯下在溶剂例如DCM中用催化剂例如三苯基膦处理。将反应在室温进行约12小时，通过柱色谱法任选地纯化所得产物以得到式4a的中间体。可选择地，式4a的中间体可通过用Burgess试剂处理式3a的中间体来制备。
可根据流程2制备式5的中间体，其中每个R是氢或两个R一起形成环状硼酸酯，PG是氮-保护基，R5a和R5c独立地是氢或烷基，R5h是氢或卤素，R5b是(C1-3)烷基，R5e、R5f和R5g是氢，且R1如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程2
其中式4的中间体如流程1中所述制备。
具体来说，可根据流程2a制备式5a中间体，其中R5a是氢或烷基，R5h是氢或卤代，R5b是(C1-3)烷基，且R1如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程2a
Figure BDA00003557628802001
将如流程1a中所述制备的式4a的中间体用市售可得或可使用本领域普通技术人员已知的程序来制备的式R1B(OH)2或的硼酸处理。将反应在存在催化剂例如Pd(dppf)2Cl2、碱例如碳酸钾下并且在溶剂例如DME中于约80℃进行约2小时。然后可通过色谱法纯化产物以得到式5a的中间体。
可选择地，如上所定义的式5的中间体可如流程4中所述制备。
流程4
具体来说，可根据流程4a制备式5b的中间体，其中PG是氮-保护基和R1和R5b如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程4a
式13的中间体(其中PG是氮-保护基)如流程1a中所述制备。将13在溶剂例如THF中于约-60℃的温度下用硼酸三异丙酯处理，然后滴加在四氢呋喃中的碱例如正丁基锂。将反应进行约30分钟，用酸例如氢氯酸处理，然后升温至室温以得到式14a的中间体。然后中间体14a在存在碱例如碳酸钾下、在存在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)下并且在溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷和/或水中用式R1X的中间体(其中X是卤化物，并且其可市售得到或可使用本领域普通技术人员已知的程序来制备)处理。将反应在氮气下继续进行，搅拌回流约3小时以得到式5b的中间体。
具体来说，可根据流程6a制备本发明化合物，其中Y是＝CH-或＝N-、R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；R1是在2-位被一个R7取代的苯并咪唑-6-基；R7是烷基；R2和R5b及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物中所定义。
流程6a
Figure BDA00003557628802011
将如上文流程4中所述制备的式17a的中间体的硝基在存在H2和钯炭下、在溶剂例如甲醇和/或乙酸中还原以得到式18a的中间体。然后将式18a的中间体在存在偶联剂例如HATU下、在存在碱例如DIEA下、在溶剂例如DMF和/或乙酸中用式R7C(O)OH的中间体处理。可通过柱色谱法纯化产物以得到式I(x)化合物。
可如流程5中所述制备本发明的式I化合物，其中R5a和R5c独立地是氢或烷基，R5h是氢或卤代，R5b是(C1-3)烷基，R5e、R5f和R5g是氢，且R1和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程5
Figure BDA00003557628802021
其中X是卤代或羟基。
具体来说，可如流程5a中所述制备式I(w)的化合物，其中R5a是氢或烷基，R5h是氢或卤代，R5b是(C1-3)烷基，且R1和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程5a
Figure BDA00003557628802022
式5a的中间体上的保护基被移除。当保护基是Boc时，其可利用HCl移除以得到式6a的中间体。式R2X的中间体(其中X是离去基团例如卤素)可市售得到或可使用本文所述的程序或本领域普通技术人员已知的程序制备。然后在存在碱例如Hünig碱或NMP下、在溶剂例如DMF中、在约50℃的温度下用R2X处理式6a的中间体。可通过柱色谱法纯化产物以得到式I(w)的中间体。
具体来说，可根据流程5b制备式I(a)化合物，其中R1、R2和R5b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程5b
Figure BDA00003557628802023
如流程4a中所述制备的式5b的中间体上的保护基被移除。当保护基是Boc时，其可利用HCl移除以得到式6b的中间体。然后使用标准烷基化条件利用式R2X的中间体(其中X是离去基团例如卤素)处理中间体6b，以得到式I(a)化合物。
可使用本领域普通技术人员已知的条件根据流程6a来制备式I(aa)的化合物，其中Y1和Y2中的一个是=CH-且另一个是＝N-，R1是在2-位被一个R7取代的苯并咪唑-6-基；R5b、R7和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程6a
Figure BDA00003557628802031
式17的中间体是通过下述来制备：1)使用标准Suzuki偶联条件，利用式
Figure BDA00003557628802032
中间体(其中X是卤代)处理如流程4a中所述制备的式14a的中间体；然后2)使用标准烷基化条件利用式R2X的中间体处理。然后在存在钯炭下在溶剂例如乙酸中对17进行氢化以得到式18的中间体。然后用式R7C(O)OH的酸处理18以得到式I(aa)化合物。
可选择地，式I(aa)化合物可根据流程6b制备。
流程6b
Figure BDA00003557628802033
在存在冰乙酸下、任选地在存在原甲酸三乙酯下用式23的中间体处理式18的中间体，并且加热以得到式I(aa)的化合物。
可根据流程7a制备式I(v)的化合物，其中R2和R5b如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程7a
Figure BDA00003557628802041
用碱例如LiOH在溶剂例如THF和/或水中处理利用根据流程5b的程序制备的式I(u)化合物(其中R是烷基)，以得到水解的式I(y)化合物。
可根据流程7b制备式I(z)化合物，其中R2、R5b、R8和R8a独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程7b
Figure BDA00003557628802042
式I(v1)化合物(其中X是卤素或羟基)可根据流程7a制备或通过由式I(v)化合物制得酰基氯来制备。然后任选地在存在碱例如DIEA下在溶剂例如THF中利用式NHR8R8a的胺处理式I(v1)化合物，以得到式I(z)化合物。
式I化合物(其中如上所定义的R1、R2、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h)可根据下列流程(其中R是-B(OH)2且Y是卤素，或R是卤素且Y是-B(OH)2)使用本领域普通技术人员已知的Suzuki偶联程序来制备。
流程8
Figure BDA00003557628802051
具体来说，可如流程8a中所述制备式I(a)化合物，其中R1、R5b和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程8a
在溶剂例如二噁烷/H2O中和在存在碱例如DIPEA下，利用式R2X的中间体处理可通过按照流程4a的步骤1和随后的脱保护来制备的式19的中间体(其中每个R是氢或两个R’一起形成硼酸酯)。将所得混合物加热至约90℃以得到式20的中间体。在溶剂例如DMF/水中、在存在碱例如DIEA下、在存在催化剂例如[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)下利用式R1X的中间体(其中X是卤素且R1如发明概述中对于式I化合物所定义)处理20。将反应加热至约95℃。然后任选地纯化20以得到式I(a)化合物。
可选择地，可如流程8b中所述制备式I(a)化合物，其中R1、R5b和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程8b
在溶剂例如1-丁醇中利用式R2X的中间体(其中X是卤素)、碱例如DIEA处理可通过按照流程1a和随后的脱保护制备的式21的中间体(其中Y是卤素)，并且加热以得到式22的中间体。22然后在存在碱例如碳酸钾下和在存在催化剂例如[1,1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物下、在溶剂例如二甲氧基乙烷/水中利用式R1B(OR)2的中间体(其中每个R是氢或两个R一起形成硼酸酯)处理。加热反应，得到式I(a)化合物。
合成实施例
试剂制备例1
步骤1：将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(75mg，0.29mmol)和甲酸铵(38mg，0.8mmol)在甲酰胺(1mL)中的溶液在165℃加热18h。将混合物冷却至室温，然后用过量水稀释。通过过滤收集所形成的固体，先后用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到6-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(53mg，72%收率)，为浅黄色固体。C9H7BrN2O2的MS(EI)：255,257(MH+).
步骤2：将6-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(53mg，0.21mmol)溶于亚硫酰氯(1.5mL)中，然后加入催化的DMF。将混合物加热至80℃达2h，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将有机相用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到6-溴-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(36mg，62%收率)，为褐色固体。C9H6BrClN2O的MS(EI)：275(MH+).
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
4-氯-7-(甲基磺酰基)喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤2中使用7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.36(d,1H),8.34(s,1H),8.18(d,1H),8.02(dd,1H),3.36(s,3H).
4,7-二氯-6-碘喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯来合成。C8H3Cl2IN2的MS(EI)：325(MH+).
4-氯-6-碘-8-甲基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸来合成。C9H6ClIN2的MS(EI)：305(MH+).
4-氯-6-(苯基甲氧基)-喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-苄基氧基苯甲酸甲酯(J.Org.Chem.2001,66(8),2784-2788)来制备。C15H11ClN2O的MS(EI)：271(MH+).
4,6-二氯-7-甲氧基-喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用5-氯-4-甲氧基邻氨基苯甲酸(US80-126838)来制备。C9H6Cl2N2O的MS(EI)：271(MH+).
4-氯-7,8-二甲氧基-喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯(US4287341)来制备。C10H9ClN2O2的MS(EI)：225MH+).
7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯甲酸(J.Med.Chem.1992,35(14),2703-10)来制备。C16H13ClN2O2的MS(EI)：301MH+).
4,6-二氯-7,8-二甲氧基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸(US4287341)来制备。C10H8Cl2N2O2的MS(EI)：260MH+).
6-溴-4,7-二氯喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸来合成。C8H3BrCl2N2的MS(EI)：277(MH+).
4-氯-6-碘-7-甲氧基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，通过2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的N-碘琥珀酰亚胺碘化，得到5-碘-2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，然后进行步骤1来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.97,(s,1H),8.75,7.31(s,1H),4.08(s,3H)。C9H6ClIN2O的GC-MS：319(M+).
7-溴-4-氯-8-甲氧基喹唑啉和7-溴-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，通过4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯的硝化和氢化，得到4-溴-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯和4-溴-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯的可分离混合物，然后分别进行步骤1来合成。7-溴-4-氯-8-甲氧基喹唑啉：1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.09,(s,1H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),4.21(s,3H)。C9H6BrClN2O的GC-MS：272(M+)。7-溴-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.95,(s,1H),8.40(d,1H),7.45(d,1H),4.18(s,3H),C9H6BrClN2O的GC-MS：272(M+).
8-溴-4-氯-6-甲基-喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸来合成。C9H6BrClN2的GC-MS(EI)：257(M+).
4-氯-6-(甲基磺酰基)喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤2中使用6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮来合成。获得6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮通过一步氧化6-(甲基硫基)喹唑啉-4(3H)-酮来获得(J.Med.Chem.1983,26(3),420-5)。C9H7ClN2O2的MS(EI)：242(M+).
试剂制备例2
4-氯-5-甲基-6-(苯基甲基)嘧啶
其由4,6-二氯-5-甲基嘧啶和苄基溴化锌(0.5M四氢呋喃溶液)根据WO2007/146824中所述的程序制备，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(s,1H),7.33-7.18(m,5H),4.19(s,2H),2.36(s,3H)；C12H11ClN2的MS(EI)：219(MH+).
试剂制备例3：4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉
Figure BDA00003557628802091
步骤1：在30分钟内向冷却(0℃)的4,4-二甲基环己酮(21g，0.17mol)和碳酸二甲酯(45g，0.50mol)在THF(400mL)中的溶液分批加入NaH(60%wt/wt于矿物油中，17g，0.43mol)。将所得浆液在室温下搅拌30分钟，然后回流2小时。冷却反应混合物(0℃)，在20分钟内滴加MeOH(30mL)。将所得浆液在10%柠檬酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过真空蒸发纯化，得到2-羟基-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(22.5g，75%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.15(s,1H),3.75(s,3H),2.29(t,2H),2.03(s,2H),1.44(t,2H),0.96(s,6H)；C10H16O3的MS(EI)：184(M+).
步骤2：将2-羟基-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(10.0g，54mmol)和醋酸铵(10g，130mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加热回流2小时。将反应浓缩至1/3原始体积，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机溶液用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。干燥和浓缩后，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷,1:8)纯化残余物，得到2-氨基-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(7.42g，75%收率)，为黄色固体。C10H17NO2的MS(EI)：184(MH+).
步骤3：2-氨基-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸酯(7.42g，40mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(50mL)中，加热至110°达18小时。将所得溶液冷却至室温，浓缩，提供2-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(9.5g，98%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.65(s,3H),3.49(s,1H),2.95(s,6H),2.35(m,2H),2.15(brs,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)；C13H22N2O2的MS(EI)：239(MH+).
步骤4：将2-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(9.5g，40mol)在7.0M于甲醇(35mL)中的氨中的溶液在25℃搅拌90分钟，然后浓缩至油状物。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷,1:8)纯化残余物，得到6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(6.41g，90%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.96(s,1H),2.52(t,2H),2.14(s,2H),1.48(t,2H),0.93(s,6H)；C10H14N2O的MS(EI)：179(MH+).
步骤5：向6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(6.41g，36mmol)在氯仿(10mL)中的溶液加入***(10mL)，回流2小时。将混合物浓缩至油状物，然后用乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和碳酸钠(50mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷,1:8)纯化，得到4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉(5.3g，75%收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.72(s,1H),2.52(t,2H),2.14(s,2H),1.48(t2H),0.93(s,6H)；C10H13ClN2的MS(EI)：197(MH+).
使用类似的合成技术并且在步骤1或2中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。除非另有说明，否则替代起始原料可市售得到。
4-氯-6-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法；在步骤2中使用4-甲基-2-氧代-环戊烷羧酸甲酯(J.Chem.Soc.Perkin Trans11987,7,1485-8)来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(s,1H),3.20(m,2H),2.70(m,3H),1.22(d,3H)。C8H9ClN2的GC/MS(EI)：168(M+).
4-氯-6-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法；在步骤2中使用1-环丙基-4-氧代-3-哌啶羧酸甲酯(Heterocycles,1999,50(2),867-874)来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(s,1H),3.79(s,2H),2.98(m,4H),1.88(m,1H),0.60(m,2H),0.54(m,2H)。C10H12ClN3的MS(EI)：210(MH+).
4-氯-6-环丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用1-环丙基-4-氧代-3-吡咯烷羧酸甲酯来制备。C9H10ClN3的MS(EI)：196(MH+).
4-氯-6-对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用1-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-吡咯烷羧酸乙酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.92(s,1H),7.14(d,2H),6.62(d,2H),4.70(m,4H),2.30(s,3H)。C13H12ClN3的MS(EI)：246(MH+).
4-氯-7-甲基-7-苯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4-甲基-2-氧代-4-苯基环己烷羧酸甲酯(J.Org.Chem.1991,56(21),6199-205)来制备。C15H15ClN2的MS(EI)：259(MH+).
4-氯-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶：其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用2-氧代-5-苯基环戊烷羧酸乙酯来合成。C13H11ClN2的MS(EI)：231(MH+).
4-氯-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉：其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用4,4-二甲基-2-氧代环己烷羧酸乙酯来合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.91(s,1H),2.90(s,2H),2.88(tr,2H),1.73(tr,2H),1,07(s,6H)；C10H13ClN2的MS(EI)：197(MH+).
4'-氯-7',8'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,6'-喹唑啉]。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用螺[2.5]辛-6-酮来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s,1H),3.00(t,2H),2.63(s,2H),1.69(t,2H),0.52(s,4H)；C10H11ClN2的MS(EI)：194(M+).
4-氯-6,6-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4,4-二氟环己酮来合成。C8H7ClF2N2的MS(EI)：204(M+).
(R)-4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(R)-3-甲基环己酮来合成。C9H11ClN2的MS(EI)：182(M+).
4-氯-2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4-甲基环己酮和在步骤3中使用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：196(M+).
4-氯-6-乙基-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4-乙基环己酮和在步骤3中使用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺来合成。C11H15ClN2的MS(EI)：210(M+).
4-氯-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用2-羟基-4-(三氟甲基)环己-1-烯羧酸甲酯来合成。C9H8ClF3N2的MS(EI)：236(M+).
(反式)-4-氯-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(反式)3,4-二甲基环己酮来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：196(M+).
4-氯-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4-(三氟甲基)环己酮来合成。C9H8ClF3N2的MS(EI)：236(M+).
(S)-4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(S)-3-甲基环己酮(US20060293364)来合成。C9H11ClN2的MS(EI)：182(M+).
4-氯-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用2-羟基-6-(三氟甲基)环己-1-烯羧酸甲酯来合成。C9H8ClF3N2的MS(EI)：236(M+).
4-氯-7-乙烯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用3-乙烯基环己酮(J.Med.Chem.1987,30,1177-1186)来合成。C10H11ClN2的MS(EI)：194(M+).
4-氯-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用2,2-二甲基环己酮来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：196(M+).
4-氯-6,6,7-三甲基-5,6-二氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用3,4,4-三甲基环己-2-烯酮(J.Am.Chem.Soc.1994,116,2902-2913)来合成。C11H13ClN2的MS(EI)：208(M+).
(S)-4-氯-8-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(S)-3-乙烯基环庚酮(其使用在Org.Lett.2003,5,97-99中的(S)-3-乙烯基环己酮的程序，但用(Z)-环庚-2-烯酮来制备)来合成。C11H13ClN2的MS(EI)：208(M+).
4-氯-6,6-二甲基-5,6-二氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4,4-二甲基环己-2-烯酮来合成。C10H11ClN2的MS(ES)：195(MH+).
4-氯-6,6,8-三甲基-5,6-二氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用2,4,4-三甲基环己-2-烯酮来制备。C11H13ClN2的MS(EI)：209(MH+).
4-氯-6,6,7,8-四甲基-5,6-二氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用2,3,4,4-四甲基环己-2-烯酮(J.Org.Chem.1981,46,1515-1521)来合成。C12H15ClN2的MS(EI)：223(MH+).
(S)-4-氯-7-乙基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(S)-3-乙基环己酮(Tetrahedron:Asymmetry,1997,8,1253-1257)来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：197(MH+).
试剂制备例4
Figure BDA00003557628802141
步骤1：将4-甲基-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(0.42g，2.69mmol)、2-甲基-2-硫代异脲硫酸盐(1.10g，7.9mmol)和氢氧化钾(0.50g，8.9mmol)在水(12mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟，然后加热回流4小时。通过加入冰将反应冷却至0℃，形成沉淀。通过过滤除去固体产物，将滤饼干燥，得到6-甲基-2-(甲基硫基)-6,7-二氢-3H-环戊并[d]嘧啶-4(5H)-酮(0.19g，43%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.87(m,2H),2.53(s,3H),2.37(m,2H),2.28(s,3H),1.49(m,1H),1.02(d,3H).
步骤2：将6-甲基-2-(甲基硫基)-6,7-二氢-3H-环戊并[d]嘧啶-4(5H)-酮(0.19g，0.97mmol)在***(5.0mL)中的溶液加热至95℃达1小时。冷却后浓缩反应，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用冷水(25mL)、0.1M氢氧化钠水溶液(25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶(***/己烷,1:10)对残余物进行色谱分离，将含有产物的馏分浓缩。将由此获得的残余物进一步通过制备型反相HPLC(0.1%醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，得到4-氯-6-甲基-2-(甲基硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(25mg，12%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：3.12(m,2H),2.61(m,2H),2.56(s,3H),1.25(m,1H),1.18(d,3H)；C9H11ClN2S的MS(EI)：215(MH+).
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
4-氯-2-(甲基硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例4的方法，通过用碘甲烷进行1,2,3,5,6,7-六氢-2-硫代-4H-环戊并嘧啶-4-酮S-烷基化替换步骤1并且进行步骤2来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.00(tr,2H),2.92(tr,2H),2.56(s,3H),2.14(m,2H).
2-(苄基硫基)-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例4的方法，通过用苄基溴进行1,2,3,5,6,7-六氢-2-硫代-4H-环戊并嘧啶-4-酮S-烷基化替换步骤1并且进行步骤2来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(d,2H),7.27(tr,2H),7.22-7.18(m,1H),4.38(s,2H),2.95(tr,2H),2.86(tr,2H),2.08(m,2H).
4-氯-2-(乙基硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例4的方法，通过用碘乙烷进行1,2,3,5,6,7-六氢-2-硫代-4H-环戊并嘧啶-4-酮S-烷基化替换步骤1并且进行步骤2来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.08(q,2H),2.93(tr,2H),2.86(tr,2H),2.08(m,2H),1.32(tr,3H).
试剂制备例5
步骤1：在N2(g)下、将4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(3.0g，19.0mmol)和碳酸钾(7.86g，56.9mmol)在THF(40mL)中的溶液在室温搅拌3h。将混合物冷却至0℃，于5min内滴加甲基碘(3.23g，22.8mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌16h。然后过滤和浓缩提供2,4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(2.89g，89%收率)，为澄清的黄色油状物，其不需进一步纯化即可使用。C9H16O3的MS(EI)：172(MH+).
步骤2：向无水乙醇(110mL)加入金属钠(1.16g，50.4mmol)，搅拌混合物直至完全溶解。向该溶液加入硫脲(1.79g，23.5mmol)和2,4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(2.89g，16.8mmol)。将反应混合物在85℃搅拌20h，然后冷却，浓缩。将残余物用水稀释，用1N氢氯酸将pH调节至4，然后用乙酸乙酯萃取(3x80mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，提供6-异丙基-5-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(2.40g，78%收率)，为棕褐色固体，其不需进一步纯化即可使用。C8H12N2OS:185(MH+).
步骤3：向30%过氧化氢(12mL)和水(23mL)的溶液缓慢加入6-异丙基-5-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1.0g，5.4mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3h。冷却至室温后，缓慢加入饱和碳酸钠，直至pH达到10。向该混合物缓慢加入1M硫代硫酸钠溶液直至淬灭残余物过氧化物，然后将水溶液浓缩至干。将残余物悬浮在氯仿(100mL)中，过滤，除去无机盐，将滤液浓缩，提供6-异丙基-5-甲基嘧啶-4-醇(0.25g，30%收率)，为白色固体，其不需进一步纯化即可使用。C8H12N2O的MS(EI)：153(MH+).
步骤4：向6-异丙基-5-甲基嘧啶-4-醇(0.25g，1.6mmol)加入纯***(5mL)，将混合物在70℃搅拌3h。冷却至室温后，浓缩溶液，用水稀释，然后通过分批加入饱和碳酸钠溶液来中和。将含水混合物用乙酸乙酯萃取，将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩提供4-氯-6-异丙基-5-甲基嘧啶(30mg，11%收率)，为褐色油状物，其不需进一步纯化即可使用。C8H11ClN2的MS(EI)：170(MH+).
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和(溴甲基)环丙烷来合成。C9H11ClN2的MS(EI)：182(MH).
4-氯-5-(4-氯苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(溴甲基)-4-氯苯来合成。C12H10Cl2N2的MS(EI)：254(MH+).
4-氯-5-(3,5-二氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(溴甲基)-3,5-二氟苯来合成。C12H9ClF2N2的MS(EI)：255(MH+).
4-氯-6-甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯来合成。C13H10ClF3N2的MS(EI)：287(MH+).
4-氯-5-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和甲烷磺酸1-(3-氟苯基)乙酯来合成。C13H12ClFN2的MS(EI)：251(MH+).
4-氯-5-(4-氯-3-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯来合成。C12H9Cl2FN2的MS(EI)：272(MH+).
4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(溴甲基)-4-氟苯来合成。C12H10ClFN2的MS(EI)：237(MH+).
4-氯-5-(2-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(溴甲基)-2-氟苯来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.79(1H),7.28至7.12(m,1H),7.14to6.97(m,2H),6.82(dd,1H),4.19(s,2H),2.47(s,3H),C12H10ClFN2的GC-MS：236(M+).
4-氯-5-乙基-6-异丙基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用异丁酰乙酸乙酯和碘乙烷来制备。C9H13ClN2的MS(EI)：184(M+).
5-苄基-4-氯-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤2中使用2-苄基乙酰乙酸乙酯来制备。C12H11ClN2的MS(EI)：219(MH+).
4-氯-6-乙基-5-甲基-嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代戊酸甲酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.74(s,1H),2.85(q,2H),2.39(s,3H),1.30(t,3H)；C7H9ClN2的MS(EI)：158(MH+).
4-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例5的方法，在步骤2中使用2-氧代环己烷羧酸乙酯来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.7(s,1H),2.90(m,2H),2.78(m,2H),1.88(m,4H)。C8H9ClN2的MS(EI)：169(MH+).
4-氯-5,6-二乙基-嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代戊酸甲酯和碘乙烷来制备。
4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和2-碘丙烷来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70(s,1H),3.49(h,1H),2.60(s,3H),1.34(d,6H)；C8H11ClN2的MS(EI)：171(MH+).
4-氯-5-异丁基-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-碘-2-甲基丙烷来制备。C9H13ClN2的MS(EI)：184(M+).
5-苄基-4-氯-6-乙基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代戊酸甲酯和苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.83(s,1H),7.27(m,3H),7.08(m,2H),4.22(s,2H),2.79(q,2H),1.20(t,3H)；C13H13ClN2的MS(EI)：234(MH+).
4-氯-5-(3-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-氟苄基溴来制备。C12H10ClFN2的MS(EI)：237(MH+).
4-氯-5-(3-氯苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-氯苄基溴来制备。C12H10Cl2N2的MS(EI)：253(MH+).
4-氯-6-甲基-5-苯氧基-嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤2中使用3-氧代-2苯氧基丁酸乙酯来制备。C11H9ClN2O的MS(EI)：221(MH+).
4-氯-6-甲基-5-(1-苯基乙基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和(1-溴乙基)苯来制备。C13H13ClN2的MS(EI)：233(MH+).
4-氯-5-(2-氯苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和2-氯苄基溴来制备。
4-氯-6-甲基-5-(4-甲基苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和4-甲基苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.76(s,1H),7.10(d,2H),6.99(d,2H),4.15(s,2H),2.50(s,3H),2.32(s,3H)；C13H13ClN2的MS(EI)：233(MH+).
4-氯-5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和4-甲氧基苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.76(s,1H),7.02(d,2H),6.83(d,2H),4.13(s,2H),3.78(s,3H),2.51(s,3H)；C13H13ClN2O的MS(EI)：249(MH+).
4-氯-5-(3-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-甲氧基苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.81(s,1H),7.22(m,1H),6.81(m,1H),6.70(s,1H),6.63(d,1H),4.17(s,2H),3.71(s,3H),2.47(s,3H)；C13H13ClN2O的MS(EI)：249(MH+).
4-氯-6-甲基-5-(3-甲基苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-甲基苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.77(s,1H),7.18(m,1H),7.05(d,1H),6.88(m,2H),4.16(s,2H),2.50(s,3H),2.31(s,3H)；C13H13ClN2的MS(EI)：233(MH+).
5-苄基-4-氯嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤2中使用2-苄基-3-羟基丙烯酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.1974,96,2121-2129)来制备。C11H93ClN2的MS(EI)：205(MH+).
4-氯-5-(3-氯-5-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-氯-5-氟苄基溴来制备。C12H9Cl2FN2的MS(EI)：271(MH+).
4-氯-5-(2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和2-甲氧基l苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.71(s,1H),7.23(m,1H),6.98(d,1H),6.83(m,1H),6.71(d,1H),4.16(s,2H),3.85(s,3H),2.45(s,3H).
4-氯-6-甲基-5-(2-甲基苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和2-甲基苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.77(s,1H),7.23(d,1H),7.12(m,1H),7.03(m,1H),6.45(d,1H),4.16(s,2H),2.43(s,3H),2.42(s,3H).
4-氯-5-(3,4-二氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3,4-二氟苄基溴来制备。C12H9ClF2N2的MS(EI)：255(MH+).
4-氯-6-甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯来制备。C13H10ClF3N2的MS(EI)：287(MH+).
5-苄基-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和苄基溴来制备。C12H8ClF3N2的MS(EI)：272(M+).
4-氯-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。根据试剂制备例5的方法，在步骤2中使用4,4-二甲基-2-氧代-环戊烷羧酸乙酯来制备。C9H11ClN2的MS(EI)：183(MH+).
试剂制备例6
6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺
步骤1：向4,6-二氯-5-甲基嘧啶(2.27g，13.9mmol)和苯胺(1.0g，10.7mmol)在异丙醇(15mL)中的混合物加入浓盐酸水溶液(1.5mL)，加热回流2.5h。然后浓缩混合物，将残余物用乙酸乙酯：异丙醇4:1研磨。通过过滤收集固体，用另外的乙酸乙酯:异丙醇4:1洗涤，然后干燥，得到6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(2.0g，67%收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.85(s,1H),8.26(s,1H),7.60(d,2H),7.35(tr,2H),7.11(tr,1H),2.31(s,3H)。C11H10ClN3的MS(EI)：220(MH+).
试剂制备例8
Figure BDA00003557628802211
步骤1：在室温、向叔丁醇钾(10.6g，95.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液加入乙酰乙酸甲酯(10.0g，86.0mmol)和叔丁醇(0.83mL，8.6mmol)。将所得溶液搅拌1h，然后加入4-氟苄基溴(11.2mL，90mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在水与乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取(3x)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物的硅胶柱色谱法(在己烷中的520%乙酸乙酯)得到2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯(14.5g，75%收率)，为无色油状物，其不需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：向乙脒盐酸盐(0.54g，5.71mmol)在甲醇(8mL)中的悬浮液加入甲醇钠在甲醇(1.1mL，5.7mmol)中的30%溶液，将所得溶液在室温搅拌45min。然后，滴加2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯(0.80g，3.57mmol)在甲醇(3mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌22h。加入水(100mL)，将混合物用氯仿萃取(4x50mL)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，提供5-(4-氟苄基)-2,6-二甲基嘧啶-4-醇(0.74g，89%收率)，为无色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.21(m,2H),6.96(m,2H),3.84(s,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H)；C13H13FN2O的MS(EI)：233(MH+).
步骤3：将5-(4-氟苄基)-2,6-二甲基嘧啶-4-醇(730mg，3.14mmol)在***(10mL)中的溶液在60℃搅拌90min。浓缩反应混合物，将乙酸乙酯(50mL)加至残余物中。将有机溶液用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物的硅胶柱色谱法(在己烷中的5-40%乙酸乙酯)得到4-氯-5-(4-氟苄基)-2,6-二甲基嘧啶(527mg，67%收率)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(m,2H),6.98(m,2H),4.12(s,2H),2.67(s,3H),2.45(s,3H)；C13H12ClFN2的MS(EI)：250(M+).
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用4-甲基-2-氧代环己烷羧酸乙酯和甲脒甲酸盐来制备。C9H11ClN2的GC-MS：182(M+).
4-氯-6-乙基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用5-乙基-2-氧代环己烷羧酸甲酯和甲脒甲酸盐来制备。C10H13ClN2的GC-MS：196(M+).
4-氯-5-乙基-2,6-二甲基嘧啶。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤1中使用乙基碘来合成。C8H11ClN2的MS(EI)：171(MH+).
4-氯-5-(环丙基甲基)-2,6-二甲基嘧啶。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤1中使用环丙基甲基溴来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：197(MH+).
4-氯-2,6,6-三甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用5,5-二甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯来合成。C11H15ClN2的MS(EI)：211(MH+).
4-氯-6,6-二甲基-2-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用2-羟基-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸酯和甲基吡啶脒盐酸盐来合成。C15H16ClN3的MS(ES)：274(MH+).
2-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)丙-2-醇。其根据试剂制备例8的方法，在步骤2中使用2-羟基-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸酯和2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐来合成。C13H19ClN2的MS(ES)：255(MH+).
4-氯-2,6-二甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤1中使用2-碘丙烷来合成。C9H13ClN2的MS(EI)：185(MH+).
(7S)-4-氯-7-乙基-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用(4S)-4-乙基-2-氧代环己烷羧酸甲酯(试剂制备例3)来合成。C11H15ClN2的MS(EI)：211(MH+).
4-氯-6,6-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用1-吡咯烷丙脒来合成。C16H24ClN3的MS(EI)：294(MH+).
试剂制备例9
Figure BDA00003557628802241
步骤1：在-78℃、向2-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯(J.Bioorg.Med.Chem.2007,1106-1116)(2.4g，9.78mmol)在THF(35mL)中的溶液滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF(11mL)中的1M溶液。将溶液升温至0℃，在此温度下搅拌1h，然后再次冷却至-78℃。一次性加入3-氟苯甲醛(1.3mL，12.7mmol)。将反应搅拌4h，同时使其缓慢升温至0℃。然后，加入饱和氯化铵(20mL)，将各层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，将合并的有机层用饱和氯化钠(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶色谱法(梯度20-100%在己烷中的乙酸乙酯)得到3-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯(2.4g，66%收率)，为非对映体混合物。C21H20FNO4的MS(EI)：370.1(MH+).
步骤2：在0℃、将甲磺酰氯(0.31mL，3.97mmol)一次性加至3-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯(0.73g，1.98mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌1h。加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，将各层分离，将水层用乙酸乙酯萃取(3x5mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到3-{(3-氟苯基)[甲基磺酰基)氧基]甲基}-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯。C22H22FNO6S的MS(EI)：448.1(MH+).
步骤3：将来自步骤2的3-{(3-氟苯基)[甲基磺酰基)氧基]甲基}-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯溶解于THF(30mL)中，一次性加入叔丁醇钾(1.11g，9.9mmol)。15min后将反应混合物用饱和氯化铵(20mL)淬灭。将各层分离，将水层用5:1氯仿/异丙醇(3x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的10%甲醇)得到3-[(3-氟苯基)甲基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(0.230g，两步收率为53%)1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(d,1H),7.18-7.13(m,1H),6.97(d,1H),6.87-6.79(m,2H),6.35(d,1H),3.91(s,2H),2.22(s,3H)。C13H12FNO的MS(EI)：218.1(MH+).
步骤4：将3-[(3-氟苯基)甲基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(0.07g，0.32mmol)在***(3mL)中的溶液加热至55℃达16h。然后将溶液冷却至室温，浓缩。将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用5%碳酸氢钠(2×5mL)和饱和氯化钠(5mL)洗涤,经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到4-氯-3-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.33(d.1H),7.30-7.23(m,2H),6.92-6.85(m,2H),6.76(d,1H),4.22(s,2H),2.54(s,3H)。C13H11ClF的MS(EI)：236.0(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
3-苄基-4-氯-2-甲基吡啶。其根据试剂制备例9的方法，在步骤1中使用苯甲醛来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.30(d,1H),7.29-7.19(m,4H),7.08(d,2H),4.22(s,2H),2.51(s,3H)；C13H12ClN的MS(EI)：218(MH+)。
4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲基吡啶。其根据试剂制备例9的方法，在步骤1中使用4-氟苯甲醛来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.32(d,1H),7.29(d,1H),7.05-6.95(m,4H),4.19(s,2H),2.54(s,3H)；C13H11ClFN的MS(EI)：236(MH+)。
试剂制备例10
步骤1：在0℃、向3-溴丁酸乙酯(6.0mL，42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入哌啶(8.0mL，80mmol)，将混合物升温至室温，然后搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水和2.0M氢氧化钠水溶液(4:1v/v)的溶液洗涤。然后将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为褐色油状物的4-哌啶-1-基丁酸乙酯(6.8g，81%收率)。C11H21NO2的MS(EI)：200(MH+)。
步骤2：向氢氧化钾(11g，0.20mol)在水(40mL)中的溶液加入4-哌啶-1-基丁酸乙酯(6.8g，34mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，将混合物在35℃搅拌2小时。将反应通过滴加37%盐酸水溶液(15mL)淬灭，浓缩混合物然后在真空下干燥。将残余物悬浮在氯仿(100mL)中，然后加入催化的N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，然后滴加草酰氯(15mL，170mmol)，将混合物在25℃搅拌18小时。浓缩反应混合物，得到粗4-哌啶-1-基丁酰氯盐酸盐。向4-哌啶-1-基丁酰氯盐酸盐(约40mmol)和2-甲基-2-硫代异脲硫酸盐(5.6g，20mmol)在乙腈(100mL)中的悬浮液中一次性加入三乙胺(20mL，0.27mol)，同时在冰浴中冷却。然后在1h内将反应升温至25℃。用乙腈洗涤(100mL)将反应混合物滤过硅藻土。浓缩滤液，得到为褐色油状物的N,N’-二-(4-哌啶-1-基丁酰基)亚胺基硫代氨基甲酸甲酯(10.6g，79%收率)，其不需进一步纯化即可使用。C20H36N4O2S的MS(EI)：397(MH+)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，二氨基甲酸二-[2-(甲氧基)乙氧基][(甲基硫基)亚甲基]酯根据试剂制备例10的方法，在步骤2中使用氯甲酸2-甲氧基乙酯来合成。C10H18N2O6S的MS(EI)：295(MH+)。
试剂制备例11
步骤1：向冷却在冰浴中的6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.40g，16.0mmol)和二异丙基乙胺(6.5mL，65mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液滴加氯甲酸异丁酯(2.51mL，19.2mmol)，将混合物升温至室温。1小时后将反应用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(60mL)、10%柠檬酸水溶液(40mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至浆液。将残余物用***(100mL)研磨，通过过滤分离固体，得到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(2.3g，46%收率)。C12H14BrN3O2的MS(EI)：313(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，根据试剂制备例11的方法，在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-咪唑和氯甲酸异丁酯来制备2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸异丁酯。C14H15BrN2O2的MS(EI)：324(MH+)。
6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸异丁酯。其根据试剂制备例11的方法，在步骤1中使用5-溴-1H-苯并[d]咪唑来制备。C12H13BrN2O2的MS(EI)：297/299(MH+)。
试剂制备例12
5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑
5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑根据在(Bioorg.and Med.Chem.Lett.2003,13,2485-2488)中所述的方法由1,4-二溴-2-硝基苯分3步制备。C9H9BrN2的MS(EI)：226(MH+)。
试剂制备例13
N-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺
步骤1：向硫氰酸铵(0.4g，5.0mmol)在丙酮(5mL)中的溶液缓慢加入苯甲酰氯(0.6mL，5.0mmol)，将悬浮液加热回流10分钟。然后加入6-溴-2-氯-3-吡啶胺(1.0g，4.8mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，将反应混合物回流1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并且用乙酸乙酯(250mL)分配。将各层分离，将水层进一步用乙酸乙酯萃取(2×，100mL)。将合并的有机层用盐水(2×，100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩直至形成悬浮液。将白色固体通过过滤收集，得到N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(1.6g，89%)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.62(brs,1H),12.00(brs,1H),8.37(d,1H),8.00(2d,2H),7.79(d,1H),7.69(t,1H),7.57(t,2H)。C13H9BrClN3OS的MS(EI)：370(MH+)。
步骤2：将N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(1.5g，4.0mmol)和乙醇钠(0.54g，8.0mmol)在1-甲基-2-吡啶烷酮(10mL)中的溶液加热至120℃达8小时。将反应混合物冷却至室温后，将混合物倒入水中。将所得固体通过过滤收集，然后用水和***相继洗涤。将滤饼干燥，得到N-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.02g，76%)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.2(brs,1H),8.16-8.10(m,3H),7.72(d,1H),7.70(t,1H),7.59(t,2H)。C13H8BrN3OS的MS(EI)：336(MH+)。
试剂制备例14
步骤1：向2-氨基-5-溴吡啶(5.0g，29mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液以滴加的方式加入异硫氰酸乙氧基羰酯(3.4mL，29mmol)，将混合物在室温搅拌18h。然后浓缩混合物，将残余物用在己烷中的10%乙酸乙酯研磨。通过过滤收集固体，干燥，得到为无色固体的{[(5-溴吡啶-2-基)氨基]硫代碳酰基}氨基甲酸乙酯(6.2g，69%)。C9H10BrN3O2S的MS(EI)：305(MH+)。
步骤2：根据在文献中的方法将氨基甲酸{[(5-溴吡啶-2-基)氨基]硫代碳酰基}酯转化为6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺，参见1)Monatshefte fuer Chemie,1983,114(6-7),789-98和2)Synthesis,2003,11,1649-1652。因此，将羟胺盐酸盐(375mg，5.4mmol)和DIPEA(560uL，3.2mmol)在1:1甲醇：乙醇(8mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，然后加入氨基甲酸{[(5-溴吡啶-2-基)氨基]硫代碳酰基}酯(500mg，1.62mmol)将所得悬浮液在室温搅拌2h，然后升至60℃，再搅拌2h。然后将所得溶液冷却至室温，浓缩。然后将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到为无色结晶固体的6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(340mg，98%收率)。C6H5BrN4的MS(EI)：214(MH+)。
步骤3：将6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(340mg，1.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(370mg，1.6mmol)和催化的DMAP在THF(5mL)中的溶液在35℃搅拌18h。然后加入另外等量的二碳酸二叔丁酯，继续搅拌48h。然后将溶液用乙酸乙酯和水分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，通过过滤除去不可溶的起始物质。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化，得到为灰白色固体的二-(1,1-二甲基乙基)(6-溴[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)亚胺基二碳酸酯(284mg，43%收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.45(s,1H),7.91(d,1H),7.86(d,1H),1.41(s,18H)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，二(1,1-二甲基乙基)(5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)亚胺基二碳酸酯根据试剂制备例14的方法，在步骤3中使用5-溴-4-甲基噻唑-2-胺并且在回流温度下进行保护步骤来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.30(s,3H),1.53(s,18H)。
试剂制备例15
6-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶和6-溴-3-三苯甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
步骤1：将2,3-二氨基-5-溴吡啶(3.0g，16.00mmol)在甲酸(30mL)中的悬液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温后，将其浓缩，使残余物溶于在甲苯中的50%乙酸乙酯(100mL)，然后浓缩，将该方法重复一次以上以除去过量甲酸。将所得固体用乙酸乙酯研磨，通过过滤收集固体残余物，得到6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.7g，95%)。C6H4BrN3的GCMS(EI)：198(M+)。
步骤2：在0℃、向6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.7g，11.0mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液加入在矿物油中的60%氢化钠(0.53g，13.2mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后加入三苯基甲基氯(3.2g，11.55mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后通过小心加入水来淬灭，然后用乙酸乙酯(250mL)淬灭。将有机相用10%柠檬酸水溶液(2×，100mL)、盐水(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯9:1至4:1)提供6-溴-3-三苯甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.8g，37%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.18(d,1H),8.14(d,1H),8.02(s,1H),7.36-7.28(m,10H),7.18-7.14(m,5H)和6-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.9g，60%)1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.50(d,1H),8.14(s,1H),7.38-7.34(m,10H),7.16-7.12(m,5H),6.84(d,1H)。
试剂制备例16
N-(7-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：向7-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基胺(使用WO2006038116中的程序来制备)(0.150g，0.704mmol)、二异丙基乙胺(0.363g，2.81mmol)、催化的DMAP(0.09g，0.07mmol)在无水THF(4mL)中的溶液加入乙酸酐(0.216g，2.11mmol)。在N2(g)下将反应混合物在50℃搅拌22h。冷却至室温后，浓缩混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，然后残余物的硅胶柱色谱法(95:5二氯甲烷/甲醇)，得到为褐色油状物的N-(7-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.170g，95%收率)。C8H7BrN4O的MS(EI)：256(MH+)。
试剂制备例17：1-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺
Figure BDA00003557628802311
步骤1：向5,5-二甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯(6.0g，33mmol)和2-氯乙脒盐酸盐(4.6g，36mmol)在甲醇(30mL)中的溶液加入甲醇钠(4.4M于MeOH中的溶液，9.0mL，40mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供2-(氯甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇(4.2g，57%收率)，为白色固体。C11H15ClN2O的MS(ES)：227(MH+)。
步骤2：向2-(氯甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇(2.5g，11mmol)在THF(10mL)中的溶液二甲胺(2M于THF中，16.5mL，33mmol)。将反应混合物加热(60℃)2小时，然后在乙酸乙酯与碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，提供2-((二甲基氨基)甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇，其无需纯化即可用于步骤3。C13H21N3O的MS(ES)：236(MH+)。
步骤3：向来自步骤2的最终残余物在CHCl3(10mL)中的溶液加入POCl3(10mL)。将反应混合物加热(90℃)2小时，浓缩。将残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间分配，将所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过在氯仿中硅胶色谱法(在甲醇中的5-10%浓氨水)纯化提供1-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺(1.3g，48%收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.52(s,2H),3.02(s,6H),2.98(t,2H),2.61(s,2H),1.71(t,2H),1.06(s,6H)；C13H20ClN3的MS(ES)：254(MH+)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，制备下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
(S)-4-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用(S)-3-氟吡咯烷来合成。C15H21ClFN3的MS(ES)：298(MH+)。
(R)-4-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用(R)-3-氟吡咯烷来合成。C15H21ClFN3的MS(ES)：298(MH+)。
4-氯-2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用3,3-二氟吡咯烷来合成。C15H20ClF2N3的MS(ES)：316(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基乙胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用N-甲基乙胺来合成。C14H22ClN3的MS(ES)：268(MH+)。
4-氯-6,6-二甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用哌啶来合成。C16H24ClN3的MS(ES)：294(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基丙-2-胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用N-甲基丙-2-胺来合成。C15H24ClN3的MS(ES)：282(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基环丙胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用N-甲基环丙胺来合成。C15H22ClN3的MS(ES)：280(MH+)。
(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(异丙基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用丙烷-2-胺，然后Cbz保护来合成。C22H28ClN3O2的MS(ES)：402(MH+)。
4-氯-6,6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用吡咯烷来合成。C15H22ClN3的MS(ES)：280(MH+)。
(S)-1-(4-氯-7-乙基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用4-乙基-2-羟基环己-1-烯羧酸(S)-甲酯来合成。C13H20ClN3的MS(ES)：254(MH+)。
乙酸{4-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-2-基}甲酯。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用2-(氯甲基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-醇和在乙酸中的乙酸钠来合成。C15H14ClFN2O2的MS(ES)：309(MH+)。
4-氯-2-(甲氧基甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用甲醇钠来合成。C12H17ClN2O的MS(ES)：241(MH+)。
(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(乙基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用乙胺，然后Cbz保护来制备。C21H26ClN3O2的MS(EI)：388(MH+)。
(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(2-氟乙基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2使用氟乙胺，然后Cbz保护来制备。C21H25ClFN3O2的MS(EI)：406(MH+)。
N-[(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]环丙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用环丙胺来制备。C14H20ClN3的MS(EI)：266(MH+)。
(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(环丁基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用环丁基胺，然后Cbz保护来制备。C23H28ClN3O2的MS(EI)：414(MH+)。
1-(4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤1中使用2-(环丙基甲基)-3-氧代丁酸甲酯(试剂制备例8)来制备。C12H18ClN3的MS(EI)：240(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-乙基乙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用二乙胺来制备。C15H24ClN3的MS(EI)：282(MH+)。
4-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)吗啉。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用吗啉来制备。C15H22ClN3O的MS(EI)：296(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-乙基丙-2-胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用乙基异丙胺来制备。C16H26ClN3的MS(EI)：296(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-2-甲基丙-2-胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用叔丁基胺来制备。C15H24ClN3的MS(EI)：282(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-2-甲基丙-1-胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用异丁胺来制备。C15H24ClN3的MS(EI)：282(MH+)。
(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(2,2-二氟乙基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用2,2-二氟乙胺，然后Cbz保护来制备。C21H24ClF2N3O2的MS(EI)：424(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-2,2,2-三氟乙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用2,2,2-三氟乙胺来制备。C13H17ClF3N3的MS(EI)：308(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-1-环丙基乙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用1-环丙基乙胺来制备。C16H24ClN3的MS(EI)：294(MH+)。
乙酸(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用乙酸钾来制备。C13H17ClN2O2的MS(EI)：269(MH+)。
(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(环戊基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用环戊基胺，然后Cbz保护来制备。C24H30ClN3O2的MS(EI)：428(MH+)。
2-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基氨基)丙酸乙酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用丙氨酸乙酯来制备。C16H24ClN3O2的MS(EI)：326(MH+)。
1-(4-氯-5,6-二甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤1中在步骤2中使用2-甲基-3-氧代丁酸甲酯来制备。C9H14ClN3的MS(EI)：200(MH+)。
1-(4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯来合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.08-7.05(m,2H),7.00-6.96(m,2H),4.14(s,2H),3.68(s,2H),2.51(s,3H),2.38(s,6H)。
1-(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-乙酰基-3-甲基丁酸甲酯来合成。C11H18N3Cl的MS(EI)：228,230(MH+,Cl同位素模式)。
(S)-仲丁基((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用(S)-丁-2-胺，然后在步骤3之前进行Cbz保护来合成。C23H30ClN3O2的MS(ES)：416(MH+)。
(R)-仲丁基((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用(R)-丁-2-胺，然后在步骤3之前进行Cbz保护来合成。C23H30ClN3O2的MS(ES)：416(MH+)。
1-(4-氯-6-乙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-甲基-3-氧代戊酸甲酯来合成。C10H16ClN3的MS(ES)：214(MH+)。
1-(4-氯-5-异丙基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(Elaridi等人Tetrahedron：Asymmetry2005,16(7),1309-1319)来合成。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用甲胺，然后在步骤3之前保护成2-硝基苯磺酰胺来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.13(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.61-7.57(m,1H),4.69(s,2H),3.08(d,3H),2.73(t,2H),2.47(s,2H),1.60(t,2H),1.01(s,6H)；C18H21ClN4O4S的MS(ES)：425(MH+)。
N-((4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2使用氨，然后在步骤3之前进行甲磺酰化来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.49(d,2H),3.01(s,3H),2.90(t,2H),2.54(s,2H),1.67(t,2H),1.05(s,6H)；C12H18ClN3O2S的MS(ES)：304(MH+)。
1-(4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-乙基-3-氧代丁酸乙酯来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(s,2H),2.78(q,2H),2.58(s,3H),2.36(s,6H),1.19(t,3H)；C10H16ClN3的MS(ES)：214(MH+)。
4-氯-6,6-二甲基-2-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用在N,N-二甲基甲酰胺中的氢化钠和2-甲氧基乙醇来合成。C14H21ClN2O2的MS(ES)：285(MH+)。
N-[(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]-2-(甲氧基)乙胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用2-甲氧基乙胺来合成。C14H22ClN3O的MS(ES)：284(MH+)。
N-((4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)甲基)环丙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤1中使用2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯并且在步骤2中使用环丙胺来制备。C16H17ClFN3的MS(EI)：306(MH+)。
1-(4-氯-7-甲氧基-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用5,5-二甲基-2-氧代环己-3-烯羧酸甲酯(Can.J.Chem.,1981,59,601-608)来制备。C14H22ClN3O的MS(ES)：284(MH+)。
试剂制备例18：(2R)-2-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯。
步骤1：在室温、向甲醇钠(30wt%于甲醇中，8mg，0.05mmol)加入(R)-2-氰基吡咯烷-1-羧酸苄酯(189mg，0.82mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，将反应混合物搅拌1小时。加入氯化铵(44mg，0.82mmol)，再继续搅拌2小时，然后加入5,5-二甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯(100mg，0.54mmol)和甲醇钠(30wt%于甲醇中，293mg，1.63mmol)。继续搅拌2小时以上。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用1N盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取液用水(20mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过梯度快速色谱法(在己烷中的25%-95%乙酸乙酯)纯化，得到(2R)-2-(4-羟基-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(186mg，90%)。C22H27N3O3的MS(EI)：381(MH+)。
步骤2：将(2R)-2-(4-羟基-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(150mg，0.39mmol)和***(1mL)在氯仿(3mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。将混合物搅拌15分钟，通过加入固体碳酸氢钠将pH维持在7以上。将有机层分离，用水(10mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到(2R)-2-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(117mg，74%)。C22H26ClN3O2的MS(EI)：400(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始物质取代，制备了下列本法发明试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
(2S)-2-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯。其根据试剂制备例18的方法，通过在步骤1中使用2-氰基吡咯烷-1-羧酸(S)-苄酯(118mg，75%)来制备。C22H26ClN3O2的MS(EI)：400(MH+)。
2-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯。其根据试剂制备例18的方法，通过在步骤1中使用2-氰基吡咯烷-1-羧酸(R,S)-苄酯(118mg，75%)来制备。C22H26ClN3O2的MS(EI)：400(MH+)。
试剂制备例19：{[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}甲基氨基甲酸苯基甲酯。
步骤1：向2-[(苄基氧基羰基)(甲基)氨基]乙酸(0.42g，1.88mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.75g，1.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.72mL，4.12mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入5-溴-2,3-二氨基吡啶(0.35g，1.86mmol)，然后搅拌16小时。将其用乙酸乙酯(50mL)稀释，用氯化锂水溶液(2×20mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度快速色谱法(在己烷中的35%-85%乙酸乙酯)提供{2-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.70g，96%)。C16H17BrN4O3的MS(EI)：394(MH+)。
步骤2：将{2-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.30g，0.76mmol)在乙酸(7.5mL)中的溶液在微波仪(250W)中于120℃加热30min。冷却至室温后，浓缩反应混合物，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8。通过过滤收集沉淀固体，用水洗涤，真空干燥，得到[(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.22g，76%)。C16H15BrN4O2的MS(EI)：376(MH+)。
步骤3：向[(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.22g，0.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液加入在矿物油中的60%氢化钠(56mg，1.48mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.11mL，0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过小心加入饱和氯化铵水溶液来淬灭，用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机层分离，用10%柠檬酸水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度快速色谱法(在己烷中的15%-35%乙酸乙酯)得到{[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.28g，93%)。C22H29BrN4O3Si的MS(EI)：506(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1或步骤2和步骤3中用替代起始物质和试剂取代，制备了下列本发明试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
{(1R)-1-[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基}({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基甲酸苯基甲基酯。根据试剂制备例19的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2,3-二氨基吡啶和N-(苄基氧基羰基)-D-丙氨酸和在步骤3中使用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯来合成。C28H43BrN34O4Si2的MS(EI)：636(MH+)。
{(1S)-1-[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基}({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基甲酸苯基甲酯。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2,3-二氨基吡啶和N-(苄基氧基羰基)-L-丙氨酸和在步骤3中使用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯来合成。C28H43BrN34O4Si2的MS(EI)：636(MH+)。
7-溴-2-甲基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和7-溴-2-甲基-1-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤2中使用5-溴吡啶-3,4-二胺和原乙酸三乙酯和在步骤3中使用甲氧基乙氧基甲基氯来合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.83(s,2H),8.44(s,2H),5.88(s,2H),5.66(s,2H),3,36(s,3H),3.37(s,3H),2.98(s,4H),2.91(s,4H),2.73(s,3H),2.75(s,3H)；C11H14BrN3O2的MS(EI)：301(MH+)。
1-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙醇。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤1中使用D,L-乳酸来合成。C8H8BrN3O的MS(EI)：241(MH-)。
6-溴-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤1中使用4-溴苯-1,2-二胺和二氟乙酸并且在步骤3中用二碳酸二叔丁酯进行BOC保护来合成。6-溴-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(步骤2)C8H5BrF2N2的MS(EI)：247,249(MH+，Br同位素模式)。
6-溴-2,4-二甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤1中使用5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺以及使用四氢呋喃中的乙酰氯进行酰化，并且在步骤3中使用二碳酸二叔丁酯进行BOC保护来合成。C14H17BrN2O2的MS(EI)：267,269(M-Boc，Br同位素模式)。
5-溴-6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤2中使用4-溴-5-氟苯-1,2-二胺和原乙酸三乙酯以及在步骤3中用二碳酸二叔丁酯进行BOC保护来合成。C13H14BrFN2O2的MS(EI)：271,273(M-Boc，Br同位素模式)。
5-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤1中使用54-溴-3-氟苯-1,2-二胺和用四氢呋喃中的乙酸酐进行乙酰化，然后在步骤3中用氯甲酸异丁酯处理来合成。C13H14BrN2O2的MS(EI)：328,330(MH+，Br同位素模式)。
6-溴-2-乙基-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤2中使用5-溴-2,3-二氨基吡啶和原丙酸三甲酯和在步骤3中使用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯来合成。C14H22BrN3OSi的MS(EI)：357(MH+)。
6-溴-2-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-羧酸2-甲基丙酯。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2,3-二氨基吡啶以及用环丙基羰酰氯进行酰化，并且在步骤3中用氯甲酸异丁酯处理来合成。C14H16BrN3O2的MS(EI)：339(MH+)。
5-溴-2-(氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤1中使用4-溴苯-1,2-二胺和氟乙酸，然后在步骤3中用氯甲酸异丁酯处理来合成。C13H14BrFN2O2的MS(EI)：330(MH+)。
试剂制备例20
Figure BDA00003557628802411
步骤1：在0℃、向4-甲氧基邻氨基苯甲酸(5.0g，30.0mmol)在四氢呋喃中的10%甲醇中的混合物(100mL)滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M***溶液，18.0mL，36.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过加入冰乙酸(0.1mL)来淬灭。浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠(50mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。将有机层分离，用水(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为油状物的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.4g，定量)。C9H11NO3的MS(EI)：182(MH+)。
步骤2：向2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.4g，30.0mmol)和氯乙腈(2.8mL，45.0mmol)中的混合物加入无水氯化氢(4M于1,4-二噁烷中的溶液，20.0mL，80mmol)，将反应混合物在50℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将所得浆液用***(100mL)稀释，再继续搅拌30分钟。通过过滤收集灰白色沉淀，用***洗涤，真空干燥，提供2-(氯甲基)-7-(甲氧基)喹唑啉-4-醇盐酸盐(7.5g，96%)。C10H9ClN2O2的MS(EI)：225(MH+)。
步骤3：向二甲胺(2M四氢呋喃溶液，40.0mL，80.0mmol)的溶液加入2-(氯甲基)-7-(甲氧基)喹唑啉-4-醇盐酸盐(7.5g，29mmol)，将反应混合物在50℃搅拌90分钟。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在水(100mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。将有机层分离，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到2-[(二甲基氨基)甲基]-7-(甲氧基)喹唑啉-4-醇(6.6g，97%)。C12H15N3O2的MS(EI)：234(MH+)。
步骤4：将2-[(二甲基氨基)甲基]-7-(甲氧基)喹唑啉-4-醇(6.6g，28.0mmol)在氯仿(15.0mL)和***(15.0mL)的混合物中的溶液加热回流90分钟。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠(100mL)与乙酸乙酯(400mL)之间分配，将混合物搅拌30分钟。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠(2×100mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用含有在乙酸乙酯中的0.5%三乙胺的15%甲醇)纯化，提供1-[4-氯-7-(甲氧基)喹唑啉-2-基]-N,N-二甲基甲胺(7.0g，定量)。C12H14ClN3O的MS(EI)：252(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤2中用替代起始物质取代，制备了下列本发明试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
1-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例20的方法，通过在步骤2中使用2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来制备。C11H11ClFN3的MS(EI)：240(MH+)。
试剂制备例21：5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步骤1：向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(207mg，1.05mmol)、氢化钠(29mg，1.21mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入碘甲烷(164mg，1.15mol)，然后在室温搅拌2h。将反应混合物用水小心淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。C8H7BrN2的MS(EI)：209,211(MH+，Br模式)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。5-溴-1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。其根据试剂制备例21的方法，使用碘乙烷来合成。C9H9BrN2的MS(EI)：223,225(MH+，Br模式)。
试剂制备例22：(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇
步骤1：在0℃、向硫代草酰胺乙酯(10.0g，75mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液缓慢加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(13.1g，89mmol)。10min后移除冰浴，将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，得到2-亚氨基-2-(甲基硫基)乙酸乙酯(12.0g,66.6%)，为四氟硼酸盐，其不需进一步纯化即可使用。
步骤2：将2-氨基-4-溴乙酰苯盐酸盐(4.0g，16.0mmol)、乙酸钠(6.1g,90.0mmol)、乙酸(4.6mL，80.0mmol)和2-亚氨基-2-(甲基硫基)乙酸乙酯(7.7g,32.0mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在95℃搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液小心中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机溶液经硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷1:1)纯化，得到4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(3.53g，75.0%)。C12H11BrN2O2的MS(EI)：296(MH+)。
步骤3：在-25℃、向4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.30g,4.40mmol)在THF(30mL)中的溶液缓慢加入红铝(65wt%于甲苯中，2.0mL，6.16mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4h，然后经1小时缓慢升温至0℃，用20%酒石酸钠溶液(30mL)淬灭。将反应用乙酸乙酯(70mL)萃取，将有机层在室温静置3h。分离固体，通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥，提供(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(778mg，71.0%)。C10H9BrN2O的MS(EI)：254.1(MH+)。
试剂制备例25
步骤1：向(R)-吡咯烷-3-醇(32mg，0.37mmol)和碳酸钾(102mg，0.74mmol)在二噁烷(2mL)和水(400uL)中的溶液加入2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(100mg，0.37mmol，根据WO2008144463中的方法制备)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后加入饱和碳酸氢钠，将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为白色固体的(R)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-醇(87.3mg，0.27mmol，73%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6-d6)δ8.31(d,1H),7.92(d,1H),6.85(brs,2H),5.02(brs,1H),4.23(dt,1H),3.38-3.25(m,3H),3.14-3.06(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.67(m,1H)；C9H12BrN3O3S的MS(EI)：322,324(Br同位素，MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
2-氨基-5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-甲氧基乙胺来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2,2,2-三氟乙胺来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-(甲基氨基)乙醇来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-氨基丙-2-醇来制备。C8H12BrN3O3S的MS(EI)：310,312(Br同位素，MH+)。
2-氨基-N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2,3-二羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基丙烷-1,2-二醇来制备。C8H12BrN3O4S的MS(EI)：326,328(Br同位素，MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-醇。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用哌啶-3-醇来制备。C10H14BrN3O3S的MS(EI)：336,338(Br同位素，MH+)。
2-氨基-N-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺来制备。C10H17BrN4O2S的MS(EI)：337,339(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇来制备。C10H16BrN3O3S的MS(EI)：338,340(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇来制备。C9H14BrN3O3S的MS(EI)：324,326(Br同位素，MH+)。
4-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：393,395(Br同位素，MH+-叔丁基)。
2-氨基-5-溴-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺来制备。C12H19BrN4O2S的MS(EI)：363,365(Br同位素，MH+)。
1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-(氨基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：365,367(Br同位素，MH+-叔丁基)。
反式-4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯来制备。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丙-2-基氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-氨基丙-2-基氨基甲酸苄酯来制备。
2-氨基-5-溴-N-乙基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用乙胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d,1H),8.07(d,1H),5.63(brs,2H),4.61(t,1H),3.06-2.97(m,2H),1.14(t,3H)；C7H10BrN3O2S的MS(EI)：280,282(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用异丙胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d,1H),8.09(d,1H),5.59(brs,2H),4.52(d,1H),3.50-3.39(m,1H),1.11(d,6H)；C8H12BrN3O2S的MS(EI)：294,296(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d,1H),8.08(d,1H),5.66(brs,2H),2.99-2.93(m,2H),2.36-2.30(m,2H),2.12(s,6H)；C9H15BrN4O2S的MS(EI)：323,325(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-氨基乙醇来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d,1H),8.08(d,1H),5.65(brs,3H),5.23(brs,1H),3.76-3.67(m,3H),3.16-3.07(m,3H)；C7H10BrN3O5S的MS(EI)：296,298(Br同位素，MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-醇。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-醇(根据WO2007044515中所述的程序来制备)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(d,1H),8.00(d,1H),3.90-3.84(m,2H),3.70-3.64(m,2H),3.32-3.29(m,2H)；C9H12BrN3O4S的MS(EI)：338,340(Br同位素，MH+)。
2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)乙酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-氨基乙酰胺盐酸盐来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d,1H),8.18(brs,1H),7.90(d,1H),7.34(brs,1H),7.12(brs,1H),6.84(brs,2H),3.45(s,2H)；C7H9BrN4O3S的MS(EI)：309,311(Br同位素，MH+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d,1H),7.88(d,1H),6.82(brs,2H),6.74(t,1H),5.02(d,1H),3.50-3.42(m,1H),2.88(t,2H),2.82(dd,1H),2.57(dd,1H),1.37(s,9H)；C13H21BrN4O5S的MS(EI)：369,371(Br同位素，MH+-t-Bu)。
5-溴-3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d,1H),7.92(d,1H),6.90(brs,2H),3.88-3.76(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.07-2.97(m,1H),1.96(s,6H)；C10H15BrN4O2S的MS(EI)：335,337(Br同位素，MH+)。
5-溴-N-(2-羟基乙基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰氯(使用与WO2008144463中所述条件类似的条件由5-溴-N-甲基吡啶-2-胺制备)和2-氨基乙醇来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d,1H),8.00(d,1H),7.10-7.03(m,1H),6.48-6.39(m,1H),3.93(t,1H),3.60(q,2H),3.04-2.96(m,5H)；C8H12BrN3O3S的MS(EI)：310,312(Br同位素，MH+)。
N-(1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d,1H),8.06-8.03(m,1H),8.00(d,1H),7.77-7.72(m,2H),7.70-7.65(m,1H),5.78(brs,2H),4.90-4.80(m,1H),4.19-4.08(m,2H),4.01(dd,2H),2.91(s,3H)；C15H16BrN5O6S的MS(EI)：506,508(Br同位素，MH+)。
4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d,1H),7.86(d,1H),6.90(brs,2H),3.40-3.35(m,4H),3.09-3.02(m,4H),1.37(s,9H)；C14H21BrN4O4S的MS(EI)：367,365(Br同位素，MH+-t-Bu)。
3-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(通过WO2007007057中所述的程序，然后苯亚甲基脱保护来制备)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d,1H),7.88(d,1H),6.86(brs,2H),3.58-3.47(m,4H),2.06(brs,2H),1.22(s,3H)；C9H13BrN4O2S的MS(EI)：321,323(Br同位素，MH+)。
2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d,1H),8.08(d,1H),5.89(brs,1H),5.60(brs,2H),5.04(t,1H),3.12(d,2H),1.46(s,9H),1.19(s,6H)；C14H23BrN4O4S的MS(EI)：367,369(Br同位素，MH+-t-Bu)。
5-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用5-(氨基甲基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(由WO2004006846中所述的底物制备)来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d,1H),8.06(d,1H),5.65(brs,2H),5.03(t,1H),3.41(brs,2H),3.17(brs,2H),2.93(t,2H),2.63-2.54(m,2H),2.14-1.98(m,3H),1.46(s,9H),1.09-0.98(m,2H)；C18H27BrN4O4S的MS(EI)：419,421(Br同位素，MH+-t-Bu)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-氨基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d,1H),7.89(d,1H),6.78(brs,2H),6.57(d,1H),3.33-3.26(m,1H),2.77-2.65(m,2H),1.53-1.39(m,1H),1.37(s,9H),1.28-1.15(m,1H),0.76(t,3H)；C14H23BrN4O4S的MS(EI)：367,369(Br同位素，MH+-t-Bu)。
4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用4-氨基-2-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d,1H),8.06(d,1H),5.64(brs,2H),5.07(brs,1H),4.41(brs,1H),2.98(q,2H),1.93-1.85(m,2H),1.41(s,9H),1.22(s,6H)；C15H25BrN4O4S的MS(EI)：381,383(Br同位素，MH+-t-Bu)。
2-氨基-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-甲基丙烷-1,2-二胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d,1H),8.07(d,1H),5.69(brs,2H),2.73(s,2H),1.12(s,6H)；C9H15BrN4O2S的MS(EI)：323,325(Br同位素，MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d,1H),8.00(d,1H),5.76(brs,2H),4.80(brs,1H),4.50-4.36(m,1H),4.11(t,2H),3.75(t,2H),1.42(s,9H)；C13H19BrN4O4S的MS(EI)：407,409(Br同位素，MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备。
2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用二甲胺来制备。C7H10BrN3O2S的MS(EI)：280(MH+)。
5-溴-3-(吗啉代磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用吗啉来制备。C9H12BrN3O3S的MS(EI)：322(MH+)。
5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用N-甲基哌嗪来制备。C10H15BrN4O2S的MS(EI)：335(MH+)。
3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用N-甲基哌嗪来制备。C8H10BrN3O2S的MS(EI)：292(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用甲胺来制备。C6H8BrN3O2S的MS(EI)：266(MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用氮杂环丁烷醇来制备。C8H10BrN3O3S的MS(EI)：308(MH+)。
5-溴-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷来制备。C9H12BrN3O2S的MS(EI)：306(MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-醇。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-吡咯烷醇来制备。C9H12BrN3O3S的MS(EI)：322(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-环丁基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用环丁基胺来制备。C9H12BrN3O2S的MS(EI)：306(MH+)。
2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用氢氧化铵来制备。C5H6BrN3O2S的MS(EI)：252(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用N-甲基乙胺来制备。C8H12BrN3O2S的MS(EI)：294(MH+)。
5-溴-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3,3-二氟氮杂环丁烷来制备。C8H8BrF2N3O2S的MS(EI)：328(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-氨基丙-1-醇来制备。C8H12BrN3O3S的MS(EI)：310(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(2-氟乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-氟乙胺来制备。C7H9BrFN3O2S的MS(EI)：298(MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：365(MH+-tBu)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-醇。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用4-羟基哌啶来制备。C10H14BrN3O3S的MS(EI)：336(MH+)
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：379(MH+-tBu)。
2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯来制备。C12H19BrN4O4S的MS(EI)：339(MH+-tBu)。
2-氨基-5-溴-N-(3-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-羟基丙基胺来制备。C8H12BrN3O3S的MS(EI)：310(MH+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯来制备。C13H21BrN4O4S的MS(EI)：353(MH+-tBu)。
2-氨基-5-溴-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇来制备。C8H9BrF3N3O3S的MS(EI)：364(MH+)。
5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯来制备。C16H23BrN4O4S的MS(EI)：391(MH+-tBu)
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：379(MH+-tBu)。
(1S,4S)-5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯来制备。C15H21BrN4O4S的MS(EI)：377(MH+-tBu)。
(R)-2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：335(MH+-Boc)。
(S)-2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：335(MH+-Boc)。
(1R,4R)-5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(1R,4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯来制备。C15H21BrN4O4S的MS(EI)：377(MH+-Boc)。
4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：379(MH+-Boc)。
5-溴-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷来制备。C11H15BrN4O2S的MS(EI)：347(MH+)。
(S)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：421(MH+)。
(R)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：421(MH+)。
8-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯(WO2009055077)来制备。C17H25BrN4O4S的MS(EI)：461(MH+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2,2,2-三氯乙酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2,2,2-三氯乙酯(WO2009055077)来制备。C15H18BrCl3N4O4S的MS(EI)：535(MH+)。
(R)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：435(MH+)。
(S)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：435(MH+)。
(R)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：421(MH+)。
(S)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：421(MH+)。
3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：449(MH+)。
2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：449(MH+)。
(R)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：449(MH+)。
(S)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-(氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：449(MH+)。
(S)-2-氨基-5-溴-N-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲胺来制备。C12H19BrN4O2S的MS(EI)：363(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(根据Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(3),721-739的方法来合成)来合成。C10H15BrN4O2S的MS(EI)：334,336(MH+，Br同位素模式)。
2-氨基-5-溴-N-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺氢溴酸盐(根据WO2006028904对于合成[[(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸苄酯的方法、WO2006002047对于合成(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸苄酯的方法和Journal of MedicinalChemistry(2002),45(3),721-739对于合成(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸苄酯的方法，使用(R)-3-(氨基甲基)-1-(叔丁基氧基羰基)吡咯烷为起始物质来合成)来合成。C11H17BrN4O2S的MS(EI)：348,350(MH+，Br同位素模式)。
6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯来制备。C15H21BrN4O4S的MS(EI)：377(MH+-tBu)。
(S)-1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d,1H),8.52(d,1H),4.67(s,1H),4.25(s,1H),3.57(m,4H),3.34(m,1H),2.22(m,1H),1.92(m,1H),1.45(s,9H)；C14H19BrClN3O4S的MS(ES)：440,442(Br同位素，MH+)。
3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯来合成。C14H21BrN4O4S的MS(ES)：421,423(Br同位素，MH+)。
试剂制备例26：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲磺酰胺
步骤1：将5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(187mg，1.0mmol)和二异丙基乙胺(523uL，3.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢加入甲烷磺酰氯(155uL，2.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌8min，然后升温至室温。搅拌1h后，真空除去挥发性物质。然后将残余物溶解于甲醇(2.5mL)，加入氢氧化钠水溶液(2M，1.5mL，3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h40min。然后将水加至混合物，随后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用柠檬酸水溶液(10%)萃取。弃去有机相，用氢氧化钠水溶液(1M)将水相碱化至pH～7.5。将含水混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(50%己烷：50%乙酸乙酯)纯化残余物，提供为白色固体的N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲磺酰胺(111mg，0.42mmol，42%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.44(d,1H),7.87(d,1H),3.10(s,3H),2.47(s,3H)；C7H9BrN2O2S的MS(EI)：265,267(Br同位素，MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-(5-溴-2-氯苯基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯苯胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d,1H),7.32-7.23(m,2H),6.80(brs,1H),3.06(s,3H)；C7H7BrClNO2S的MS(EI)：282,284,286(Br+Cl同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d,1H),7.90(d,1H),6.73(brs,1H),4.00(s,3H),3.05(s,3H)；C7H9BrN2O3S的MS(EI)：281,283(Br同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-氰基吡啶-3-基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基-5-溴吡啶甲腈来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d,1H),8.29(d,1H),7.00(brs,1H),3.21(s,3H)；C7H6BrN3O2S的MS(EI)：276,278(Br同位素，MH+)。
N-(5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴吡啶-3-胺来制备。C6H7BrN2O2S的MS(EI)：251,253(Br同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-氯-6-甲基苯磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-胺和2-氯-6-甲基苯-1-磺酰氯来制备。C12H9BrCl2N2O2S的MS(EI)：393,395,397(Br+Cl同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氟吡啶-3-胺来制备。C6H6BrFN2O2S的MS(EI)：269,271(Br同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-胺和乙酰氯来制备。
5-溴-2-氯吡啶-3-基氨基甲酸甲酯。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-胺和氯甲酸甲酯来制备。
试剂制备例27：5-溴-2-氯-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶
步骤1：将5-溴-2-氯-3-(氯甲基)吡啶(124mg，0.52mmol)和甲烷亚磺酸钠(52mg，0.52mmol)在二噁烷(1.4mL)和水(1.4mL)中的混合物在微波反应器中加热至110℃达15min。冷却至室温后，将水加至反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为黄色固体的5-溴-2-氯-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶(140mg，0.49mmol，94%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d,1H),8.21(d,1H),4.70(s,2H),3.10(s,3H)；C7H7BrClNO2S的MS(EI)：284,286,288(Br+Cl同位素，MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
5-溴-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例27中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-胺盐酸盐来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d,1H),7.59(d,1H),6.35(brs,2H),4.44(s,2H),2.95(s,3H)；C7H9BrN2O2S的MS(EI)：265,267(Br同位素，MH+)。
试剂制备例28：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲磺酰胺
步骤1：将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺(96mg，0.34mmol，试剂制备例24)在DMF(1mL)中的溶液用碳酸钾(93mg，0.68mmol)和碘甲烷(33uL，0.51mmol)在室温处理18h。然后加入水，将所得含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用氯化锂水溶液(10%)洗涤，然后用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为淡黄色固体的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲磺酰胺(91.2mg，0.304mmol，90%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d,1H),8.00(d,1H),3.32(s,3H),3.07(s,3H)；C7H8BrClN2O2S的MS(EI)：299,301,303(Br+Cl同位素，MH+)。
试剂制备例29：5-溴-2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶
向5-溴-2-氯吡啶-3-醇(150mg，0.72mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碳酸钾(298mg，2.2mmol)。将混合物加热至70℃，鼓入溴代二氟甲烷3min。冷却至室温后，加入水，将所得含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液用氯化锂水溶液(10%)洗涤，然后用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为褐色油状物的5-溴-2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶(159mg，0.61mmol，85%收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d,1H),7.76(d,1H),6.61(t,1H)；C6H3BrClF2NO的MS(EI)：258(M+)。
试剂制备例30：N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺
步骤1：将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(100mg，0.42mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(315uL，2.11mmol)在乙醇(1mL)中的溶液加热至50℃达50min，然后冷却至室温。加入水，将所得含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用1N HCl洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(梯度，100%己烷至90%己烷：10%乙酸乙酯)纯化残余物，提供为黄色油状物的5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(52.2mg，0.211mmol，50%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d,1H),8.36(d,1H),4.55(q,2H),1.45(t,3H)；C7H7BrN2O3的MS(EI)：246,248(M)。
步骤2：向5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(75.2mg，0.304mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液加入氯化锡(II)(289mg，1.52mmol)，将混合物加热回流2h。冷却至室温后，滴加50%氢氧化钠水溶液直至粘稠的褐色固体完全形成。然后加入硫酸钠，将混合物搅拌几分钟。然后通过过滤除去固体。将滤液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供为深蓝色薄膜状物的5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(53mg，0.25mmol，80%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d,1H),6.97(d,1H),4.37(q,2H),3.85(brs,2H),1.40(dd,3H)；C7H9BrN2O的MS(EI)：217,219(Br同位素，MH+)。
步骤3：将5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(53mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(96uL，0.55mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却至0℃，加入甲烷磺酰氯(39uL，0.5mmol)。将混合物升温至室温达15h，然后加入水。将所得混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶解于甲醇(500uL)和二噁烷(500uL)中，然后加入氢氧化钠(2M，190uL，0.38mmol)。将混合物加热至60℃，加入3滴氢氧化钠水溶液(50%)。再搅拌30min后，将混合物冷却至室温。用水稀释，然后用柠檬酸水溶液(10%)酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(梯度100%己烷至70%己烷：30%乙酸乙酯)纯化残余物，提供为无色薄膜状物的N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(32.1mg，0.11mmol，43%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d,1H),7.89(d,1H),6.75(brs,1H),4.42(q,2H),3.05(s,3H),1.41(t,3H)；C8H11BrN2O3S的MS(EI)：295,297(Br同位素，MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-(2-(苄氧基)-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例30中所述的方法，在步骤1中使用苄基醇来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d,1H),7.91(d,1H),7.44-7.34(m,5H),6.71(brs,1H),5.40(s,2H),2.99(s,3H)；C13H13BrN2O3S的MS(EI)：357,359(Br同位素，MH+)。
试剂制备例31：N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺
步骤1：向5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(218mg，1mmol)在THF(5mL)中的溶液加入DMAP(183mg，1.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(655mg，3mmol)。在室温搅拌40min后，真空除去挥发性物质，将所得残余物通过快速色谱法(梯度，100%己烷至70%己烷：30%乙酸乙酯)纯化。所分离的物质通过1H NMR指示已加入两个Boc基团。将该物质溶解于乙酸乙酯(8mL)中，用过量N,N-二甲基乙二胺处理。在室温搅拌17h后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用柠檬酸水溶液(10%)洗涤，然后用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为橙色固体的5-溴-3-硝基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.85mmol，85%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(brs,1H),8.74(d,1H),8.63(d,1H),1.56(s,9H)；C10H12BrN3O4的MS(EI)：316,318(Br同位素，M-H)。
步骤2：将铁粉(293mg，5.2mmol)加至5-溴-3-硝基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.52mmol)在乙酸(2.5mL)中的溶液。将混合物在60℃搅拌1h20min，然后冷却至室温。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，通过滤过硅藻土除去固体。将滤液用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为灰色固体的3-氨基-5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(96.3mg，0.33mmol，64%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d,1H),7.20(d,1H),6.95(brs,1H),4.42(brs,2H),1.51(s,9H)；C10H14BrN3O2的MS(EI)：232,234(Br同位素，MH+-叔丁基)。
步骤3：将3-氨基-5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(96.3mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(128uL，074mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液冷却至0℃，向其加入甲烷磺酰氯(52uL，0.67mmol)。将混合物升温至室温达2h。然后将混合物用二氯甲烷稀释，然后用柠檬酸水溶液(10%)洗涤，然后用水洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(梯度，100%己烷至70%己烷：30%乙酸乙酯)纯化残余物，提供为无色薄膜状物的5-溴-3-(N-(甲基磺酰基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.17mmol，52%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d,1H),7.79(d,1H),7.10(s,1H),3.44(s,6H),1.52(s,9H)；C12H18BrN3O6S2的MS(EI)：388,390(Br同位素，MH+-叔丁基)。
步骤4：将5-溴-3-(N-(甲基磺酰基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.15mmol)和N,N-二甲基乙二胺(169uL，1.5mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液在室温搅拌70min。用乙酸乙酯稀释后，将混合物用柠檬酸水溶液(10%)洗涤，然后用水洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。然后将残余物用二氯甲烷稀释，其然后用1N HCl洗涤。分配后，将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为白色固体的5-溴-3-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.15mmol，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d,1H),8.07(d,1H),2.98(s,3H),1.54(s,9H)；C10H16BrN3O4S的MS(EI)：310,312(Br同位素，MH+-叔丁基)。
步骤5：将5-溴-3-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.15mmol)在甲醇(1mL)和HCl(4M于二噁烷中，375uL，1.5mmol)加热至60℃达90min。然后将挥发性物质真空除去，提供定量收率的N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺，为其盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(brs,1H),7.95(d,1H),7.54(d,1H),6.42(brs,1H),3.02(s,3H)；C6H8BrN3O2S的MS(EI)：266,268(Br同位素，MH+)。
试剂制备例32：5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶.
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.4g，7.2mmol)和二氢吡喃(3.3mL，36.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入(±)-樟脑磺酸(250mg)，将反应混合物在65℃搅拌16小时。冷却至室温后，将其用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度柱色谱法(在己烷中的10%-30%乙酸乙酯)提供5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.8g，90%)。C11H12BrN3O的MS(EI)：283(MH+)。
试剂制备例33：2-氨基-5-溴-N,N-二甲基烟酰胺
在0℃、向2-氨基-5-溴烟酸(0.35g，1.61mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液加入二甲胺(0.8mL2M四氢呋喃溶液，1.60mmol)、氰基磷酸二乙酯(0.29g，1.77mmol)和三乙胺(0.34g，3.38mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌4h。浓缩且通过硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的5-10%甲醇)纯化，得到为白色固体的标题化合物。C8H10BrN3O的MS(EI)：244(MH+)。
试剂制备例34：5-溴-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-胺
步骤1：将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(94mg，0.35mmol)溶于THF(2mL)中，然后加入无水肼(40uL，1.4mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物浓缩且干燥，得到为白色固体的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰肼，其然后溶于乙醇(2mL)中，然后加入乙酸钠(320mg，3.9mmol)和乙基碘(140uL，1.75mmol)。将混合物回流12h，然后冷却至室温，浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为黄色油状物的5-溴-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-胺(67mg，72%)。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：265,267(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺。其使根据试剂制备例34的方法，用碘甲烷来合成。C6H7N2SO2Br的GCMS(EI)：250,252(M+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)丙烷-1,2-二醇。其根据试剂制备例34的方法使用3-溴丙烷-1,2-二醇，然后先后使用***和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法来合成。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：311,313(MH+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)丙-1-醇。其根据试剂制备例34的方法使用3-溴丙-1-醇，然后使用***作为洗脱剂通过硅胶色谱法来合成。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：295,297(MH+)。
(S)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基丙-1-醇。其根据试剂制备例34的方法使用(S)-3-溴-2-甲基丙-1-醇，然后使用4:1***：己烷作为洗脱剂通过硅胶色谱法来合成。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：309,311(MH+)。
(R)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基丙-1-醇。其根据试剂制备例34的方法使用(R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇，然后使用4:1***：己烷作为洗脱剂通过硅胶色谱法来合成。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：309,311(MH+)。
试剂制备例35：6-溴-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶.
在0℃、向6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.0g，14.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃(30mL，2:1)的混合物中的溶液加入在矿物油中的60%氢化钠(0.68g，17.0mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.7mL，14.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过小心加入水淬灭，用乙酸乙酯(250mL)稀释，用盐水洗涤(3×150mL)，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度柱色谱法(在己烷中的10%至30%乙酸乙酯)提供6-溴-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(4.4g，92%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(s,1H),8.12(s,1H),5.67(s,2H),3.62(m,2H),2.76(s,3H),0.96(m,2H),0.00(s,9H)。C13H20BrN3OSi的MS(EI)：342,344(MH+，Br同位素模式)。
试剂制备例36：6-溴-N-乙基-3-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺和6-溴-N-乙基-N,3-二(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺。
步骤1：向冷却(0℃)的5-溴吡啶-2,3-二胺(5.0g，27mmol)在NMP(20mL)中的溶液加入异硫氰酸乙酯(2.3mL，26mmol)。将所得溶液加热(65℃)4小时，然后冷却至室温，然后加入1,3-二异丙基碳二亚胺(4.2mL，27mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用水稀释，将所得悬液通过过滤收集。用乙酸乙酯研磨提供为褐色固体的6-溴-N-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(4.8g，75%收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.41(bs,1H),7.91(s,1H),7.53(s,1H),7.17(s,1H),3.33(q,2H),1.17(t,3H)；C8H9BrN4的MS(ES)：241(MH+)。
步骤2：在15分钟内向冷却(0℃)的6-溴-N-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.36g，1.5mmol)在DMF中的溶液分批加入NaH(于矿物油中的60%分散液，0.060g，1.5mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后在15分钟内滴加氯(甲氧基)甲烷(0.12mL，1.5mmol)。将所得浆液升温至室温，搅拌2小时，在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，提供6-溴-N-乙基-N,3-二(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.091g，18%)和6-溴-N-乙基-3-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.15g，35%收率)。经双保护的产物：C12H17BrN4O2的MS(ES)：329(MH+)。经单保护的产物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d,1H),7.73(d,1H),5.42(s,2H),4.98(s,1H),3.59(q,2H),3.36(s,3H),1.34(t,3H)；C10H13BrN4O的MS(ES)：285(MH+)。
试剂制备例37：7-溴-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物
步骤1：将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(试剂制备例25)(95.5mg，0.35mmol)用在二噁烷溶液中的0.5M氨(7mL)处理，将混合物在室温搅拌1h。然后将浓氨水(2mL)加至混合物，然后再搅拌12h。然后浓缩混合物，将残余物悬浮于水(5mL)中。通过过滤收集固体，干燥，得到2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰胺(55.7mg，89%)。
步骤2：将如上所得的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰胺(0.22mmol)溶于THF(2mL)中，然后加入二异丙基乙胺(115uL，0.66mmol)。小心加入光气(20W%于甲苯中，120uL，0.22mmol)，将混合物在室温搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯和0.5M盐酸水溶液分配。然后将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液萃取1次。弃去有机层，用浓盐酸水溶液将水相小心酸化至pH1-2。然后将含水混合物用乙酸乙酯萃取1次，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为固体的7-溴-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物(17.3mg，28%)。C6H4N3O3SBr的MS(EI)：277,279(M-)。
试剂制备例38：2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸
步骤1：将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(100mg，0.37mmol)溶于1:1含水二噁烷(3mL)中，通过滴加50%氢氧化钠水溶液将混合物碱化至pH14。将混合物加热至75℃达0.5h，然后冷却至室温，浓缩。将残余物溶于水(2mL)中，通过加入浓盐酸水溶液小心酸化至pH1-2，冷却至0℃。在0℃1h后，通过过滤收集所得结晶固体，干燥，得到为固体的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸。1H NMR(DMSO-d6)：8.24(d,1H),8.06(d,1H)。C5H5N2SO3Br的MS(EI)：253,255(MH+，Br模式)。
试剂制备例39：N-(5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
步骤1：将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(J.Heterocyclic Chem.2003,40,261)(128mg，0.54mmol)溶于THF(0.25mL)中，然后加入40W%含水二甲胺(0.25mL)，将所得溶液在室温搅拌1h。然后将混合物用***和1M盐酸水溶液分配。然后将有机溶液用另外的1M盐酸水溶液洗涤(3×)，然后经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到5-溴-N,N-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺。C7H8N3O2Br的MS(EI)：246,248(MH+，Br模式)。
步骤2：将在步骤1中所得的5-溴-N,N-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(0.54mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，然后加入氯化锡(II)(522mg，2.8mmol)，将混合物加热回流15分钟，然后冷却至室温。将50W%氢氧化钠水溶液滴加至混合物直至形成沉淀，然后加入固体硫酸钠。过滤混合物，将滤饼用乙酸乙酯洗涤。浓缩有机滤液，得到无定形残余物的5-溴-N2,N2-二甲基吡啶-2,3-二胺(53mg，45%)。C7H10N3Br的MS(EI)：216,218(MH+，Br模式)。
步骤3：将5-溴-N2,N2-二甲基吡啶-2,3-二胺(53mg，0.25mmol)溶于THF(2mL)中，然后加入二异丙基乙胺(213uL，1.25mmol)和甲烷磺酰氯(95ul，1.25mmol)。将混合物在室温搅拌48h，然后用乙酸乙酯和水分配。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物溶于甲醇(3mL)中，然后加入在少量水中的氢氧化钾(108mg，10eq)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯和10%柠檬酸水溶液分配。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到N-(5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(27.9mg，39%)。C8H12N3SO2Br的MS(EI)：294,296(MH+，Br模式)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
N-(2-(苄基氨基)-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例39的方法，在步骤1中使用苄基胺来合成。C13H14N3SO2Br的MS(EI)：356,358(MH+，Br模式)。
N-(5-溴-2-(苯基氨基)吡啶-3-基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例39的方法，在步骤1中于75℃使用纯苯胺来合成。C12H12N3SO2Br的MS(EI)：342,344(MH+，Br模式)。
N-(5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲磺酰胺。其根据试剂制备例39的方法，在步骤1中使用甲胺来合成。C7H10N3SO2Br的MS(EI)：280,282(MH+，Br模式)。
试剂制备例40：{(3S)-1-[(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸1,1-二甲基乙酯和[(3S)-1-({5-溴-2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯.
步骤1：在-15℃、向3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(0.23g，1.1mmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液加入亚硝酸钠(0.091g，1.3mmol)在水(1.20mL)中的溶液，然后加入浓氢氯酸(1.8mL，21.3mmol)，将反应混合物搅拌5分钟。制备在乙酸中的30wt%二氧化硫溶液(3.0mL，1.3mmol)，将其引入反应混合物中，然后加入氯化铜(II)(0.091g，0.68mmol)在水(1.2mL)中的溶液。在-5℃再继续搅拌3小时。通过加入磷酸氢钾溶液和2M氢氧化钠水溶液将混合物的pH调节至8，用乙酸乙酯(50mL)分配。将有机层分离，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(0.20g，63%)。
步骤2：将5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(0.19g，0.65mmol)、(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.18g，0.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，1.95mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在二氯甲烷(50mL)与盐水(10mL.)之间分配。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将所得粗产物溶解于1,4-二噁烷(1.5mL)和2M氢氧化钠水溶液(1.5mL)的混合物中，在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在盐水(20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度快速色谱法(在己烷中的25%至50%乙酸乙酯)，然后在二氯甲烷中的10%甲醇提供[(3S)-1-({5-溴-2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(80mg，21%)；C23H36BrN5O6S的MS(EI)：591(MH+)；和{(3S)-1-[(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(35mg，13%)；C14H20BrN3O5S的MS(EI)：423(MH+)。
试剂制备例41：4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丁-2-醇和4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丁-2-醇.
步骤1：向2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(试剂制备例25，步骤1)(0.40g(1.47mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)和水(1.0mL)的混合物中的溶液加入三苯基膦(1.64g，6.25mmol)，将反应混合物在室温搅拌50分钟。引入碳酸钾(0.35g，2.50mmol)，然后引入4-溴-2-甲基-2-丁醇(Tetrahedron Letters2000,41(38),7337-7340)(0.31g，1.86mmol)，将反应混合物在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在盐水(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度快速色谱法(在己烷中的25%至50%乙酸乙酯)提供4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硫基]-2-甲基丁-2-醇(0.18g，42%)；C10H15BrN2OS的MS(EI)：292(MH+)。
步骤2A：向4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硫基]-2-甲基丁-2-醇(90mg，0.31mmol)在甲醇(750μL)、丙酮(750μL)和水(450μL)的混合物中的溶液加入过氧单硫酸钾盐(285mg，0.46mmol)，将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物在水(20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层分离，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱法(在己烷中的35%至80%乙酸乙酯)纯化得到4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丁-2-醇(48mg，48%)；C10H15BrN2O3S的MS(EI)：323(MH+)。
步骤2B：向4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硫基]-2-甲基丁-2-醇(83mg，0.28mmol)在甲醇(750μL)、丙酮(750μL)和水(450μL)的混合物中的溶液加入过氧单硫酸钾盐(131mg，0.21mmol)，将反应混合物在0℃搅拌90分钟。将反应混合物在水(20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层分离，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱法(在己烷中的35%至80%乙酸乙酯)纯化得到4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丁-2-醇(52mg，60%)；C10H15BrN2O2S的MS(EI)：308(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始物质取代，制备了下列本发明试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
(2S)-3-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丙-1-醇。其根据试剂制备例41的方法，通过在步骤1中使用(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇来制备。C9H13BrN2O3S的MS(EI)：310(MH+)。
(2S)-3-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丙-1-醇。其根据试剂制备例41的方法，通过在步骤1中使用(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇来制备。C9H13BrN2O2S的MS(EI)：294(MH+)。
试剂制备例42：(4-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)甲醇。
鼓入臭氧至冰冷(–78℃)的4-氯-7-乙烯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉(试剂制备例3，0.35g，1.8mmol)在甲醇(5mL)和二氯甲烷(30mL)中的溶液，直至蓝色持续。然后将溶液用N2喷洒10分钟，分批加入硼氢化钠(0.14g，3.6mmol)。30分钟后，将反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，提供为蜡状固体的(4-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)甲醇(0.32g，90%收率)。C9H11ClN2O的MS(ES)：199(MH+)。
试剂实施例43：1-(4-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)乙醇
步骤1：鼓入臭氧至冰冷(–78℃)的4-氯-7-乙烯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉(试剂制备例3，0.38g，2.0mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液，直至蓝色持续。然后将溶液用N2喷洒10分钟，分批加入三苯基膦(0.52g，2.0mmol)。1小时后，将反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供为粘稠油状物的4-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-甲醛(0.33g，85%收率)。C9H9ClN2O的MS(ES)：197(MH+)。
步骤2：向冷却(0℃)的4-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-甲醛(0.10g，0.51mmol)在THF(5mL)中的溶液加入MeMgBr溶液(3.0M于***中，0.40mL，1.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供为蜡状固体的1-(4-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)乙醇(0.09g，83%收率)。C10H13ClN2O的MS(ES)：213(MH+)。
试剂实施例44：4-氯-7-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。
向(4-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)甲醇(试剂制备例42,0.80g，0.40mmol)、碳酸钾(0.11g，0.81mmol)和THF(15mL)的浆液加入碘甲烷(0.09mL，0.60mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供为蜡状固体的4-氯-7-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(0.03g，35%收率)。C10H13ClN2O的MS(ES)：213(MH+)。
试剂制备例45：2-(叠氮基甲基)-4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉
步骤1：向2-(氯甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(150mg，0.66mmol，试剂制备例17)在DMF(3mL)中的溶液加入叠氮钠(215mg，3.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌35min。加入水，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液，用氯化锂水溶液(10%)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为蜡状黄色固体的2-(叠氮基甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(151mg，0.65mmol，98%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.70(brs,1H),4.41(s,2H),2.66(t,2H),2.33(s,2H),1.58(t,3H),1.00(s,6H)；C11H15N5O的MS(EI)：234(MH+)。
步骤2：将2-(叠氮基甲基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(151mg，0.65mmol)在氯仿(1.2mL)中的溶液在60℃用***(600uL)处理1h20min。冷却至室温后，真空除去挥发性物质，将所得残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为橙色油状物的2-(叠氮基甲基)-4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉(136mg，0.54mmol，83%收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(s,2H),2.94(t,2H),2.55(s,2H),1.68(t,2H),1.05(s,6H)；C11H14ClN5的MS(EI)：252(MH+)。
试剂制备例46：1-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基乙胺。
步骤1：向二甲胺溶液(2M四氢呋喃溶液，4.0mL，8.0mmol)加入2-(1-氯乙基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇(根据试剂制备例18的方法，在步骤1中使用2-氯丙腈来合成)(50mg，0.21mmol)，将反应混合物于80℃在密闭管中搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在盐水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到2-[1-(二甲基氨基)乙基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇(50mg，96%)。C14H23N3O的MS(EI)：250(MH+)。
步骤2：将2-[1-(二甲基氨基)乙基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇(50mg，0.20mmol)在氯仿(1.5mL)和***(0.5mL)的混合物中的溶液加热回流90分钟。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。将混合物搅拌15分钟，通过加入固体碳酸氢钠将pH维持在7以上。将有机层分离，用水(10mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到1-(4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基乙胺(46mg，85%)。C14H22ClN3的MS(EI)：268(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始物质取代，制备了下列试剂除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
4-氯-6,6-二甲基-2-(1-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例46的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷来制备。C16H24ClN3的MS(EI)：294(MH+)。
试剂制备例47：6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基甲酸甲酯
将2-溴-5-硝基吡啶-4-胺(1.5g，6.9mmol)在乙酸(20mL)中的溶液分批加至75℃的铁粉(1.5g，27mmol)在乙酸(20mL)中的悬浮液。将反应混合物在75℃搅拌2h，冷却至室温，滤过硅藻土。向滤液加入1,3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1.4g，6.9mmol)，将混合物在65℃搅拌60h。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将固体残余物用二氯甲烷研磨，干燥，得到为橙色固体的标题化合物(1.8g，定量收率)。C8H7BrN4O2的MS(EI)：271/273(MH+)。
试剂制备例48：3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-5-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯.
向冷却(0℃)的5-溴-1H-吲唑-3-胺(0.30g，1.4mmol)、DIPEA(2.5mL，14mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.5g，7.0mmol)在THF(15mL)中的溶液加入DMAP(0.09g，0.70mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得溶液用乙酸乙酯(75mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤(2×50mL)。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供为蜡状固体的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-5-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.44g，61%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(t,1H),7.68(dd,1H),7.66–7.58(m,1H),1.53(s,18H),1.43(s,9H)；C22H30BrN3O6的MS(EI)：512(MH+)。
试剂制备例49：6-氯-N-苯基嘧啶-4-胺
步骤1：将6-氯嘧啶-4-醇(500mg,3.85mmol)、苯胺(420μL,4.62mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1mL)在二乙二醇二甲醚(5mL)中的溶液加热至120℃，搅拌8h。将混合物冷却至室温，然后用丙酮：***溶液(1:1,15ml)稀释，得到沉淀。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，然后干燥，得到6-(苯基氨基)嘧啶-4-醇(255mg，35.5%)。C10H9N3O的MS(EI)：188.2(MH+)。
步骤2：将6-(苯基氨基)嘧啶-4-醇(253mg，1.35mmol)溶解于纯***(5mL)中，在95℃搅拌3h，然后冷却至室温，浓缩。将残余物倒入冰水浆液中，用二氯甲烷萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到6-氯-N-苯基嘧啶-4-胺(220mg)，其不需进一步纯化即可使用。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
6-氯-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。其根据试剂制备例49的方法，在步骤1中使用4-甲氧基苯胺来制备。
6-氯-N-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。其根据试剂制备例49的方法，在步骤1中使用3-甲氧基苯胺来制备。
6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺。其根据试剂制备例49的方法，在步骤1中使用6-氯-5-甲基嘧啶-4-醇和4-甲氧基苯胺来制备。
6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺。其根据试剂制备例49的方法，在步骤1中使用6-氯-5-甲基嘧啶-4-醇和苯胺来制备。
试剂制备例50：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲基-1H-吲唑
步骤1：向5-溴-1H-吲唑(200mg，1.02mmol)、碳酸铯(661mg，2.00mmol)和碘甲烷(156mg，1.10mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温搅拌15h。将混合物在5%氯化锂与乙酸乙酯之间分配，将水层用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的有机萃取液用1N氢氧化钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯4:1)得到为橙色固体的5-溴-1-甲基-1H-吲唑(150mg，70%收率)。C8H7BrN2的MS(EI)：212(MH+)。
步骤2：向5-溴-1-甲基-1H-吲唑(150mg，0.71mmol)、二(频哪醇合)二硼(200mg，0.78mmol)、乙酸钾(206mg，2.10mmol)和[1,1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(36mg，0.04mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液用氮脱气，然后在80℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将混合物滤过硅藻土，然后将层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯7:3)提供为黄色油状物的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(158mg，86%收率)。C14H19BN2O2的MS(EI)：259(MH+)。
试剂制备例51：7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
Figure BDA00003557628802761
步骤1：在配备有机械搅拌装置的1L3颈烧瓶中，将5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛(64.6g，0.3mol)溶于THF(80mL)和甲醇(80mL)的混合物中，将混合物小心地加温直到获得均质溶液。冷却至室温后，在5分钟内加入乙醇胺(23mL，0.38mol)。将所得溶液在室温搅拌1h，然后冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(4.26g，112mmol)，然后加入THF(65mL)，将混合物搅拌1h。然后在30分钟内加入二碳酸二叔丁酯(82g，0.375mol)在THF中的浓溶液。然后将所得混合物升温至室温，再搅拌2h。将混合物浓缩至粘稠残余物，用乙酸乙酯与水分配。将有机相用1M盐酸水溶液洗涤两次，用水、然后盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。将残余物溶于极少量的温热己烷中，静置。将所得的结晶固体通过过滤收集，用己烷洗涤，干燥，得到[(5-溴-2-羟基-3-甲基苯基)](2-羟基乙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(40g)。将母液浓缩，进一步通过梯度硅胶色谱法使用3:1己烷:乙酸乙酯至100%乙酸乙酯纯化，将合并的产物级分合并，浓缩。将残余物从极少量的温热己烷结晶，与之前的批次合并，得到[(5-溴-2-羟基-3-甲基苯基)](2-羟基乙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(61.87g,57%收率)，为无色结晶固体。
步骤2：将[(5-溴-2-羟基-3-甲基苯基)](2-羟基乙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(10.0g，27.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，将所得溶液冷却至0℃。将二异丙基乙胺(5.8mL，33.4mmol)加至溶液，然后加入甲苯磺酰氯(5.3g，27.8mmol)，将混合物升温至室温，然后搅拌12h。将所得浆液浓缩，用***和1M盐酸水溶液分配。将有机溶液经硫酸钠干燥，过滤且浓缩至无色无定形残余物。将所得残余物溶于THF(50mL)中，冷却至0℃。加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(5.3g，28.9mmol)，继续搅拌1h，此时加入另外的二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(5.3g)，将混合物升温至室温搅拌12h。将所得浆液用***和1M盐酸水溶液分配，将有机溶液经硫酸钠干燥，过滤且浓缩至无色无定形残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(6.9g，73%收率)，为无色油状物，其缓慢地结晶。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.22(s,1.5H),7.19(s,0.5H),4.41(br.s,0.6H),4.34(br.s,1.4H),3.99(m,2H),3.79(m,2H),2.20(s,3H),1.40(s,9H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.31(br.s,1H),7.22(br.s,1H),4.38(br.s,0.6H),4.32(s,1.4H),4.03(m,1H),3.96(m,1H),3.68(m,2H),2.16(s,3H),1.32(s,9H)；C15H20BrNO3的MS(EI)：343(MH+).
根据试剂制备例1的方法进行并且在步骤1中用可选试剂替换5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛，制备了下列化合物：
7-溴-9-氟-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.19(m,1.5H),7.10(s,0.5H),4.46(br.s,0.6H),4.39(br.s,1.4H),4.09(m,2H),3.81(m,2H),1.40(s,9H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.50(d,1H),7.27(s,1H),4.45(m,2H),4.11(m,2H),3.92(br.s,2H),1.29(s,9H)；C14H17BrFNO3的MS(EI)：290(M+-BOC).
7-溴-9-氯-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d,1H),7.26(d,1H),4.40(s,2H),4.10(m,2H),3.82(m,2H),1.42(s,9H)；C14H17BrClNO3的MS(ES)：362(MH+).
7-溴-9-乙基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯。C16H22BrNO3的MS(ES)：356,358(MH+).
7-溴-9-甲基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.06-6.94(m,2H),4.44(bs,2H),4.04(dd,2H),3.84(s,3H),3.82–3.78(m,2H),1.42(s,9H).
试剂制备例52：4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-胺
Figure BDA00003557628802781
步骤1：在0℃、在30min内经由滴液漏斗向2-异丙基乙酰乙酸乙酯(22.0g，0.18mol)和盐酸胍(18.0g，0.19mol)在甲醇(100mL)中的溶液加入甲醇钠(0.38mol,86.4mL，25%甲醇溶液)。将反应混合物升至室温，然后加热至50℃达18小时。浓缩混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用6N盐酸水溶液调节至pH6-7。将所得固体过滤，用水洗涤。浓缩滤液，反复过滤，得到第二批固体。将合并的固体在真空下干燥，得到2-氨基-5-异丙基-6-甲基嘧啶-4(1H)-酮，为浅黄色固体(16.8g，56%)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.5(s,1H),6.17(s,2H),2.85(m,1H),2.03(s,3H),1.15(d,6H)；C8H13N3O的MS(EI)：168.2(MH+).
步骤2：向2-氨基-5-异丙基-6-甲基嘧啶-4(1H)-酮(4.93g，29.5mmol)在***(50mL)中的溶液回流18小时。浓缩反应混合物，将残余物用乙酸乙酯与水(各10mL)的混合物分配。将双相混合物通过添加固体碳酸氢钠淬灭直至水相pH为6-7。将水层用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-胺，为浅褐色固体(4.92g，90%)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.71(s,2H),3.26(m,1H),3.25(s,3H),1.21(d,6H)；C8H12ClN3的MS(EI)：186.1(MH+).
根据试剂制备例2的方法进行并且在步骤1中用可选试剂替换2-异丙基乙酰乙酸乙酯，制备了下列化合物：
4-氯-5,6-二甲基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.69(brs,2H),2.27(s,3H),2.10(s,3H)；C6H8N3Cl的MS(EI)：158.2(MH+).
4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基嘧啶-2-胺。C8H12N3OCl的MS(EI)：202.1(MH+).
4-氯-6-乙基-5-异丙基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.98(brs,2H),3.42–3.26(m,1H),2.72(q,2H),1.34(d,6H),1.27(t,3H).
4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.73(brs,2H),2.60–2.47(m,2H),2.30(s,3H),1.04(t,3H)；C7H10N3Cl的MS(EI)：172.1(MH+).
4-氯-5-异丙基嘧啶-2-胺。C7H10ClN3的MS(EI)：172.1(MH+).
4-氯-6-甲基-5-丙基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.82(s,2H),2.54–2.48(m,2H,重叠),2.32(s,3H),1.56–1.37(m,2H),0.93(dt,3H)；C8H12ClN3的MS(EI)：186.1(MH+)。
4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.03(brs,2H),2.55(d,2H),2.35(s,3H),0.99–0.88(m,1H),0.49–0.34(m,2H),0.22(m,2H)；C9H12ClN3的MS(EI)：198.1(MH+)。
4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-胺。C10H14ClN3的MS(EI)：212(MH+).
5-烯丙基-4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺。C8H10ClN3的MS(EI)：184(MH+).
4,6-二氯-5-乙基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.11(s,1H),7.33(s,1H),6.71(s,2H),2.62(q,2H),2.33(q,2H),1.07(t,3H),0.96(t,3H).
试剂制备例53：1-(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺
Figure BDA00003557628802801
步骤1：压力容器装有乙酰乙酸甲酯(40.0g，34.4mmol)、碳酸钾(48.0g，34.7mmol)和THF(200mL)。将异质混合物在室温搅拌45min，然后加入2-碘丙烷(36.6mL，36.6mmol)，密封，在搅拌下加热至80℃达72h。然后将反应冷却至室温。分批加入水直至所有固体溶解，得到均质双相混合物。分配混合物，将有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩，得到黄色油状物。在真空下蒸馏得到2-乙酰基-3-甲基丁酸甲酯，为澄明无色油状物(20.0g，2-乙酰基-3-甲基丁酸甲酯：乙酰乙酸甲酯的8:2混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.73(s,3H),3.20(d,1H),2.50–2.35(m,1H),2.22(s,3H),0.95(dd,6H)；C8H14O3的MS(EI)：159.2(MH+).
步骤2：圆底烧瓶装有在步骤1中所得的2-乙酰基-3-甲基丁酸甲酯(14.3g，72.4mmol)、甲醇(30mL)和2-氯乙脒盐酸盐(12.8g，99.5mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入甲醇钠在甲醇(48.8mL，181mmol，2.5eq.)中的25wt%溶液。将反应升温至室温，搅拌过夜，然后过滤。将滤饼用乙酸乙酯漂洗，将有机溶液合并，浓缩至浆液，将残余物通过梯度硅胶色谱法(60:40己烷：乙酸乙酯至1:1己烷：乙酸乙酯)纯化，得到纯的2-(氯甲基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-4-醇，为黄色固体(3.17g，22%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.43(s,2H),3.18–3.00(m,1H),2.34(s,3H),1.33(d,6H)；C9H13N2OCl:的MS(EI)：201.1(MH+).
步骤3：圆底烧瓶装有2-(氯甲基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(500mg，2.5mmol)、THF(7mL)和2.0M二甲胺在THF(2.5mL，5.0mmol)中的溶液。将反应加热至60℃过夜，冷却至室温且在真空下浓缩，得到粗的2-[(二甲基氨基)甲基]-5-异丙基-6-甲基嘧啶-4-醇，为褐色油状物。加入纯的***(3mL)，加热至60℃达2h。将反应冷却至室温，且在真空下浓缩。将冰冷的水加至残余物，然后用6N氢氧化钠水溶液碱化至pH7。将含水混合物用乙酸乙酯萃取四次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱过滤纯化，用95:5乙酸乙酯:甲醇、然后90:10乙酸乙酯:甲醇洗脱，提供纯的1-(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺，为褐色油状物(459mg，80%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.52(s,2H),3.61–3.46(m,1H),2.89(s,6H),2.65(s,3H),1.35(d,6H)；C11H18N3Cl的MS(EI)：228.2(MH+).
根据试剂制备例3的方法进行并且在步骤2中分离第二洗脱化合物，得到2-(甲氧基甲基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-4-醇，然后进行步骤3，制备了4-氯-5-异丙基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶。
根据试剂制备例3的方法进行且在步骤2中用可选试剂替换2-乙酰基-3-甲基丁酸甲酯，制备了下列化合物：
1-(4,6-二氯-5-异丙基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。C10H15N3Cl2的MS(EI)：248.1(MH+).
1-(4-氯-5-异丙基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s,1H),3.87(s,2H),3.38-3.19(m,1H),2.52(s,6H),1.40-1.23(m,6H)；C10H16ClN3的MS(EI)：214,216(MH+,Cl同位素).
1-(4-氯-5-乙基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s,1H),3.70(s,2H),2.74(q,2H),2.37(s,6H),1.28(t,3H)；C9H14ClN3的MS(EI)：200,202(MH+,Cl同位素).
1-(4-氯-5,6-二乙基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65(s,2H),2.84(q,2H),2.77(q,2H),2.36(s,6H),1.29(t,3H),1.20(t,3H)；C11H18ClN3的MS(EI)：228,230(MH+,Cl同位素).
1-(4-氯-6-乙基-5-异丙基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.68(s,2H),3.48(dt,1H),2.88(q,2H),2.33(s,6H),1.35(d,6H),1.20(q,3H)；C12H20ClN3的MS(EI)：242.1(MH+).
1-(4-氯-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。C9H11ClF3N3的MS(EI)：254(MH+).
1-(4,6-二氯-5-乙基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.58(s,2H),2.82(q,2H),2.23(s,6H),1.16(t,3H)；C9H13Cl2N4的MS(EI)：234(MH+).
1-(4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。C10H16ClN3的MS(EI)：214.1(MH+)
1-(4-氯-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺。C11H18ClN3的MS(EI)：228.2(MH+)
根据试剂制备例3的方法进行且在步骤3中用可选试剂替换二甲胺，制备了下列化合物：
4-氯-2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶。C13H18N3ClF2的MS(EI)：272.2(MH+).
4-氯-5-异丙基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]嘧啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s,2H),3.58-3.44(m,1H),2.78-2.34(m,11H),2.28(s,3H),1.37(d,6H)；C14H23ClN4的MS(EI)：283,285(MH+,Cl同位素).
4-[(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)甲基]吗啉。C13H20ClN3O的MS(EI)：270.0(MH+).
4-氯-5-异丙基-6-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶。C13H20ClN3的MS(EI)：254(MH+).
N-[(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)甲基]-N-乙基乙胺。C13H22ClN3的MS(EI)：256(MH+).
N-[(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)甲基]-2-甲基丙-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.76(s,2H),3.30–3.24(m,1H),2.57(s,3H),1.32(d,6H),1.06(s,9H)；C13H22ClN3的MS(EI)：256(MH+).
根据试剂制备例3的方法进行且在步骤2中用可选试剂替换2-乙酰基-3-甲基丁酸甲酯以及在步骤3中用可选试剂替换二甲胺，制备了下列化合物：
4-氯-5-异丙基-2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s,1H),3.88(s,2H),3.40-3.15(m,1H),2.82-2.54(m,4H),1.99-1.79(m,4H),1.31(d,6H)；C12H18ClN3的MS(EI)：240,242(MH+,Cl同位素).
根据试剂制备例3的方法进行且在步骤2中用可选试剂替换2-乙酰基-3-甲基丁酸甲酯和2-氯乙脒盐酸盐，制备了下列化合物：
4-氯-2,6,6-三甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉。C11H15ClN2的MS(EI)：211(MH+).
试剂制备例54：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺
步骤1：将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.0g，4.8mmol)和二异丙基乙胺(1.85mL，10.6mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢加入甲烷磺酰氯(750uL，9.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后升温至室温。搅拌2h后，加入水，将双相混合物分配。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。然后将残余物溶解于二噁烷(10mL)和水(10mL)。加入碳酸钾(2.76g，20mmol)，将反应混合物在室温搅拌15h。然后将水加至混合物，随后其用柠檬酸水溶液(10%)酸化。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(梯度，100%己烷至在乙酸乙酯中的50%己烷)纯化，提供N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺(520mg，1.82mmol，38%收率)，为淡粉红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d,1H),8.14(d,1H),6.83(brs,1H),3.11(s,3H)；C6H6BrClN2O2S的MS(EI)：285,287,289(Br,Cl同位素模式，MH+).
根据试剂制备例4的方法进行且用三氟甲烷磺酸酐替换甲烷磺酰氯，制备了下列化合物：
N-(5-B溴-2-氯吡啶-3-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺。C6H3BrClF3N2O2S的MS(EI)：338.9(MH+).
试剂制备例55：4-氯-6-甲基-5-乙烯基嘧啶-2-胺
步骤1：向50mL压力容器加入4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺(2.0g，7.43mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼戊环(1.37g，8.17mmol)、[1,1-二(二苯基)膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(285mg，0.37mmol，5mol%)和2M碳酸钠溶液(7mL)和1,2-二甲氧基乙烷(20mL)。将反应混合用氮气吹扫5分钟，加热至95℃达12小时。然后将反应冷却至室温，使用乙酸乙酯滤过硅胶小柱，浓缩洗脱液。将残余物通过梯度硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯80:20至70:30)纯化，得到628mg4-氯-6-甲基-5-乙烯基嘧啶-2-胺(53%收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3):6.60(dd,1H),5.58(dd,1H),5.47(dd,1H),5.04(s,2H),2.44(s,3H)；C7H8ClN3的MS(EI)：170.0(MH+).
其根据试剂制备例5的方法进行且用可选试剂替换4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺，制备了下列化合物：
4,6-二氯-5-乙烯基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.59(brm,2H),6.53(dd,1H),5.66(dd,2H).
4-氯-5-乙烯基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.57(s,1H),7.25(s,3H),6.66(dd,1H),5.77(d,1H),5.23(d,1H)；C6H6ClN3的MS(EI)：156.1(MH+).
根据试剂制备例5的方法进行且用可选试剂替换4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼戊环，制备了下列化合物：
4-氯-5-(3-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54–7.43(m,1H),7.28–7.01(m,5H),2.02(s,3H)；C11H9N3FCl的MS(EI)：238.1(MH+).
试剂制备例56：(S)-4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉
Figure BDA00003557628802861
步骤1：在30分钟内向冷却(0℃)的(S)-3-甲基环己酮(US20060293364)(2.0g，18mmol)和碳酸二甲酯(2.0mL，22mmol)在***(40mL)中的溶液分批加入氢化钠(60%wt/wt于矿物油中，1.0g，25mmol)。将所得浆液在室温下搅拌30分钟，然后回流2小时。冷却反应混合物(0℃)，在20分钟内滴加甲醇(30mL)。将所得浆液在10%柠檬酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化提供(4S)-4-甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯(3.0g，100%收率)。C9H14O3的MS(ES)：171(M+).
步骤2：将(4S)-4-甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯(3.0g，18mmol)和醋酸铵(3.4g，45mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加热回流2小时。将反应浓缩至1/3原始体积，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机溶液用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。干燥和浓缩后，将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(50mL)中，加热至110℃达18小时。将所得溶液冷却至室温，浓缩，提供(S,Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-4-甲基环己-1-烯羧酸甲酯(3.0g，88%收率)，为油状物。C12H20N2O2的MS(EI)：224(M+).
步骤3：将(S,Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-4-甲基环己-1-烯羧酸甲酯(3.5g，16mmol)在7.0M于甲醇(35mL)中的氨中的溶液在25℃搅拌90分钟，然后浓缩。将所得油状物溶解于氯仿(5mL)和***(5mL)中，回流2小时。将混合物浓缩至油状物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸钠(50mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：己烷，1:8)纯化，得到(S)-4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉(0.25g，8%收率)，为黄色油状物。C9H11ClN2的MS(ES)：183(MH+).
使用类似的合成技术且在步骤1中用4,4-二甲基环己-2-烯酮取代(S)-3-甲基环己酮，制备了4-氯-6,6-二甲基-5,6-二氢喹唑啉。C10H11ClN2的MS(ES)：195(MH+).
试剂制备例57：4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶
步骤1：在70℃、将5-异丙基-2-巯基-6-甲基嘧啶-4-醇(0.37g，2.01mmol，实施例5，步骤1)分批加入12%过氧化氢水溶液(6mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中，将所得溶液在此温度下搅拌30min。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液将pH调节至9，将所得混合物在室温搅拌30min。加入硫代硫酸钠的10%水溶液直至用碘-淀粉纸的反应为阴性。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，提供5-异丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(0.32g，定量收率)，为无色固体。C8H12N2O的MS(EI)：153(MH+).
步骤2：将5-异丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(0.32g，2.01mmol)在***(5mL)中的溶液在60℃搅拌2h。将反应混合物浓缩，将乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)加至残余物，将混合物在室温搅拌1h。加入更多的乙酸乙酯(50mL)，将各层分离，有机层用饱和碳酸氢钠(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物的硅胶柱色谱法(在己烷中的0-30%乙酸乙酯)得到4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶(46mg，13%收率)，为无色油状物。C8H11ClN2的MS(EI)：171(M+).
试剂制备例58：1-[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基]-2,2,2-三氟乙醇
Figure BDA00003557628802881
步骤1：将马丁-戴斯过碘烷(0.31g，0.74mmol)加至冷却的[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基]甲醇(0.20g，0.49mmol)和氯仿(10mL)的溶液。在1小时内将反应混合物升温至室温，在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。然后将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化，提供4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-甲醛(0.15g，75%收率)，为蜡状固体。MS(ES)C19H22BrN3O2：404,406(MH+).
步骤2：向冷却(0℃)的4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-甲醛(0.09g，0.20mmol)和碳酸铯(0.19g,0.57mmol)在THF(5mL)中的溶液加入三氟甲基三甲基甲硅烷(0.08mL，0.54mmol)。将所得混合物在室温搅拌24小时，加入甲醇(1mL)。将所得浆液真空浓缩，在二氯甲烷与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，提供1-[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基]-2,2,2-三氟乙醇(25mg，28%收率)，为澄明蜡状固体。MS(ES)C20H23BrF3N3O2：474,476(MH+).
试剂制备例59：1-[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基]乙醇
步骤1：向冷却(0℃)的4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-甲醛(0.09g，0.20mmol)在THF(5mL)中的溶液加入甲基溴化镁(200μL，3.0M己烷溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)。将所得浆液在二氯甲烷和水之间分配，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法的纯化提供1-[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基]乙醇(30mg，38%收率)。MS(ES)C20H26BrN3O2:420,422(MH+).
实施例1：6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
步骤1：向100mL压力容器加入7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(9.2g，0.026mol)、二频哪醇合(二硼)(8.2g，0.032mol)和醋酸钾(7.6g，0.078mol)在二噁烷(50mL)中的溶液。加入[1,1-二(二苯基)膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(530mg，0.65mmol，2.5mol%)，将氮通过反应混合物鼓泡5分钟。将反应混合物加热至95℃达12小时，冷却至室温，通过
Figure BDA00003557628802891
衬垫过滤。将
Figure BDA00003557628802892
衬垫用乙酸乙酯洗涤(2x100mL)，将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物通过梯度硅胶快速色谱法(己烷:乙酸乙酯80:20至70:30)纯化，得到9-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(10.31g，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66–7.43(m,2H),4.45(d,2H),4.03(s,2H),3.87–3.75(m,2H),2.23(s,3H),1.41(s,9H),1.36–1.26(s,12H)；C21H32BNO5的MS(EI)：288.2,290.2(MH+-Boc).
Figure BDA00003557628802901
步骤2：玻璃压力容器装有9-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢苯并[1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(12.0g，30.8mmol)、N-(6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(8.35g，30.8mmol)、DME(75mL)和2MNa2CO3(水溶液)(31.2mL，61.6mmol)。将反应混合物用氮吹扫，然后加入[1,1-二(二苯基)膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(1.27g，5mol%)，然后加热至80℃达23h。然后将容器冷却至室温，将反应混合物通过
Figure BDA00003557628802902
过滤，将滤饼用乙酸乙酯漂洗。将合并的有机滤液浓缩至褐色残余物，其溶于乙醇(30mL)和乙酸乙酯(10mL)中，在室温搅拌1h直至形成细微沉淀。通过过滤收集沉淀，用乙醇漂洗，在真空下干燥，得到纯产物，为淡褐色固体(5.9g)。浓缩滤液，通过硅胶快速色谱法(1:1己烷:乙酸乙酯)纯化，得到另外的7-(2-乙酰胺基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢苯并[1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(0.74g)，得到组合收率为(6.67g，48%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.56(s,1H),8.73(s,1H),8.25(m,1H),7.54(m,2H),4.47(m,2H),4.20–3.97(m,2H),3.73(s,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.34(s,9H)；C23H26N4O4S的MS(EI)：555.1(MH+).
Figure BDA00003557628802903
步骤3：500mL圆底烧瓶装有7-(2-乙酰胺基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢苯并[1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(6.67g，14.7mmol)、乙醇(8mL)和浓盐酸水溶液(37mL)。将所得浆液在室温搅拌20min，然后在搅拌下加热回流过夜。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩至1/3体积。加入乙腈(20mL)以产生细微沉淀，其通过过滤收集，用乙腈漂洗，在真空下干燥，得到纯的6-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺盐酸盐(5.65g，14.7mmol，定量收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(brs,2H),8.47(m,2H),7.91(d,1H),7.70(dd,2H),4.36(brs,2H),4.23(brs,2H),3.49(brs,2H),2.29(s,3H)；C16H16N4OS的MS(EI)：313.1(MH+).
步骤4：将6-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺二盐酸盐(0.26g，0.67mmol)、4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-胺(0.12g，0.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.35mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(3.0mL)中的混合物回流加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水(75mL)稀释，由此形成的沉淀通过过滤收集，用己烷洗涤，真空干燥。梯度硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇95:5至85:15)提供6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.16g，52%).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(d,1H),8.01(d,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),4.89(s,2H),4.45(m,2H),4.04(m,2H),3.08(m,1H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),1.36(d,6H)；C24H27N7OS的MS(ES)：462(MH+).
根据实施例1的方法进行且在步骤4中用可选试剂替换4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-胺，制备了下列本发明化合物：
6-[4-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(d,1H),7.90–7.77(m,3H),7.50(dd,2H),6.51(brs,2H),4.63(s,2H),4.32(m,2H),3.83(m,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H)；C22H23N7OS的MS(EI)：434.2(MH+).
6-[4-(2-氨基-5-乙基-6-甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.50(s,1H),8.41(s,1H),7.93(s,2H),7.86(s,1H),7.62(s,1H),7.49(s,2H),4.92(s,2H),4.39(s,2H),4.08(s,2H),3.40(埋藏的q,2H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.08(t,3H)；C23H25N7OS的MS(EI)：448.2(MH+).
6-[4-(2-氨基-5-乙烯基-6-甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.33(d,1H),7.86(s,2H),7.78(d,1H),7.44(s,1H),7.36(s,1H),6.56(dd,1H),6.12(s,2H),5.37(dd,1H),5.23(dd,1H),4.66(s,2H),4.23(s,2H),3.83(s,2H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.90(s,3H,OAc)；C23H23N7OS的MS(EI)：446.1(MH+)。
6-{4-[2-氨基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.35(d,1H),7.94(s,1H),7.87(s,2H),7.79(d,1H),7.49(s,1H),7.40(d,1H),6.02(d,2H),4.44(s,2H),4.27(s,2H),3.69(s,2H),2.97(dt,1H),2.26(s,3H),1.17(d,6H)；C23H25N7OS的MS(EI)：448.2(MH+)。
4-氨基-2-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-5-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.40(d,1H),8.28(d,1H),8.01(s,2H),7.84(d,1H),7.64(s,1H),7.47(s,2H),7.42–7.23(m,1H),4.87(m,2H),4.14(t,4H),2.23(s,3H)；C21H18N8OS的MS(EI)：431.1(MH+).
4-氨基-2-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-5-羧酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d,3H),7.84(d,4H),7.61(s,2H),7.08–6.84(m,1H),4.82(s,2H),4.13(d,4H),2.23(s,3H)；C21H20N8O2S的MS(EI)：449.1(MH+).
6-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.47(d,1H),8.37(d,1H),7.93–7.80(m,4H),7.75(s,1H),7.48(s,1H),7.13(d,1H),4.87(s,2H),4.23(s,2H),4.15(s,2H),2.22(s,3H)；C22H18N6OS的MS(EI)：415.1(MH+).
6-[4-(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.36(d,1H),7.85(s,2H),7.80(d,1H),7.54(s,2H),7.40(d,1H),6.32(s,2H),4.76(s,2H),4.05(d,4H),2.21(s,3H),1.88(s,3H,OAc),1.79(s,3H)；C21H21N7OS的MS(EI)：420.1(MH+).
6-[4-(2-氨基-6-甲基-5-丙基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.36(d,1H),7.85(s,2H),7.81(d,1H),7.47(d,2H),5.92(s,2H),4.43(s,2H),4.27(s,2H),3.63(s,2H),2.46–2.36(m,2H),2.26(s,3H),2.18(s,3H),1.49–1.30(m,2H),0.73(t,3H)；C24H27N7OS的MS(EI)：461.9(MH+).
6-{4-[2-氨基-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(d,1H),7.93(s,2H),7.87(d,1H),7.56(d,2H),6.04(s,2H),4.47(s,2H),4.31(s,2H),3.71(s,2H),2.53(d,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),1.89(d,2H,OAc),0.88(s,1H),0.47–0.27(m,2H),0.00(q,2H)；C25H27N7OS的MS(EI)：473.9(MH+).
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6-乙基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.34(d,1H),7.87(s,2H),7.78(d,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),4.39(s,2H),4.29(s,2H),3.67(s,3H),2.80–2.67(m,2H),2.53(d,1H),2.26(s,3H),2.16(s,6H),1.31(d,6H),1.20(t,3H)；C28H35N7OS的MS(EI)：518.3(MH+).
6-[4-(2-氨基-5-乙烯基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.34(dd,1H),7.88(d,1H),7.86(s,2H),7.77(d,1H),7.46(d,1H),7.37(d,1H),6.56(dd,1H),6.26(s,2H),5.43(dd,1H),5.08(dd,1H),4.69(s,2H),4.24(d,2H),3.92(d,2H),2.24(s,3H),1.90(d,2H,OAc)；C22H21N7OS的MS(EI)：431.9(MH+).
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.34(d,1H),7.88(s,2H),7.77(t,1H),7.48(d,1H),7.39(d,1H),4.45(s,2H),4.32(s,2H),3.68(s,2H),3.51–3.41(m,4H),3.27(dd,2H),2.51(s,1H),2.46(s,4H),2.31(s,3H),2.22(d,3H),1.91(s,2H,OAc),1.31(d,6H)；C29H35N7O2S的MS(EI)：546.2(MH+).
6-(4-{2-氨基-6-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d,1H),7.93–7.79(m,3H),7.50(s,2H),6.03(s,2H),4.39(s,2H),4.24(m,2H),3.64(m,2H),3.45(t,2H),3.20(s,3H),2.75(t,2H),2.27(s,3H),2.21(s,3H),2.07(s,2H-OAc峰)；C24H27N7O2S的MS(EI)：478.2(MH+).
6-[4-(4-氨基嘧啶-2-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d,1H),7.79(s,2H),7.73(d,1H),7.63(d,1H),7.45(s,1H),7.35(d,1H),6.39(s,2H),5.61(d,1H),4.72(s,2H),4.01(brd,4H),2.16(s,3H),1.75(s,2H-OAc峰)；C20H19N7OS的MS(EI)：406.1(MH+).
3-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡嗪-2-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(d,1H),8.34(d,1H),8.06(d,1H),7.87(s,2H),7.79(d,1H),7.57(s,1H),7.48(s,1H),5.08(s,2H),4.38(m,2H),4.23(m,2H),2.23(s,3H)；C21H17N7OS的MS(EI)：416.1(MH+).
6-[4-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d,1H),7.86(s,2H),7.81(d,1H),7.76(d,1H),7.52(s,1H),7.42(d,1H),6.91(brs,2H),4.75(s,2H),4.06(brs,4H),2.25(s,3H)；C20H18N7OSF的MS(EI)：424.1(MH+).
2-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39–8.29(m,2H),8.03(dd,1H),7.87(s,2H),7.78(d,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),6.82(dd,1H),5.06(s,2H),4.32(m,2H),4.17(m,2H),2.23(s,3H)；C22H18N6OS的MS(EI)：415.1(MH+)。
2-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3-羧酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(d,1H),8.08(dd,1H),8.02(s,1H),7.85(s,2H),7.79(d,1H),7.65–7.54(m,2H),7.41(d,2H),6.71(dd,1H),4.76(s,2H),4.29(m,2H),3.84(m,2H),2.21(s,3H)；C22H20N6O2S的MS(EI)：433.1(MH+).
6-[4-(2-氨基-6-氯-5-乙烯基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(d,1H),7.91–7.77(m,3H),7.41(d,2H),6.61(brs,2H),6.55(dd,1H),5.40(dd,2H),4.71(s,2H),4.29–4.11(m,2H),3.75(m,2H),2.22(s,3H)；C22H20N7OSCl的MS(EI)：466.1(MH+).
6-{4-[2-氨基-5-(3-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d,1H),7.87(s,2H),7.76(s,1H),7.49–7.33(m,2H),7.09(d,2H),7.02(t,1H),6.95(s,1H),6.18(s,2H),4.34(s,2H),4.06(s,2H),2.20(s,3H),1.86(s,3H)；C27H24N7OSF的MS(EI)：514.1(MH+).
6-氨基-2-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(d,1H),7.86(s,2H),7.79(d,1H),7.59(d,1H),7.48–7.38(m,2H),6.69(s,2H),5.81(d,1H),4.87(s,2H),4.20(m,2H),4.11(m,2H),2.24(s,3H)；C22H19N7OS的MS(EI)：430.1(MH+).
6-{4-[2-氨基-6-乙基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s,1H),7.87(s,2H),7.78(s,1H),7.51(s,1H),7.38(s,1H),6.02(brs,2H),4.23(brs,4H),3.53(brs,2H),3.22(m,1H),2.58(q,2H),2.26(s,3H),1.91(s,2H-OAc峰),1.31(d,6H),1.16(t,3H)；C25H29N7OS的MS(EI)：476.2(MH+).
6-{4-[2-氨基-6-氯-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(d,1H),7.55–7.48(m,2H),7.33(d,1H),6.54(s,2H),4.37(s,2H),4.26(m,2H),3.65(m,2H),3.15–3.02(m,1H),2.27(s,3H),1.30(d,6H)；C23H24N7OSCl的MS(EI)：482.1(MH+).
6-(4-{6-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s,1H),7.85(s,2H),7.77(s,1H),7.44(d,2H),4.56(s,2H),4.31(brs,2H),3.77(brs,2H),3.25(埋藏的s,2H),3.23–3.04(m,1H),2.21(s,3H),2.07(s,6H),1.35(d,6H)；C26H30N7OSCl的MS(EI)：524.2(MH+).
6-(4-{2-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s,1H),7.84(s,2H),7.75(s,1H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),4.42(s,2H),4.30(s,2H),3.66(s,2H),3.52(s,2H),3.12(m,1H),2.85(t,2H),2.69(t,2H),2.47(埋藏的s,3H),2.45(s,3H),2.21(m,2H),1.88(s,1H-OAc峰),1.29(d,6H)；C29H33N7OSF2的MS(EI)：566.2(MH+).
4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.36(d,1H),7.87(s,2H),7.81(d,1H),7.48(s,2H),5.84(s,2H),4.46(s,2H),4.27(s,2H),3.73(s,2H),2.50(t,2H),2.34(s,2H),2.26(s,3H),1.54(t,2H),0.86(s,6H)；C26H29N7OS的MS(EI)：488(MH+).
6-{4-[2-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.38(d,1H),8.19(s,1H),7.94–7.70(m,3H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.93(s,2H),4.84(s,2H),4.27(s,2H),3.90(s,2H),2.22(s,3H)；C21H18F3N7OS的MS(EI)：474(MH+).
6-{4-[4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.85(s,4H),7.69(s,1H),7.46(s,2H),4.81(s,2H),4.11(d,4H),2.23(s,3H)；C21H18F3N7OS的MS(EI)：474(MH+).
6-[9-甲基-4-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.39(s,1H),8.18(s,2H),7.85(m,3H),7.59(s,1H),7.51(s,1H),6.91(s,1H),4.41(s,2H),4.30–4.22(m,2H),3.65–3.51(m,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H)；C22H21N5OS的MS(EI)：404(MH+).
6-[4-(2-氨基-6-甲基-5-丙-2-烯-1-基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.33(d,1H),7.87(s,2H),7.77(d,1H),7.47(s,1H),7.34(s,1H),6.00(m,3H),5.20(d,1H),4.98(d,1H),4.43(s,2H),4.25(s,2H),3.68(s,2H),3.16(s,2H),2.25(s,3H),2.10(s,3H)；C24H25N7OS的MS(EI)：460(MH+).
6-[4-(2-氨基-6-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.36(d,1H),7.86(s,2H),7.81(d,1H),7.48(s,2H),6.46(s,2H),4.57(s,2H),4.31(s,2H),3.77(s,2H),2.53(m,2H),2.25(s,3H),1.14(t,3H)；C22H22ClN7OS的MS(EI)：468(MH+).
6-(4-{6-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d,1H),7.87(s,2H),7.81(d,1H),7.54(d,1H),7.46(d,1H),4.74(s,2H),4.42–4.26(m,2H),3.98–3.82(m,2H),3.34(s,2H),2.68(q,2H),2.24(d,3H),2.11(s,6H),1.21(t,3H)；C25H28ClN7OS的MS(EI)：510(MH+).
6-{4-[2-{[(1,1-二甲基乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.35(d,1H),7.86(s,2H),7.79(d,1H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),4.46(s,2H),4.30(s,2H),3.70(s,2H),3.56(s,2H),3.27(m,1H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),1.31(d,6H),0.94(s,9H)；C29H37N7OS的MS(EI)：532(MH+).
6-[9-甲基-4-(2,6,6-三甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.34(d,1H),7.82(d,1H),7.42(d,1H),7.40(d,1H),4.66(s,2H),4.30(m,2H),3.97(m,2H),2.74(t,2H),2.46(s,2H),2.40(s,3H),2.31(s,3H),1.66(t,2H),0.91(s,6H)；C27H30N6OS的MS(EI)：487(MH+).
6-[4-(6,6-二甲基-5,6-二氢喹唑啉-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.54(s,1H),8.37(d,1H),7.83(d,1H),7.52(d,1H),7.44(d,1H),6.59(d,1H),6.34(d,1H),5.12(s,2H),4.47(m,2H),4.30(m,2H),2.92(s,2H),2.29(s,3H),1.08(s,6H)；C26H26N6OS的MS(EI)：471(MH+).
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.35(d,1H),7.82(d,1H),7.41(m,2H),4.61(s,2H),4.38(m,2H),4.03(s,2H),3.85(m,2H),3.38(m,1H),301(m,4H),2.56(s,3H),2.31(s,3H),1.91(s,3H),1.88(m,4H),1.39(d,6H)；C29H35N7OS的MS(EI)：530(MH+).
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d,1H),8.27(s,1H),7.60(d,1H),7.49(d,1H),7.38(d,1H),4.91(s,2H),4.44(m,2H),4.04(m,2H),3.83(s,2H),3.73(q,2H),2.47(s,6H),2.27(s,3H),1.94(s,3H)；C25H26F3N7OS的MS(EI)：531(MH+).
6-(4-{2-[(二乙基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.33(d,1H),7.81(d,1H),7.39(m,2H),4.58(s,2H),4.36(m,2H),3.93(s,2H),3.84(m,2H),3.39(m,1H),2.90(q,4H),2.56(s,3H),2.31(s,3H),1.90(s,3H),1.39(d,6H),1.13(t,6H)；C29H37N7OS的MS(EI)：532(MH+).
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.66(d,1H),8.45(s,1H),8.01(d,1H),7.56(d,1H),7.46(d,1H),5.10(s,2H),4.52(m,2H),4.16(m,2H),3.21(m,1H),2.62(s,3H),2.27(s,3H),1.43(d,6H)；C24H26N6OS的MS(EI)：447(MH+).
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d,1H),8.34(s,1H),7.87(brs,2H),7.79(d,1H),7.46(s,2H),4.61(s,2H),4.35-4.28(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.38(s,2H),3.14-3.04(m,1H),2.24(s,3H),2.12(s,6H),1.23(d,6H)；C26H31N7OS的MS(EI)：490(MH+).
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d,1H),8.12(s,1H),7.86(s,2H),7.80(d,1H),7.56(d,1H),7.44(d,1H),4.72(s,2H),4.33-4.24(m,2H),3.99-3.92(m,2H),3.36(s,2H),2.67(q,2H),2.23(s,3H),2.12(s,6H),1.14(t,3H)；C25H29N7OS的MS(EI)：476(MH+).
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5,6-二乙基嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d,1H),7.86(s,2H),7.79(d,1H),7.49(s,1H),7.46(s,1H),4.57(s,2H),4.34-4.27(m,2H),3.83-3.76(m,2H),3.36(s,2H),2.70-2.58(m,4H),2.24(s,3H),2.15(s,6H),1.19-1.09(m,6H)；C27H33N7OS的MS(EI)：504(MH+).
6-{9-甲基-4-[5-(1-甲基乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d,1H),8.33(s,1H),7.86(s,2H),7.78(d,1H),7.48-7.43(m,2H),4.62(s,2H),4.36-4.29(m,2H),3.86-3.80(m,2H),3.52(s,2H),3.15-3.05(m,1H),2.44-2.38(m,4H),2.24(s,3H),1.61-1.53(m,4H),1.23(d,6H)；C28H33N7OS的MS(EI)：516(MH+).
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d,1H),7.88(s,2H),7.77(d,1H),7.47(d,1H),7.38(d,1H),4.43(s,2H),4.38-4.24(m,2H),3.76-3.57(m,2H),3.36(s,2H),3.31-3.23(m,1H),2.46(s,3H),2.41-2.14(m,11H),2.10(s,3H),1.31(d,6H)；C30H38N8OS的MS(EI)：559(MH+).
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基-6-甲基嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(m,1H),7.85(s,2H),7.77(m,1H),7.44(t,2H),4.54(d,2H),4.27(d,2H),3.76(d,2H),2.59(q,2H),2.33(s,3H),2.22(d,3H),2.11(s,6H),1.88(s,2H),1.11(m,3H)；C26H31N7OS的MS(EI)：490.2(MH+).
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(t,1H),7.86(s,2H),7.78(t,1H),7.51(s,1H),7.44(d,1H),4.57(s,2H),4.30(s,2H),3.81(s,2H),3.62(s,2H),3.18(m,1H),2.32(s,6H),2.21(d,6H),1.14(t,6H)；C27H33N7OS的MS(EI)：490.2(MH+).
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.35(d,1H),7.88(br.s,2H),7.78(d,1H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),4.40(s,2H),4.28(m,2H),3.67(m,2H),3.35(s,2H),3.27(m,1H),2.45(s,3H),2.25(s,3H),2.14(s,6H),1.30(d,6H)；C27H33N7OS的MS(EI)：504(MH+).
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-[(甲基氧基)甲基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.35(d,1H),7.87(s,2H),7.79(d,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),4.41(s,2H),4.30(s,2H),4.27(m,2H),3.68(m,2H),3.32(m,1H),3.26(s,3H),2.47(s,3H),2.26(s,3H),1.29(d,6H)；C26H30N6O2S的MS(EI)：491(MH+).
6-{9-甲基-4-[(7S)-7-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(d,1H),8.52(s,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.46(d,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.52(m,2H),4.29(m,2H),2.98(m,1H),2.93(m,1H),2.74(m,1H),2.38(m,1H),2.29(s,3H),2.00(m,2H),1.27(m,1H),1.12(d,3H)；MS(ES)C25H26N6OS：459(MH+).
2-氨基-6-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3,5-二甲腈。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.38(d,1H),8.12(d,1H),7.85(s,2H),7.84(d,1H),7.68(d,1H),7.48(d,1H),7.48(bs,2H),5.00(s,2H),4.27(m,4H),2.24(s,3H)；MS(ES)C23H18N8OS：455(MH+).
2-氨基-6-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3,5-二甲腈。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.34(m,1H),8.43(d,1H),8.16(bs,2H),7.87(d,1H),7.66(d,1H),7.45(d,1H),7.42(bs,2H),5.00(s,2H),4.28(m,4H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)；MS(ES)C24H20N8OS:469(MH+).
根据实施例1的方法进行且用7-溴-9-乙基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯替换7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯，制备了下列本发明化合物：
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-乙基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.35(d,1H),7.87(s,2H),7.80(d,1H),7.49(d,1H),7.39(d,1H),6.06(s,2H),4.23(m,2H),4.23(s,2H),3.54(m,2H),3.22(m,1H),2.68(q,2H),2.30(s,3H),1.26(d,6H),1.20(t,3H)；C25H29N7OS的MS(ES)：476(MH+).
根据实施例1的方法进行且在步骤2中用7-溴-9-氯-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯和N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]乙酰胺替换起始试剂，制备了下列本发明化合物：
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(EXEL-04619289)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(d,1H),7.99(d,1H),7.70(d,1H),7.66(s,1H),4.94(s,2H),4.51(m,2H),4.06(m,2H),3.06(m,1H),2.45(s,3H),1.37(d,6H)；C23H24ClN7OS的MS(ES)：482(MH+).
6-{4-[2-{[(1,1-二甲基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.34(d,1H),7.86(s,2H),7.77(d,1H),7.47(s,1H),7.39(s,1H),4.40(s,2H),4.30(s,2H),3.68(s,2H),3.39(m,3H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),2.13(s,3H),1.31(d,6H),0.98(s,9H)。C30H39N7OS的MS(EI)：546(MH+)。
6-{4-[2-{[(2,2-二氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.70(d,1H),8.07(d,1H),7.62(d,1H),7.55(d,1H),6.29(m,1H),5.10(s,2H),4.60(m,2H),4.53(s,2H),4.20(m,2H),3.65(m,2H),3.16(m,1H),2.65(s,3H),2.31(s,3H),1.41(d,6H)。C27H31F2N7OS的MS(EI)：540(MH+).
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(d,1H),7.86(s,2H),7.79(d,1H),7.49(s,1H),7.44(s,1H),4.46(s,2H),4.31(s,2H),3.70(s,4H),3.17(d,3H),2.70(d,2H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.89(s,1H),1.34(s,1H),1.31(d,6H)。C27H30F3N7OS的MS(EI)：558.2(MH+).
6-{4-[2,6-二甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(d,1H),7.88(s,2H),7.79(d,1H),7.51(d,1H),7.42(d,1H),4.35(s,2H),4.31-4.18(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.32-3.22(m,1H),2.44(s,3H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),1.29(d,6H)。C25H28N6OS的MS(EI)：461(MH+)。
{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}乙腈。C26H27N7OS的MS(ES)：486(MH+)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.36(s,1H),7.83(s,2H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),7.42(s,1H),4.46(s,2H),4.32(m,1H),4.09(s,2H),3.74(m,2H),3.23(m,1H),2.48(s,3H),2.27(s,3H),1.31(d,6H).
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.69(s,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),5.97(s,2H),4.19(brtr,2H),4.16(s,2H),3.49(brtr,2H),3.15(m,1H),2.27(s,3H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),1.22(d,6H)。C23H28N6O2S的MS(EI)：454(MH+)。
6-{9-甲基-4-[2-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(d,1H),8.28(s,1H),7.89(s,2H),7.79(d,1H),7.51-7.47(m,1H),7.47-7.43(m,1H),4.56(s,2H),4.37-4.24(m,2H),3.87-3.75(m,2H),3.13-2.98(m,1H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),1.21(d,6H)。C24H26N6OS的MS(EI)：447(MH+).
6-{4-[6-氯-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d-6DMSO)：8.33(m,2H),7.86(s,2H),7.78(d,1H),7.50(s,1H),7.45(s,1H),4.56(s,2H),4.34(brs,2H),3.78(brs,2H),3.19(m,1H),2.25(s,3H),1.37(d,6H)。C23H23ClN6OS的MS(EI)：467.1(MH+)。
6-[4-(5-乙烯基-6-甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.32(dd,2H),7.86(s,2H),7.78(t,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),6.75(dd,1H),5.58(dd,1H),5.37(dd,1H),4.82(s,2H),4.29(s,2H),3.90(s,2H),2.33(s,3H),2.22(s,3H)。C23H22N6OS的MS(EI)：431.1(MH+).
6-{9-甲基-4-[5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.48(d,1H),8.41(d,1H),8.35(t,1H),7.87(s,2H),7.79(t,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),4.61(s,2H),4.35(s,2H),3.82(s,2H),3.09(dd,1H),2.25(s,3H),1.22(t,6H)。C23H24N6OS的MS(EI)：433.2(MH+)。
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺-d4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(t,1H),7.85(s,2H),7.77(t,1H),7.55(d,2H),7.05(t,1H),5.98(s,2H),4.26(s,2H),3.15(m,1H),2.27(s,3H),1.87(s,3H),1.22(d,6H)。C23H21N7OSD4的MS(EI)：452.2(MH+).
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺-d6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.84(s,2H),7.79(s,1H),7.05(d,1H),6.19(bs,1H),4.01(s,1H),3.12(m,1H),2.28(s,3H),1.21(s,6H)。C23H19N7OSD6的MS(EI)：454.2(MH+)。
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙烯基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.32(d,2H),7.86(s,2H),7.77(t,1H),7.44(s,1H),7.39(d,1H),5.48(s,1H),5.13(s,1H),4.84(s,2H),4.23(d,2H),4.05(s,2H),2.28(d,3H),2.22(s,3H),1.92(s,3H),1.88(s,2H)。C24H24N6OS的MS(EI)：445.2(MH+).
1-{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基嘧啶-5-基}乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.40(s,1H),8.35(d,1H),7.87(s,2H),7.80(d,1H),7.45(d,1H),7.37(d,1H),4.80(s,2H),4.38–4.25(m,2H),3.90–3.69(m,2H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。C23H22N6O2S的MS(EI)：447.1(MH+).
6-{4-[2-{[(2-氟乙基)胺]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(d,1H),8.11(d,1H),7.69(s,1H),7.55(s,1H),5.16(s,2H),4.75(m,2H),4.62(t,2H),4.52(s,2H),4.23(t,2H),3.50(dt,2H),3.16(m,1H),2.66(s,3H),2.30(s,3H),1.43(d,6H)。C27H32FN7OS的MS(ES)：522(MH+).
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.37(d,1H),7.87(s,2H),7.83(d,1H),7.49(d,2H),4.56(s,2H),4.35-4.24(m,2H),3.83-3.72(m,2H),3.54(t,2H),3.50(s,2H),3.21(s,3H),2.91(t,2H),2.48-2.41(m,4H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),1.64-1.55(m,4H)。C29H35N7O2S的MS(EI)：554(MH+).
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.35(d,1H),7.88(s,2H),7.79(d,1H),7.48(d,2H),4.58(s,2H),4.32(s,2H),3.81(s,2H),3.24(dd,1H),2.55(s,3H),2.24(d,3H),1.34(d,6H)。C25H25F3N6OS的MS(EI)：515(MH+)。
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.38(s,1H),8.36(d,1H),7.84(d,1H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),4.66(s,2H),4.62(brs,2H),4.35(m,2H),3.89(m,2H),3.58(t,2H),3.24(s,3H),3.04(t,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H)。C24H26N6O2S的MS(EI)：463(MH+)。
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙烯基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.34(d,1H),7.85(s,2H),7.78(t,1H),7.53–7.36(m,2H),5.98(s,2H),5.36(s,1H),4.99(s,1H),4.72(s,2H),4.15(s,2H),3.97(s,2H),2.23(s,3H),2.09(s,3H),1.89(s,1H),1.87(s,3H)。C24H25N7OS的MS(EI)：460.2(MH+).
2-{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-氯嘧啶-5-基}丙-2-醇。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.33(d,1H),8.09(s,1H),7.80(d,1H),7.43(d,1H),7.36(d,1H),4.80(s,2H),4.62(s,3H),4.22(m,2H),3.92(m,2H),2.26(s,3H),1.80(s,6H)。C23H23ClN6O2S的MS(EI)：483(MH+).
6-(4-{2,6-二甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.38(d,1H),7.87(s,2H),7.84(d,1H),7.55-7.47(m,2H),4.51(s,2H),4.30-4.22(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.51(t,2H),3.20(s,3H),2.89(t,2H),2.36(s,6H),2.26(s,3H)。C25H28N6O2S的MS(EI)：477(MH+)
6-{4-[2-氮杂环丁烷-3-基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.36(d,2H),7.88(s,2H),7.80(d,1H),7.50(s,1H),7.45(s,1H),4.46(s,2H),4.32(m,2H),3.80(s,2H),3.72(m,2H),3.60(m,2H),3.26(m,1H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),1.31(d,6H)。C27H31N7OS的MS(EI)：502(MH+).
6-{4-[2-(氨基甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(d,1H),7.87(brs,2H),7.80(d,1H),7.50(brd,1H),7.45(brd,1H),4.45(s,2H),4.29(brt,2H),3.72(brs,2H),3.60(s,2H),3.28(m,1H),2.47(s,3H),2.26(s,3H),1.86(s,6H-OAc峰),1.31(d,6H)。C25H29N7OS的MS(EI)：476.2(MH+).
6-(9-甲基-4-{2-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.37(d,1H),8.11(s,1H),7.87(s,2H),7.82(d,1H),7.53(d,1H),7.48(d,1H),4.66(s,2H),4.35-4.23(m,2H),3.96-3.85(m,2H),3.54(t,2H),3.21(s,3H),2.87(t,2H),2.37(s,3H),2.24(s,3H)。C24H26N6O2S的MS(EI)：463(MH+)。
6-(9-甲基-4-{6-甲基-2-[(甲基氨基)甲基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.36(d,1H),7.88(s,2H),7.80(d,1H),7.58–7.43(m,2H),4.48(s,2H),4.31(d,2H),3.72(s,2H),3.56(s,2H),3.26(m,1H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),1.31(d,6H)。C26H31N7OS的MS(EI)：490(MH+).
6-[4-(2,6-二甲基-5-丙-2-炔-1-基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.36(d,1H),7.88(s,2H),7.80(d,1H),7.67(d,1H),7.53(d,1H),4.62(s,2H),4.35-4.29(m,2H),3.88-3.82(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.28-3.24(m,1H),2.41(s,3H),2.37(s,3H),2.27(s,3H)。C25H24N6OS的MS(EI)：457(MH+).
6-[4-(5-丁-2-炔-1-基-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(t,1H),7.88(s,2H),7.77(t,1H),7.64(t,1H),7.50(d,1H),4.60(s,2H),4.30(s,2H),3.81(s,2H),3.28(s,2H),2.38(s,3H),2.34(s,3H),2.24(s,3H),1.85(s,3H)。C26H26N7OS的MS(EI)：471.2(MH+)。
6-(4-{2,6-二甲基-5-[1-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.36(d,1H),7.88(s,2H),7.80(d,1H),7.54–7.41(m,2H),4.66–4.50(m,2H),4.39(dd,2H),4.24–4.07(m,1H),3.88–3.77(m,1H),3.70(dd,1H),2.94(s,3H),2.45(s,3H),2.35(d,3H),2.30–2.18(m,3H),1.58(d,3H)。C25H28N6O2S的MS(EI)：477.2(MH+).
6-(4-{2,6-二甲基-5-[(甲基氧基)甲基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.36(d,1H),7.87(s,2H),7.79(d,1H),7.47(s,2H),4.75(s,2H),4.37–4.26(m,2H),4.20(s,2H),3.94(d,2H),3.34(s,3H),2.32(d,6H),2.24(s,3H)。C24H26N6O2S的MS(EI)：463.2(MH+).
6-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.36(d,1H),7.86(s,2H),7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.45(d,1H),6.64(t,1H),4.49(s,2H),4.29(t,2H),3.75(t,2H),3.25(m,1H),2.54(s,3H),2.26(s,3H),1.33(d,6H)。C25H26F2N6OS的MS(ES)：497(MH+)。
6-[4-(2-氨基-5-乙炔基-6-甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.34(d,1H),7.86(s,2H),7.78(d,1H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),6.49(s,2H),5.07(s,2H),4.67(s,1H),4.32(s,2H),4.16(s,2H),2.23(s,6H)。C23H21N7OS的MS(EI)：444(MH+).
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-吡咯烷-2-基嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.37(d,1H),7.87(s,2H),7.81(d,1H),7.47(s,2H),4.54(s,2H),4.32(m,2H),3.91(m,1H),3.73(m,2H),3.23(m,1H),2.84(m,1H),2.63(m,1H),2.45(s,3H),2.22(s,3H),1.98(m,1H),1.52(m,3H),1.30(dd,6H)。C28H33N7OS的MS(EI)：516(MH+).
6-(4-{2-[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H-NMR(400MHz,d4-MeOH)：8.36(d,1H),7.83(d,1H),7.41(s,1H),7.40(s,1H),4.54(s,2H),4.36(m,2H),4.21(tr,1H),3.84(tr,2H),3.35(m,1H),3.10(q,1H),2.96(q,1H),2.58-2.47(m,1H),2.52(s,3H),2.27(s,3H),2.23-2.11(m,1H),1.35(dd.6H)。C28H31F2N7OS的MS(EI)：553(MH+)。
6-{9-甲基-4-[6-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.98(s,1H),7.36(s,1H),7.29(m,2H),7.10(d,2H),6.92(s,1H),6.80(d,1H),4.40(s,2H),4.22(m,2H),3.53(m,2H),2.80(s,3H),1.99(s,3H)。C21H20N8O3S的MS(EI)：465(MH+)。C21H20N8O3S的MS(EI)：465(MH+).
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(d,1H),7.87(s,2H),7.79(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),4.42(s,2H),4.28(m,2H),3.70(m,2H),3.26(m,1H),3.20(m,2H),2.98(m1H),2.45(s,3H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.96(m,2H),1.77(m,1H),1.66(m,1H),1.30(dd,6H)。C29H35N7OS的MS(EI)：531(MH+)。C29H35N7OS的MS(EI)：531(MH+).
6-{4-[2-环丙基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(s,1H),7.97(d,1H),7.50(s,1H),7.41(s,1H),5.03(s,2H),4.54(m,2H),4.05(t,2H),3.20(m,1H),2.58(s,3H),2.22(s,3H),1.94(m,1H),1.42(t,6H),1.01(d,2H),0.82(d,2H)。C27H30N6OS的MS(ES)：487(MH+)。
6-(4-{2-[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(d,1H),7.83(d,1H),7.41(d,2H),5.17(dt,1H),4.66(s,2H),4.42(dd,1H),4.37(t,2H),3.85(t,2H),3.34(m,1H),3.18(m,2H),2.54(s,3H),2.44(m,2H),2.27(s,3H),1.39(d,6H)。C28H32FN7OS的MS(ES)：534(MH+)。
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基氧基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.34(t,1H),7.87(s,2H),7.78(t,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),4.47(s,2H),4.31(s,2H),3.68(s,5H,重叠),3.25–3.11(m,1H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.27(t,6H)。C25H28N6O2S的MS(EI)：477.2(MH+).
6-(4-{2,6-二甲基-5-[1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.37(d,1H),7.89(s,2H),7.81(d,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),4.41(d,1H),4.34-4.10(m,3H),3.71-3.63(m,2H),3.61(d,2H),3.53-3.40(m,1H),3.20(s,3H),2.41(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),1.23(d,3H)。C26H30N6O2S的MS(EI)：491(MH+)。
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(d,1H),7.87(s,2H),7.79(d,1H),7.48(s,1H),7.45(d,1H),4.49(s,2H),4.31(s,2H),4.18–4.02(m,2H),3.69(s,2H),3.49–3.40(m,2H),3.22–3.13(m,4H,重叠),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.27(t,6H)。C27H32N6O3S的MS(EI)：521.2(MH+).
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.37(d,1H),7.92(s,2H),7.79(d,1H),7.52(d,1H),7.44(d,1H),4.42(s,2H),4.28(m,2H),3.68(m,2H),3.63(m,2H),3.24(m,1H),3.12(s,3H),2.79(m2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),1.28(d,6H)。C27H32N6O2S的MS(EI)：505(MH+).
6-{4-[2-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H-NMR(400MHz,d4-MeOH)：8.33(d,1H),7.79(d,1H),7.39(s,1H),7.36(s,1H),4.57(tr,1H),4.54(s,2H),4.45(tr,1H),4.34(tr,2H),3.82(tr,2H),3.67(d,2H),3.38(m,1H),2.86(m,1H),2.80(m,1H),2.53(s,3H),2.36(d,3H),2.30(s,3H),1.38(d,6H)。C28H34FN7OS的MS(EI)：537(MH+).
6-[4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-(甲基氧基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(dd,1H),7.86(s,2H),7.83(d,1H),7.16(dt,2H),4.39(s,2H),4.20(d,2H),3.84(s,3H),3.63(d,2H),3.37(d,2H),3.25(m,1H),2.44(s,3H),2.15(s,6H),1.30(t,6H)。C27H33N7O2S的MS(EI)：520.2(MH+).
6-(4-{2-[(乙基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(d,1H),7.87(s,2H),7.79(d,1H),7.49(d,1H),7.44(d,1H),4.46(s,2H),4.33-4.23(m,2H),3.76-3.64(m,2H),3.56(s,2H),3.29-3.18(m,1H),2.46(s,3H),2.43(q,2H),2.25(s,3H),1.89(s,3H),1.31(d,6H),0.90(t,3H)。C27H33N7OS的MS(EI)：504(MH+)。
6-{4-[2-{[乙基(2-氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H-NMR(400MHz,d4-MeOH)：8.32(d,1H),7.79(d,1H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),4.54(tr,1H),4.53(s,2H),4.42(tr,1H),4.34(tr,2H),3.81(tr,2H),3.77(s,2H),3.38(m,1H),2.98(tr,1H),2.91(tr,1H),2.72(q,2H),2.53(s,3H),2.29(s,3H),1.38(d,6H),1.04(tr,3H)。C29H36FN7OS的MS(EI)：551(MH+).
N-[2-氯-5-(9-甲基-4-{6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-3-基]甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.89(s,1H),8.51(d,1H),8.02(d,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),4.45(s,2H),4.30(m,2H),3.69(m,2H),3.60(m,2H),3.33(s,3H),3.24(m,1H),3.12(s,3H),2.79(m,2H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),1.27(d,6H)。C27H34ClN5O4S的MS(EI)：560(MH+).
实施例2：{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲醇.
步骤1：将N-(6-溴[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(4.6g，17.0mmol)、二(频哪醇合)二硼(8.6g，39.0mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.2g，1.75mmol)和醋酸钾(0.25g，0.75mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物用氮脱气，在微波装置中于130℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用***稀释(100mL)。通过过滤收集固体。将粗滤饼悬浮于水中，过滤，用己烷洗涤，得到N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]乙酰胺，为浅褐色固体(2.8g，52%).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.60(s,1H),8.60(s,1H),17(s,1H),2.19(s,3H),1.29(s,12H)；C14H18BrN3O3S的MS(EI)：320(MH+).
步骤2：将2-(氯甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-醇(1.20g，6.00mmol)、醋酸铯(11.46g，60mmol)在冰醋酸(20mL)中的混合物于130℃在微波装置中加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到乙酸[4-羟基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(1.3g，定量)，C11H16N2O3的MS(EI)：225(MH+).
步骤3：将在步骤2中制备的乙酸[4-羟基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯(1.3g，6.00mmol)在***(8.0mL，85.84mmol)中加热回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，将所得残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将残余物通过梯度硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯9:1至1:1)纯化，提供乙酸[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯。C11H15ClN2O2的MS(EI)：243(MH+).
步骤4：将7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(9.0g，26.3mmol)在甲醇(30mL)和4N在1,4-二噁烷中的氯化氢(10mL)的混合物中的溶液回流30分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至减少体积，将所形成的沉淀通过过滤收集，用乙酸乙酯和己烷洗涤数次，然后在真空中干燥，得到7-溴-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(5.7g，78%)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.57(br.s,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),4.26(s,2H),4.18(m,2H),3.43(m,2H),2.19(s,3H)；C10H12BrNO的MS(EI)：243(MH+).
步骤5：将7-溴-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(0.82g，2.90mmol)、在步骤3中制备的乙酸[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯(0.70g，2.90mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.9mL，10.9mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(3.0mL)中的混合物在130℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物的梯度硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯9:1至1:1)提供乙酸[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯(0.65g，50%)。C21H26BrN3O3的MS(EI)：448(MH+).
步骤6：使用微波装置将在步骤5中制备的乙酸[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯(68mg，0.15mmol)、在步骤1中制备的N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]乙酰胺(48mg，0.15mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(48mg，0.075mmol)和碳酸铯(0.25g，0.75mmol)在1,4-二噁烷(2.6mL)和水(0.4mL)中的混合物中的混合物在130℃加热2小时。将反应混合物冷却室温，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。残余物的硅胶色谱法(氯仿：甲醇95:5)提供{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲醇(24mg，34%).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(d,1H),7.95(d,1H),7.56(d,1H),7.45(d,1H),5.05(s,2H),4.56(s,2H),4.48(m,2H),4.15(m,2H),3.21(m,1H),2.63(s,3H),2.27(s,3H),1.43(d,6H)；C25H28N6O2S的MS(ES)：477(MH+).
根据实施例2的方法进行且在步骤6中用1-[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基]乙醇替换乙酸[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯，制备了下列本发明化合物：
1-{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}乙醇。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.36(d,1H),7.88(s,2H),7.80(d,1H),7.49(d,1H),7.45(d,1H),4.70(br.s,1H),4.48(m,1H),4.47(s,2H),4.30(m,2H),3.72(m,2H),3.26(m,1H),2.49(s,3H),2.24(s,3H),1.32(dd,3H),1.26(d,6H)。C26H30N6O2S的MS(EI)：491(MH+).
根据实施例2的方法进行且在步骤6中用1-[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基]-2,2,2-三氟乙醇替换乙酸[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯，制备了下列本发明化合物：
1-{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}-2,2,2-三氟乙醇。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.35(d,1H),7.88(s,2H),7.80(d,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),6.57(br.s,1H),4.88(m,1H),4.51(s,2H),4.32(m,2H),3.74(m,2H),3.26(m,1H),2.52(s,3H),2.25(s,3H),1.47(t,6H)；C26H27F3N6O2S的MS(EI)：543(MH+).
1-{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}乙醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.36(d,1H),7.87(s,2H),7.80(d,1H),7.49(d,1H),7.45(d,1H),4.72(brs,1H),4.50(m,1H),4.47(s,2H),4.30(m,2H),3.76(m,2H),3.24(m,1H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),1.32(dd,3H),1.24(d,6H)。C26H30N6O2S的MS(EI)：491(MH+).
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-(甲基氧基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.79(s,3H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.24(bs,2H),4.30(s,2H),4.18(s,2H),3.80(s,3H),3.54(s,2H),3.09(m,1H),2.24(s,3H),1.18(d,6H)。C24H27N7O2S的MS(EI)：478.2(MH+).
实施例3
N,N-二甲基-1-{4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲胺.
步骤1：将7-溴-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(1.0g，3.61mmol)、1-[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基甲胺(0.82g，3.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.1mL，18.1mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5.0mL)中的混合物在130℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物的梯度硅胶色谱法(氯仿：甲醇95:5至9:1)提供1-[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基甲胺(0.64g，41%)。C21H29BrN4O的MS(EI)：433(MH+).
步骤2：加热使用微波装置将1-[4-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基甲胺(90mg，0.21mmol)、(1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸(60mg，0.22mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(32mg，0.042mmol)和碳酸铯(0.36g，1.10mmol)在1,4-二噁烷(2.7mL)和水(0.3mL)的混合物中的混合物在130℃加热1小时。将反应混合物冷却室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物溶解于甲醇(5.0mL)中，将浓盐酸(0.5mL)加至溶液中。将反应混合物加热回流5分钟。冷却至室温后，将混合物浓缩，将残余物通过制备型反相HPLC(0.1%醋酸铵水溶液缓冲的含水乙腈流动相)纯化，得到N,N-二甲基-1-{4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲胺(42mg，42%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.62(s,1H),7.49(d,1H),7.41(d,1H),7.35(dd,1H),7.34(s,1H),7.30(br.s,1H),4.37(s,2H),4.26(s,2H),3.66(s,2H),3.38(s,2H),3.33(m,1H),2.47(s,3H),2.26(s,3H),2.16(s,6H),1.86(s,3H),1.32(d,6H)；C29H36N6O的MS(EI)：485(MH+).
根据实施例3的方法进行且在步骤1中用4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-胺替换1-[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基甲胺和在步骤2中用可选试剂替换(1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸，制备了下列本发明化合物：
4-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-(甲基氧基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.73(d,1H),7.55(d,1H),7.43(d,1H),7.31(d,1H),7.26(dd,1H),6.05(s,2H),4.25(s,4H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),3.53(s,3H),3.19(dd,1H),2.29(d,6H),1.24(d,6H)。C27H32N4O4的MS(EI)：477.11(MH+).
4-[7-(3-氨基苯基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.30(s,1H),7.20(d,1H),7.06(t,1H),6.77(d,1H),6.70(d,1H),6.51(dd,1H),6.01(s,2H),4.20(d,4H),3.53(s,2H),3.24–3.16(m,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),1.25(d,6H)。C24H29N5O的MS(EI)：404.13(MH+).
3-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯酚。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.35(s,1H),7.26–7.18(m,2H),7.00(d,1H),6.95(d,1H),6.72(dd,1H),6.02(s,2H),4.21(d,4H),3.54(s,2H),3.23(dd,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.26(d,6H)。C24H28N4O2的MS(EI)：405.08(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-(9-甲基-7-嘧啶-5-基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.14(s,1H),9.08(s,2H),7.60(d,1H),7.48(d,1H),6.02(s,2H),4.28(s,4H),3.53(s,2H),3.21–3.11(m,1H),2.28(d,6H),1.23(d,6H)。C22H26N6O的MS(EI)：391.10(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(s,1H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),7.49(s,1H),6.59(d,1H),6.01(s,2H),4.20(s,4H),3.52(s,2H),3.25–3.13(m,1H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.24(d,6H)。C21H26N6O的MS(EI)：379.08(MH+).
4-[7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.36(d,1H),7.24(d,1H),7.16(d,1H),7.07(dd,1H),6.98(d,1H),6.05(s,2H),6.02(s,1H),4.19(s,4H),3.52(s,2H),3.25–3.15(m,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),1.24(d,6H)。C25H28N4O3的MS(EI)：433.09(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-(9-甲基-7-吡啶-4-基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ8.60(dd,2H),7.63(d,2H),7.48(s,1H),7.60(s,1H),6.02(s,2H),4.26(s,4H),3.45(m,2H),3.17(m,1H),2.29(s,6H),1.23(d,6H)；C23H27N5O的MS(EI)，实测值390.09(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-(9-甲基-7-吡啶-3-基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ8.84(d,1H),8.53(dd,1H),8.01(m,1H),7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.39(d,1H),6.02(s,2H),4.25(s,4H),3.60(s,2H),3.20(q,1H),2.29(m,6H),1.24(d,6H)；C23H27N5O的MS(EI)，实测值390.09(MH+).
3-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ8.09(d,2H),7.78(dd,2H),7.52(t,2H),7.46–7.25(m,2H),6.02(s,2H),4.25(s,4H),3.53(s,2H),3.21(q,1H),2.29(s,6H),1.24(d,6H)；C25H29N5O2的MS(EI)，实测值432.09(MH+).
4-{7-[3,4-二(甲基氧基)苯基]-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ7.41(d,1H),7.29(d,1H),7.13(m,2H),7.02(d,1H),6.02(s,2H),4.19(s,4H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.52(s,2H),3.24(q,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.26(d,6H)；C26H32N4O3的MS(EI)，实测值449.09(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-{9-甲基-7-[5-(甲基氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ8.43(d,1H),8.25(d,1H),7.55(m,2H),7.41(d,1H),6.03(s,2H),4.24(s,4H),3.90(s,3H),3.53(m,2H),3.20(q,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.24(d,6H)；C24H29N5O2的MS(EI)，实测值420.12(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ8.34(s,1H),7.93(s,2H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),6.02(s,2H),4.17(s,4H),3.49(s,2H),3.19(q,1H),2.29(s,3H),2.21(s,3H),1.23(d,6H)；C21H26N6O的MS(EI)，实测值379.14(MH+).
4-[7-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ8.50(s,2H),7.38(s,1H),7.25(s,1H),6.72(s,2H),5.99(s,2H),4.20(s,4H),3.51(s,2H),3.19(q,1H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.23(d,6H)；C22H27N7O的MS(EI)，实测值406.08(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-{9-甲基-7-[2-(甲基氧基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ8.86(s,2H),7.50(s,1H),7.37(s,1H),6.02(s,2H),4.25(s,4H),3.95(s,3H),3.52(s,2H),3.17(q,1H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.23(d,6H)；C23H28N6O2的MS(EI)，实测值420.51(MH+).
4-[7-(2-氟吡啶-4-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ8.27(d,1H),7.66(m,2H),7.56(d,1H),7.46(s,1H),6.01(s,2H),4.29(s,4H),3.53(s,2H),3.14(q,1H),2.28(s,6H),1.89(s,1H),1.22(d,6H)；C23H26FN5O的MS(EI)，实测值408.51(MH+).
4-[7-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ7.24(m,2H),7.06(m,3H),6.01(s,2H),4.17(m,2H),4.11(s,2H),3.51(s,2H),3.19(q,1H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),1.25(d,6H)；C21H26N6OS的MS(EI)，实测值411.50(MH+).
4-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.09(d,1H),7.71(dd,1H),7.25(m,2H),6.66(d,1H),4.47(s,2H),4.29(m,2H),3.78(m,2H),3.24(m,1H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),1.95(s,3H),1.32(d,6H)；C23H28N6O的MS(EI)：405(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-{9-甲基-7-[6-(甲基氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.40(d,1H),7.94(dd,1H),7.42(s,1H),7.30(s,1H),6.90(d,1H),6.02(s,2H),4.22(s,4H),3.88(s,3H),3.53(s,2H),3.19(dd,1H),2.28(d,6H),1.24(d,6H)。C24H29N5O2的MS(EI)：420.12(MH+)。
根据实施例3的方法进行且在步骤1中用4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-胺替换1-[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基甲胺，制备了下列本发明化合物：
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.66(s,1H),7.50(s,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),7.31(s,1H),6.02(s,2H),4.21(s,4H),3.54(m,2H),3.26(m,1H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),1.27(d,6H)；C26H30N6O的MS(ES)：443(MH+).
4-[7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.76(s,1H),7.14(s,1H),7.03(s,1H),6.00(s,2H),4.19(brtr,2H),4.15(s,2H),3.76(s,3H),3.51(brtr,2H),3.23(m,1H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),2.22(s,2H),1.25(d,6H)。C23H30N6O的MS(EI)：408(MH+).
4-[7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.47(s,1H),7.13(s,1H),7.00(s,1H),6.00(s,2H),4.20(brtr,2H),4.15(s,2H),3.76(s,3H),3.52(brtr,2H),3.24(m,1H),2.33(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,3H),1.25(d,6H)。C23H30N6O的MS(EI)：408(MH+).
4-[7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.06(s,1H),7.74(s,1H),7.32(s,1H),7.21(s,1H),6.01(s,2H),4.17(brs,4H),4.13(q,2H),3.49(brtr,2H),3.19(m,1H),2.29(s,3H),2.21(s,3H),1.38(tr,3H),1.24(d,6H)。C23H30N6O的MS(EI)：408(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-{9-甲基-7-[2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.78(s,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),6.00(s,2H),4.22(brs,4H),4.03(s,3H),3.52(brtr,2H),3.18(m,1H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),1.24(d,6H)。C22H28N6OS的MS(EI)：426(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.31(s,1H),7.20(s,1H),6.07(brs,2H),4.20(brs,4H),3.85(s,3H),3.52(brs,3H),3.17(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),1.24(d,6H)。C22H28N6O的MS(EI)：394(MH+)。
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.90(s,1H),7.42(s,1H),7.25(s,1H),6.00(s,1H),4.22(brtr,2H),4.18(s,2H),3.52(s,2H),3.16(m,1H),2.66(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,6H)。C22H27N5OS的MS(EI)：411(MH+).
N-({4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.35(d,1H),8.08(t,1H),7.87(s,1H),7.79(d,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),4.41(s,2H),4.30(m,2H),4.19(d,2H),3.70(m,2H),3.26(m,1H),2.47(s,3H),2.27(s,3H),1.85(s,3H),1.31(d,6H)。C27H31N7O2S的MS(ES)：518(MH+)。
6-{4-[2-(氟甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(d,1H),7.98(d,1H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),5.40(d,2H),5.08(s,2H),4.50(m,2H),4.17(m,2H),3.22(m,1H),2.64(s,3H),2.27(s,3H),1.44(d,6H)。C25H27FN6OS的MS(ES)：479(MH+).
6-[4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-(甲基氧基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(dd,1H),7.86(s,2H),7.83(d,1H),7.16(dt,2H),4.39(s,2H),4.20(d,2H),3.84(s,3H),3.63(d,2H),3.37(d,2H),3.25(m,1H),2.44(s,3H),2.15(s,6H),1.30(t,6H)。C27H33N7O2S的MS(EI)：520.2(MH+).
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺。1HNMR(400MHz，d6-DMSO):8.48(brs,1H),8.00(brs,1H),7.50(d,1H),7.36(d,1H),6.02(s,2H),4.30-4.17(m,4H),3.58-3.48(m,2H),3.33(s,3H),3.29-3.19(m,1H),2.53(s,3H),2.29(s,3H),2.29(s,3H),1.26(d,6H)。C25H29N7O的MS(EI)：444(MH+).
4-[7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.61(t,1H),8.41(d,1H),8.16(t,1H),7.44(d,1H),7.37(d,1H),4.37(s,2H),4.28(m,2H),3.68(m,2H),3.38(m,1H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),1.33(d,6H)。C24H27N7O的MS(EI)：430.1(MH+).
N-(2-氯-5-{4-[2-{[(2,2-二氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d,1H),8.17(d,1H),7.50(s,1H),7.50(s,1H),6.29(t,1H),5.04(s,2H),4.57(t,2H),4.50(s,2H),4.19(t,2H),3.64(dd,2H),3.19(m,1H),3.13(s,3H),2.66(s,3H),2.30(s,3H),1.43(d,6H)。C27H33ClF2N6O3S的MS(ES)：596(MH+)。
2,2-二氟-N-({4-[7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)乙胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.44(s,1H),8.99(d,1H),8.59(d,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),6.26(t,1H),5.09(s,2H),4.59(t,2H),4.48(s,2H),4.18(t,2H),3.61(dd,2H),3.18(m,1H),2.65(s,3H),2.33(s,3H),1.44(d,6H)。C27H31F2N7O的MS(ES)：508(MH+)。
2,2-二氟-N-({4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲基)乙胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(d,1H),8.44(d,1H),7.65(d,1H),7.58(d,1H),6.26(t,1H),5.08(s,2H),4.59(t,2H),4.49(s,2H),4.18(t,2H),3.62(td,2H),3.18(m,1H),2.91(s,3H),2.65(s,3H),2.32(s,3H),1.41(d,6H)。C28H33F2N7O的MS(ES)：522(MH+)。
2,2-二氟-N-({4-[7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基乙胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.61(brs,1H),8.47(s,1H),8.17(brs,1H),7.51(d,1H),7.42(d,1H),6.03(tt,1H),4.42(s,2H),4.36-4.24(m,2H),3.71-3.66(m,2H),3.66(s,2H),3.38-3.23(m,3H),2.92(td,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),1.32(d,6H)。C28H33F2N7O的MS(EI)：522(MH+).
N-乙基-2,2-二氟-N-({4-[7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)乙胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.48(s,1H),9.01(d,1H),8.60(d,1H),7.71(d,1H),7.56(t,1H),6.08(t,1H),5.17(s,2H),4.60(t,2H),4.24(s,2H),4.18(t,2H),3.31(dt,2H),3.19(m,1H),3.06(q,2H),2.66(s,3H),2.29(s,3H),1.44(d,6H),1.11(m,3H)。C29H35F2N7O的MS(ES)：536(MH+).
6-{4-[2-(1-氨基乙基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.36(d,1H),7.88(s,2H),7.80(d,1H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),4.48(s,2H),4.31(t,2H),3.75(m,1H),3.72(t,2H),3.26(m,1H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.32(d,3H),1.29(d,3H),1.18(d,3H)。C26H31N7OS的MS(ES)：490(MH+).
实施例4：4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酰胺
步骤1：将9-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(1.0g，2.5mmol)、N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺(733mg，2.5mmol)、碳酸铯(2.4g，7.5mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(204mg，0.25mmol)在二噁烷(2.4mL)和水(600uL)中的混合物在110℃搅拌2h，然后冷却至室温。然后将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过梯度硅胶色谱法(100%己烷至在50%己烷中的50%乙酸乙酯)纯化，提供7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(712mg，1.52mmol，61%收率)，为浅褐色薄膜状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d,1H),8.16-8.06(m,1H),7.37-7.18(m,2H),6.86(brs,1H),4.56-4.43(m,2H),4.09-4.05(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.09(s,3H),2.33(d,3H),1.44(d,11H)；C21H26ClN3O5S的MS(EI)：468,470(MH+,Cl同位素).
步骤2：向7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(712mg，1.5mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入氯化氢的二噁烷溶液(4M，3.75mL，15mmol)，将所得溶液加热至60℃达30min。冷却室温后，将挥发性物质在真空下除去，提供定量收率的N-[2-氯-5-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-3-基]甲磺酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.39(brs,2H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),7.70(d,2H),4.51-4.01(m,4H),3.55-3.47(m,2H),3.17(s,3H),2.30(s,3H)；C16H18ClN3O3S的MS(EI)：368,370(MH+,Cl同位素)
步骤3：将N-[2-氯-5-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-3-基]甲磺酰胺(414mg，0.94mmol)、乙酸[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯(211mg，0.94mmol)和二异丙基乙胺(491uL，2.8mmol)在NMP(940uL)中的混合物加热至120℃达16h，然后冷却至室温。然后将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过梯度硅胶色谱法(100%己烷至在乙酸乙酯中的25%己烷)纯化，提供乙酸{4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲酯(298mg，0.519mmol，55%收率)，为褐色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d,1H),8.14(d,1H),7.33(d,1H),7.23(d,1H),5.09(s,2H),4.37(s,2H),4.32-4.26(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.43-3.33(m,1H),3.10(s,3H),2.56(s,3H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.36(d,6H)；C27H32ClN5O5S的(EI)：574,576(MH+,Cl同位素).
步骤4：向乙酸{4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲酯(298mg，0.519mmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入氢氧化钾水溶液(1M，1.56mL，1.56mmol)。将溶液在室温搅拌50min，然后用乙酸乙酯稀释。然后加入盐水和饱和氯化铵水溶液，将各相分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供N-(2-氯-5-{4-[2-(羟基甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺(222mg，0.417mmol，80%收率)，为黄橙色薄膜状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d,1H),8.15(d,1H),7.32(d,1H),7.29(d,1H),4.56(s,2H),4.47(s,2H),4.32-4.25(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.43-3.29(m,1H),3.11(s,3H),2.56(s,3H),2.32(d,3H),1.38(d,6H),1.29-1.20(m,7H)；C25H30ClN5O4S的(EI)：532,534(MH+,Cl同位素).
步骤5：将N-(2-氯-5-{4-[2-(羟基甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺(210mg，0.39mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂戊环-3-(1H)-酮(251mg，0.59mmol)在室温处理30min。将混合物用二氯甲烷稀释，用硫酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶解于叔丁醇(1.5mL)和乙腈(500uL)中。向该溶液加入2-甲基-2-丁烯(约1mL)和亚氯酸钠(176mg，1.95mmol)和磷酸二氢钾(212mg，1.56mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后加入水和乙酸乙酯。通过过滤除去不溶性白色沉淀，弃去。将滤液分配，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过梯度硅胶色谱法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的20%甲醇)纯化，提供4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酸(136mg，0.25mmol，64%收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(brs,1H),7.87(s,1H),7.46-7.35(m,2H),4.44(s,2H),4.34-4.23(m,2H),3.80-3.70(m,2H),3.33-3.23(m,1H),2.92(s,3H),2.53(s,3H),2.26(s,3H),1.34(d,6H)；C25H28ClN5O5S的(EI)：546,548(MH+,Cl同位素).
步骤6：向4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酸(73mg，0.13mmol)在DMF(400uL)中的溶液加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(103mg，0.27mmol)和氨水(28-30%,35uL，0.67mmol)。搅拌40min后，加入另外的O-(7-氮杂苯并***-1-基)N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(103mg，0.27mmol)和氨水(28-30%,35uL，0.67mmol)。将反应混合物在室温再搅拌1.5h，然后用氯化锂水溶液(10%)稀释。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化，提供4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酰胺(25.3mg，0.046mmol，35%收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.55(s,1H),8.03(d,1H),7.75(d,1H),7.54(s,2H),7.50(d,1H),4.55(s,2H),4.36-4.28(m,2H),3.83-3.75(m,2H),3.31-3.21(m,1H),3.17(s,3H),2.53(s,3H),2.25(s,3H),1.33(d,6H)；C25H29ClN6O4S的MS(EI)：545,547(MH+,Cl同位素).
根据实施例4的方法进行且在步骤6中用N,N-二甲基乙二胺替换氨制备了下列本发明化合物：
4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(t,1H),8.29(s,1H),7.94(d,1H),7.51-7.42(m,2H),4.55(s,2H),4.36-4.29(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.37-3.22(m,3H),2.99(s,3H),2.61-2.53(m,5H),2.34(s,6H),2.25(s,3H),1.34(d,6H)；C29H38ClN7O4S的MS(EI)：616,618(MH+,Cl同位素).
根据实施例4的方法进行且在步骤3中用可选试剂替换乙酸[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯以及省略步骤4-6，制备了下列本发明化合物：
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(brs,1H),8.49(s,1H),8.00(d,1H),7.52(d,1H),7.39(d,1H),6.08(brs,2H),4.32-4.19(m,4H),3.61-3.49(m,2H),3.23-3.07(m,4H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),1.25(d,6H)；C24H29ClN6O3S的MS(EI)：517,519(MH+,Cl同位素).
N-(5-{4-[2-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.81(s,1H),8.19(s,2H),8.00(s,1H),7.57(s,1H),7.43(s,1H),7.11–6.62(m,2H),4.83(s,2H),4.29(s,2H),3.89(s,2H),3.13(s,3H),2.22(s,3H)；C21H20ClF3N6O3S的MS(EI)：529(MH+).
N-(5-{4-[4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.81(s,1H),8.44(s,1H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.67(s,1H),7.40(s,1H),7.18–6.71(m,2H),4.80(s,2H),4.12(d,4H),3.07(s,3H),2.23(s,3H)；C21H20ClF3N6O3S的MS(EI)：529(MH+).
2-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-甲基-4-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-5-羧酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.95(t,1H),7.47(dd,4H),4.73(s,2H),4.19(d,2H),4.01(s,2H),3.62(m,1H),3.05(s,3H),2.62(d,3H),2.24(s,3H),1.08(d,6H)；C24H28ClN5O4S2的MS(EI)：550.1(MH+).
2-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-乙基-4-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-5-羧酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.48(d,1H),7.97(d,1H),7.49(t,3H),4.68(d,2H),4.20(s,2H),3.95(d,2H),3.59(m,1H),3.12(m,5H),2.25(s,3H),1.09(d,6H),1.01(t,3H)；C25H30ClN5O4S2:的MS(EI)：564.1(MH+).
N-{5-[4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-氯吡啶-3-基}甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.82(s,1H),8.51(d,1H),8.25(d,1H),8.00(d,1H),7.63(s,1H),7.37(d,3H),4.87(d,2H),4.13(d,4H),3.15(d,3H),2.23(s,3H)；C21H20ClN7O3S的MS(EI)：486.1(MH+).
根据实施例4的方法进行且在步骤1中用可选试剂替换N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺和在步骤3中用可选试剂替换乙酸[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]甲酯以及省略步骤4-6，制备了下列本发明化合物：
2-氨基-5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d,1H),8.07(d,1H),7.48(brs,2H),7.36(d,1H),7.24(d,1H),6.61(brs,2H),6.01(s,2H),4.26-4.15(m,4H),3.57-3.47(m,2H),3.25-3.14(m,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.25(d,6H)；C23H29N7O3S的MS(EI)：484(MH+).
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.37(s,1H),7.77(s,1H),7.47(s,1H),7.34(s,1H),5.96(d,1H),4.24(s,4H),3.52(d,2H),3.10(s,3H),2.29(d,6H),1.26(d,6H)；C24H30N6O3S的MS(EI)：483.2(MH+).
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-羟基吡啶-3-基)甲磺酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(s,1H),8.79(d,1H),7.64(t,1H),7.43(d,1H),7.30(d,1H),7.17(d,1H),6.20(bs,2H),4.24(d,4H),3.57(s,2H),3.16(m,1H),3.11(s,3H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.26(d,6H)；C24H30N6O4S的MS(EI)：499.2(MH+).
N-[5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-(甲基氧基)吡啶-3-基]甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d,1H),8.27(t,1H),7.82(t,1H),7.40(m,3H),4.67(s,2H),4.36(d,2H),3.96(s,3H),3.86(s,2H),3.07(s,3H),3.00(m,1H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.27(d,6H)；C25H32N6O4S的MS(EI)：513.2(MH+).
4-{7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d,2H),7.67(d,2H),7.49(s,1H),7.36(s,1H),7.13(bs,2H),6.00(s,2H),4.22(s,4H),3.51(s,2H),3.20(m,1H),2.26(t,6H),1.23(d,6H)；C27H30N6O的MS(EI)：455.2(MH+).
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-氯吡啶-3-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(t,1H),7.81(t,1H),7.33(d,2H),7.14(bs,1H),4.63(s,2H),4.35(s,2H),3.80(d,2H),2.99(dt,1H),2.37(d,3H),2.22(s,3H),1.26(d,6H)；C24H26ClF3N6O3S的MS(EI)：571.1(MH+).
4-(6-碘喹唑啉-4-基)-9-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.57(s,1H),8.44(d,1H),8.04(dd,1H),7.81(s,1H),7.57-7.45(m,5H),5.00(s,2H),4.51(m,2H),4.23(m,2H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),1.96(s,3H)；C26H22IN5O的MS(EI)：547(MH+).
4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-乙基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.40(d,1H),8.25(t,1H),7.87(s,2H),7.84(d,1H),7.57(d,1H),7.50(d,1H),4.59(s,2H),4.35-4.28(m,2H),3.82-3.76(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.17-3.08(m,1H),2.53(s,3H),2.24(s,3H),1.33(d,6H),0.93(t,3H)。C27H31N7O2S的MS(EI)：518(MH+).
N-(2-氯-5-{4-[2-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(d,1H),8.13(d,1H),7.41(s,1H),7.41(s,1H),4.60(s,2H),4.50(dt,2H),4.35(m,2H),3.85(m,3H),3.84(s,3H),3.35(m,1H),3.08(s,3H),2.94(m,2H),2.54(s,3H),2.29(s,3H),1.39(d,6H)。C27H34ClFN6O3S的MS(ES)：577(MH+).
N-(2-氯-5-{4-[2-{[(2,2-二氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d,1H),8.17(d,1H),7.50(s,1H),7.50(s,1H),6.29(t,1H),5.04(s,2H),4.57(t,2H),4.50(s,2H),4.19(t,2H),3.64(dd,2H),3.19(m,1H),3.13(s,3H),2.66(s,3H),2.30(s,3H),1.43(d,6H)。C27H33ClF2N6O3S的MS(ES)：596(MH+).
实施例5：6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
步骤1：将金属钠(640mg，27.8mmol)加至乙醇(40mL)，在室温搅拌直至其完全反应以形成乙醇钠溶液。然后加入2-乙酰基-3-甲基丁酸乙酯(2.08mL，11.6mmol)和硫脲(1.06g，14mmol)。将所得反应混合物加热至80℃，搅拌6h，然后冷却至室温。将挥发性物质在真空下除去。将残余物溶解于水中，其随后通过加入乙酸进行酸化。将所形成的白色沉淀通过过滤分离，然后在真空中干燥，提供6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1.19g，6.46mmol，56%收率)，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29-11.88(m,2H),2.89-2.77(m,1H),2.13(s,3H),1.16(d,6H)；C8H12N2OS的(EI)：185(MH+).
步骤2：向6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1.19g，6.46mmol)在DMF(7mL)中的溶液加入碘甲烷(811uL，13mmol)，将所得混合物在室温搅拌90min。然后将混合物用10%氯化锂水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液合并，用10%氯化锂水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，提供6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.11g，5.6mmol，86%收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.73(s,1H),3.09-2.96(m,1H),2.56(s,3H),2.32(s,3H),1.31(d,6H)；C9H14N2OS的(EI)：199(MH+).
步骤3：向6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.11g，5.6mmol)加入氯仿(8mL)和***(8mL)，将所得混合物加热至70℃达45min。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将洗涤水溶液用二氯甲烷萃取。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶(1.20g，5.55mmol，99%收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.51-3.39(m,1H),2.57-2.51(m,6H),1.36(d,6H)；C9H13ClN2OS的(EI)：217,219(MH+,Cl同位素).
步骤4：将6-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺盐酸(400mg，1.04mmol)、4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶(226mg，1.04mmol)和二异丙基乙胺(724uL，4.16mmol)在NMP(2mL)中的混合物加热至120℃达18h，然后冷却至室温。然后将混合物用水稀释，用10%甲醇的乙酸乙酯溶液萃取数次。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过梯度硅胶色谱法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的10%甲醇)纯化，提供70%纯的6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(235mg，0.476mmol，46%收率)，为粘稠的褐色糖浆。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d,1H),7.83(d,1H),7.34(d,1H),7.26(t,1H),5.66(brs,1H),4.41(s,2H),4.35-4.27(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.37-3.26(m,1H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),1.36(d,6H)；C25H28N6O5S2的(EI)：493(MH+).
步骤5：向6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(235mg，0.476mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(207mg，1.2mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用二氯甲烷稀释。将有机混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将洗涤水溶液用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物的一部分通过梯度硅胶色谱法(100%己烷至100%乙酸乙酯)纯化，提供6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d,1H),7.86(s,2H),7.83(d,1H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),4.68(s,2H),4.41-4.34(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.29-3.18(m,1H),3.07(s,3H),2.56(s,3H),2.23(s,3H),1.35(d,6H)；C25H28N6O3S2的MS(EI)：525(MH+).
根据实施例5的方法进行，制备了下列本发明化合物：
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.37(d,1H),7.84(d,1H),7.45(d,1H),7.39(d,1H),4.70(m,2H),4.37(m,2H),3.91(m,2H),2.66(s,3H),2.60(s,3H),2.28(s,3H),1.41(m,6H)。C25H28N6O2S2的MS(EI)：509(MH+).
实施例6：N'-{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
步骤1：将6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(100mg，0.19mmol)在N,N-二甲基乙二胺(1mL)中的溶液加热至100℃达2h。冷却至室温后，将挥发性物质在真空中去除。将残余物通过制备型反相HPLC纯化，提供N'-{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(35.0mg，0.066mmol，35%收率)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d,1H),7.87(s,2H),7.78(d,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),6.24-6.15(m,1H),4.33(brs,2H),4.29-4.23(m,2H),3.64-3.55(m,2H),3.24-3.11(m,3H),2.29(s,3H),2.27-2.22(m,5H),2.09(s,6H),1.26(d,6H)；C28H36N8OS的MS(EI)：533(MH+).
根据实施例6的方法进行且用甲胺替换N,N-二甲基乙二胺，制备了下列本发明化合物：
6-{9-甲基-4-[6-甲基-2-(甲基氨基)-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d,1H),7.87(s,2H),7.77(d,1H),7.49(d,1H),7.39(d,1H),6.40(q,1H),4.32(s,2H),4.30-4.19(m,2H),3.68-3.50(m,2H),3.26-3.09(m,1H),2.66(d,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.26(d,6H)；C25H29N7OS的MS(EI)：476(MH+).
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.34(d,1H),7.81(d,1H),7.38(m,2H),4.62(s,2H),4.50(s,2H),4.30(m,2H),3.74(m,2H),3.62(m,4H),2.40(m,4H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),1.34(d,6H)。C29H36N8OS的MS(EI)：545(MH+).
1-{4-[7-(2-氨基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-醇。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(d,1H),7.82(d,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),4.91(s,2H),4.83(m,1H),4.50(m,3H),4.24(m,2H),4.01(m,2H),3.80(m,2H),3.12(m,1H),2.47(s,3H),2.26(s,3H),1.39(d,6H)。C27H31N7O2S的MS(ES)：518(MH+).
实施例7：4-[7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺
步骤1：将1,1-二甲基乙基-7-溴-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸酯(4.90g，14.92mmol)和氰化锌(1.76g，14.92mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物用氮脱气，然后四(三苯基膦)钯(0)(0.86g，0.75mmol)加至混合物，将其在85℃加热2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物在水(100mL)与乙酸乙酯(300mL)之间分配。将有机层分离，用水(2x150mL)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤且浓缩。梯度硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯99:1至9:1)提供1,1-二甲基乙基-7-氰基-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸酯(4.02g，93%)。C16H20N2O3的MS(EI)：232(M-tBu+).
步骤2：将1,1-二甲基乙基-7-氰基-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸酯(2.3g，7.98mmol)和氨基硫脲(0.76g，8.38mmol)在三氟乙酸(20mL)中的混合物加热回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，然后溶于1,4-二噁烷中，浓缩(3x50mL)，得到粗的5-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺，C12H14N4OS的MS(EI)：263(MH+)。向如上所得的5-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的溶液在水(70mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中的溶液加入2M氢氧化钠水溶液(20mL，40mmol)，将反应混合物冷却至0℃，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.92g，8.78mmol)，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物在水(200mL)与乙酸乙酯(300mL)之间分配。将有机层分离，用水(250mL)和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。梯度柱色谱法(己烷：乙酸乙酯9:1至3:2)提供1,1-二甲基乙基-7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸酯(1.22g，41%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.42brs(2H),7.33(s,2H),4.42(brs,2H),4.02(m,2H),3.72(brs,2H),2.22(s,3H),1.35(s,9H)；C17H22N4O3S的MS(EI)：363(MH+).
步骤3：将1,1-二甲基乙基-7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸酯(1.20g，3.31mmol)在甲醇(25mL)和4N在1,4-二噁烷中的盐酸(5mL)的混合物中的溶液回流30分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯和己烷洗涤，然后在真空中干燥，得到5-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺二盐酸盐(1.0g，94%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.71(s,2H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),4.38(brs,2H),4.24(m,2H),3.45(brs,2H),2.24(s,3H)；C12H14N4OS的MS(EI)：263(MH+).
步骤4：将5-(9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺二盐酸盐(0.22g，0.70mmol)、4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺(0.12g，0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物在110℃加热18小时。冷却至室温后，将反应混合物用甲醇(6mL)和水(4mL)稀释，通过加入冰醋酸将pH调节至5，然后通过制备型反相HPLC(0.1%醋酸铵水溶液和乙腈流动相)纯化。将产物级分浓缩，将残余物在2M氢氧化钠水溶液(100mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。将有机层分离，用2M氢氧化钠水溶液(100mL)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤且浓缩。将残余物溶解于乙醇(20mL)中，加入浓盐酸水溶液(1.0mL)，将溶剂部分浓缩。通过过滤收集固体沉淀，用乙酸乙酯和己烷洗涤，然后在真空中干燥，得到4-[7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺盐酸盐(78mg，27%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.67(d,1H),7.54(d,1H),4.84(s,2H),4.50(m,2H),4.02(m,2H),3.01(m,1H),2.44(s,3H),2.25(s,3H),1.34(d,6H)。C20H25N7OS的MS(EI)：412(MH+).
根据实施例7的方法进行且用可选试剂替换4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺，制备了下列本发明化合物：
5-{4-[2-{[(2,2-二氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.50(d,1H),7.47(d,1H),7.32(s,2H),6.03(tt,1H),4.39(s,2H),4.35-4.28(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.64(s,2H),3.27-3.15(m,1H),2.91(td,2H),2.47(s,3H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.30(d,6H)。C24H31F2N7OS的MS(EI)：504(MH+).
5-{4-[2-{[(2,2-二氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s,1H),7.61(s,1H),6.34(t,1H),5.01(s,2H),4.60(d,2H),4.44(s,2H),4.14(t,2H),3.62(m,2H),3.14(m,1H),2.64(s,3H),2.27(s,3H),1.41(d,6H)。C23H29F2N7OS的MS(ES)：490(MH+).
5-{4-[2-{[(2,2-二氟乙基)(乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s,1H),7.58(s,1H),6.07(t,1H),5.12(s,2H),4.61(t,2H),4.15(t,2H),4.13(s,2H),3.19(m,2H),3.15(m,1H),2.98(q,2H),2.65(s,3H),2.23(s,3H),1.43(d,6H),1.11(t,3H)。C25H33F2N7OS的MS(ES)：518(MH+).
N-乙基-2,2-二氟-N-({4-[7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)乙胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.48(s,1H),9.01(d,1H),8.60(d,1H),7.71(d,1H),7.56(t,1H),6.08(t,1H),5.17(s,2H),4.60(t,2H),4.24(s,2H),4.18(t,2H),3.31(dt,2H),3.19(m,1H),3.06(q,2H),2.66(s,3H),2.29(s,3H),1.44(d,6H),1.11(m,3H)。C29H35F2N7O的MS(ES)：536(MH+).
5-{4-[2,6-二甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.53(m,2H),4.47(s,2H),4.32(m,2H),3.81(m,2H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),1.36(d,6H)。C21H26N6OS的MS(EI)：411(MH+).
5-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.35(s,1H),7.52(m,2H),4.47(s,2H),4.35(m,2H),3.81(m,2H),2.54(s,3H),2.28(s,3H),1.37(d,6H)。C20H24N6OS的MS(EI)：397(MH+).
5-[4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.99(s,1H),7.76(d,1H),7.50(d,1H),5.14(s,2H),4.42(m,4H),2.57(s,3H),2.42(s,3H),2.25(s,3H)。C18H20N6OS的MS(EI)：369(MH+).
5-{9-甲基-4-[2-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.16(s,1H),7.55(d,1H),7.50(d,1H),4.64(s,2H),4.34(m,2H),3.94(m,2H),2.41(m,1H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),1.26(d,6H)。C20H24N6OS的MS(EI)：397(MH+).
5-[4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.29(s,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),4.65(s,2H),4.36(m,2H),3.92(m,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.24(s,3H)。C18H20N6OS的MS(EI)：369(MH+).
5-{9-甲基-4-[5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.42(s,1H),8.30(s,1H),7.51(m,2H),4.67(s,2H),4.39(m,2H),3.94(m,2H),3.14(m,1H),2.26(s,3H),1.29(d,6H)。C19H22N6OS的MS(EI)：383(MH+).
4-[7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-甲基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.66(d,1H),7.56(s,1H),7.42(d,1H),4.83(s,2H),4.32(m,2H),4.13(m,2H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),1.95(s,3H)。C17H19N7OS的MS(EI)：370(MH+).
4-[7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5,6-二甲基嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.68(d,1H),7.55(d,1H),4.98(s,2H),4.48(t,2H),4.15(t,2H),2.33(s,3H),2.26(s,3H),2.25(s,3H)。C18H21N7OS的MS(EI)：384(MH+).
4-[7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.80(s,1H),7.57(d,1H),7.46(d,1H),4.66(s,2H),4.36(m,2H),3.93(m,2H),3.05(m,1H),2.26(s,3H),1.95(s,3H),1.22(d,6H)。C19H23N7OS的MS(EI)：398(MH+).
4-[7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-乙烯基-6-甲基嘧啶-2-胺。1H-NMR(400MHz,d4-MeOH)：7.68(s,1H),7.57(s,1H),6.55(dd,1H),5.65(d,1H),5.33(d,1H),5.05(s,2H),4.41(tr,2H),4.19(tr,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H)。C19H21N7OS的MS(EI)：396(MH+).
生物学实施例1
mTOR/GbL/Raptor(mTORC1)ELISA测定
在4E-BP1蛋白磷酸化后，以ELISA测定形式进行mTORC1酶活性的测量。所有实验均以384-孔形式进行。通常，0.5μL含不同浓度的试验化合物的DMSO与15μL酶溶液混合。添加15μL含底物的溶液引发激酶反应。测定条件如下：0.2nM mTORC1、10μM ATP和50nM NHis标记的4E-BP1于20mM Hepes中，pH7.2，1mM DTT、50mM NaCl、10mM MnCl2、0.02mg/mL BSA、0.01%CHAPS、50mMβ-甘油磷酸酯。在环境温度下培养120min后，将20μL反应体积转移至涂有Ni-螯合物的384孔板上。4E-BP1蛋白的结合步骤进行60min，接着用各50μL的Tris缓冲盐水溶液(TBS)洗涤4次。添加于5%BSA-TBST(0.2%于TBS中的吐温-20(Tween-20))中的抗-磷酸-4E-BP1兔-IgG(20μL，1:5000)并且再培养60min。在洗掉一次抗体后(50μL洗涤4次)，类似地用HRP标记的二次抗-IgG进行培养。用TBST最后一步洗涤后，添加20μL的SuperSignal ELISA Femto(PierceBiotechnology)并使用EnVision酶标仪测量发光。
如表1中编号，化合物2-3、5-6、8-12、14、16、17、19-23、28、30-32、34、40-44、46、49-59、61-67、80、84、85-94、98-99、104-108、113、115-116、119-130、132-139、141-147、149-156、158-166、168-169、172-181在该测定中具有小于或等于100nM的IC50。
如表1中编号，化合物7、13、15、18、24-27、33、35-39、45、47-48、60、68-79、81-83、100、103、109-112、114、117-118、131、140、148、157、167、170-171在该测定中具有大于100nM但小于或等于500nM的IC50。
生物学实施例2
免疫复合物mTORC2激酶(mTORC2IP-激酶)测定
在悬浮培养基上培育HeLa(ATCC)细胞并溶解于含有40mMHEPES pH7.5、120mM NaCl、1mM EDTA、10mM焦磷酸钠、10mMβ-甘油磷酸酯、10mM NaF、10mMNaN3、一个激酶抑制剂药片(Complete-Mini,EDTA-free,Roche)、0.3%胆酰胺丙基二甲氨基丙磺酸内盐(CHAPS)、1mM AEBSF、0.5mM苯甲脒HCl、20μg/mL肝素和1.5mMNa3VO4的冰***解缓冲液中。用抗-RICTOR抗体使mTORC2复合物免疫沉淀2h。使免疫复合物固定在蛋白质A琼脂糖(GEHealthcare,17-5280-01)上，依次用洗涤缓冲液(40mM HEPES pH7.5、120mM NaCl、10mMβ-甘油磷酸酯、0.3%CHAPS、1mMAEBSF、20μg/mL肝素、1.5mM Na3VO4和Complete-Mini,EDTA-free)洗涤3次并再次悬浮于激酶缓冲液(40mM HEPES pH7.5、120mM NaCl、0.3%CHAPS、20μg/mL肝素、4mM MgCl2、4mM MnCl2、10%甘油和10mM DTT)中。在37℃下用试验化合物或0.6%DMSO预培养免疫复合物(相当于1×107个细胞)5min，然后在33μL含激酶缓冲液、50μM ATP和0.75μg全长去磷酸化AKT1的最终体积(包括5μL床体积)中进行激酶反应8min。添加11μL含20%β-巯基乙醇的4×SDS样品缓冲液终止激酶反应并溶解于10%Tris甘氨酸凝胶中。在4℃、50V下将凝胶转移至PVDF膜上20h。将膜封闭于5%于TBST中的脱脂奶中1h并且在4℃下用1/1000稀释于3%BSA/TBST中的兔抗-pAKT(S473)(Cell Signaling Technology,4060)培养过夜。于TBST中洗涤膜3次并且用1/10000稀释于5%脱脂奶/TBST中的二次山羊抗兔HRP抗体(Cell Signaling Technology,2125)培养1h。使用AmershamECL-plus检测信号。使用ImageQuant软件分析扫描数据。使用XLfit4软件测定试验化合物相对应DMSO处理样品的IC50。
生物学实施例3
PI3K生物化学测定
使用荧光素酶-萤光素耦合化学发光，按激酶反应后消耗的ATP百分比测量PI3Kα活性。在白色384孔、培养基结合微量滴定板(Greiner)上进行反应。通过合并20μL体积的试验化合物、ATP、底物(PIP2)和激酶于缓冲液中引发激酶反应。标准PI3Kα测定缓冲液由50mM Tris pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、1mM DTT和0.03%CHAPS构成。酶、ATP和底物的标准测定浓度分别为3nm、1μM和10μM。在环境温度下培养反应混合物约2h。激酶反应后，添加10μL等分试样的荧光素酶-萤光素混合物(Promega Kinase-Glo)并且使用Victor2或EnVision(PerkinElmer)测量化学发光信号。总ATP消耗量限于40-60%并且对照化合物的IC50值与文献参考相当一致。用PI3Kβ、PI3Kγ或PI3Kδ代替PI3Kα，测量化合物对PI3K其它亚型的抑制活性。对于PI3Kβ和PI3Kδ测定，酶浓度分别为10nM和4nM。对于PI3Kγ测定，酶浓度为40nM，培养时间为1h，并且测定缓冲液中MgCl2的浓度为5mM。
如表1中编号，化合物2、3、5-12、14-16、18、20、21、23、26、28、30-32、35、40、41、43-59、61-67、70、72-76、78-94、98-105、107-109、113、115-116、119-130、132-147、149-173、175-182在该PI3K-α测定中具有小于或等于100nM的IC50。
如表1中编号，化合物13、22、24-25、27、34、36-39、42、60、71、77、106、111-112、114、117-118、131、148、174在该PI3K-α测定中具有大于100nM但小于或等于500nM的IC50。
如表1中编号，化合物17、19、33、68-69、109-110在该PI3K-α测定中具有大于500nM但小于或等于2500nM的IC50。
实施方案1：在一个实施方案中，本发明包括具有约0.5μM或更低的PI3Kα抑制活性的本发明化合物并且对mTOR无活性(当在2.0μM或更高浓度下试验时)或对PI3K-α的选择性高于mTOR约5倍或更高，约7倍或更高，或约10倍或更高。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.35μM或更低的PI3Kα抑制活性的本发明化合物并且对mTOR无活性(当在2.0μM或更高浓度下试验时)或对PI3K-α的选择性高于mTOR约5倍或更高，约7倍或更高，或约10倍或更高。本发明包括具有约0.25μM或更低的PI3Kα抑制活性的本发明化合物并且对mTOR无活性(当在2.0μM或更高浓度下试验时)或对PI3K-α的选择性高于mTOR约5倍或更高，约7倍或更高，或约10倍或更高。本发明包括具有约0.1μM或更低的PI3Kα抑制活性的本发明化合物并且对mTOR无活性(当在2.0μM或更高浓度下试验时)或对PI3K-α的选择性高于mTOR约5倍或更高，约7倍或更高，或约10倍或更高。本发明包括具有约0.05μM或更低的PI3Kα抑制活性的本发明化合物并且对PI3K-α的选择性高于mTOR约5倍或更高，约7倍或更高，或约10倍或更高。
实施方案2：在一个实施方案中，本发明包括具有约2.0μM或更低的PI3Kα抑制活性和约2.0μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物并且对其中一个靶标的选择性比另一个不超过3倍。在另一个实施方案中，本发明包括具有约1.0μM或更低的PI3Kα抑制活性和约1.0μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物并且对其中一个靶标的选择性比另一个不超过3倍。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.5μM或更低的PI3Kα抑制活性和约0.5μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物并且对其中一个靶标的选择性比另一个不超过3倍。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.3μM或更低的PI3Kα抑制活性和约0.3μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物并且对其中一个靶标的选择性比另一个不超过3倍。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.2μM或更低的PI3Kα抑制活性和约0.2μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物并且对其中一个靶标的选择性比另一个不超过2倍。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.15μM或更低的PI3Kα抑制活性和约0.15μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物并且对其中一个靶标的选择性比另一个不超过2倍。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.1μM或更低的PI3Kα抑制活性和约0.1μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.05μM或更低的PI3Kα抑制活性和约0.05μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.02μM或更低的PI3Kα抑制活性和约0.02μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明包括具有约0.01μM或更低的PI3Kα抑制活性和约0.01μM或更低的mTOR抑制活性的本发明化合物。
生物学实施例5
pS6(S240/244)ELISA测定
按24000个细胞/孔，将MCF-7细胞(ATCC)接种于96-孔板(Corning,3904)中的含10%FBS(Cellgro)、1%NEAA(Cellgro)和1%青霉素-链霉素(penicillin-streptomycin)(Cellgro)的DMEM(Cellgro)中。在37℃、5%CO2下培养细胞48h，并且用无血清DMEM或含有0.4%BSA的培养基替换生长培养基。向细胞中添加连续稀释于0.3%DMSO(媒介物)中的试验化合物并培养3h。为固定细胞，去除培养基并且在室温下向每个孔添加100μL/孔于TBS(20mM Tris、500mMNaCl)中的4%甲醛(Sigma Aldrich,F8775)30min。用200μL含0.1%Triton X-100(Sigma，产品目录号#T9284)的TBS洗涤细胞4次。在室温下用100μL Odyssey封闭缓冲液(Li-Cor Biosciences,927-40000)封闭板1h。按1:400将抗-pS6(S240/244)抗体(Cell SignalingTechnology,2215)和抗-总-S6抗体(R&D systems,MAB5436)稀释于Odyssey封闭缓冲液中，并向一块板添加50μL含两种抗体的抗体溶液以检测pS6和总S6。在4℃下培养过夜后，用200μL含0.1%吐温20(Bio-Rad，产品目录号#170-6351)(TBST)的TBS洗涤板4次。按1:400将与IRDye偶联的山羊抗兔和山羊抗小鼠二次抗体(Li-CorBiosciences，产品目录号#926-32221和926-32210)稀释于含0.1%吐温20的Odyssey封闭缓冲液中。向每个孔添加50μL含两种抗体的抗体溶液并且在室温下培养1h。用200μLTBST洗涤板3次并用200μLTBS洗涤2次。在Odyssey酶标仪上读取荧光性。基于pS6与总S6信号的比例测定化合物处理孔的IC50值，标准化为DMSO处理的对照孔。
在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为1.5μM或更低。在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为1.0μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为0.5μM或更低。在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为0.3μM或更低。在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为0.1μM或更低。在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为0.03μM或更低。
在一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约1.7μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约0.55μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约0.55μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为0.3μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为0.1μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为0.05μM或更低。
生物学实施例6
pAKT(T308)ELISA测定
将含有10%FBS(Cellgro)、1%NEAA(Cellgro)和1%青霉素-链霉素(Cellgro)中的DMEM(Cellgro)中的MCF-7细胞(ATCC)以24000个细胞每孔接种于96-孔板(Corning，3904)。将细胞在37℃、5%CO2下孵育48h，并用无血清DMEM或含有0.4%BSA的培养基替换其生长培养基。将测试化合物在0.3%DMSO(媒介物)中的系列稀释液加入细胞，并且孵育3h。孵育期结束时，通过加入最终浓度为100ng/ml的L-IGF(Sigma，I-1271)刺激细胞10分钟。之后，然后从细胞板弃去培养基，加入110μl/孔的冰冷缓冲液(参见下表)。将细胞板在冰上孵育，然后置于4℃冷库中的振荡器上1h。通过从所用的两个三明治ELISA抗体对(Cell Signaling Technology7142和7144)捕获Akt抗体预先涂层，为每个细胞板制备两个捕获板(Thermo Scientific、Reacti-bind plate，15042)。将Akt捕获抗体以1∶100稀释于PBS中，将100μl的稀释捕获抗体加入每孔中。将捕获板在4℃孵育过夜。使用前，将捕获板在含有0.1%Tween20(Bio-Rad，170-6351)的TBS(TBST)中洗涤3次，在封闭缓冲液(Thermo Scientific，Starting Block T20，37543)中于室温封闭1-2h。细胞裂解1h后，将85μl细胞裂解液/孔转移至捕获板以检测pAkt(T308)。将15μl细胞裂解液从同一孔转移至第二捕获板以检测总Akt1。在4℃孵育过夜后，将板用200μL TBST洗涤3次。将以1∶100稀释于封闭缓冲液中的一级抗体加至相应的捕获板以检测pAkt(T308)(Cell SignalingTechnology，7144)和总Akt1(Cell Signaling Technology，7142)，并且在室温孵育1h。将板用200μLTBST洗涤3次。将与HRP轭合的山羊抗-小鼠二级抗体(Cell Signaling Technology，7076)以1∶1000稀释于封闭缓冲液中，向每孔中加入100μl，在室温孵育30分钟。然后将板用200μL TBST洗涤3次。向每孔中加入100μLSuperSignal ELISA Femto稳定过氧化酶溶液(Thermo Scientific，37075)。1分钟孵育后，在Wallac Victor21420多标计数仪上对化学发光读数。根据pAkt(T308)对化合物处理的孔的总Akt1信号的比率测定IC50值，对DMSO处理的对照孔进行标准化。
Figure BDA00003557628803491
在一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约2.0μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约1.0μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约0.3μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约0.2μM或更低。
在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约3.0μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约3.0μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约1.5μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约0.75μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约0.5μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约0.25μM或更低。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中试验的本发明化合物的抑制活性为约0.1μM或更低。
生物学实施例7-13
异种移植肿瘤药效模型
在下列模型中使用5-8周龄，重约20-25g的雌性和雄性无胸腺裸鼠(NCr)。开始研究之前，使动物适应最少48h。这些研究期间，随意为动物提供食物和水并关在条件为70-75℉和60%相对湿度的房间内。用自动定时器维持12h光和12h暗循环。每天检查动物由化合物诱导的或与肿瘤相关的死亡。
MCF-7乳腺癌模型
在体外在37℃下于5%CO2潮湿环境中，于补充了10%胎牛血清(Cellgro)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Cellgro)中培养MCF7人乳腺癌细胞。在第0天，通过胰蛋白酶处理收获细胞，并且向雌性裸鼠的后胁皮下植入5×106个于100μL由50%冷Hank平衡盐溶液与50%低生长因子基底膜(Becton Dickinson)制成的溶液中的细胞。将应答器植入每只小鼠体内，以便鉴定和数据跟踪，并且每天监测动物的临床症状和存活率。
在雌性无胸腺裸鼠中建立肿瘤并且当肿瘤重量达到100-200mg时分期。按10、25、50和100mg/kg每日一次(qd)或每日两次(bid)口服施用于水中呈溶液/微细悬浮液(1:1摩尔比的1N HCL)的本发明化合物14天。14-19天服药期间，一周测定肿瘤重量两次并每天记录。
Colo-205结肠模型
在体外在37℃下于5%CO2潮湿环境中，于补充了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中培养Colo-205人结直肠癌细胞。在第0天，通过胰蛋白酶处理收获细胞，并且向5-8周龄的雌性裸鼠的后胁皮下植入3×106个于0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的细胞(10-15代，活力>95%)。将应答器植入每只小鼠体内以便鉴定，并且每天监测动物的临床症状和存活率。
在雌性无胸腺裸鼠中建立肿瘤并且当肿瘤重量达到100-200mg时分期。按10、25、50和100mg/kg每日一次(qd)或每日两次(bid)口服施用于水中呈溶液/微细悬浮液(1:1摩尔比的1N HCL)的本发明化合物14天。14天服药期间，一周测定肿瘤重量两次并每天记录。
PC-3***癌模型
在体外在37℃下于5%CO2潮湿环境中，于补充了20%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中培养PC-3人***癌细胞。在第0天，通过胰蛋白酶处理收获细胞，并且向5-8周龄的雄性裸鼠的后胁皮下植入3×106个于0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的细胞(10-14代，活力>95%)。将应答器植入每只小鼠体内以便鉴定，并且每天监测动物的临床症状和存活率。
在雄性无胸腺裸鼠中建立肿瘤并且当肿瘤重量达到100-200mg时分期。按10、25、50或100-mg/kg每日一次(qd)或每日两次(bid)口服施用于水中呈溶液/微细悬浮液(1:1摩尔比的1N HCl)的本发明化合物19天。14-19天服药期间，一周测定肿瘤重量两次并每天记录。
U-87MG人成胶质细胞瘤模型
在体外在37℃下于5%CO2潮湿环境中，于补充了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中培养U-87MG人成胶质细胞瘤细胞。在第0天，通过胰蛋白酶处理收获细胞，并且向5-8周龄的雌性裸鼠的后胁皮内植入2×106个于0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的细胞(第5代，活力96%)。将应答器植入每只小鼠体内以便鉴定，并且每天监测动物的临床症状和存活率。每天记录体重。
A549人肺癌模型
在体外在37℃下于5%CO2潮湿环境中，于补充了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中培养A549人肺癌细胞。在第0天，通过胰蛋白酶处理收获细胞，并且向5-8周龄的雌性裸鼠的后胁皮内植入10×106个于0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的细胞(第12代，活力99%)。将应答器植入每只小鼠体内以便鉴定，并且每天监测动物的临床症状和存活率。每天记录体重。
A2058人黑素瘤模型
在体外在37℃下于5%CO2潮湿环境中，于补充了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中培养A2058人黑素瘤细胞。在第0天，通过胰蛋白酶处理收获细胞，并且向5-8周龄的雌性无胸腺裸鼠的后胁皮内植入3×106个于0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的细胞(第3代，活力95%)。将应答器植入每只小鼠体内以便鉴定，并且每天监测动物的临床症状和存活率。每天记录体重。
WM-266-4人黑素瘤模型
在体外在37℃下于5%CO2潮湿环境中，于补充了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中培养WM-266-4人黑素瘤细胞。在第0天，通过胰蛋白酶处理收获细胞，并且向5-8周龄的雌性无胸腺裸鼠的后胁皮内植入3×106个于0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的细胞(第5代，活力99%)。将应答器植入每只小鼠体内以便鉴定，并且每天监测动物的临床症状和存活率。每天记录体重。
通过用卡尺测量垂直直径，使用下列公式确定以上模型中的肿瘤重量(TW)：
肿瘤重量(mg)=[肿瘤体积=长度(mm)×宽度2(mm2)]/2
记录这些数据并绘制于肿瘤重量vs植入后天数的线形图上并且在图上作为肿瘤生长率的指示呈现。用下列公式确定肿瘤生长抑制(TGI)百分比：
[ 1 - ( ( X f - X 0 ) ( Y f - X 0 ) ) ] * 100
其中X0=分组当天所有肿瘤的平均TW
Xf=第f天处理组的TW
Yf=第f天媒介物对照组的TW
如果肿瘤消退到原始尺寸以下，则用下列公式确定肿瘤消退百分比：
( X 0 - X f X 0 ) * 100
单独计算每只小鼠的肿瘤尺寸以获得每个实验组的平均值±SEM值。使用双尾学生t检验确定统计显著性(显著定义为P<0.05)。
为了清楚和理解，已经通过举例说明和实施例的方式相当详细地描述了前述发明。已经参考各个特定实施方案和技术描述了本发明。然而，应理解，保持在本发明的精神和范围内的同时，可进行许多改变和修改。对于本领域的技术人员显而易见的是，在所附权利要求的范围内可实践变化和修改。因此，应理解，以上描述旨在说明而非限制。因此，不得依据以上描述确定本发明的范围，而应依据以下所附权利要求，连同为此权利要求授权的全部等效方案范围确定。本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物均如同单独地指出将每个单独的专利或专利申请通过引用并入的相同程度据此通过引用整体并入。
Figure IDA00003557629100011
Figure IDA00003557629100021
Figure IDA00003557629100031
Figure IDA00003557629100041
Figure IDA00003557629100051
Figure IDA00003557629100071
Figure IDA00003557629100081
Figure IDA00003557629100091
Figure IDA00003557629100101
Figure IDA00003557629100131

Claims (53)

1.一种式I化合物：
Figure FDA00003557628700011
或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中
R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；或
R1是任选地被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)H、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个在与同一碳连接时形成任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂环烷基、或任选地取代的杂芳基，且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团独立地是氢、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)H、-C(O)OR4、卤代羰基、-C(O)NHR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；
R4是烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苄基、或任选地取代的杂环烷基烷基；
R5a和R5c独立地是氢、氘、或烷基；
R5h是氢、氘或卤代；
R5b是氘、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤代(C1-3)烷基、或(C1-3)卤代烷氧基；
R5d、R5e、R5f和R5g是氢或氘；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤代；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；羧基、-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR8R8a取代的烷基；任选地被1、2或3个R14取代的杂芳基；或任选地取代的杂环烷基；或
两个R6，与它们所连接的碳一起，形成任选地取代的3、4、5、或6-元环烷基或杂环烷基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；炔基；卤代；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的杂环烷基烷基；任选地取代的苯基；任选地取代的苯基烷基；任选地取代的杂芳基；或任选地取代的杂芳基烷基；
每个R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
每个R8a、R11a和R15a独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的杂芳基、或任选地取代的杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；任选地取代的苯基；任选地取代的苯基烷基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂芳基烷基；任选地取代的杂环烷基；或任选地取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或任选地取代的苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤代、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或任选地取代的苯基；
每个R16独立地是卤代、-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、羧基、烷氧基羰基、-NHC(O)R18a、或-OR18；且
R20是烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基；以及
条件是如果R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h中的一个是氘，则R5b是H、(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物以及另外任选地为其药学上可接受的盐，其是根据式I(a)
Figure FDA00003557628700041
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中
R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；或
R1是任选地被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢；氰基；烷基；烯基；卤代；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；氰基烷基；-SR12；-S(O)2R20；羧基；烷氧基羰基；卤代羰基；-NR11R11a；-OR11a；任选被一个或两个独立地是烷基或卤代的基团取代的苯基；任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基羰基的基团取代的杂环烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基羰基的基团取代的杂环烷基烷基；杂芳基；杂芳基烷基；或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个在与同一碳连接时形成环烷基或杂环烷基；且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团是氢；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤代；烷基；卤代；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NHC(O)NHR9；羧基、-C(O)OR9；或任选地被1、2或3个R14取代的杂芳基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；卤代；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基或氨基的基团取代的杂环烷基；苯基；苯基烷基；杂环烷基烷基；杂芳基；或杂芳基烷基；
R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
R8a；R11a；和R15a独立地是氢；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；羟基烷基；氰基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；烷氧基烷基；羧基烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基的基团取代的杂环烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是卤代、烷基或烷氧基的基团取代的苯基；苯基烷基；杂芳基；或杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤代、氯基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；苯基；苯基烷基；环烷基；任选被一个或两个独立地是氨基或烷基的基团取代的环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基的基团取代的杂环烷基；或任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤代、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或苯基；
每个R16独立地是-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、或-OR18；
每个R19独立地是卤代、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且
R20是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或两个R6基团取代的苯基，所述基团独立地是硝基、卤代、烷氧基、-OR8a、-S(O)2R8；-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-NR8C(O)R9、-C(O)NR8R8a、-NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任选被一个或两个R14取代的杂芳基。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是被一个R6取代的苯基，其中R6是-S(O)2R8、-C(O)NR8R8a或任选被一个或两个R14取代的杂芳基。
7.根据权利要求1、2或3所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基。
8.根据权利要求1、2、3或7所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的9-元杂芳基。
9.根据权利要求1、2、3、7或8所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是9-元杂芳基且所述9-元杂芳基是苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、或噻唑并[5，4-b]吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7取代。
10.根据权利要求1、2、3或7所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被一个、两个或三个R7取代的5-元杂芳基；任选地其中所述5-元杂芳基是噻唑基或吡唑基且其中所述5-元任选被一个、两个或三个R7取代。
11.根据权利要求1、2、3或7所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的6-元杂芳基；任选地其中所述6-元杂芳基是嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、或哒嗪基且其中所述6-元杂芳基任选被一个、两个或三个R7取代。
12.根据权利要求1、2、3、7或11所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的吡啶基。
13.根据权利要求7、8、9、10、11或12所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1任选地被一个或两个R7取代，其中每个R7，当R7存在时，独立地是卤代、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；其中R3c和R3d是氢。
15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹啉-4-基；其中R3d和R3d是氢。
16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的异喹啉-4-基；其中R3c和R3d是氢。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是根据式(a)
Figure FDA00003557628700091
18.根据权利要求17所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R3是氢、卤代、烷基、环烷基烷基、或任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是氢、烷基、卤代、任选地取代的杂环烷基、或-NR11R11a；且R3b是氢、烷基、羟基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基。
19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基、或6′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，7′-喹唑啉]-4’-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是根据式(g)
Figure FDA00003557628700101
21.根据权利要求19所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是根据式(d)
Figure FDA00003557628700102
其中m是1。
22.根据权利要求21所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R3和R3a与它们所连接的碳一起形成任选地取代的环烷基。
23.根据权利要求21所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R3和R3a是卤代或R3和R3a是烷基。
24.根据权利要求20、21、22或23所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R3b是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、或被一个R16取代的烷基。
25.根据权利要求19所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是根据式(e)
Figure FDA00003557628700111
其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d位于式(e)的环的任何可取代的碳上。
26.根据权利要求1所述的化合物，其为式II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、VI(a)、VI(a)、或VII的化合物。
Figure FDA00003557628700112
Figure FDA00003557628700121
27.如权利要求26中所述的式II(a)或II(b)的化合物，其中R7是甲基或NH2。
28.如权利要求27中所述的式II(a)或II(b)的化合物，其中R2是
Figure FDA00003557628700131
29.如权利要求26中所述的式III(a)或III(b)的化合物，其中R7是甲基或NH2。
30.如权利要求29中所述的式III(a)或III(b)的化合物，其中R2是
Figure FDA00003557628700132
Figure FDA00003557628700141
Figure FDA00003557628700151
31.如权利要求26中所述的式IV(a)或IV(b)的化合物，其中一个或两个R7基团任选存在。
32.如权利要求26中所述的式IV(a)或IV(b)的化合物，其中当两个R7基团存在时，一个R7是NH2、氯、羟基、-CO2Me或甲氧基，且另一个R7是-SO2NH2、-NHSO2Me或甲氧基。
33.如权利要求32中所述的式IV(a)或IV(b)的化合物，其中R2是
Figure FDA00003557628700161
34.如权利要求26中所述的式IV(a)或IV(b)的化合物，其为式IV(a1)或IV(b1)的化合物。
Figure FDA00003557628700162
35.如权利要求34中所述的式IV(a1)或IV(b1)的化合物，其中R7是-OH、-NH2、-SO2NH2、-NHSO2Me或甲氧基。
36.如权利要求35中所述的式IV(a1)或IV(b1)的化合物，其中R2是
Figure FDA00003557628700163
37.如权利要求26中所述的式IV(a)或IV(b)的化合物，其为IV(a2)或IV(b2)的化合物。
38.如权利要求37中所述的式IV(a2)或IV(b2)的化合物，其中R7是NH2、氯、羟基、-CO2Me、或甲氧基。
39.如权利要求38中所述的式IV(a2)或IV(b2)的化合物，其中R7是NH2、氯、羟基、-CO2Me或甲氧基且R2是
Figure FDA00003557628700172
40.如权利要求26中所述的式IV(a)或IV(b)的化合物，其为式IV(b3)的化合物。
Figure FDA00003557628700174
41.如权利要求40中所述的式IV(b3)的化合物，其为
Figure FDA00003557628700181
42.如权利要求41中所述的式IV(b3)的化合物，其中R2是
Figure FDA00003557628700182
43.如权利要求26所述的V(a)、V(b)、V(c)或V(d)的化合物，其中R7是氟、氯、甲氧基、NH2、氯、羟基、-CO2Me、或甲氧基。
44.如权利要求43所述的V(a)、V(b)、V(c)或V(d)的化合物，其中且R2是
Figure FDA00003557628700183
45.如权利要求26所述的VI(a)或VI(b)的化合物，其中R7是氟、氯、甲氧基、NH2、氯、羟基、-CO2Me或甲氧基。
46.如权利要求45所述的VI(a)或VI(b)的化合物，其中，且R2是
Figure FDA00003557628700191
47.根据权利要求1所述的化合物，其为：
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺；
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
2-氨基-5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺；
6-[4-(2-氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[4-(2-氨基-5-乙基-6-甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[4-(2-氨基-5-乙烯基-6-甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-胺；
6-{4-[2-氨基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
N-(5-{4-[2-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺；
N-(5-{4-[4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺；
6-(4-{2-氨基-6-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺；
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-羟基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
6-[9-甲基-4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
N-[5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-(甲基氧基)吡啶-3-基]甲磺酰胺；
2-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-甲基-4-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺；
6-[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
6-[4-(4-氨基嘧啶-2-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-氨基-2-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-2-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{5-[4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-氯吡啶-3-基}甲磺酰胺；
6-{9-甲基-4-[(7S)-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
2-氨基-6-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3，5-二甲腈；
2-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-乙基-4-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺；
3-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡嗪-2-甲腈；
6-[4-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3-甲腈；
6-[4-(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
2-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3-甲腈；
2-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3-羧酰胺；
6-[4-(2-氨基-6-氯-5-乙烯基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[4-(2-氨基-6-甲基-5-丙基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-{7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酰胺；
4-[7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酰胺；
N，N-二甲基-1-{4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲胺；
6-{4-[2-氨基-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-(6-碘喹唑啉-4-基)-9-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯；
6-[9-甲基-4-(3-甲基吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-氨基-5-(3-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
N′-{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺；
6-[4-(2-氨基-6-甲基-5-丙-2-烯-1-基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-氯吡啶-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-2-(甲基氨基)-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[4-(2-氨基-6-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-氨基-2-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-3-甲腈；
6-{4-[2-氨基-6-乙基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
2-氨基-6-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-4-甲基吡啶-3，5-二甲腈；
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{6-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-氨基-6-氯-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{6-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲醇；
6-(4-{2-[(二乙基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基-6-甲基嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-(甲基氧基)苯甲酸甲酯；
4-[7-(3-氨基苯基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
3-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯酚；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-(9-甲基-7-嘧啶-5-基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺；
4-[7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-{9-甲基-7-[6-(甲基氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-(9-甲基-7-吡啶-4-基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-(9-甲基-7-吡啶-3-基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)嘧啶-2-胺；
3-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯甲酰胺；
4-{7-[3，4-二(甲基氧基)苯基]-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-{9-甲基-7-[5-(甲基氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺；
4-[7-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-{9-甲基-7-[2-(甲基氧基)嘧啶-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}嘧啶-2-胺；
4-[7-(2-氟吡啶-4-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-[7-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5，6-二乙基嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6-乙基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[4-(2-氨基-5-乙烯基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[5-(1-甲基乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-[(甲基氧基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
1-{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}-2，2，2-三氟乙醇；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
Figure FDA00003557628700281
1-{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}乙醇；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-{[(1，1-二甲基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-{[(2，2-二氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2，6-二甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}乙腈；
N-(5-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
6-{9-甲基-4-[2-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[6-氯-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-[7-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-[7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-[7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-{9-甲基-7-[2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}嘧啶-2-胺；
4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-乙基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-羧酰胺；
2-{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基}丙-2-醇；
6-[4-(5-乙烯基-6-甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺；
N-({4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)乙酰胺；
6-{4-[2-(氟甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(环丙基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；-d4
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；-d6
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙烯基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
1-{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基嘧啶-5-基}乙酮；
6-{4-[2-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙烯基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
2-{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-氯嘧啶-5-基}丙-2-醇；
6-(4-{2，6-二甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-氮杂环丁烷-3-基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-(氨基甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(9-甲基-4-{2-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(9-甲基-4-{6-甲基-2-[(甲基氨基)甲基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
4-[7-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
6-[4-(2，6-二甲基-5-丙-2-炔-1-基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
1-{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-醇；
6-{4-[2-氨基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-(甲基氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[4-(5-丁-2-炔-1-基-2，6-二甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2，6-二甲基-5-[1-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2，6-二甲基-5-[(甲基氧基)甲基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[4-(2-氨基-5-乙炔基-6-甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-吡咯烷-2-基嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-环丙基-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(甲基氧基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2，6-二甲基-5-[1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(9-甲基-4-{6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-[4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-(甲基氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-(4-{2-[(乙基氨基)甲基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基}-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
6-{4-[2-{[乙基(2-氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺；
N-[2-氯-5-(9-甲基-4-{6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-[2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-3-基]甲磺酰胺；
N-(2-氯-5-{4-[2-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺；
4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺；
4-[7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
N-(2-氯-5-{4-[2-{[(2，2-二氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲磺酰胺；
2，2-二氟-N-({4-[7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)乙胺；
2，2-二氟-N-({4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[9-甲基-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲基)乙胺；
2，2-二氟-N-({4-[7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基乙胺；
5-{4-[2-{[(2，2-二氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺；
5-{4-[2-{[(2，2-二氟乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺；
5-{4-[2-{[(2，2-二氟乙基)(乙基)氨基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺；
N-乙基-2，2-二氟-N-({4-[7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲基)乙胺；
5-{4-[2，6-二甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺；
5-{9-甲基-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺；
5-[4-(2，5-二甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1，3，4-噻二唑-2-胺；
5-{9-甲基-4-[2-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺；
5-[4-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1，3，4-噻二唑-2-胺；
5-{9-甲基-4-[5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺；
4-[7-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-甲基嘧啶-2-胺；
4-[7-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6-二甲基嘧啶-2-胺；
4-[7-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
4-[7-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-9-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-乙烯基-6-甲基嘧啶-2-胺；和
6-{4-[2-(1-氨基乙基)-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求所述1的化合物，其中所述化合物选自表1。
49.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-48中任一项所述的化合物、任选地为其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。
50.一种制备根据权利要求1-48中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括
(a)将下式或其盐：
Figure FDA00003557628700371
其中R1如权利要求1-48中任一项所定义；与式R2X的中间体反应，其中X是卤代、且R2如权利要求1-48中任一项所定义；得到式I的本发明化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R1和R2基团中的任一个；以及任选地形成其药学上可接受的盐；或
(b)将下列中间体或其盐：
Figure FDA00003557628700381
其中R是卤代或-B(OR’)2(其中两个R’是氢或所述两个R’一起形成硼酸酯)，且R2如权利要求1-47中任一项所定义；与式R1Y的中间体反应，其中当R是-B(OR’)2时Y是卤代，并且当R是卤代时Y是-B(OR’)2，且R2如权利要求1-48中任一项所定义，得到式I的本发明化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R1和R2基团中的任一个；以及任选地形成其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或组合。
51.一种用于治疗疾病、病症、或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如权利要求1-48中任一项的化合物、任选地作为其药学上可接受的盐、或药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-48中任一项的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述疾病是癌症。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述癌症是乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、***、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、***癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、成胶质细胞瘤或头颈癌。
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