CN103450334A - Rgd肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1,4-二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式1的(R代表Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe和Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD四肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表OH)，公开了它们的制备方法，还公开了它们的体外抗血小板聚集作用，进一步公开了它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明的通式1的(R代表Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe和Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD四肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及通式1代表的(R代表Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe和Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD四肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表OH)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的体外抗血小板聚集作用，进一步涉及它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明的通式1的(R代表Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe和Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD四肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
在全球范围内，血栓性疾病的发病率和死亡率都居首位。血栓患者体内的血栓有两种，一种是由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓，另一种是由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓。
P-选择素以溶解型P-选择素和不溶型P-选择素两种形态存在。在血小板活化状态下，不溶型P-选择素从血小板内膜层快速移动到活化的血小板的表面表达并被切割为溶解型P-选择素进入血液循环。溶解型P-选择素介导形成大量稳定的由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓。虽然抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素被认为是是设计抗血栓药物的重要靶点，但是几乎没有抗血栓化合物与这个靶点相关联。这种状况使得发明人把寻找抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素的化合物作为重要研究方向。在合理设计和广泛的筛选结果的支持下，结构式II代表的咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮-3-乙酸被确定为先导化合物之一。实验研究表明，在10-8M浓度下它能够使大鼠活化的血小板表达P-选择素的量从210.55±2.98ng/ml降低到110.12±3.96ng/ml(p＜0.001)。
血小板被激活时糖蛋白IIb/IIIa外化，与纤维蛋白原结合，使血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成血栓。研究糖蛋白IIb/IIIa与纤维蛋白原α链及纤维蛋白原γ链的结合方式，确定了RGDS，RGDV和RGDF是血小板聚集过程中导致纤维蛋白原被糖蛋白IIb/IIIa识别并与纤维蛋白原结合的关键序列。采用RGDF或RGDS或RGDV的相关序列占据血小板活化状态下糖蛋白IIb/IIIa上纤维蛋白原的结合位点是抑制由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓的重要手段。
在获得了结构式II代表的咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮-3-乙酸在10-8M浓度下能有效抑制大鼠活化的血小板表达P-选择素这样一个突破之后，把RGD肽与之结合就成为发明人创造抑制溶解型P-选择素介导的由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓和抑制糖蛋白IIb/IIIa介导的血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓的新型抗血栓剂的核心创新和关键技术。这种核心创新和关键技术的进步必然使本发明的化合物的抗血栓有效剂量大幅度下降。于是，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的内容之一是提供通式I代表的四种化合物，式中R为OH，Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser。
本发明的内容之二是提供合成通式I代表的化合物的方法，该方法包括：
(1)制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(3)将3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Boc-Asp(OBzl)偶联，制得3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(4)从3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯脱Boc制得的 3S-N-[Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐制备(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(5)(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氢呋喃及甲醇中在钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-3-羧甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(6)将(3S，12aS)-3-羧甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮和HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl 或HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl偶联制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(7)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱保护得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Ser.
本发明的内容之三是评价通式1代表的四种化合物，式中R为OH，Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血小板聚集活性。
本发明的内容之四是评价通式I代表的四种化合物，式中R为OH，Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血栓活性。
本发明的内容之五是阐述通式I代表的四种化合物，式中R为OH，Arg-Gly-Asp-Val， Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser，在制备抗血栓药物中的用途。
本发明的内容之六是考察通式I代表的三种化合物，式中R为Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser，在水溶液中的纳米粒径。
附图说明
图1 7a-c的合成路线图。i)甲醛和浓盐酸；ii)甲醇和二氯亚砜；iii)二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)、N-甲基吗啉(NMM)和四氢呋喃；iv)4N的氯化氢乙酸乙酯溶液；甲醇和NMM溶液；v)甲醇和四氢呋喃的混合溶液、钯炭、氢气；vi)DCC、HOBt、NMM、四氢呋喃；vii)甲醇-四氢呋喃(1∶1)的混合溶液、钯炭、氢气；viii)DCC、HOBt、NMM、四氢呋喃及全保护RGD四肽的盐酸盐；其中，6a中AA＝Val；6b中AA＝Phe；6c中AA＝Ser(Bzl)；ix)三氟醋酸、三氟甲磺酸，7a中AA＝Val；7b中AA＝Phe；7c中AA＝Ser.
图2 25℃下7a-c的粒径(nm)随时间变化
图3 50℃下7a-c的粒径(nm)随时间变化
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 制备(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)
将400ml水置于500ml茄瓶中，缓慢加入0.2ml浓硫酸。向得到的稀硫酸水溶液中加入5.0g(24.5mmol)L-色氨酸，超声振荡至L-色氨酸完全溶解。向溶液中加入7.5ml浓度为40％的甲醛溶液，反应混合物室温搅拌6小时，薄层层析监测到L-色氨酸消失，终止反应。向反应溶液中缓慢滴加浓氨水，调反应混合物pH至6，静置0.5小时。减压抽滤，得到的沉淀用水洗，将滤出的无色固体平铺于培养皿中，空气干燥后得5.14g(97％)标题化合物。ESI-MS(m/e)：217[M+H]+。
实施例2 制备(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)
100ml茄瓶中加入50ml甲醇，用冰-盐浴冷到0℃以下，搅拌下滴加6ml(87mmol)SOCl2，滴加完10分钟后加入5.0g(23.1mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，撤去冰浴，室温搅拌过夜。TLC监测原料基本消失后停止反应，水泵减压抽出甲醇及过量的SOCl2，残留物 再用甲醇溶解，循环水真空泵抽干，重复三次(10ml×3)，残留物加***，循环水真空泵抽干，重复三次(10ml×3)。残留物加入20ml水和20ml乙酸乙酯，并加入饱和NaHCO3溶液调pH 7-8，分层，收集乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水洗三次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化(石油醚-丙酮体系，1∶1)，得到3.6g(68％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：231[M+H]+。
实施例3 制备(3S)-N-[Boc-(OBzl)天冬氨酰]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)
将1.61g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)溶于50ml无水二氯甲烷，冰浴下加入742mg(6mmol)HOBt和1.42g(6mmol)DCC，搅拌5-10分钟后反应液出现混浊，加入1.15g(5mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，30分钟后撤去冰浴。室温反应12小时，TLC显示原料点消失，停止反应，滤除DCU，滤液在30℃减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解。然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液，5％硫酸氢钾水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗三次，分出的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30℃减压浓缩至干，得1.60g(60％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：558[M+Na]+。
实施例4 制备(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(4)
称取300mg(0.5mmol)(3S)-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)于50ml圆底烧瓶中，冰浴下加入3ml 4N的氯化氢乙酸乙酯溶液，上接干燥管，30分钟后TLC显示原料点消失，停止反应。水泵减压蒸去乙酸乙酯，残留物再次加入乙酸乙酯，循环水真空泵抽干，重复三次(5ml×3)。残留物加***，循环水真空泵抽干，重复三次(5ml×3)，得到的245mg无色粉末用3ml甲醇溶解后，滴加NMM调节反应液pH 8-9，6小时后TLC监测，原料点消失。减压浓缩至干除去溶剂，残留物用150ml乙酸乙酯溶解，置于250ml分液漏斗中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、5％硫酸氢钾水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)和饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得193mg(84％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：404[M+H]+。
实施例5 制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸(5)
称取500mg(1.24mmol)(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶 并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(4)样品于250ml茄瓶中，用50ml THF和50ml甲醇溶解后，加入50mg钯碳，排出瓶内空气并通入氢气，反应2小时，TLC监测反应原料点消失，过滤，甲醇反复冲洗滤饼，滤液减压浓缩得370mg(95％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：314[M+H]+。
实施例6 制备Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl
冰浴和搅拌下，将2.2g(6.81mmol)Boc-Asp(OBzl)溶解于150ml干燥的THF中，加入1.01g(7.49mmol)HOBt，搅拌溶解。片刻之后向混合液中加入1.68g(8.17mmol)DCC，冰浴搅拌反应30分钟。将2.71g(7.15mmol)Tos·Val-OBzl用无水THF溶解，冰浴下加入NMM调pH至7之后加入上述反应液中。滴加NMM调节反应液的pH至8-9。撤去冰浴，室温搅拌反应12h，TLC显示原料中Boc-Asp(OBzl)消失。过滤，旋干THF，加入180ml乙酸乙酯将残余物溶解，依次使用饱和NaHC03萃洗三次，饱和NaCl萃洗三次，5％KHS04萃洗三次，饱和NaCl萃洗三次，饱和NaHC03萃洗三次，饱和NaCl萃洗三次。将乙酸乙酯层用无水Na2S04干燥过夜。过滤除去Na2S04，减压浓缩除去溶剂，得到3.30g(95％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：513[M+H]+.
实施例7 制备Boc-Arg(N02)-Gly-OBzl
按实施例6的方法制得8.0g(91％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：467[M+H]+.
实施例8 制备Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
按实施例6的方法制得3.70g(97％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：561[M+H]+.
实施例9 制备Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
按实施例6的方法制得3.86g(91.90％)，ESI-MS(m/e)：591[M+H]+.
实施例10 制备HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl
将(1.33g，2.6mmol)Boc-Asp(0Bzl)-Val-OBzl置于100ml茄瓶中，加入尽量少的干燥乙酸乙酯使其溶解，成为微黄色透明溶液。冰浴下，向反应瓶中加入10ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)，立即放上装有棉花及CaCl2的干燥管。冰浴下搅拌3h后，反应液变为白色浑浊，点板监测原料点消失。温水浴下将反应混合物减压浓缩除去乙酸乙酯，得到无色粉末。再加入少量乙酸乙酯，抽干，重复两次。再加入***3次，每次均抽干***，得到1.13g(97％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：413[M+H]+.
实施例11 制备HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl
按实施例10的方法制得1.90g(99％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：461[M+H]+.
实施例12 制备HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
按实施例10的方法制得3.3g(99％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：491[M+H]+.
实施例13 制备Boc-Arg(N02)-Gly
将6.0g(12.85mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl溶解于20ml甲醇中，冰浴搅拌下，加入2N NaOH约5ml，将反应液的pH调至12，冰浴搅拌反应1小时，TLC监测显示原料Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl消失。用饱和KHSO4将反应液pH调至7，减压浓缩除去甲醇。向残余物中加入10ml蒸馏水，用饱和KHSO4将其pH调至2，用乙酸乙酯萃取，每次150ml，萃取三次。将乙酸乙酯层合并，用饱和NaCl洗三次，将乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥过夜。过滤除去无水Na2SO4，滤液减压浓缩，得到4.75g(98％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：377[M+H]+.
实施例14 制备Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
按实施例6的方法制得3.8g(76％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：771[M+H]+.
实施例15 制备HCl·Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
按实施例10的方法制得3.0g(99％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：671[M+H]+.
实施例16 制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
按实施例6的方法制得3.9g(84％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：819[M+H]+.
实施例17 制备HCl·Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
按实施例10的方法制得3.3g(99％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：719[M+H]+.
实施例18 制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
按实施例6的方法制得4.6g(80％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：849[M+H]+.
实施例19 制备HCl·Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
按实施例10的方法制得3.3g(99％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：749[M+H]+.
实施例20 制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(6a)
称取313mg(1mmol)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸(5)于50ml茄瓶，加无水DMF溶解，冰浴下加入162mg(1.2mmol)HOBt和247mg(1.2mmol)DCC，5-10分钟沉淀析出。无水THF溶解706.5mg(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl并加入上述反应液中，NMM调节pH 8-9，30分钟后撤 去冰浴，12小时后TLC监测反应，原料消失，过滤，滤液倒入培养皿中吹干，残渣用乙酸乙酯溶为浑浊状，用胶头滴管吸入分液漏斗中，依次使用饱和NaHCO3萃洗三次，饱和NaCl萃洗三次，5％KHSO4萃洗三次，饱和NaCl萃洗三次，饱和NaHCO3萃洗三次以及饱和NaCl萃洗三次。将乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化得720mg(75％)标题化合物。ESI-MS(m/e)：966[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.94(s，1H)，8.18(m，7H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(m，11H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99(t，J＝7.2Hz，1H)，5.40(d，J＝16.5Hz，1H)，5.10(m，4H)，4.77(m，1H)，4.25(m，5H)，3.72(m，2H)，3.20(m，1H)，3.00(m，5H)，2.67(m，3H)，2.07(m，1H)，1.65(s，1H)，1.46(s，3H)，0.85(m，7H).
实施例21 制备(3S，12aS)-3-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl(6b)
按照实施例20的方法，从5和HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到748mg(74％)标题化合物。ESI-MS(m/e)：1014[M+H]+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.93(s，1H)，8.42(m，1H)，8.36(d，J＝10Hz，1H)，8.25(m，3H)，8.17(d，J＝10Hz，1H)，7.45(d，J＝5Hz，1H)，7.35(m，9H)，7.25(m，4H)，7.20(m，3H)，7.07(t，J＝10Hz，1H)，7.00(t，J＝10Hz，1H)，5.40(d，J＝20Hz，1H)，5.05(m，4H)，4.73(m，1H)，4.50(dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.27(d，J＝5Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.21(s，1H)，4.17(s，1H)，3.73(d，J＝5Hz，1H)，3.71(d，J＝5Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.00(m，5H)，2.67(m，3H)，1.66(s，1H)，1.46(s，3H)，0.85(m，1H).
实施例22 制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl(6c)
按照实施例20的方法，从5和HCl.Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到790mg(76％)标题化合物。ESI-MS(m/e)：613[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝10.96(s，1H)，10.76(s，1H)，8.48(s，1H)，7.79(m，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.04(m，4H)，6.88(s，1H)，6.59(d，J＝7.2Hz，1H)，5.36(d，J＝16.5Hz，1H)，4.29(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.7Hz，1H)，4.24(d，J＝16.5Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.97(s，1H)，3.27(dd，J1＝3.6Hz，J2＝15.3Hz，1H)，3.02(m，3H)，2.82(m，2H)，1.69(m，2H)，1.30-1.36(m，13H).
实施例23 制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Val(7a)
将200mg(0.2mmol)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(6a)置于250ml茄瓶中，冰浴搅拌下，缓慢加入8ml三氟醋酸和2ml三氟甲磺酸，瓶口加一干燥管，开始反应。2h后TLC监测原料点消 失。冰浴下向反应液中加入大量***(约200ml)搅拌约20分钟，使产物析出，关掉搅拌器，静置10分钟后，倾去上清，重复三次。最后一次用水泵将***抽干，加入约1ml 10％的氨水，调pH为7-8，SephedaxG10脱盐，得到的水溶液冷冻干燥得125mg(82％)标题化合物.Mp：214-214℃. 
(c＝0.32，CH3OH).ESI-MS(m/e)：739[M-H]-.1H NMR(300MHz，D2O-d6)：δ/ppm＝8.42(s，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(t，J＝6.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，5.42(d，J＝16.8Hz，1H)，4.58(d，J＝7.5Hz，1H)，4.54(d，J＝8.4Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.21(d，J＝17.1Hz，1H)，4.00(m，5H)，3.30(d，J＝11.7Hz，1H)，2.88(m，3H)，2.60(m，6H)，2.05(m，1H)，1.51(m，2H)，1.23(m，1H)，0.82(t，J＝8.7Hz，6H).
实施例24 制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe(7b)
按照实施例23的方法，从(3S，12aS)-3-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl(6b)得到138mg(85％)标题化合物.Mp：222-223℃. 
(c＝0.65，CH3OH).ESI-MS(m/e)：789[M+H]+.1H NMR(300MHz，D2O-d6)：δ/ppm＝7.50(d，J＝6Hz，1H)，7.45(d，J＝15.0Hz，1H)，7.22(m，8H)，5.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.20(d，J＝15.0Hz，1H)，3.85(m，3H)，3.11(m，3H)，2.90(m，3H)，2.60(m，4H)，2.40(m，2H)，1.90(m，13H)，1.12(m，4H).
实施例25 制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Ser(7c)
按照实施例23的方法，从(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl(6c)得到142mg(83％)标题化合物.Mp：201-202℃. (c＝0.65，CH3OH).ESI-MS(m/e)：727[M-H]-.1H NMR(300MHz，D2O-d6)：δ/ppm＝7.39(d，J＝6.3Hz，1H)，7.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，5.28(d，J＝16.5Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，2H)，4.02(m，2H)，3.89(m，4H)，3.77(m，3H)，3.11(m，2H)，2.90(m，2H)，2.65(m，7H)，1.96(s，1H)，1.49(m，2H)，1.20(m，2H)，1.09(m，2H).
试验例1 化合物5和7a-c的体外抗血小板聚集活性
猪颈动脉取血用3.8％枸橼酸钠(枸橼酸钠/猪血，1/9)抗凝。1000r/min离心10分钟得富血小板血浆，再以3000r/min离心10分钟，得贫血小板血浆。往富血小板血浆中加贫血小板血浆，把富血小板血浆中的血小板数调节为2×109/ml。以二磷酸腺苷(ADP，终浓度为10-5M，sigma)，血小板活化因子(PAF，终浓度为10-7M，sigma)和花生四烯酸(AA，终浓度为0.15 mg/ml，sigma)和凝血酶(TH，终浓度2×10-5M)为诱导剂诱导血小板聚集。在血小板聚集仪上测定这些诱导剂导致的血小板聚集率。化合物5和7a-c用生理盐水溶解，终浓度为10，1，0.1，0.01，0.001和0.0001μM。在血小板聚集仪(CHRONO-LOG，USA，490-2D)上测定加入各种浓度化合物5和7a-c之后这些诱导剂导致的血小板聚集率。每个样品都重复测定6次。无和有化合物5和7a-c时这些诱导剂导致的血小板聚集率的差值就是化合物5和7a-c对这些诱导剂导致的血小板聚集的抑制率。通过化合物5和7a-c在10，1，0.1，0.01，0.001和0.0001μM时的抑制率求出IC50值。测定结果如表1所示，化合物5具有一定的体外抗血小板聚集活性，二7a-c具有优秀的体外抗血小板聚集活性。
表1 7a-c的抗血小板聚集作用(n＝6)
试验例2 化合物5和7a-c的口服抗血栓活性
实验前将7a-c配成0.33nmol/l生理盐水溶液(加入少量的吐温80润湿助溶)，用于体内的剂量为0.1nmol/kg。5配成0.33nmol/l生理盐水溶液(加入少量的吐温80润湿助溶)，用于体内的剂量为10nmol/kg。阳性药Asprin配成10g/l生理盐水溶液，即55.5mmol/l的浓度，用于体内的剂量为167mmol/kg。空白对照为生理盐水，抗凝剂为肝素钠2.4mg/ml生理盐水溶液。将雄性SD大鼠随机分组，n＝12，以(3ml/kg)给大鼠灌胃，30分钟后，用乌拉坦(20g/100ml，7ml/kg)，麻醉后，分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端***左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，然后***右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉。15min后取出附有血栓的丝线，在滤纸上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的离心管中，精确称重并记录。减重法计算出血栓的湿重。并记录湿重。每个化合物重复12次给药。统计各组的血栓湿重 
并做t检验。结果表明7a-c有良好的抗血栓活性(表2)。
表2 7a-c对SD雄性大鼠血栓形成的影响
n＝12；a)与生理盐水组比p＜0.01；b)与生理盐水组及5比p＜0.01。
试验例3 7a-c的粒径
将7a-c用蒸馏水配成10-5mM的溶液。连续测定八天化合物的粒径数据，25℃时结果如图2所示。结果表明25℃浓度为10-5mM时7a-c可以组装成为粒径为200-400nm的纳米球。当温度上升至50℃时，7a的粒径变大，7b和7c的粒径变小(图3)。总体看在水溶液中7a-c能够形成稳定的纳米球。
Claims (6)
1.通式I代表的四种化合物，式中R为OH，Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser。
2.制备权利要求1的通式I的化合物的方法，该方法包括：
(1)制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(3)将3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Boc-Asp(OBzl)偶联，制得3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(4)从3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯脱Boc制得的3S-N-[Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐制备(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(5)(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氢呋喃及甲醇中在钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸；
(6)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸和HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl或HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl偶联制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(7)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六 氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱保护得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Ser。
3.通式I代表的化合物，式中R为Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser，在水溶液中的纳米粒径。
4.通式I代表的化合物，式中R为OH，Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血小板聚集活性。
5.通式I代表的化合物，式中R为OH，Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血栓活性。
6.权利要求1的化合物，式中R为OH，Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser，在制备抗血栓药物中的用途。
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