CN103450333B - 1,1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽，其合成，抗血栓作用和应用 - Google Patents

1,1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽，其合成，抗血栓作用和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽(式中AA1为Ala时，AA2为Val；AA1为Ala时，AA2为Phe；AA1为Ala时，AA2为Ser，AA1为Arg时，AA2为Val；AA1为Arg时，AA2为Phe；AA1为Arg时，AA2为Ser)，公丌了它们的制备方法，还公开了它们的抗血栓活性以及它作为抗血栓剂的应用。

Description

1,1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽，其合成，抗血栓作用和应用
技术领域
本发明涉及通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽(式中AA1为Ala时，AA2为Val；AA1为Ala时，AA2为Phe；AA1为Ala时，AA2为Ser；AA1为Arg时，AA2为Val；AA1为Arg时，AA2为Phe；AA1为Arg时，AA2为Ser)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的抗血栓活性以及它作为抗血栓剂的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
在全球范围内，血栓性疾病的发病率和死亡率都居首位。血栓患者体内的血栓有两种，一种是由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓，另一种是由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓。
P-选择素以溶解型P-选择素和不溶型P-选择素两种形态存在。在血小板活化状态下，不溶型P-选择素从血小板内膜层快速移动到活化的血小板的表面表达并被切割为溶解型P-选择素进入血液循环。溶解型P-选择素介导形成大量稳定的由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓。虽然抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素被认为是是设计抗血栓药物的重要靶点，但是几乎没有抗血栓化合物与这个靶点相关联。这种状况使得发明人把寻找抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素的化合物作为重要研究方向。在合理设计和广泛的筛选结果的支持下，结构式II代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸被确定为先导化合物之一。实验研究表明，在10-8M浓度下它能够使大鼠活化的血小板表达P-选择素的量从215.20±3.01ng/ml降低到112.33±3.10ng/ml(p＜0.001)。
血小板被激活时糖蛋白IIb/IIIa外化，与纤维蛋白原结合，使血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成血栓。研究糖蛋白IIb/IIIa与纤维蛋白原α链及纤维蛋白原γ链的结合方式，确定了RGDS，RGDV和RGDF是血小板聚集过程中导致纤维蛋白原被糖蛋白IIb/IIIa识别并与纤维蛋白原结合的关键序列。采用RGDF或RGDS或RGDV或它们的相关序列占据血小板活化状态下糖蛋白IIb/IIIa上纤维蛋白原的结合位点是抑制由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓的重要手段。
在获得了结构式II代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸在10-8M浓度下能有效抑制大鼠活化的血小板表达P-选择素这样一个突破之后，把RGD肽及类似物AGD肽与之结合就成为发明人创造抑制溶解型P-选择素介导的由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓和抑制糖蛋白IIb/IIIa介导的血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓的新型抗血栓剂的核心创新和关键技术。这种核心创新和关键技术的进步必然使本发明的化合物的抗血栓有效剂量大幅度下降。于是，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽(式中AA1为Ala时，AA2为Val；AA1为Ala时，AA2为Phe；AA1为Ala时，AA2为Ser；AA1为Arg时，AA2为Val；AA1为Arg时，AA2为Phe；AA1为Arg时，AA2为Ser)。
本发明的第二个内容是提供制备权利要求1的通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽的方法，该方法由以下步骤构成：
(1)在(Boc)2O和NaOH存在下将Ala转化为Boc-Ala；
(2)在无水THF中，在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并***(HOBt)存在下将Boc-Ala与Tos·Gly-OBzl缩合生成Boc-Ala-Gly-OBzl；
(3)在NaOH的水溶液中，将Boc-Ala-Gly-OBzl皂化为Boc-Ala-Gly；
(4)在(Boc)2O和NaOH存在下将Asp(OBzl)转化为Boc-Asp(OBzl)；
(5)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Asp(OBzl)与Tos·Val-OBzl缩合生成Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(6)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱除Boc，生成HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(7)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Ala-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合，生成Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(8)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱除Boc，生成Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(9)冰浴下将L-色氨酸溶于一定量的浓盐酸和水中经丙酮催化室温反应得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸；
(10)在无THF中，在DCC和HOBt存在下将HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(11)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl溶于甲醇中，在Pd/C(20％)和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp-Val；
(12)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Asp(OBzl)与Tos·Phe-OBzl缩合生成Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(13)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除Boc，生成HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(14)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Ala-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl缩合，生成Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(15)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除Boc，生成HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(16)在无THF中，在DCC和HOBt存在下将HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(17)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl溶于甲醇中，在Pd/C(20％)和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp-Phe；
(18)在(Boc)2O和NaOH存在下将Ser转化为Boc-Ser；
(19)在NaH，溴乙酸乙酯的存在下将Boc-Ser转化为Boc-Ser(Bzl)；
(20)在无水THF溶液中，在三乙胺与溴乙酸乙酯存在下，将Boc-Ser(Bzl)转化为Boc-Ser(Bzl)-Obzl；
(21)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Ser(Bzl)-OBzl脱除Boc，生成HCl·Ser(Bzl)-Obzl；
(22)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Asp(OBzl)与HCl·H-Ser(Bzl)-OBzl缩合生成Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(23)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱除Boc，生成HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(24)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Ala-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl缩合，生成Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(25)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱Boc，生成HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(26在无THF中，在DCC和HOBt存在下将HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(27)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl溶于甲醇中，在Pd/C(20％)和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp-Ser；
(28)在发烟硝酸与浓硫酸的作用下将Arg转化为Arg(NO2)；
(29)在(Boc)2O和NaOH存在下将Arg(NO2)转化为Boc-Arg(NO2)；
(30)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，将Boc-Arg(NO2)与Tos·Gly-OBzl缩合生成Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl；
(31)在NaOH的水溶液中将Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl皂化为Boc-Arg(NO2)-Gly；
(32)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，Boc-Arg(NO2)-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl缩生成Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(33)在氯化氢-乙酸乙酯中将Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱除Boc生成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(34)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(35)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl溶于甲醇中，在Pd/C(20％)和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Val；
(36)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，Boc-Arg(NO2)-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl缩生成Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(37)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-phe-OBzl脱除Boc生成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(38)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(39)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl溶于甲醇中，在Pd/C(20％)和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe；
(40)在无水THF中，在DCC化HOBt存在下，Boc-Arg(NO2)-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl缩合，生成Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(41)在氯化氢-乙酸乙酯中将Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱除Boc生成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(42)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(43)在无THF中，在DCC和HOBt存在下，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(44)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl溶于甲醇中，在Pd/C(20％)和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser。
本发明的第三个内容是评价通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽(式中AA1为Ala时，AA2为Val；AA1为Ala时，AA2为Phe；AA1为Ala时，AA2为Ser；AA1为Arg时，AA2为Val；AA1为Arg时，AA2为Phe；AA1为Arg时，AA2为Ser)的抗血小板聚集活性。
本发明的第四个内容是评价通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽(式中AA1为Ala时，AA2为Val；AA1为Ala时，AA2为Phe；AA1为Ala时，AA2为Ser；AA1为Arg时，AA2为Val；AA1为Arg时，AA2为Phe；AA1为Arg时，AA2为Ser)的抗血栓活性。
本发明的第五个内容是阐明通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽(式中AA1为Ala时，AA2为Val；AA1为Ala时，AA2为Phe；AA1为Ala时，AA2为Ser；AA1为Arg时，AA2为Val；AA1为Arg时，AA2为Phe；AA1为Arg时，AA2为Ser)在制备抗血栓剂中的应用。
缩略语
附图说明
图13a-f的合成路线.i)稀盐酸，丙酮；ii)DCC，HOBt，NMM；iii)H2-Pd/C，甲醇。2a-f中AA为Val，Phe或Ser(Bzl)残基；3a-f中AA为Val，Phe或Ser残基.
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备Boc-Ala
冰浴搅拌下，将5g(56.18mmol)Ala溶解于160ml的蒸馏水中，再用2NNaOH溶液调pH值为8，用160ml二氧六环将15.92g(73.0mmol)(Boc)2O溶解，再加入到反应瓶中，冰浴搅拌下，滴加2NNaOH溶液调pH至9，补加水或二氧六环，将反应液中水与二氧六环体积比为1∶1，将反应液的pH值调节至9，不时抽CO2，促进反应向右进行，反应48h后，原料消失。反应化合物用饱和KHSO4调节反应液pH至7，减压浓缩除去二氧六环，残留物再用饱和KHSO4调反应液pH至2，用乙酸乙酯萃取，少量多次，将萃取的乙酸乙酯合并，使用饱和NaCl洗三次，无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去Na2SO4，滤液减压浓缩至干，得到的无色油状物质，用石油醚不断磨洗。得到9.03g(85％)标题化合物，为无色粉末。
实施例2制备Tos·Gly-OBzl
称取7.5g(100mmol)Gly，加入18.06g(105mmol)对甲基苯磺酸和60ml苯甲醇还有30ml环己烷，将此混合物置于预先已加热到90℃的油浴中，瓶口安装分水器和冷凝管，开始反应，24h后TLC(二氯甲烷∶甲醇5∶1)显示原料消失，将油浴降到室温，加入大量的***，搅拌，待沉淀析出完全后过滤，得到27.5g(81％)标题化合物，为无色固体。Mp132-133℃.ESI-MS(m/e)338[M+H]+.
实施例3制备Boc-Ala-Gly-OBzl
称取3.36g(17.7mmol)Boc-Ala用80ml无水THF将其溶解，在冰浴条件下，加入2.40g(17.7mmol)HOBt，10min后再加3.67g(17.7mmol)DCC与无水THF的溶液，搅拌30min称为溶液I。5g(14.8mmol)Tos·Gly-OBzl用无水THF将其溶解，滴入N-甲基吗啉调pH为9，搅拌30min称为溶液II。将溶液I与溶液II相混合，室温反应8h后，TLC板监控反应原料消失，停止反应后将反应液过滤，滤液减压浓缩至干。得到的粘稠物质加入石油醚，不断磨洗，再静置倾倒，剩余物质用乙酸乙酯溶解，用饱和NaHCO3碱洗，再用饱和KHSO4酸洗，最后用饱和NaCl溶液洗至中性，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到4g(80％)标题化合物，为无色粉末。
实施例4制备Boc-Ala-Gly
称4g(11.90mmol)Boc-Ala-Gly-OBzl用甲醇溶解，在冰浴下滴入2NNaOH溶液，调pH值为12。反应化合物在冰浴反应5h，TLC板监控反应原料消失。反应化合物用饱和KHSO4溶液调pH值为7，减压浓缩除甲醇，残留物再用饱和KHSO4溶液调pH值为2，用乙酸乙酯少量多次萃取并直到萃取彻底，合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗至中性，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到3.98g(80％)标题化合物，为无色粉末。
实施例5制备Asp(OBzl)
向250ml茄瓶中加入40ml无水***搅拌下，滴加入4ml浓H2SO4，搅拌均匀，加入苯醇40ml，搅拌约5min，减压浓缩除去***，搅拌下加入5.40g(40mmol)Asp，室温搅拌反应至原料消失。反应化合物加入88ml95％乙醇，滴加三乙胺调pH值至6，搅拌均匀，放入4℃冰箱析晶保存过夜，过滤，得到无色固体，将其使用热水在90℃油浴搅拌溶解后，再放入4℃冰箱缓慢析晶保存过夜，过滤，得到7.2g(81％)标题化合物，为无色片状晶体。ESI/MS(m/z)224[M+H]+.
实施例6制备Boc-Asp(OBzl)
按照实施例1的方法，从4.22g(19.29mmol)Asp(OBzl)和5.12g(23.1mmol)(Boc)2O得到4.6g(75％)标题化合物，为无色粉末。ESI/MS(m/z)324[M+H]+.
实施例7制备Tos·Val-OBzl
按照实施例2的方法用5g(42.73mmol)Val制得13.77g(85％)标题化合物，为无色粉末。
实施例8制备Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl
按照实施例3的方法，从5g(15.48mmol)Boc-Asp(OBzl)和7.04g(18.58mmol)Tos·Val-OBzl得到7.13g(90％)标题化合物，为无色油状物。ESI/MS(m/z)513[M+H]+。
实施例9制备HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl
称3g(5.85mmol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl用少量的经干燥过的乙酸乙酯溶解，加入30ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)，2h后TLC板监控反应原料消失，溶液减压浓缩至干，残留物再加入少量的干燥过的乙酸乙酯溶解再减压浓缩至干。该操作重复三次。残留物再加入***充分混合，再减压浓缩至干。该操作重复三次。得到2.6g(99％.)标题化合物，为无色粉末。ESI/MS(m/z)413[M+H]+.
实施例10制备Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(4a)
按照实施例3的方法，从3.29g(13.37mmol)Boc-Ala-Gly与5g(11.15mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl得到4.95g(69％)标题化合物，为无色固体粉末。Mp57-58℃.[α]D 25＝-12.5(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)663[M+Na]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝8.195(d，J＝9Hz，1H)，8.125(d，J＝9Hz，1H)，8.03(t，J＝24Hz，1H)，7.35(s，10H)，7.01(d，J＝6Hz，1H)，5.16-5.03(m，4H)，4.76(q，J＝6Hz，1H)，4.17(t，J＝9Hz，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.69(d，J＝6Hz，2H)，2.77(dd，J＝6Hz，J＝15Hz，1H)，2.58(t，J＝9Hz，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.36(s，9H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)，0.85(d，J＝6Hz，6H).
实施例11制备HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
按照实施例9的方法，从2.37g(3.7mmol)Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得2.1g(99％)标题化合物，为无色泡沫状物。
实施例12制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸(1)
冰浴下将5g(24.5mmol)L-色氨酸与100ml丙酮混合，往得到的悬浮液中加入5ml浓盐酸和2.5ml水，冰浴下搅拌10分钟后室温搅拌36小时，TLC监测原料斑点消失，浓缩反应液，加入***析出黄色油状物，滴加少量丙酮后，析出大量无色固体，过滤得到6.6g(96％)标题化合物，为无色粉末。Rf＝0.25(氯仿∶甲醇5∶1).Mp232-233℃，[α]＝-85.3(c＝0.7，甲醇)，ESI/MS(m/z)243[M-H]-.
实施例13制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(2a)
按照实施例3的方法，从1.19g(4.88mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸(1)和2.35g(4.06mmol)HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得到1.5g(48％)标题化合物。为无色粉末。Mp163-164℃.[α]D 25＝-23.5(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)767[M+H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ/ppm＝10.87(s，1H)，8.34(t，J＝6Hz，1H)，8.24(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝12Hz，2H)，7.37-7.27(m.12H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.94(t，J＝6Hz，1H)，5.11-5.01(m，4H)，4.78(q，J＝3Hz，1H)，4.35(q，J＝6Hz，1H)，4.19-4.16(m，1H)，3.80-3.67(m，3H)，2.98(dd.J＝3Hz，J＝15Hz，1H)，2.785(dd.J＝6Hz，J＝12Hz，1H)，2.68-2.51(m，2H)，2.14-2.03(m，1H)，1.50(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(d，J＝6Hz，3H)，0.855(d，J＝6Hz，6H).
实施例14制备Ala-Gly-Asp-Val(5a)
向800mg(1.25mmol)Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的甲醇溶液中加入240mgPd/C，反应体系保持密闭，通入氢气反复置换反应体系中的空气，保持瓶中是氢气气氛，室温反应，反应8h，TLC显示反应完毕后，常压滤去Pd/C，，滤液减压浓缩至干，残留物用***反复磨洗得到无色固体粉末。该粉末先用经干燥过的少量乙酸乙酯溶解，加入10ml氯化氢的乙酸乙酯(4N)，室温搅拌2hTLC显示原料消失，溶液减压浓缩至干，残留物再加入少量的干燥过的乙酸乙酯溶解再减压浓缩至干。该操作重复三次。残留物再加入***充分混合，再减压浓缩至干。该操作重复三次。残留物用少量蒸馏水溶解，滴加稀氨水将样品的水溶液pH值调至7，使用SephdexG15除盐，水为洗脱剂，收集的馏分冷冻干燥得到400mg(89％)标题化合物，为无色粉末。Mp64-65℃.[α]D 25＝30.9(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)359[M-H]+.1H-NMR(D2O，300MHz)δ/ppm＝4.535(q，J＝6Hz，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.99-3.88(m，3H)，2.64(dd，J＝3Hz，J＝15Hz，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.46(d，J＝6Hz，3H)，1.147(t，J＝9Hz，1H)，0.80(t，J＝6Hz，6H).
实施例15制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Ala-Gly-Asp-Val(3a)
按照实施例14的方法，从300mg(0.39mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得到161mg(70％)标题化合物，为无色粉末。Mp218-219℃.[α]D 25＝-18.6(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)585[M-H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.87(s，1H)，8.39(t，J＝6Hz，1H)，8.25-8.18(m，2H)，7.77(t，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝6Hz，1H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.95(t，J＝6Hz，1H)，4.64(q，J＝9Hz，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.085(q，J＝3Hz，J＝6Hz，1H)，3.83-3.68(m，3H)，2.99(dd，J＝3Hz，J＝12Hz，1H)，2.69(dd，J＝6Hz，J＝18Hz，1H)，2.61-2.55(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.52(s，3H)，1.42(s，3H)，1.30(d，J＝6Hz，3H)，0.85(d，J＝6Hz，6H).
实施例16制备Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-phe-OBzl(4b)
按照实施例10的方法，从0.832g(3.38mmol)Boc-Ala-Gly与1.4g(2.82mmol)HCl·Asp(OBzl)-phe-OBzl得到1.35g(70％)标题化合物，为无色粉末。Mp51-52℃.[α]D 25＝-36.9(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)689[M+H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝8.375(d，J＝9Hz，1H)，8.17(d，J＝6Hz，1H)，8.02(t，J＝6Hz，1H)，7.40-7.18(m，15H)，7.03(t，J＝6Hz，1H)，5.11-5.00(m，4H)，4.77-4.68(m，1H)，4.49(q，J＝9Hz，1H)，3.97(q，J＝9Hz，1H)，3.68(d，J＝6Hz，2H)，3.08-2.87(m，2H)，2.72(dd，J＝6Hz，J＝18Hz，1H)，2.55(d，J＝9Hz，1H)，1.36(s，9H)，1.18(d，J＝6Hz，3H).
实施例17制备HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-phe-OBzl
按照实施例9的方法，从2.25g(3.27mmol)Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-Obzl得到2.34g(99％)标题化合物，为无色粉末。
实施例18制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Ala-Gly-Asp(OBzl)-phe-OBzl(2b)
按照实施例3的方法，从0.86g(3.52mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸(1)和1.84g(2.933mmol)HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到1.42g(59％)标题化合物，为无色粉末。Mp170-171℃.[α]D 25＝-31.7(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)815[M+H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.80(s，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H)，8.34(t，J＝6Hz，1H)，8.13(d，J＝6Hz，1H)，7.36-7.18(m，17H)，7.02(t，J＝6Hz，1H)，6.92(t，J＝9Hz，1H)，5.02(q，J＝12Hz，4H)，4.73(q，J＝9Hz，1H)，4.50(q，J＝9Hz，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.765(q，J＝6Hz，1H)，3.67(dd，J＝6Hz，J＝18Hz，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.915(dd，J＝6Hz，J＝12Hz，1H)，2.74(dd，J＝3Hz，J＝15Hz，1H)，2.59(dd，J＝9Hz，J＝15Hz，2H)，1.45(s，3H)，1.36(s，3H)，1.295(d，J＝9Hz，3H)。
实施例19制备Ala-Gly-Asp-phe(5b)
按照实施例14的方法，从800mg(1.16mmol)Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-phe-OBzl得到325mg(69％)标题化合物，为无色絮状物。Mp65-66℃.[α]D 25＝37.0(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)407[M-H]+.1H-NMR(D2O，300MHz)δ/ppm＝7.26-7.10(m，5H)，4.42(q，J＝3Hz，1H)，4.32-4.25(m，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.82(q，J＝6Hz，2H)，3.04(dd，J＝6Hz，J＝15Hz，1H)，2.82(q，J＝6Hz，1H)，2.45-2.25(m，2H)，1.415(d，J＝9Hz，3H).13C-NMR(D2O，75MHz)δ/ppm＝181.36，177.72，177.54，172.03，171.33，170.74，170.09，137.38，129.37，129.24，129.12，128.66，128.55，126.75，56.18，52.83，51.61，49.07，49.01，42.42，39.38，38.38，37.58，23.16，16.31.
实施例20制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Ala-Gly-Asp-Phe(3b)
按照实施例14的方法，从300mg(0.37mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到175mg(75％)标题化合物，为无色粉末。Mp193-194℃.[α]D 25＝-15.7(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)633[M-H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.90(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26(t，J＝6Hz，1H)，8.19(d，J＝6Hz，1H)，7.875(d，J＝9Hz，1H)，7.375(d，J＝9Hz，1H)，7.30-7.17(m，6H)，7.04(t，J＝6Hz，1H)，6.95(t，J＝6Hz，1H)，4.56(q，J＝6Hz，1H)，4.39(q，J＝12Hz，1H)，4.28-4.23(m，1H)，3.80-3.67(m，3H)，3.07-2.88(m，4H)，2.73-2.58(m，2H)，1.53(s，3H)，1.42(s，3H)，1.30(d，J＝6Hz，3H)。
实施例21制备Boc-Ser
按照实施例6的方法，从5g(47.62mmol)Ser得到8.34g(86％)标题化合物，为无色粉末。ESI/MS(m/z)220[M+H]+.
实施例22制备Boc-Ser(Bzl)
冰浴下将2.439gNaH与60ml无水THF混合，搅拌5min后加入5g(24.0mmol)Boc-Ser与50ml无水THF的溶液。冰浴搅拌30min后滴加4.3ml溴化苄，室温搅拌24h，TLC板显示Boc-Ser消失，加入110ml乙醇(95％)，减压浓缩至干，得到的淡黄色残余物用100ml蒸馏水溶解。水溶液用无水***萃取洗三次，将水层保留，加饱和KHSO4调pH至7，用乙酸乙酯萃取三次，将乙酸乙酯层合并，用饱和NaCl洗三次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到5.2g(72.3％)标题化合物，为淡黄色油状物。ESI/MS(m/z)310[M+H]+。
实施例23制备Boc-Ser(Bzl)-OBzl
用40ml无水THF溶解5.2g(17.63mmol)Boc-Ser(Bzl)，加入2.5ml三乙胺，室温搅拌30min，加入2.1ml溴化苄，室温搅拌至TLC(石油醚∶丙酮＝3∶1)显示Boc-Ser(Bzl)消失。反应混合物减压浓缩，得到的棕粉色油状物加入饱和NaCl溶解，此时形成微黄色的乳浊液。用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3洗3次，再用5％KHSO4洗3次，将乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到4.75g(70％)标题化合物，为微黄色油状物。ESI/MS(m/z)408[M+Na]+。
实施例24制备HCl·Ser(Bzl)-OBzl
按照实施例9的方法，从4.75g(12.33mmol)Boc-Ser(Bzl)-OBzl得到3.64g(92％)标题化合物，为无色粉末。
实施例25制备Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
按照实施例10的方法，从3.52g(10.89mmol)Boc-Asp(OBzl)与4.2g(13.06mmol)HCl·Ser(Bzl)-OBzl得到6.2g(97％)标题化合物，为无色粉末。ESI/MS(m/z)591[M+H]+.
实施例26制备HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
按照实施例9的方法，从6g(10.17mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到5.45g(100％)标题化合物，为淡黄色油状物。ESI/MS(m/z)491[M+H]+.
实施例27制备Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl(4c)
按照实施例10的方法，从1.711g(6.95mmol)Boc-Ala-Gly与2.53g(4.8mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到2.09g(57％)标题化合物，为无色粉末。Mp53-54℃.[α]D 25＝-29.3(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)741[M+Na]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝8.46(s，1H)，8.21(d，J＝6Hz，1H)，8.015(d，J＝3Hz，1H)，7.35-7.28(m，15H)，7.01(d，J＝6Hz，1H)，5.31-5.11(m，4H)，4.82-4.75(m，1H)，4.56(t，J＝6Hz，1H)，4.47(dd，J＝6Hz，J＝12Hz，2H)，4.27(q，J＝3Hz，1H)，3.78-3.55(m，4H)，2.8(dd，J＝6Hz，J＝15Hz，1H)，2.62-2.54(m，1H)，1.36(s，9H)，1.18(d，J＝6Hz，3H).
实施例28制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl(2c)
按照实施例3的方法，从0.82g(3.34mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸(1)和1.82g(2.78mmol)HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到1.12g(48％)标题化合物，为无色粉末。Mp176-177℃.[α]D 25＝-24.1(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)845[M+H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.82(s，1H)，8.465(d，J＝9Hz，1H)，8.32(t，J＝6Hz，1H)，8.235(d，J＝9Hz，1H)，8.15(d，J＝6Hz，1H)，7.31(q，J＝6Hz，17H)，7.02(t，J＝9Hz，1H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)，5.17-4.97(m，4H)，4.815(q，J＝9Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.475(dd，J＝12Hz，J＝21Hz，2H)，4.355(q，J＝6Hz，1H)，3.84-3.77(m，2H)，3.73-3.66(m，3H)，2.935(dd，J＝6Hz，J＝15Hz，1H)，2.83(dd，J＝6Hz，J＝18Hz，1H)，2.69-2.57(m，2H)，1.46(s，3H)，1.379(s，3H)，1.29(d，J＝6Hz，3H).
实施例29制备Ala-Gly-Asp-Ser(5c)
按照实施例14的方法，从800mg(1.1mmol)Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到310mg(72％)标题化合物，为无色絮状物。Mp61-62℃.[α]D 25＝20.7(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)347[M-H]+.1H-NMR(D2O，300MHz)δ/ppm＝4.36(m，1H)，4.25(m，1H)，4.16(m，1H)，4.035(q，J＝6Hz，2H)，3.73(d，J＝6Hz，2H)，2.66(dd，J＝3Hz，J＝15Hz，1H)，2.60-2.46(m，1H)，1.43(d，J＝6Hz，3H).13C-NMR(D2O，75MHz)：δ/ppm＝177.24，175.73，174.03，172.53，172.45，171.40，171.31，171.03，170.89，64.66，61.91，57.07，53.93，51.36，51.31，49.01，48.81，42.56，42.45，37.95，37.84，21.74，20.23，16.26.
实施例30制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Ala-Gly-Asp-Ser(3c)
按照实施例14的方法，从300mg(0.36mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-酰基Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到175mg(75％)标题化合物，为无色固体粉末。Mp183-184℃.[α]D 25＝-15.7(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)633[M-H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝11.35(s，1H)，8.82(s，1H)，8.46(s，1H)，8.22(d，J＝12Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.40(dd，J＝12Hz，J＝33Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.01(s，1H)，4.69(q，J＝9Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.135(q，J＝6Hz，1H)，3.79-3.67(m，5H)，2.93-2.84(m，2H)，2.72(d，J＝12Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.63(s，3H)，1.355(d，J＝3Hz，3H).
实施例31制备Arg(NO2)
冰盐浴和剧烈搅拌下，向5.88ml(5.88mmol)发烟硝酸滴加5.88ml浓(5.88mmol)H2SO4，剧烈搅拌十分钟后，加入3.50g(19.99mmol)Arg。搅拌4小时后加入7ml冰水。搅拌20分钟后，滴加浓氨水调节pH值至8。剧烈搅拌10min后，滴加冰醋酸调节反应液pH至6。剧烈搅拌15min，放入冰箱4℃析晶。过滤，得到的无色粉末用热水重结晶，得到4.3g(98％)标题化合物，为无色固体粉末。ESI/MS(m/z)220[M+H]+.
实施例32制备Boc-Arg(NO2)
按照实施例6的方法，从0.408g(2mmol)Arg(NO2)得到0.54g(84％)标题化合物，为无色粉末。ESI/MS(m/z)320[M+H]+。
实施例33制备Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl
按照实施例10的方法，从5g(15.67mmol)Boc-Arg(NO2)和6.34g(13.05mmol)Tos·Gly-OBzl得到6.6g(90％)标题化合物，为无色油状物。ESI/MS(m/z)467[M+H]+。
实施例34制备Boc-Arg(NO2)-Gly
按照实施例4的方法，从4g(8.58mmol)Boc-R(NO2)-G-OBzl得到2.5g(78％)标题化合物，为无色油状物。
实施例35制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(4d)
按照实施例10的方法，从3g(7.98mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly与3g(6.69mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl得到3.5g(70％)标题化合物，为无色粉末。ESI/MS(m/z)771[M+H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝8.24(d，J＝6Hz，1H)，8.145(d，J＝9Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.35(s，10H)，6.96(d，J＝6Hz，1H)，5.16-5.02(m，4H)，4.76(q，J＝6Hz，1H)，4.17(t，J＝9Hz，1H)，4.025(q，J＝6Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.70(d，J＝6Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.76(dd，J＝3Hz，J＝15Hz，1H)，2.69-2.54(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.64-1.49(m，4H)，1.37(s，9H)，0.84(d，J＝6Hz，6H)。
实施例36制备HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
按照实施例9的方法，从1.74g(2.26mmol)Boc-R(NO2)-G-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得1.23g(77％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/z)671[M+H]+。
实施例37制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl(2d)
按照实施例3的方法，从0.5g(3.05mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸(1)和1.23g(2.46mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得到600mg(38％)标题化合物，为无色粉末。Mp147-148℃.[α]D 25＝-36.5(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)897[M+H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.78(s，1H)，8.40(s，1H)，8.215(d，J＝27Hz，1H)，8.10(d，J＝24Hz，1H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)，7.32(s，12H)，7.02(t，J＝6Hz，1H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)，5.16-4.98(m，4H)，4.77(s，1H)，4.38(s，1H)，4.19(d，J＝6Hz，1H)，3.84-3.63(m，3H)，3.18(s，2H)，2.86(dd，J＝12Hz，J＝21Hz，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.09-2.07(m，1H)，1.84-1.24(m，10H)，0.85(d，J＝6Hz，6H)。
实施例38制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Val(3d)
按照实施例14的方法，从200mg(0.22mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得到93.7mg(65％)标题化合物，为无色粉末。Mp193-194℃.[α]D 25＝-30.6(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)670[M-H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.93(s，1H)，9.82(s，1H)，7.335(dd，J＝9Hz，J＝30Hz，2H)，7.00(q，J＝6Hz，2H)，4.43(m，1H)，4.03(m，1H)，3.95(m，1H)，3.83(m，1H)，3.60(d，J＝15Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.01(d，J＝12Hz，2H)，2.73-2.65(m，2H)，2.06(d，J＝15Hz，2H)，1.8-1.43(m，9H)，0.84(d，J＝6Hz，6H)。
实施例39制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl(4e)
按照实施例10的方法，从0.727g(1.93mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly与0.8g(1.61mmol)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到800mg(61％)标题化合物，为无色粉末。ESI/MS(m/z)841[M+Na]+。
实施例40制备HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
按照实施例9的方法，从1.74g(2.13mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得1.5g(99％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/z)719[M+H]+。
实施例41制备1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl(2e)
按照实施例3的方法，从0.7g(2.87mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸(1)和1.72g(2.28mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到860mg(40％)标题化合物，为无色固体。Mp136-137℃.[α]D 25＝-54.3(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)945[M+H]+.H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.80(s，1H)，8.41-8.37(m，2H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)，8.09(d，J＝6Hz，1H)，7.37-7.19(m，17H)，7.03(t，J＝3Hz，1H)，6.94(t，J＝3Hz，1H)，5.09-4.99(m，4H)，4.745(q，J＝6Hz，1H)，4.515(q，J＝6Hz，1H)，4.415(q，J＝3Hz，1H)，3.82(q，J＝6Hz，J＝12Hz，1H)，3.71-3.67(m，2H)，3.18(s，2H)，3.07-2.93(m，3H)，2.735(dd，J＝3Hz，J＝12Hz，1H)，2.61-2.53(m，2H)，1.75(s，1H)，1.62-1.58(m，3H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)。
实施例421，1-二甲基-β-咔啉-3-酰基-Arg-Gly-Asp-phe(3e)
按照实施例14的方法，从200mg(0.22mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl-Phe-OBzl得到91.4mg(60％)标题化合物，为无色粉末。Mp175-176℃.[α]D 25＝-22.70(c＝0.45，CH3OH)).ESI/MS(m/z)718[M-H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.85(s，1H)，9.82(s，1H)，8.765(d，J＝3Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.135(d，J＝3Hz，1H)，7.37-7.17(m，7H)，7.02(t，J＝6Hz，1H)，6.95(t，J＝6Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.20(d，J＝3Hz，1H)，3.96(d，J＝6Hz，1H)，3.74(d，J＝6Hz，1H)，3.60(d，J＝9Hz，1H)，3.13(s，1H)，3.02-2.94(m，5H)，2.57-2.51(m，2H)，1.66(s，1H)，1.60-1.39(m，9H)。
实施例43Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl(4f)
按照实施例10的方法，从3.18g(8.45mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly与5.35g(10.16mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到4.5g(61％)标题化合物，为无色粉末。ESI/MS(m/z)871[M+Na]+.H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝8.475(d，J＝9Hz，1H)，8.255(d，J＝9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.35-7.26(m，15H)，6.97(d，J＝6Hz，1H)，5.17-5.02(m，4H)，4.805(q，J＝9Hz，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.475(dd，J＝12Hz，J＝21Hz，2H)，4.025(dd，J＝6Hz，J＝15Hz，3H)，3.78(q，J＝6Hz，1H)，3.71-3.63(m，2H)，3.11(s，2H)，2.77(dd，J＝6Hz，J＝18Hz，1H)，2.61-2.56(m，1H)，1.65(s，2H)，1.49(s，2H)，1.36(s，9H)。
实施例441，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl(2f)
按照实施例3的方法，从1.54g(6.31mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸(1)和3.3g(5.26mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到2.43mg(61％)标题化合物，为无色粉末。Mp124-125℃.[α]D 25＝-47.7(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)975[M+H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.80(s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.30(s，17H)，6.975(d，J＝18Hz，2H)，5.11-4.93(m，4H)，4.82(s，1H)，4.60-4.40(m，4H)，3.86-3.67(m，5H)，3.17(s，2H)，2.865(dd，J＝12Hz，J＝39Hz，2H)，2.68-2.60(m，2H)，1.74(s，1H)，1.57(s，1H)，1.46(s，3H)，1.36(s，3H)。
实施例451，1-二甲基-β-咔啉-3-酰基-Arg-Gly-Asp-Ser(3f)
按照实施例14的方法，从300mg(0.31mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得到101mg(50％)标题化合物，为黄色絮状物。Mp191-192℃.[α]D 25＝-15.7(c＝0.45，CH3OH).ESI/MS(m/z)658[M-H]+.1H-NMR(DMSO，300MHz)δ/ppm＝10.81(s，1H)，9.00(s，1H)，8.77-8.67(m，1H)，8.11(t，J＝3Hz，1H)，8.73(dd，J＝3Hz，J＝15Hz，1H)，7.375(d，J＝3Hz，1H)，7.305(d，J＝9Hz，1H)，7.03(t，J＝3Hz，1H)，6.96(t，J＝3Hz，1H)，4.41(q，J＝3Hz，1H)，4.19(q，J＝6Hz，1H)，4.12(q，J＝3Hz，1H)，4.04-3.89(m，2H)，3.72-3.03(m，5H)，2.94(d，J＝9Hz，2H)，2.65-2.43(m，2H)，1.64(s，2H)，1.58(s，2H)，1.49(s.3H)，1.39(s，3H)。
验例13a-f的口服抗血栓活性
实验前将3a-f配成0.33nmol/l生理盐水溶液(加入少量的吐温80润湿助溶)，用于口服的剂量为1nmol/kg。1配成0.33nmol/l生理盐水溶液(加入少量的吐温80润湿助溶)，用于口服的剂量为10nmol/kg。RGD肽配成0.33nmol/l生理盐水溶液，用于口服的剂量为100nmol/kg。阳性药Asprin配成10g/l生理盐水溶液，即55.5mmol/l的浓度，用于体内的剂量为167mmol/kg。空白对照为生理盐水，抗凝剂为肝素钠2.4mg/ml生理盐水溶液。将雄性SD大鼠随机分组，n＝12，以(3ml/kg)给大鼠灌胃，30分钟后，用乌拉坦(20g/100ml，7ml/kg)，麻醉后，分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端***左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，然后***右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉。15min后取出附有血栓的丝线，在滤纸上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的离心管中，精确称重并记录。减重法计算出血栓的湿重。并记录湿重。每个化合物重复12次给药。统计各组的血栓湿重并做t检验。结果表明3a-f有良好的抗血栓活性(表1)。
表13a-f的口服抗血栓活性
a)与生理盐水组相比P＜0.01；b)与生理盐水组相比P＜0.05；c)与与生理盐水组及化合物1组相比P＜0.01.
验例23a-f的抗凝血酶诱导的血小板聚集活性
预实验中发现，3a-f对花生四烯酸、血小板活化因子和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集不显示抑制作用，而对选择性地抑制凝血酶诱导的血小板聚集。于是，本发明测定了3a-f对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制作用。具体操作是取新鲜的猪血用3.8％枸橼酸钠抗凝(V枸橼酸钠∶V猪血＝9∶1)，然后1000r/min离心10分钟得富血小板血浆，再以3000r/min离心10分钟，得贫血小板血浆。往富血小板血浆中加贫血小板血浆，把富血小板血浆中的血小板数调节为2×109/ml。以凝血酶(终浓度1U/ml)为诱导剂诱导血小板聚集。分别测试化合物1及3a-f在0.1mM，0.01mM、1、0.1μM浓度下的血小板聚集率，计算IC50。结果列入表2。结果表明目3a-f对凝血酶诱导的血小板聚集有强的抑制作用。
表23a-f抗凝血酶诱导的血小板聚集活性

Claims (3)

1.通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽，式中AA1为选自：Ala，Arg；AA2选自：AA2为Phe，Ser，Val；
2.制备权利要求1的通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽的方法，该方法由以下步骤构成：
(1)在(Boc)2O和NaOH存在下将Ala转化为Boc-Ala；
(2)在无水THF中，在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并***(HOBt)存在下将Boc-Ala与Tos·Gly-OBzl缩合生成Boc-Ala-Gly-OBzl；
(3)在NaOH的水溶液中，将Boc-Ala-Gly-OBzl皂化为Boc-Ala-Gly；
(4)在(Boc)2O和NaOH存在下将Asp(OBzl)转化为Boc-Asp(OBzl)；
(5)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Asp(OBzl)与Tos·Val-OBzl缩合生成Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(6)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱除Boc，生成HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(7)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Ala-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合，生成Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(8)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱除Boc，生成HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(9)冰浴下将L-色氨酸溶于一定量的浓盐酸和水中经丙酮催化室温反应得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸；
(10)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(11)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl溶于甲醇中，在20％的Pd/C和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp-Val；
(12)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Asp(OBzl)与Tos·Phe-OBzl缩合生成Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(13)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除Boc，生成HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(14)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Ala-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl缩合，生成Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(15)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除Boc，生成HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(16)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(17)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl溶于甲醇中，在20％的Pd/C和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp-Phe；
(18)在(Boc)2O和NaOH存在下将Ser转化为Boc-Ser；
(19)在NaH，溴乙酸乙酯的存在下将Boc-Ser转化为Boc-Ser(Bzl)；
(20)在无水THF溶液中，在三乙胺与溴乙酸乙酯存在下，将Boc-Ser(Bzl)转化为Boc-Ser(Bzl)-Obzl；
(21)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Ser(Bzl)-OBzl脱除Boc，生成HCl·Ser(Bzl)-Obzl；
(22)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Asp(OBzl)与HCl·H-Ser(Bzl)-OBzl缩合生成Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(23)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱除Boc，生成HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(24)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将Boc-Ala-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl缩合，生成Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(25)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱Boc，生成HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(26)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下将HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(27)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl溶于甲醇中，在20％的Pd/C和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp-Ser；
(28)在发烟硝酸与浓硫酸的作用下将Arg转化为Arg(NO2)；
(29)在(Boc)2O和NaOH存在下将Arg(NO2)转化为Boc-Arg(NO2)；
(30)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，将Boc-Arg(NO2)与Tos·Gly-OBzl缩合生成Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl；
(31)在NaOH的水溶液中将Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl皂化为Boc-Arg(NO2)-Gly；
(32)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，Boc-Arg(NO2)-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl缩生成Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(33)在氯化氢-乙酸乙酯中将Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱除Boc生成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(34)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；
(35)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl溶于甲醇中，在20％的Pd/C和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Val；
(36)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，Boc-Arg(NO2)-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl缩生成Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(37)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-phe-OBzl脱除Boc生成HCl.Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(38)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(39)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl溶于甲醇中，在20％的Pd/C和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe；
(40)在无水THF中，在DCC化HOBt存在下，Boc-Arg(NO2)-Gly和HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl缩合，生成Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Set(Bzl)-OBzl；
(41)在氯化氢-乙酸乙酯中将Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱除Boc生成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(42)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(43)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下，HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和1.1-二甲基-β-咔啉-3-羧酸缩合，生成1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；
(44)将1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl溶于甲醇中，在20％的Pd/C和纯氢气的密闭反应体系中，室温反应将保护基脱除，得到1.1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser。
3.权利要求1的通式I代表的1，1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽在制备抗血栓剂中的应用。
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