CN103442737B - Mri标记、递送和提取***及其制造方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于增强的医学成像模式和方法中的新型无毒钴基造影剂和显像剂，还描述了含此类造影剂的标记的制作，以及此类成像标记和造影剂在多种治疗应用和设备中的用途。

Description

MRI标记、递送和提取***及其制造方法和用途
相关申请的交叉引用
本申请在35U.S.C.第119款下要求于2011年1月20日提交的美国临时专利申请序列号61/434,719的优先权，其全部内容引入本文。
关于联邦资助研究或开发的声明
不适用。
附录参考
不适用。
背景技术
技术领域
本文所公开和教导的发明通常涉及造影剂和用于磁共振成像应用的造影剂标记。更具体而言，本文公开的发明涉及用于MRI及相关治疗成像应用的新型造影剂以及它们的制造和在治疗设备和应用中的应用。
相关技术描述
磁共振成像("MRI")是一种具有多种应用的强大的成像模式，其范围涉及分子诊断学、成像和治疗学。例如，分子磁共振成像(MRI)提供了细胞和亚细胞水平下使一些事件成像的可能性，而且近来在该领域已经见证了很多重大的发展。引入靶向MR造影剂已经使得表达不足的生物靶标能够在体内成像。
尽管MRI可能最著名的是作为***及周围关键器官结构的最佳成像模式，其应用以及应用必要的造影剂以有效跟踪并利用MRI和相关技术并不限于癌症治疗。例如，MRI成像及其相关成像模式被用在多种应用中，包括治疗性应用(治疗和检测兼有)，用在血管造影术应用 中，用于监测患者血管内的血流，用在下述的药物递送中，以及用于体内MRI追踪技术，诸如在末梢神经损伤中利用顺磁性造影剂追踪间充质干细胞。
尽管内在的磁共振成像(MRI)造影比其他临床成像技术灵活得多，但是若干病理学的诊断需要造影剂(CAs)的参与，造影剂通过修饰其内部参数能提高正常组织与患病组织之间的差异。同样需要造影剂以在其治疗应用中最有效的成像模式包括体内近红外荧光(NIRF)成像、磁共振成像(MRI)、正电子成像术(PET)、计算机层析X射线照相术(CT)、超声(US)和光声成像(PAI)。一般而言，已经针对广谱的成像应用鉴定出造影剂特别是间接造影剂(indirect contrast agents)的临床和临床前应用。MRI CA和相关的造影剂是间接造影剂，原因在于与其他成像模式相反这些造影剂本身并不变成可见的。
基于纳米颗粒的造影剂也是一种正在开发的方法，而且其迅速成为有价值的，并且成为用于增强内科诊断学且用于很多种体内成像模式的潜在的变革性工具。与常规分子级造影剂相比，纳米颗粒(NPs)通过更长的工程化循环时间、设计的清除途径和多聚体结合能力提供了用于体内检测和潜在增强的靶向效率的改进能力。
已经显示，相比单独的CT，MRI-CT结合改进了植入后的质量评估，但是由于下述原因这种结合式成像方法还未转移到社区装置：利用不同的膀胱和直肠填充物成像而引起的结合不当、成像模式之间的***容积差以及CT扫描上可见的伴随种子的饿针迹。参见Crook,J.,et al.,“Interobserver Variation Inpostimplant Computed TomographyContouring Affects Quality Assessment of Prostate Brachy therapy,”Brachytherapy,2002,Vol.1(2),pp.66-73(2002)。
当前不当的超声和CT成像的结果是主观的剂量测定评价以及近距离放射疗法期间及之后的质量保险差。劣质的植入物具有非常关键的临床重要性，这是因为其导致固化速率降低和治疗之后的副作用增加。因此，对***近距离放射疗法剂量确定法的国家标准化存在迫切的需要。这种努力可通过设计引入高对比度成像能力的改进设计的种子植入物来实现。
此处所公开和教导的发明涉及用于多种医学成像模式的新型改进的造影剂和显像剂，以及含此类造影剂的种子和线束，以及其制造方法和治疗用途。
发明内容
提供了包括套管和布置在该套管内的含过渡金属络合物的新型造影剂的成像标记。该成像标记可以置于线束中，含或不含治疗种子，以便生成用于成像并结合近距离放射疗法的接种线束。还提供了新方法来测定造影剂的适宜浓度范围，以便在其涉及治疗种子的活动时调节信号强度。
还提供了制备新型造影剂、成像标记、治疗种子和接种线束的方法以及递送和取出***。为制备接种线束，将至少一个治疗种子和/或造影标记置于线束的钻孔中。任选的间隔物可在标记之间或治疗种子之间或者在标记与治疗种子之间被包括在接种线束中。种子、线束和成像标记还可与放射性示踪剂结合使用。
在本公开内容的其他方面，提供了应用接种线束的方法，其是通过向需要其的患者施用成像标记、治疗种子和/或接种线束并对患者成像以确定治疗种子的位置并促进最佳辐射治疗。此外，本文教导了利用MRI显像剂作为造影标记以及更广泛而言作为生物相容性设备(治疗性和非治疗性的)造影剂/标记的方法，以便确定置入设备在体内的精确位置，从而最大化治疗比。已知的和新型的造影剂均被教导用于这类新型方法中。
还在本文提供了对对象的各器官内的疾病的近距离放射疗法的规划、治疗和植入后评价时利用磁共振成像(“MRI”)的方法，所述疾病包括***、头和颈、胸、肺、脑、GI恶性肿瘤、肉瘤等。这些方法可利用实时MRI-引导的程序，包括***近距离放射疗法。
按照本公开内容的一个实施方式，描述了基本无毒的医学成像对比增强剂，该显像剂包含具有至少一个未成对电子的金属离子和一个或多个选自下述的配体的络合物：卤化物、氨基酸、氨基酸衍生物、N-酰基-氨基酸、螯合剂或其组合。进一步按照本方面，金属离子选自铬、锰、铁、钴和锝。按照一个方面，金属离子优选为钴，卤化物配 体(如果存在)为氯、溴、碘、氟或其组合，以及氨基酸(当存在时)是选自下述的天然或非天然氨基酸：α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、氨基酸衍生物、N-烷基化氨基酸及其组合。进一步按照本实施方式，物质组合物可包含螯合剂和赋形剂，用于施用于患者进行磁共振成像。
按照本公开内容的又一实施方式，描述了适合用于医学成像模式的显像剂或造影剂，所述造影剂包含八面体钴化合物，其中该造影剂是水溶性的，且其将水的纵向弛豫时间(T1)和横向弛豫时间(T2)降低至足以在医学成像中产生可检测的造影剂。
根据本公开进一步的实施方式，描述了在活的对象中增强磁共振对比的方法，该方法包括向该对象内部施用有效量的造影剂，该造影剂包含本公开内容的组合物，其中金属离子选自铬、锰、铁、钴和锝，且配体是氨基酸。进一步按照该实施方式的方面，该方法的造影剂包含式(I)的化合物，
[CoCl2(NAC)n] (I)
其中n是1或2的整数，和/或氯化钴在水中的浓度范围为约0.1wt.%至约10wt.%，NAC在水中的浓度范围为约0.1wt.%至约20wt.%。在本公开内容进一步的方面，造影剂或显像剂是水溶性的。
根据本公开进一步的实施方式，描述了利用本公开内容的显像剂使患者成像的方法，该方法包括下述步骤：向患者施用磁共振对比增强剂化合物；和拍摄患者的图像。
在本公开内容的又另一实施方式中，描述了用于置入对象中的成像种子，其中所述种子是组合产品，其包含a)生物相容性和/或生物可降解的包封外部结构；b)一种或多种治疗组分；c)适合用于一种或多种医学成像模式的造影、成像、不透射线的和/或其他诊断物质或标记；和d)一种或多种结构，以维持种子的定位或取向，所述结构选自一种或多种有效防止所述种子在组织中植入后移动的生物可降解结构和一种或多种有效维持组织内的取向的生物可降解结构，其中所述种子具有适合经过内径范围为小于约2.7mm(10号规格(gauge))至约0.16mm(30号规格)的针或导管的钻孔的大小和形状。进一步按照本公开内容的此方面，所述一种或多种治疗组分选自激素治疗药物、免疫调节剂、细胞毒素剂、PSA-活化的生物毒素、辐射敏化剂和抗炎剂，或其组合。 进一步按照该实施方式，所述种子含有在包封结构内的造影剂或显像剂，诸如钴基显像剂(例如，钴-NAC化合物)。在该实施方式的又一方面，该种子还包含在包封结构内的显像剂、不透射线试剂或其他诊断剂或其组合，其中所述显像剂是放射性同位素，其为发射选自下述的放射性核素的低能光子：131Cs、135I、125I、103Pd、99Tc、133Xe和169Yt。在本实施方式是仍另一方面，所述种子包括选自下述的不透射线的物质：氧化锆、氧化铝、硫酸钡、3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸钠和3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸葡甲胺、3,5-双[乙酰氨基]-2,4,6-三碘苯甲酸钠、依地酸钙钠、碘克沙醇和/或三苯基铋，其单独地或组合地作为CT和/或荧光透视剂。在本公开内容的又一方面，所述种子提供基本均匀的剂量测定法。
根据本公开的其他实施方式，描述了在植入对象中后联合医学成像模式使用的成像标记种子的制造方法，该方法包括下述步骤：获得具有第一近端和第二远端的中空管；气密封接所述管的第一近端以形成内部腔；在该管的第二远端附近切割该管，以调节总标记种子的长度；将造影剂、治疗剂、显像剂、放射性同位素、不透射线的物质或其组合注射到管的内部腔中；和气密封接该管的第二远端。按照该实施方式的方面，所述中空管由生物可降解材料制成，诸如选自下述的生物可降解材料：聚丙烯酸钠、聚乳酸酯、聚(D,L-丙交酯)、聚(D/L-乳酸)、聚乳酸化合物(PLA)、聚乙醇酸交酯、聚乙醇酸-乳酸和L-丙交酯-乙交酯共聚物。进一步按照该实施方式的方面，所述管具有范围约0.4mm至约6mm(包括0.4mm和6mm)的内径(ID)。在该实施方式在又一方面，该方法还包括在所述管内形成一个或多个内壁，所述内壁基本垂直于该管的纵轴定向，且其使造影剂与治疗剂、放射性同位素和/或不透射线的物质隔离。在所述实施方式中其他方面，该方法是自动化方法。
在本公开内容的又一实施方式中，描述了用于一种或多种医学成像模式的对比成像***，该***包括伸长的导管鞘；固定于该导管鞘或容纳于该导管鞘内的图像仪，其中该图像仪通过发射和接收反射的成像波来获取医学成像模式图像；对比腔，其具有近端和远端，其中所述对比腔沿着导管鞘延伸，在其远端具有出口，并且在其体内含有 一种或多种造影剂；与所述图像仪连接的成像***，用于驱动和接收来自图像仪的信号；与该成像***连接的控制器，用于使来自出口的造影剂和/或治疗剂注入同步，且通过其后的图像仪获取图像。进一步按照该公开内容的该方面，造影剂为CoCl2-NAC、[CoCl2(NAC)1]+、[CoCl2(NAC)2]或CoCl2-甘氨酸。在该实施方式中又一方面，用于该***的医学成像模式选自磁共振成像、核成像、计算机层析X射线照相术(CT)、正电子成像术(PET)、单电子发射断层显像(SPECT)和荧光成像，及其组合。
根据本公开进一步的实施方式，描述了用于在需要其的患者上进行活组织检查的设备，所述设备包括针套筒，其中该针套筒适合使针从中经过，其中该针套筒在磁共振成像下是可见的，其中该针套筒成形为在活组织检查过程中穿透患者，使得该针套筒的远端能够被引导；和针套筒固定器，其中该针套筒固定器允许操作员以三维安置针套筒。进一步按照该实施方式的方面，其中该针套筒成形为在活组织检查过程中穿透患者，使得该针套筒的远端能够被引导经过患者的***或直肠并进入患者的***中。在该实施方式中又一方面，该针套筒包括穿过该针套筒整个长度的外管和内管，其中外管与内管之间的中空空间含造影剂，其中所述造影剂允许该针套筒位于磁共振成像或其他医学成像模式下，且其中内管允许活检穿刺针经过该针套筒被***。在该实施方式的其他方面，所述设备还包括***，其中所述***允许患者相对于针套筒固定器定位。
在本公开的另一实施方式中，描述了在患者的身体组织的磁共振成像过程中可见的导管，该导管包括具有近端、远端和至少一个经过其中延伸的腔的主体，该主体具有圆周和在远端与近端之间延伸的纵轴，该主体具有多个同轴层，其中至少一个层由生物相容性或生物可降解材料形成，且至少一个层包含一定量的本公开内容的显像剂或造影剂，以使至少预定部分的导管在患者身体组织的磁共振成像过程中是可见的。
在本公开进一步的实施方式中，描述了用于将治疗有用的物质递送至对象的身体并在患者上或其内部标记体内部位的生物相容性聚合物针***，该针***包括具有圆周和经过其中延伸的纵轴的伸长的中 空柄；近端；相对的远端；和MRI检测远端柄部分，其不会干扰与其紧邻的组织的磁共振成像，其中该远端柄部分含根据本公开内容的MRI显像剂或造影剂。在该实施方式的其他方面，该针***还包括远端柄部分，其具有有效量的MRI可检测造影剂，以便在其磁共振成像后在该远端柄部分的轮廓内提供清晰的T1-加权图像。在该实施方式的其他方面，该针***的MRI可检测造影剂选自含钴的基本无毒的MRI可检测造影剂，特别是选自下述的显像剂或造影剂：CoCl2-NAC、CoCl2-甘氨酸、CoCl2-EDTA、CoCl2-DDTA及其组合。在该实施方式中其他方面，远端柄部分具有内腔和在该内腔内含MRI可检测剂的MRI可检测材料。在某些方面，该针***的内腔内的材料是凝胶状材料，例如，该凝胶状材料由与水凝胶混合的MRI造影剂的水溶液形成。在该实施方式中其他方面，该水溶液具有浓度为至少0.00002摩尔的选自下述的显像剂或造影剂：[CoCl2(NAC)1]+、[CoCl2(NAC)2]和CoCl2-甘氨酸。
根据本公开的其他实施方式，描述了用于植入对象中的成像标记，其中所述标记是组合产物，其包含：生物相容性和/或生物可降解的包封外部结构；适合用于一种或多种医学成像模式的造影、成像、不透射线的和/或其他诊断物质或标记；和一种或多种结构，以维持种子的定位或取向，所述种子选自一种或多种有效防止所述种子在组织中植入后移动的生物可降解结构和一种或多种有效维持组织内的取向的生物可降解结构。进一步与该方面相关，在植入对象中之后，所述医学成像模式包括MRI造影剂和CT标记或类似的位于生物可降解或非生物可降解、生物相容性套管或膜盒内的模式标记。在该实施方式中其他方面，所述成像标记还包括选自下述的不透射线的物质：氧化锆、氧化铝、硫酸钡、3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸钠和3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸葡甲胺、3,5-双[乙酰氨基]-2,4,6-三碘苯甲酸钠、依地酸钙钠、碘克沙醇和/或三苯基铋，其单独地或组合地作为CT和/或荧光透视剂。
上述内容相当宽泛地概括了本发明的特征，以便可以更好地理解随后的发明详述。下文将描述本发明的其他特征和优势，其构成本发明权利要求的主题。
附图简述
下述附图构成本发明说明书的一部分且意图进一步阐述本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个并结合本文呈现的具体实施方式详述，可更好地理解本发明。
图1A图解了按照本公开内容的方面示例性钴基造影剂(其包括钴-NAC络合物)的推定结构式。左侧图像为CoCl2-NAC结构式(分子式：C5H7CoNO3S；F.W.220.11)；右侧图像为CoCl2-NAC2的结构式(分子式：C10H16CoN2O6S2；F.W.383.307)。
图1B图解了按照本公开内容的方面的1%CoCl2-NAC造影剂组合组合物的完整扫描MS图谱。
图1C图解了图1B的1%CoCl2-NAC溶液的子CID碎片质谱离子扫描。
图1D图解了按照本公开内容的示例性CoCl2-NAC络合物的示例性LC/MS/MS色谱图。
图1E图解了具有不同浓度(以wt.%计)的CoCl2和CoCl2-NAC溶液的示例性磁共振图像。
图2图解了位于套管内的本公开内容的示例性成像标记的示意图。
图2A图解了按照本公开内容的成像标记的示例性示意图，该成像标记利用包封在微球体内的COCl2-NAC制备。
图3图解了在套管内与标记种子结合的本公开内容的示例性成像标记的图示。
图4图解了与标记种子结合的本公开内容的造影剂的示例性布置的本公开内容的进一步实施方式的图示，标记种子和造影剂均为套管内。
图5图解了与药物结合的本公开内容的成像标记的示例性图示，药物和成像标记均在套管内。
图6图解了与围绕在造影剂周围的两个药物隔室结合的本公开内容的成像标记的其他示例性图示。
图7图解了与造影剂结合的本公开内容的示例性成像标记种子的其他示例性图示。
图8图解了与本公开内容结合的制作标记的示例性方法的流程图。
图9图解了图8方法的第一步的图示。
图10图解了图8方法的第二步的图示。
图11图解了图8方法的第三步的图示。
图12图解了图8方法的第四步的图示。
图13图解了用于与本公开内容结合的标记的自动化制造中的示例性自动化分配***(ADS)。
图14图解了用于与图13的自动化分配***相关的标记自动化制造中的单元/模板的顶视图。
图15图解了沿A-A线截取的单元/模板的横截面图。
图16A图解了按照本公开内容的生物相容性聚合物针状插管的示例性图示。
图16B图解了沿B-B线截取的图16A的插管的横截面图。
图17图解了按照本公开内容具有MRI标记的生物相容性聚合物针状管心针的示例性图示。
图18A图解了按照本公开内容的MRI-相容性针织物的示例性图示。
图18B图解了沿C-C线截取的图18A的MRI-相容性针织物的横截面图。
图18C图解了按照本公开内容，适合MRI/CT/US图像引导递送和取出***的示例性生物相容性聚合物针状物N-1和N-2。
图19图解了位于犬***内的成像标记和包含多个成像标记的I-125线束的MRI图像。
图20图解了位于犬***适当位置的按照本公开内容的造影剂-ECAMs。
图21A图解了图18C的聚合物针状物N-1或N2，其含有按照本公开内容的MRI/CT/US标记，其在MRI引导下被植入模拟***组织的模型中。
图21B图解了模拟***组织模型中的按照本公开内容的MRI/CT/US标记，该标记作为聚合物针织物内的白点可见。
图21C图解了按照本公开内容含锆芯的示例性MRI/CT/US标记，利用1W(标准T1加权扫描)成像顺序(imaging sequences)，其在3T MRI***中可见。
图21D图解了按照本公开内容具有锆(ZrO2)芯的MRI/CT/US标记的可见CT图像。
图21E图解了具有锆芯的图21D的标记的增强型可见CT图像。
图21F图解了按照本公开内容具有锆(ZrO2)芯的MRI/CT/US标记的超声(US)图像。
具体实施方式
尽管此处公开的本发明易于具有各种修改和可选形式，但是仅有少数具体实施方式以实例的方式示于附图中并在下面详细描述。这些具体实施方式的附图和详述并非意图以任何方式限制本发明概念或所附权利要求的宽度或范围。而是，提供附图和详述描述的目的是向本领域技术人员阐述本发明的概念，并使其能够实施和应用本发明的概念。
定义
提供了下述定义，目的是帮助本领域技术人员理解本发明的详述。单位、前缀和符号可以以其SI公认形式表示。除非另外表明，分别地，核酸在5'到3'方向从左到由书写，氨基酸序列在氨基到羧基方向从左到右书写。数值范围包括定义该范围的端值且包括所定义范围内的每个整数。氨基酸在本文中可通过其通常已知的三个字母符号来指代(例如，脯氨酸Pro)，或通过IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的一字母符号来指代。同样，核苷酸可以通过其通常公认的单字母代码来指代。下面定义的术语通过参考作为整体的说明书来更完整地定义。
如本文所用的“非天然存在的氨基酸”是指未在自然界中发现的任何氨基酸。非天然氨基酸包括任何D-氨基酸(下述)、含侧链的未在自然界中发现的氨基酸以及肽模拟物(peptidemimetics)。肽模拟物的实例包括但不限于β-肽、γ-肽和δ-肽；主链可采用螺旋状或片状构象的寡聚物，诸如主链利用二吡啶区段的化合物、主链利用疏溶剂相互作用的化合物、主链利用侧链相互作用的化合物、主链利用氢键合相互作 用的化合物和主链利用金属配位的化合物。除甘氨酸外，人体中的所有氨基酸是同一分子的右手或左手形式，意味着在一些氨基酸中，羧基和R-基团的位置是转换的。自然界中存在的几乎所有氨基酸是分子的左手形式，或L-型。高等生物体的蛋白质中未发现右手形式(D-型)，但是其存在于一些较低等的生命形式中，诸如存在于细菌的细胞壁中。它们还见于一些抗生素、链霉素、放线菌素、杆菌肽和四环素以及其他中。这些抗生素能够通过干扰成活和复制所需的蛋白质形式而杀死细菌细胞。
“多肽”、“肽”和“寡肽”通常指具有多于约10个氨基酸、优选多于9个并少于150、更优选少于100个、最优选9个与51个氨基酸之间的肽和蛋白质。多肽可以是“外源性的”，这是指其是“异源的”，即，与被利用的宿主细胞异质，诸如通过细菌细胞生成的人类多肽。外源性还指从细胞的外部添加的物质，其不是内源性的(由该细胞产生)。肽包括由氨基酸(无论是天然的还是合成的)组成并通过肽键化学连接在一起的有机化合物。肽键包括一个氨基酸的羧基(带氧的碳)与第二氨基酸的氨基氮之间的单共价键。具有少于约10个组成氨基酸的小肽通常称为寡肽，而具有多于十个氨基酸的肽被称为多肽。分子量大于10,000道尔顿(50-100个氨基酸)的化合物通常称为蛋白质。
如本文所用，术语“CT”或“CT扫描”是指计算机辅助的X射线断层扫描。典型的CT扫描包括将造影剂或染料注入对象中，之后利用X-射线，生成靶标解剖学的详细图片，由此可进行治疗植入物的诊断和监控。
如本文使用的“超声”、“超声辐射”或“US”是指在介质中一般频率范围为约20kHz至约4GHz或更大的机械(包括声学或其他压力术语)波。
如本文所用的术语“标记”包括置信标记，并且是指存在于图像中的成分、物质、特征、图像结构或子对象，其通过适宜的成像模式(包括MRI、CT、US及其组合)可成像，用于图像的图像分析、匹配、坐标干扰(coordinate interreferencing)或记录以及复合图像的生成。
如本文所用的术语“对象”是指任何动物(即，脊椎动物和无脊椎动物)，其包括但不限于人类和其他灵长类、啮齿类(例如，小鼠、大鼠 和豚鼠)、兔类(例如，兔)、牛族(例如，牛)、羊类(例如，绵羊)、山羊类(例如，山羊)、猪类(例如，猪)、马类(例如，马)、犬类(例如，狗)、猫科(例如，猫)、驯养家禽(例如，鸡、火鸡、鸭子、鹅、其他家禽鸟类等)以及野生动物，包括但不限于诸如蹄类动物的动物(例如，鹿)、熊、鱼、兔类、啮齿类、鸟类等。并非意图如本文所用的术语局限于特定的年龄或性别。因此，成年和新生对象以及胎儿，无论雄性或雌性，均被该术语涵盖。
如本文所用的“生物可降解的”是指对于某物质而言，该物质能够在生物***内经历和/或的确经历物理、化学、热和/或生物降解，如按照标准分解速率测试标准所测量的。
如本文所用的术语“生物相容的”是指基本无毒或非免疫原的物体、物质或成分。更宽泛而言，生物相容性是物质在特定情况下对适当的宿主反应表现出的能力。因此，生物相容性代表对身体组织与物质的相互作用进行程度以及该相互作用如何满足某种植入目的和部位的设计预期的总体声明[参见，Von Recum,A.F.,et al.,“Introduction:Biomaterials and Biocompatibility.”,in:Handbook of Biomaterials Evaluation:Scientific,Technical and Clinical Testing of Implant Materials.von Recum,A.F.,Ed.；Taylor&Francis,1999:pp.1-8]。因此，生物相容性是相对的而非绝对性概念，其很大程度上取决于对该物质的最终预期。
如本文所用的术语“基本无毒的”是指基本上为非溶血性的表面或物质，且基本是指该表面、物质或成分不会浸出如本文所述的足够量的显像剂或其他成分而从该被释放物质在宿主中产生毒性反应。
如本文所用的术语“基本无毒的”是指基本上为非溶血性的或基本无细胞毒性的表面、物质或成分。
如本文所用的术语"治疗有效量"是指在对象或哺乳动物中有效“治疗”疾病或病症的抗体、多肽或其他药物的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减慢且优选终止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，在一定程度上减慢且优选终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。就药物可阻止生 长和/或杀死现存癌细胞而言，该药物可以是细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。
如本文所用的术语“NAC”是指L-型或D-型的N-乙酰-半胱氨酸，如下面所示的结构I所呈现的，以及其旋转异构体(rotomers)、构象异构体、溶剂合物、水合物和衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，
其中用作键的波浪线表示可以是E-或Z-几何异构体的键。当不用作碱时，该波浪线表示合适的特定取代基的连接点。
如本文所用的术语“CT”是指利用放射性光纤的计算机X射线断层摄影术，诸如通常实施用来研究焦点大小和位置的类型。在此类成像中，采用标记，使得标记的位置变化和断层照片图像上所显示的焦点可被读取并被重新配置，以便详述所关注焦点的位置、大小、局部图像等。
术语“MRI”在本文中用作“磁共振成像”的缩写。术语“MRI”和“磁共振成像”在下面的公开内容中可互换使用。术语“MRI磁性环境”和“MRI环境”用于指由MRI磁体引起的强大磁场，该磁体是MRI***的组成部分。当患者的身体经历MRI成像时，MRI磁性环境通常包含该身体的全部或部分。此外，预期在该患者的生命期间，可开发很多相关的磁共振成像技术，因此术语“MRI”和“磁共振成像”的范围意图包括所有此类新技术。
如本文所用的术语“约”是指+/-10%。
如本文所用的术语"螯合剂"是指与具有大于1的共价键的金属离子结合的任何有机或无机化合物。"螯合剂"包括但不限于：有机螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)、三亚乙基四胺二盐酸盐(TRIEN)、乙二醇-双(β-氨乙基)醚-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、二亚乙基三胺五乙酸 (DPTA)和三亚乙基四胺六乙酸(TTG)、去铁敏、二硫基丙醇、依地酸钙二钠、柠檬酸锌、青霉胺二硫琥珀酸和棕榈仁油酸盐(Editronate)，或者与二价离子诸如Co2+螯合且其是哺乳动物生物可接受的任何其他螯合。
如本文所用的术语"侧链连接基团"是指与螯合基团连接的部分，并且该部分具有至少一个能够与靶分子共价结合的官能团。在侧链连接体或螯合剂具有多个此类官能团时，它们可以是相同或不同的。当螯合部分是大环时，侧链部分可以连接于任何环原子。例如，当螯合部分是聚氮杂大环(polyazamacrocycle)时，侧基可以连接于环碳原子或环氮原子。当侧基连接于环氮原子时，化合物可被称为N-取代的聚氮杂大环。
如本文所用的术语"药学可接受盐"是指在合理医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物组织接触而没有过分毒性、刺激、过敏反应等而且与合理益处/风险比相当的那些盐。药学可接受盐在本领域是熟知的。例如，P.H.Stahl等在“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley VCH,Zunch,Switzerland:2002)中详细描述了药学可接受盐。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中就地制备，或者通过使游离碱官能与合适的有机酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、磷酸甘油、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐(flimarate)、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。同样，碱性含氮基团可以用诸如下述物质季胺化：低碳烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，诸如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酸基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，诸如苄基和苯乙基溴化物，和其他物质。由此获得水溶 性或油溶性或分散性产物。可用来形成药学可接受盐的酸的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸和诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
短语“药物组合物”是指本领域通常公认的用于向哺乳动物例如人类递送生物活性化合物的化合物和介质的制剂。此类介质因此包括所有药学可接受载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用的短语“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括而不限于已经被美国食品与药物管理局批准作为可接受用于人类或家养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
如本文所用的术语“治疗(treating)"或"治疗(treatment)"涵盖对感兴趣疾病或状况的治疗，例如，患有该感兴趣疾病或病症的哺乳动物、优选人类中的组织损伤，并且包括：(i)预防该疾病或病症在哺乳动物(特别是当该哺乳动物易感染所述病症但还未被诊断患有该病症时)中出现；(ii)抑制该疾病或病症，即，阻止其发展；(iii)减轻该基本或病症，即使该疾病或病症退行；或(iv)减轻由该疾病或病症产生的症状。
如本文所用的术语“疾病”、“病症”和“状况”可以互换使用，或者可以是不同的，因为特定的疾病或状况可能不具有已知的病原体(以至还未检查出病原学)，因此其还未被公认为疾病，但是仅作为一种不良的状况或综合征，其中临床医师已经鉴定出或多或少特定的症状集合。
如本文所用的术语“水不溶性的”涵盖术语微量水溶性的、轻微或非常轻微水溶性的，以及实际上或完全水不溶性化合物[参见，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,vol.I,pp.194-195(Gennaro,ed.,1995)]。如本文所用，为了本发明的目的，如果化合物需要至少30份溶剂(例如，水或盐水)来溶解1份溶质(Id.)，则其是水不溶性的。按照本公开内容，术语"水不溶性的"还涵盖油溶性或脂溶性以及基本油溶性或脂溶性的。
如本文所用的术语“%”当在没有限定(如w/v、v/v或w/w的情况)的情况下使用时，对于固体在液体中的溶液而言是指重量对体积百分比(w/v)，对于其他在液体中的溶液而言是指重量对体积百分比(w/v)， 对于液体在液体中的溶液而言是指体积对体积百分比(v/v)，以及对于固体和半固体的混合物而言是指重量与重量比(w/w)，诸如在Remington'sPharmaceutical Sciences[Troy,David B.,Ed.；Lippincott,Williams and Wilkins;21st Edition,(2005)]中所述的。
如本文所用的术语“药物”结合本公开内容是指生物活性的任何化合物，例如，其展示或能够展示体内治疗或预防效果，或者体外生物效应。
如本文所用的术语“雄激素抑制活性”是指抑制雄激素活性的能力，其可通过例如指向雄激素、雄激素受体或者雄激素和雄激素受体组合的活性来实现。此类活性例如包括降低雄激素合成或浓度(例如，降低转录、翻译，或者降低转录物或翻译后产物的半衰期)、AR下调和/或AR调节，以及阻止雄激素与雄激素受体的结合，或者与雄激素及其与雄激素受体的结合竞争。活性还包括如受已知的雄激素受体下调剂(ARDAs)影响的抗癌活性。
在下面所述的各图像的讨论中，相同的数字指代相同的部件。
发明详述
介绍了上述附图和具体结构和功能的书面描述，并非是限制申请人已经发明的内容的范围或者所附权利要求的范围。而是，提供了所述附图和书写描述来教导本领域技术人员实施和利用寻求专利保护的发明。本领域技术人员将意识到，为了清晰和理解起见，并非报过名商业实施方式的所有特征都被描述或显示。本领域技术人员还将意识到，引入了本发明各发明的实际商业实施方式的开发将需要很多实施特定的决策，以实现开发者对于所述商业实施方式的最终目标。这些实施特定的决策可包括而且可能不限于遵守体系相关的限制、商业相关的限制、政府相关的限制以及其他限制，这有时由于特定的实施、位置而变。尽管在绝对意义上开发者的努力可能是复杂且耗时的，然而这些努力对于受益于本公开内容的本领域技术人员而言是一种常规性任务。应理解，本文所公开和教导的发明易于具有多种多样的修改和可选形式。最后，单数术语(诸如但不限于“一个(a)”)的应用并非意图限制物品的数目。同样，在具体提及附图时，为清晰期间，在书面描 述中应用关系术语(诸如但不限于“顶部”、“底部”、“左边”、“右边”、“较高的”、“较低的”、“向下”、“向上”、“侧面”等)，其并非意图限定本发明或所附权利要求书的范围。
申请人已经发明了用于MRI成像、CT成像和类似的生物成像模式以及直接的药物递送应用的新型对比和成像标记，以及制造及治疗性应用此类标记的相关方法。
如本文所述的这些新型MRI显像剂相比现在采用的成像和造影剂显示出了若干优势，其中的很多造影剂基于钆，其中最显著的一项优势是患者安全性增强。安全性是用于MRI的造影剂的主要关注。例如，钆基造影剂(例如，钆特酸葡甲胺(Gd-DOTA)[日本的其他国家的])与肾原性全身纤维变性相关，其中当使用此类钆基造影剂时，很多患有肾病的患者具有钆基反应，该反应导致被称为“肾原性全身纤维变性(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)”，还被称为肾原性纤维组织形成皮肤病(nephrogenic fibrosing dermopathy,NFD)的潜在致命的病症，该病可导致钆肾衰竭(见Martin,D.R.,Eur.J.Radiol.,Vol.66(2),pp.220-224(2008))。与使用标准MRI造影剂相关的已经报告的其他健康问题包括造影剂诱导的肾毒性、心脏毒性、不良药物反应等。与应用本文所述的新型造影剂相关的副作用的低发生率(<1%)以及不存在严重副作用表明，这些钴基MRI造影剂在患者体内充分耐受，而且在临床实践装置中采用钴基MRI增强造影介质显示出是安全且有效的。
造影剂
A.组成.
在***描绘和周围关键器官(如直肠、尿道和神经血管结构)中，MRI优于超声和CT扫描(计算机控制轴向X射线断层扫描术，还称为“CAT扫描”)。然而，迄今为止，个体化治疗种子和其他医疗用具很难利用MRI定位和/或鉴定，原因在于针迹、间隔物和种子(特别是钛种子)作为阴性对比图像(negative contrast image)出现。例如，参见，Frank,S.J.,etal.,“A Novel MRI Marker For Prostate Brachytherapy,” International Journal ofRadiation Oncology Biology Physics,2008,71(1):5-8。
在本公开中，关于附图1-7，提供了成像标记10(或10a等)，其可简单地为造影剂20(固体或水凝胶形式)，或者，参考图2和2A，成像标记10可以是医疗用具，其具有套管15，造影剂20以多种构造布置在套管15内部，如图2-7所示。造影剂20也是一种医疗用具，有时在本文中称为“MR造影剂”或“MRI造影剂”，并且其可单独用作成像标记10，例如在静脉应用中。造影剂20重要的是使造影标记或类似的标记MRI可见。成像标记10用于多种多官能应用，包括在体内正确识别植入的放射性治疗种子和其他医疗用具，而且其促进用于***近距离放射疗法和其他近距离放射疗法以及相关治疗方法的MRI基近距离放射疗法剂量测定法的建立，如本文更详细讨论的。
按照本公开，造影剂20是钴基化合物，优选氯化钴(II)基化合物，尽管也可使用氯化钴(II)本身。例如，造影剂20可以是氯化钴(II)或者氯化钴(II)与一种或多种氨基酸的络合物，或者氯化钴(II)与一种或多种螯合剂的络合物，或者它们的组合(例如，氯化钴(II)，至少一种氨基酸诸如半胱氨酸基氨基酸(aa)和至少一种螯合剂，诸如N,N’-二齿乙二胺(en)配体)，其通式结构为[Co(en)2(aa)]2+)。按照本公开的其他方面，造影剂20可以是氯化钴(II)和一种或多种聚合物的钴络合物，或者是氯化钴(II)、一种或多聚合物和氨基酸或螯合剂的钴络合物。按照本公开用作造影剂的氯化钴(II)络合物优选显示出降低的毒性并最大化地随粪便和尿***，例如如Llobet(Arch.Toxicol.Vol.58(2),pp.278-281(1986))和来自的US.Department of Health and Human Services“ToxicologicalProfile for Cobalt”,April2004所详述的。通常，按照本公开一个方面，本发明的造影剂包含浓度约0.1至约10wt.%的CoCl2的氯化钴(II)、约0.1至约20wt.的相关络合剂，例如约0.1wt.%至约20wt.%的一种或多种氨基酸(诸如N-酰基半胱氨酸，NAC)、螯合剂、聚合物等。
按照本公开适用于形成氯化钴(II)造影剂组合物20的氨基酸包括L或D构型的天然氨基酸、非天然氨基和氨基酸衍生物，以及视情况而定包括旋转异构体混合物。适用于本发明组合物的示例性天然氨基酸包括丙氨酸、精氨酸(arganine)、天冬酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、酪氨酸和缬氨酸。适用于形成氯化钴(II)络合物的示例性非天然氨基酸包括β氨基酸、γ氨基酸、N-甲基氨基酸、N-烷基氨基酸和其他被认为是“天然的”氨基酸，其包括鸟氨酸、高-半胱氨酸、正缬氨酸等。按照本公开的优选实施方式，所述造影剂是溶于水中的氯化钴(II)(CoCl2)和N-乙酰基-(L)-半胱氨酸(NAC)的络合物，如通常通过图1A-1E所述，并且其在本文中被称为CoCl2-NAC造影剂。适用于本文的示例性钴-氨基酸组合物包括但不限于下面式(1)的组分，
[CoClm(NAC)n] (1)
其中m＝0、1或2，n＝1–2，NAC中的氯化钴在水中的浓度随CoCl2可变，为约0.1wt％至约10wt.％(包括端值)，而NAC在水中的浓度为约0.1wt.％至约20wt.％(包括端值)。
按照本公开适用于形成氯化钴(II)造影剂组合物20的螯合剂包括大环、线性或支化部分。大环螯合剂的实例包括但不限于多氮杂大环和多氧杂大环。多氮杂大环部分的实例包括衍生自诸如下述的化合物的那些：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N",N'"-四乙酸(在本文缩写为DOTA)；1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N",N'"-四乙酸(在本文缩写为TRITA)；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N',N",N'"-四乙酸(在本文缩写为TETA)；和1,5,9,13-四氮杂环十六烷-N,N',N",N'"-四乙酸(下文缩写为HETA)。线性或支化部分的实例包括但不限于衍生自诸如下述化合物的那些：乙二胺四乙酸(在本文缩写为EDTA)、乙二醇-双-(β-氨乙基醚)-N,N-四乙酸(下文缩写为EGTA)、乙二胺-N,N’-双(2-羟基-苯基)乙酸(下文缩写为EDDHA)、羟乙基乙二胺三乙酸(下文缩写为HEDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(在本文缩写为DTPA)、2,3-二巯基-1-丙醇(下文缩写为BAL)、2,3-二巯基丙烷-1-磺酸(下文缩写为DMPS)、2,3-二巯基丁二酸(下文缩写为DMSA)、间-DMSA、rac-DMSA(外消旋DMSA)、DMSA的酯，诸如二异丙基DMSA、N-乙酰-D-青霉胺(下文缩写为NAPA)、DFO(去铁敏)、LI(去铁酮、1,2-二-3-羟基吡啶-4-酮)、LINAII(1-烯丙基-2-甲基-3-羟基吡啶-4-酮)、曲恩汀(三亚乙基四胺)、mi-ADMS(单异戊基间-2,3-二巯基丁二酸)、N-苄基-D-葡萄糖胺-N-二硫代羧酸钠 (下文缩写为BGDTC)、N-甲基-N-二硫代羧基-D-葡萄糖胺(下文缩写为MGDTC)、N-(4-甲氧苄基)-D-葡萄糖胺二硫代羧酸盐一水合物(下文缩写为MeOBGDTC)、二硫代羧酸盐，诸如N,N’-二葡萄糖基-1,9-壬烷-二胺-N,N’-双二硫代羧酸二钠(下文缩写为C9G2DTC)和二乙基二硫代羧酸钠(下文缩写为DDTC)、(下文缩写为DPA)、CDTA、CP502和右丙亚胺，其化学结构和细节由Blanusa等[Current Medicinal Chemistry,Vol.12(23),pp.2771-2794(2005)]描述。
本公开的氯化钴(II)络合物还可以是氯化钴(II)和一种或多种聚合物的络合物。适用于形成此类络合物的示例性聚合物包括但不限于一种或多种水溶性聚合物和/或水膨胀性聚合物。水溶性或水膨胀性聚合物的实例包括植物聚合物，诸如***胶、黄蓍胶、***半乳聚糖、豆角胶(卡罗布胶)、瓜尔胶、刺梧桐树胶、角叉藻聚糖、果胶、琼脂、榅桲籽(即，marmelo)、来自稻米、玉米、马铃薯或小麦的淀粉、藻类交替、trant胶和豆角胶；细菌衍生的聚合物，诸如黄单胞菌胶、葡聚糖、琥珀酰聚糖和芽霉菌糖；动物衍生的聚合物，诸如胶原、酪蛋白、白蛋白和明胶；淀粉衍生的聚合物，诸如羧甲基淀粉和甲基羟丙基淀粉；纤维素聚合物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、硝基纤维、硫酸纤维素钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和纤维素粉；藻酸衍生的聚合物，诸如藻酸和藻酸丙二醇酯；乙烯基聚合物，诸如聚乙烯基甲醚和羧基乙烯基聚合物；聚氧乙烯聚合物；聚氧乙烯/据氧丙烯共聚物；丙烯酸类聚合物，诸如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸乙酯和聚丙烯酰胺；合成的水溶性聚合物，诸如聚乙烯亚胺和其他种类的阳离子聚合物；半合成的水溶性聚合物，诸如硅酮-改性的普鲁兰多糖。按照本公开优选的方面，造影剂20是CoCl2和聚丙烯酸钠的络合物([-CH2-CH(CO2Na)-]n)，其量基于造影剂的总重在约1wt.%至约10wt.%的范围内(包括端值)。
进一步按照本公开，如上所述造影剂20可以是液体形式，或者作为为聚合物套管15内的凝胶(例如，水凝胶)或固体形式可以任选地且同样可接受的。这概括图解在图2中，而图2A-7图解了与不同部分相结合的聚合物套管15内的造影剂的各种可选实施方式和设置。如图2 所示，标记10可包括聚合物套管15以及含在其中的造影剂20，诸如CoCl2-NAC造影剂。标记10可具有各种尺寸，这主要由标记的应用来控制。例如，标记可具有约0.3mm至约1mm的外径、约0.1mm至约0.8mm的内径以及约3mm至约10mm的总长度。作为示例性标记尺寸，标记10的外径可以是约0.8mm，内径可以是约0.6，外长可以是约5.5mm，内长可以是约4.0mm。标记以及由此类标记制成的线束的其他适宜尺寸例如描述于国际专利公开WO2009/009760A1中。
标记的套管15可以由任意数量的合适的材料制备，包括生物相容性和非生物可降解材料，特别是生物相容性或非生物相容性聚合物。适用于形成套管15的非生物可降解/非生物相容性材料包括选自下述的聚合物：聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮(PEK)、聚芳基醚酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚降冰片烯、聚已酸内酯、聚烯、尼龙、聚环辛烯(PCO)、PCO和丁苯橡胶掺合物、聚乙酸乙烯酯/聚偏1,1-二氟乙烯(PVAc/PVDF)、PVAc/PVDF/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)掺合物、聚氨酯、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚乙烯、反式-异戊二烯、聚已酸内酯和正丁基丙烯酸酯掺合物、POSS(polyhedral oligomeric silsesquioxane diol)聚氨酯聚合物、PVC、塑化PVC和聚苯乙烯，以及其掺合物(例如，PEK/PEEK混合物)。
可选地且按照本公开内容的方面，用于包封成像标记10的套管15是生物相容性的且生物可降解的。如本文所用，当提及“生物可降解的”、“生物可腐蚀的”、“生物再吸收的”和“生物可吸收的”套管15和/或形成此类造影剂套管的聚合物时应理解，在降解、腐蚀、吸收或再吸收过程已经完成之后，没有涂层留在支架上。在一些实施方式中，可保留痕量或残留物。术语“可降解的”、“生物可降解的”或“生物降解的”意图广泛包括生物可降解的、生物可腐蚀的、生物可吸收的和生物再吸收的涂层、套管和/或聚合物。按照本公开的选自方面，如本文所用的术语生物可降解可表示，套管15的半衰期对使用的同位素是时间依赖性的，例如Cs-131的半衰期(当使用同位素时)。用作生物可降解、生物相容性套管15的合适的化合物包括但不限于合成的聚合物，诸如聚已酸内酯、多羟醛，诸如聚(乳酸)，其包括聚(D,L-乳酸)(DLPLA)、聚(D-乳酸)(DPLA)和聚(L-乳酸)(LPLA)；聚(D,L-丙交酯)；聚(L-丙交 酯)；聚乙醇酸交酯；聚乙醇酸-乳酸；聚(二噁烷酮)；L-丙交酯-乙交酯共聚物；(D,L-丙交酯-乙交酯共聚物；和L-丙交酯-D,L-丙交酯共聚物。
按照本公开可以使用的其他生物可降解聚合物包括：合成聚合物，诸如丙交酯-共-乙交酯、聚(羟丁酸)、聚乙醇酸交酯、聚(二噁烷酮)、聚(羟戊酸)、聚原酸酯；共聚物，诸如丙交酯乙交酯共聚物、聚羟基(丁酸酯-共-戊酸酯)、聚乙醇酸交酯-共-亚丙基碳酸酯；聚酐；聚磷酸酯；聚磷酸酯-氨基甲酸乙酯；聚氨基酸；聚氰基丙烯酸酯；聚酐，诸如(聚(双(对羧基苯氧基)丙烷酸酐、聚(双(对羧基)甲烷酸酐)、聚羧基苯氧基丙烷和癸二酸的共聚物、聚原酸酯；聚羟基烷酸酯(聚羟丁酸)；聚(异丁基氰基丙烯酸酯)生物分子，诸如纤维蛋白、纤维蛋白素原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸；以及上述物质的混合物。适用于本发明的生物稳定材料包括诸如下述的聚合物：聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚己内酰胺、聚酰亚胺、聚氯乙烯、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物和共聚物、聚丙烯腈、乙烯基单体与烯烃的聚苯乙烯共聚物(诸如苯乙烯丙烯腈共聚物、乙烯甲基丙烯酸甲酯；乙烯乙酸乙烯酯)、聚醚、人造丝、纤维素类(诸如乙酸纤维素、硝酸纤维素、丙酸纤维素等)、聚对亚苯基二甲基及其衍生物；以及上述物质的混合物和共聚物。
用作制备套管15的合适的生物可降解材料的其他实例包括开室(open cell)聚乳酸；脂肪酸与癸二酸的共聚物；聚(羧基苯氧基)己烷；聚-1,4-亚苯基二丙酸；聚异酞酸；聚十二烷二酸；聚(乙二醇-癸二酸酯)(PGS)；或下述其他聚合物。例如参见BIOMATERIALSENGINEERING AND DEVICES:HUMAN APPLICATIONS:FUNDAMENTALS AND VASCULAR ANDCARRIER APPLICATIONS,Donald L.Wise et al.(eds),Humana Press,2000；和BIOMATERIALS AND BIOENGINEERING HANDBOOK,Donald L.Wise,Marcel Dekker,2000。
这些聚合物可以从多种商业来源得到，诸如Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.;Polysciences,Warrenton,Pa.;Aldrich,Milwaukee,Wis.;Fluka,Ronkonkoma,N.Y.;andBioRad,Richmond,Calif.，或者它们可以从得自这些或其他供应商的单体利用标准技术合成而得。
除合成聚合物之外，天然聚合物也可用于形成套管15。在一个优选实施方式中，天然混合物是生物可降解的。例如，诸如来自血管壁或胞外基质的***的组织可用作生物可降解载体，用于递送造影剂、辐射或其他治疗物质。此类组织可以是自体的、异源的、工程化的或以其他方式进行修饰的，只要其与靶组织生物相容。患者可将其自己的组织贡献出来作为治疗物质和/或放射性核素的载体。其他组织或天然橡胶可用作生物可降解载体基质，诸如多糖，诸如淀粉和葡聚糖，蛋白质，诸如胶原、纤维蛋白(例如，参见Perka,etal.,Tissue Eng.,Vol.7,pp.359-361(2001)and Senderoff,et al.,J.Parenteral Sci.,Vol.45,pp.2-6(1991))和白蛋白(例如，参见美国专利号5,707,644)、弹力蛋白酶肽、脂质及其组合。这些材料可源自本领域技术人员已知的任何来源，包括患者自身的组织或血液。
按照本公开的其他方面，套管或包封工具15可以是微球体的形式。按照本发明，尝试了制备水溶液中的CoCl2-NAC的聚合物微球体，用以形成用于成像的MRI标记。不同的生物相容性和生物可吸收聚合物是此类包封的优选选择。例如，D,L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)生物相容性、生物可吸收的以及生物可降解的聚合物，其可用来配制很多类型的可植入且可注射药物递送体系，用于临床和兽医应用。已经报告了PLGA微球体作为各种药物像阿达帕林和四环素的定位递送的载体(参见，Rolland A,et al.,“Site specificdelivery to pilosebaceous structures using polymeric microspheres,”Pharm.Res.,Vol.10,pp.1738-1774(1993))。
本公开的显像剂和自由基与PLGA可以包封在微球体中，以便延长其在对象中的停留时间以及因此其作用，如图2A所概述的。如其中所示，成像标记包括套管或包封装置15，位于两端并由适宜材料诸如PEEK等制造的塞子19。在标记10a内的是微球体21，其包封一种或多种组合物，诸如本文所述的钴-NAC基组合物，以及类似的组合物。通过水包油包水(w/o/w)乳化溶剂蒸发技术，若干技术可用于将亲水性药物包封到PLGA微球体中，诸如由Ogawa,et al.[“A new technique to efficiently entrap leuprolide acetate intomicroparticles of polylactic acid or copoly(lactic/glycolic)acid,”Chem.Pharm.Bull.,Vol.36,pp.1095-1103 (1988)]；以及由Conway,et al.[“Doubleemulsion microencapsulation of proteins as model antigens using polylactidepolymers:effect of emulsifiers on microsphere characteristics and releasekinetics,”Eur.J.Pharm.Biopharm.Vol.42,pp.42-48(1996)]所述。含CoCl2-NAC的微球体21可用于标记用于成像的可植入靶标。PLGA/CoCl2/NAC微球体和纳米球体可通过双乳化-溶剂蒸发技术来制备，诸如先前由Ungaro,et al.,[“Cyclodextrins in the productionof large porous particles:development of dry powders for the sustainedrelease of insulin to the lungs,”Eur.J.Pharm.Sci.,Vol.28,pp.423-432(2006)]所报告的。
这种将造影剂包封在微球体内的方法概括图解在图2A中，其描述了通过使用包封在微球体内的造影剂诸如CoCl2-NAC而制造的标记。该标记可通过利用任何合适的聚合物套管诸如本文所述的PEEK或类似物来制造，该聚合物套管被填充造影剂包封的微球体。图2A的示意图中所示的标记的尺寸(例如，长度约5.5mm，外径(O.D.)约0.8mm，内径(I.D.)约0.7mm)仅仅是为了说明的目的，并无意以任何方式进行限定。
B.种子/线束的设计
图3和4图解了本公开的可选实施方式，其示出了标记构造，其中造影剂20设置在套管15内，且其中标记10’还包括一个或多个个体治疗种子或诊断化合物30。在图3图解的标记布置中，造影剂20在标记10’的每个端部被间隔开，且个体治疗种子或诊断化合物30位于造影剂20中间，种子30与造影剂20通过间隔物被间隔开，该间隔物优选由于标记套管15相同的材料制成。如在该图中进一步所示的，在标记10’的各端部是聚合物龙头(tap)17，其由于标记套管15剩余部分相同类型的材料制成(例如，生物可降解的或非生物可降解的)。聚合物龙头17允许制造具有所述布置的标记，因为所述标记最初可如本文进一步所述般形成，之后造影剂20用室可填充以所需的造影剂(例如，CoCl2-NAC)，然后通过将聚合物龙头17***造影剂室的开口中而将端部密封封住。在图4中，显示了可选的步骤，其中标记10’包括包含在套管15内并通过间隔物分隔的单一的个体治疗种子30和单一的造影 剂20。在本公开的该实施方式中，标记10’仅采用单一聚合物龙头17来将造影剂20保留在标记套管内的造影剂室中。在图3和图4中，示出了阐述性标记尺寸，例如，治疗种子30的长度约4.5m，标记的直径可以在约0.3mm至约1mm的范围内，标记10’的总长可以在约10至约15mm的范围内，以及套管壁的厚度约0.1mm。例如且无限定性地，图4中的包封造影剂标记10’可由挤出的聚碳酸酯、PMMA或PEEK微管(microtubing)(外径(θ)=0.8-1.0mm，内径=0.6-0.8mm)，后者对放置材料扩散具有优良的能力)或者类似的生物可降解(例如，乙交酯/L-丙交酯)或非生物可降解材料制成，这视情况而定而且将在下面更详细描述。该微管被切割成所需的长度(此处为l=10mm)并在端部形成。外径约0.6mm的治疗种子30进入管中，***管材间隔物，然后利用高压不锈钢注射器或类似物将造影剂(例如，CoCl2-NAC)注入管中。然后将小的聚合物插头，龙头17固定至管10’的开口端，并通过局部加热在适当位置紧固，以防止造影剂的任何泄漏。标记10’然后可用作临时或永久性植入物，用于治疗定位的***癌，或用于如本文所述的其他应用。
治疗种子30优选是引入了低能光子放射性核素的放射性种子，其用于治疗、诊断和/或定位多种癌症，包括眼癌、***癌和脑癌。优选地，种子30具有约18MBq(约0.5mCi)至约111MBq(3.0mCi)的活性范围(包括端值)，诸如约18MBq至约37MBq(约1.0mCi)的范围(包括端值)。按照本公开适合使用的放射性核素或放射性同位素优选为发射低能X-射线以及具有相对短的半衰期的那些。在治疗部位植入后，这些同位素优选提供足够的放射治疗，而不会对医师、患者附近的人或患者身体的其他部分造成辐射伤害。
按照本公开该发明的标记10’充当保护性胶囊，其含有同位素并防止该同位素遍及身体移动，此时其可能干扰健康组织。通常，放射性同位素被涂布在棒条或类似物上或包含在其中，该棒条通常是圆柱形的并由基本不会吸收X-射线的低原子数生相容性材料，诸如不锈钢、银、金或钛制成。按照本公开的一个方面，放射性同位素被吸收在钯涂覆的银珠或球上，并置于钛或类似的低-Z材料胶囊内部。放射性同位素还可被涂布在由类似的X-射线透明(例如，低Z)材料制成的棒条 形或类似形状的载体上，然后放置在标记10’的内部，如上所述。在本公开的一个其他实施方式中，放射性同位素可以被吸附到导线上，其然后被嵌入标记胶囊10’的内部。该导线优选由吸收X-射线的高原子数材料诸如金或钨制成。
按照本公开的方面使用的示例性放射性同位素(结合氯化钴基造影剂，该造影剂在MRI细促进对所植入的放射性种子的正识别)包括但不限于铯-131(131Cs)、碘-135(135I)、碘-125(125I)、钯-103(103Pd)、锝-99(99Tc)、氙-133(133Xe)和钇-169(169Yt)。按照本公开的一个方面，标记10’包括125I-标记的钛种子，其被FDA批准用于***癌的间隙治疗。
按照本公开的该方面，氯化钴基造影剂不仅可用作治疗剂，还可用作诊断剂，并且可以具有多峰性，这意味着其可以是磁性的(通过MRI可检测)、不透射线的(通过X-射线可检测)、荧光的(通过荧光技术可检测)、超声可检测的、计算机层析X射线照相术可检测的、正电子发射断层扫描(PET)以及单光子发射断层扫描(SPECT)可检测的。这些材料是商业可得的，正如检测和测量***。
按照本公开，图3和图4的包封造影剂标记10’包括一种或多种与造影剂20结合的放射性治疗种子30，该标记优选设计成具有若干重要的品质。首先，它们相对较小，通常直径约0.025英寸，长度约0.16英尺，这样它们可利用微创性仪器和技术来植入。第二，放射性同位素必须被封在生物相容性保护性包装中，因为所述种子通常不移除，而且将在体内保留数年。第三，每个种子可包括不透射线的(例如，高Z材料)标记，这样其可在荧光镜检查下位于治疗部位。第四，保护性包装和不透射线标记优选在同位素的照射图案中不投“影”。第五，t放射性同位素影均匀分布在保护性包装(标记套管15)，以避免任何辐射“热点”。
如上所述，尽管未示出，诸如图3和4所图解的含一种或多种治疗种子30的标记10’还可含有其他组分。例如，为了有助于利用标准X射线成像技术追踪其正确的位置，此类种子和含有不透射线的标记。标记通常由高原子数(即，"高Z")元素或合金或含此类元素的混合物制成。其实例包括铂、铱、铼、金、钽、铅、铋合金、铟合金、焊料或具有低熔点的其他合金、钨和银。很多不透射线标记目前已经市场化。 用于本公开的合适的不透射线标记的实例包括但不限于铂/铱标记(International Brachytherapy)、金棒(Bebig GmbH)、金/铜合金标记(Best Industries)、钯棒(Syncor)、钨标记(Best Industries)、银棒(NycomedAmersham)、银球(International Isotopes Inc.and Urocor)和银线(Oncura)。适合本文的其他不透射线标记包括用各种物质浸渍的不透射线聚合物(参加例如美国专利号6,077,880)。
按照本公开的进一步的方面，充当本文所述的、基于氯化钴和NAC的联合的MRI和CT造影剂的标记，另外可包括很多已知的CT、不透射线和/或荧光镜检查剂。按照本公开可以使用的CT和/和荧光检查造影剂包括但不限于硫酸钡(临床上公认作为CT造影剂，用于X-射线成像和其他诊断方法，且其可产生不透射线性；参见A.Sabokbar,et al.,J.BoneJoint Surg.Br.,Vol.79,pp.129-134(1997))；3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸钠和3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸葡甲胺的混合物(诸如比例为10:66二乙酰氨基三碘苯甲酸或泛影酸:3,5-双-乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸的3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸钠和3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸葡甲胺混合物)；3,5-双[乙酰氨基]-2,4,6-三碘苯甲酸钠；依地酸钙钠(还称为钙EDTA或乙二胺四乙酸钙二钠，而且已知其有利地作为有效的钴螯合剂)，以及它们的组合。
C.变体–含有药物的生物可降解的标记
本公开进一步的方面图解在图5和6中，其概括阐述了包含按照本发明的造影剂20并结合一种或多种治疗剂/药物40的标记，造影剂20和治疗剂/药物40均包含在如上所述的生物可降解的或非生物可降解的套管15中。如图5所示，标记10”可包括在套管15内彼此相邻并通过间隔物分开的造影剂20和治疗药物40。在本公开的该实施方式中，标记10”仅利用单个聚合物龙头17将造影剂20保持在为其位于标记套管15内的腔室中。在图6中，示出了选择性的布置，其中标记10”包括单独的造影剂20以及在造影剂20的两侧包含在套管15内的治疗剂40，且造影剂20和治疗剂40各自通过间隔物分离。在本公开的该实施方式中，标记10”仅在该标记10”的各纵端使用聚合物龙头17，以将影剂20保持在为其位于标记套管15内的腔室中。
在图5和图6中，示出了说明性标记尺寸，诸如治疗剂40可以是长度约4.5m，标记的直径/厚度可以在约0.3mm至约1mm范围内，且标记10”的总长度可以在约10至约15mm范围内，以及套管壁厚为约0.1mm，这并非限定性的。
按照本公开优选使用的示例性药物种类包括但不限于激素治疗药物、免疫调节剂、细胞毒剂、psa-激活生物毒素、辐射敏化剂和抗炎剂。
药物
1.激素治疗(雄激素受体阻断剂)
如上所述，本公开的标记10不仅可包括位于套管15内的造影剂20，还可包括一种或多种药物。使用与如本文所述的标记和组合物一起使用的此类药物包括激素治疗剂，特别是雄激素受体阻断剂，原因在于其在***癌治疗中具有重要作用。
***癌是男性中癌症发病率和死亡率的主要原因，而且雄激素(AR)是主要的治疗靶标。在***癌的早期，抗雄激素治疗(AAT)几乎是最普遍有效的。这通常由下述物质的一种或多种组合组成：GnRH激动剂(抑制垂体后叶素信号传导)、芳香酶抑制剂(减少雄激素生产)和竞争性AR拮抗剂(直接阻断AR)，诸如羟基-氟他胺(OH—F)或比卡鲁胺(BiC)。这种策略通常在数年内有效，但是随时间肿瘤细胞在这些雄激素消耗的条件下进化出持续生长的机制。不过，大部分复发性或激素抗拒性***癌(HRPC)依赖于AR-介导的信号传导。这可包括上调AR蛋白质表达水平、获得AR内增加其相应可选激素的活性的突变(包括拮抗剂)或上调增加AR活性的辅激活因子蛋白质。因此，阻断AR活性的新方法有可能能够显著扩大或增加AAT的效力。该领域一些最近的研究暗示，新型抗雄激素在原发性和复发性PCa治疗中具有相当大的效用。此类抗雄激素不可能是直接结合AR的竞争性拮抗剂，而且其可能通过抑制AR信号传导中的下游信号起作用。因此，此类聚焦性抗雄激素适用于本公开的治疗和成像组合物。
***受体(AR)是一种由内源性雄激素主要是睾酮和5α-二氢睾(丸)酮(5α-DHT)激活的类固醇激素受体。AR还是一种重要的药物靶标，而且AR拮抗剂(抗雄激素)已经广泛用于***癌治疗。市场上目前可 用的抗雄激素都是小分子，其通过与配体结合域(LBD)结合而对抗AR功能。已经提出AR肽拮抗剂作为‘基于机制的’方法，以通过从受体表面阻止AR-蛋白质相互作用而直接阻断AR功能。并非靶向LBD内的硬配体结合袋，肽拮抗剂允许在结构设计上更多的灵活性，而且与小分子拮抗剂相比可能提供更有效且完全的AR功能阻断。AR与多种蛋白质相互作用，而且该相互作用可通过不同的受体结构域介导。尽管AR-蛋白质接口种类可能用作肽拮抗剂的靶标，但是大部分正在进行的研究仍集中在靶向LBD的肽，这主要是由于晶体结构所揭示的结构信息的丰富度所致。
本发明的激素治疗/雄激素受体阻断剂化合物可用于治疗涉及雄激素受体折叠的任何疾病。需要此类治疗的患者经常患有***癌(包括原发性***癌和激素抗拒性***癌)、卵巢癌、肝细胞癌、寻常痤疮、子宫内膜异位、黑棘皮症、多毛症、乳腺癌、性早熟、多囊性卵巢综合征、良性***增生、秃发症(诸如雄激素依赖性秃发症)、多毛症和和色情狂/性反常。
适合用作药物40的示例性抗雄激素剂(即，抗雄激素受体的拮抗剂)包括醋酸环丙氯地孕酮、醋酸氯地孕酮、氟他米特和比卡鲁胺。已知醋酸环丙氯地孕酮在青少年患者中抑制痤疮的进展和秃发症的发展。醋酸环丙氯地孕酮还用于在女性患者中治疗男性化和脱发。氟他米特和比卡鲁胺用作***癌的治疗剂，而作为氟他米特的活化形式的羟基氟他米特据报告可增强在10μmol/L浓度下增强雄激素受体的转录活性。
另一方面，***和雄激素受体拮抗剂被称为用于对抗细胞核受体的拮抗剂而没有激动作用的纯拮抗剂，即，完全抑制受体活性的物质(例如，参见WO98/25916，欧洲专利公开号0138504、美国专利号4,659,516和Cancer Research,Vol.51,3867(1991))。WO97/49709公开了包含非甾体四环化合物的雄激素受体调节剂。在甾族碳骨架7位具有氨基羰基烷基或者在17位具有氨基羰基炔基的甾族化合物诸如描述于国际专利公开号WO91/00732中，而在11位具有芳环或烷氧基的甾族化合物已知来自例如WO95/17192，其公开了RU486，一种多重抗药性改性剂。在7和/或11位具有各种取代基的化合物公开在日本专利 申请号Hei11-274956和Hei11-338334中。所有这些类型和种类的化合物可用作按照本公开内容的方面的药物40。
2.免疫调节剂
本公开的造影剂可与免疫调节剂引入，免疫调节剂是抑制抗一种或多种病毒的中和抗体的那些物质。
所选择的免疫调节剂在本文被定义为能够通过活化的B细胞抑制针对重组病毒载体的中和抗体的形成和/或能够抑制载体的细胞溶解性T淋巴细胞(CTL)消除的物质。免疫调节剂可选择为干扰T辅助细胞亚型(TH1或TH2)与B细胞之间的相互作用，从而抑制中和抗体形成。可选地，免疫调节剂可选择为抑制TH1细胞与CTL之间的相互作用，从而降低载体的CTL消除的发生。更具体而言，免疫调节剂理想地干扰或阻断CD4T细胞的功能。
根据本发明，用于抑制中和抗体形成的免疫调节剂可基于对响应病毒载体而生成的任何中和抗体的免疫球蛋白亚型的测定进行选择。响应基因治疗病毒载体而发展的中和抗体经常基于病毒的特性、转基因的特性、采用何种媒介物来递送载体和/或病毒载体递送的靶位置或组织类型。
例如，Th2细胞通常负责干扰基因治疗过程中所施用的有效基因转移。这在病毒载体例如基于腺病毒时尤其如此。更具体而言，发明人已经确定：亚型的中和抗体IgG1和IgA，依赖于Th2细胞与B细胞之间的相互作用，其看来是抗腺病毒载体的主要中和抗体的主因。
通过施用特定的基因治疗重组病毒载体而诱导的中和抗体的特性可通过动物实验容易地测定。例如，经由肺施用腺病毒载体通常诱导IgA中和抗体的生成，而经由血液施用腺病毒载体通常诱导IgG1中和抗体。在这些情况中，Th2–依赖性免疫反应干扰携带治疗性转基因的腺病毒基病毒载体的转移。
在由病毒载体施用诱导的中和抗体是Th2介导的抗体(诸如IgA或IgG1)的情况下，选择用于该方法的免疫调节剂理想地抑制或阻止Th2细胞与B细胞相互作用。可选地，如果发现该诱导的中和抗体是Th1介导的抗体诸如IgG2A的话，则免疫调节剂理想地抑制或阻止Th1细胞与 B细胞相互作用。在期望降低病毒载体的CTL消除以及阻断中和抗体形成的情况下，对免疫调节剂的选择则基于其抑制或阻断CD4+Th1细胞以允许病毒载体在体外的停留延长的能力。
适合用于本公开的组合物的免疫调节剂可包括可溶性或天然存在的蛋白质，包括细胞因子和单克隆抗体。免疫调节剂可包括其他药物制剂。另外，根据本发明的免疫调节剂可单独使用或彼此结合使用。例如，环磷酰胺和更具特异性的免疫调节剂抗-CD4单克隆抗体可以共同施用。在这种情况中，环磷酰胺用作阻断Th1激活并在抗-CD4MAb治疗诱导的瞬时免疫阻断期间之后稳定转基因表达的药剂。
按照本公开，所选的免疫调节剂的适宜量或剂量将主要取决于调节剂的特性、携带最初施用于患者的转基因的重组载体的量以及递送载体的方法和/或部位。这些因素可由本领域技术人员立体已知的步骤经验性评价。在确定与本公开的造影剂和标记治疗***相结合而递送至患者的免疫调节剂的剂量时，也可以考虑其他次要因素，诸如被治疗的病症，以及患者的年龄、重量、一般健康和免疫状态。
可用于本公开的组合物中的免疫调节剂的范围，视情况而言，为约0.1μg至约50mg/约1×107pfu/ml病毒载体。一般而言，例如，蛋白质免疫调节剂(例如IL-12或IFN-γ)的人类治疗有效剂量以约0.5μg至约5mg/约1×107pfu/ml病毒载体的范围施用。本领域技术人员可确定各种剂量，以针对任何不良副作用平衡治疗益处。
3.细胞毒剂
如本文所示，本发明的造影剂20可单独使用或彼此结合和/或与其他合适的治疗剂40结合用于治疗多种病症。按照本公开的一方面，治疗剂40包括化学治疗剂、抗癌剂和细胞毒剂。
可被归类为细胞毒剂的合适的治疗剂40为细胞毒性和/或溶细胞的。非限定性实例包括干扰素、甲氨喋呤、阿霉素、柔红霉素、长春新碱、长春碱、丝裂霉素C、博来霉素、紫杉酚、紫杉特尔、诺维本、亚德里亚霉素、两性胺等。
适合用于本文的示例性抗癌剂和细胞毒剂种类包括但不限于：烷基化剂，诸如氮芥、烷基磺酸酯、亚硝(基)脲、乙撑亚胺和三氮烯；抗 代谢物，诸如叶酸盐拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；抗生素，诸如蒽环类抗生素、博来霉素、博来霉素、更生霉素和光辉霉素；酶，诸如L-左旋天冬酰胺酶；法呢基-蛋白质转移酶抑制剂；激素剂，诸如糖皮质激素、***/***对抗剂、雄激素/抗雄激素物质、***和促黄体(生成)激素释放激素拮抗剂、促黄体(生成)激素释放激素；微管破坏剂，诸如ecteinascidins或其类似物和衍生物；微管稳定剂，诸如紫杉醇(TAXOLTM)、紫杉萜(TAXOTERETM)、考布他汀A、B、C和D及其衍生物、水合物和前体药物(诸如考布他汀A-4磷酸盐)和埃博霉素A-F，以及其类似物、前体药物、水合物或衍生物；植物源产品，诸如长春花生物碱、鬼臼乙叉甙、紫杉烷类；和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白质转化酶抑制剂；和杂剂，诸如羟(基)脲、羟(基)脲、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、六甲密胺、铂配位络合物诸如顺铂和卡铂；和其他用作抗癌剂和细胞毒剂的物质，诸如生物效应调节剂；生长因子；免疫调节剂和单克隆抗体。视情况而定，本发明的化合物还可与放射治疗结合使用。
这类抗癌剂和细胞毒剂的其他代表性实例包括但不限于：盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、异磷酰胺、白消安、卡氮芥、罗莫司丁、司莫司汀、链脲菌素、塞替派、氮烯咪胺、甲氨喋呤、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟达拉滨、喷司他汀、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、柔红霉素、去甲氧正定霉素、硫酸博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素D、藏红花醛素(safracins)、藏红花醛霉素(saframycins)、喹啉并咔辛类(quinocarcins)、双可地莫利德斯(discodermolides)、长春新碱、长春新碱、酒石酸长春瑞滨、鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙、紫杉醇、它莫西芬、磷雌氮芥、雌氮芥磷酸钠、氟他胺、乙基酰胺、醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、第依尼瑟斯(diyneses)、左旋咪唑、aflacon、干扰素、白介素、阿地白介素、非格司亭、沙莫司亭、利妥昔单抗、BCG、维甲酸、维甲酸、倍他米松软膏、盐酸吉西他滨、六甲密胺和托泊替康，以及其任意类似物或衍生物。
这些种类中优选的成员包括但不限于：紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨喋呤、甲氨喋呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、海鞘素743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-氟尿嘧啶、 2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(诸如鬼臼乙叉甙、磷酸鬼臼乙叉甙或鬼臼噻吩甙)、苯丙氨酸氮芥、长春碱、长春新碱、白诺西丁、长春花碱酰胺和长春罗新。
适用于本公开组合物中的抗癌剂和细胞毒剂其他实例好包括见于并描述于下述中的埃博霉素衍生物：WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/54330、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、WO99/67252、WO99/67253和WO00/00485；见于WO99/24416中的CDK抑制蛋白；和见于WO97/30992和WO98/54966中的异戊二烯基-蛋白质转化酶抑制剂。
在其他实施方式中，所述药物是人源化抗HER2单克隆抗体RITUXANTM(利妥昔单抗；Genentech；嵌合抗CD20单克隆抗体)；OVAREXTM(AltaRex Corporation,MA)；PANOREXTm(Glaxo Wellcome,NC；鼠gG2a抗体)；Cetuximab Erbitux(hnclone Systems Inc.,NY；抗-EGFR IgG嵌合抗体)；Vitaxin(MedImmune,Inc.,MD；Campath I/H(Leukosite,MA；人源化IgG1抗体)；Smart MI95(Protein Design Labs,Inc.,CA；人源化抗-CD33IgG抗体)；LymphoCide(Immunomedics,Inc.,NJ；人源化抗-CD22IgG抗体)；Smart ID10(ProteinDesign Labs,Inc.,CA；人源化抗-HLA-DR抗体)；Oncolym(Techniclone,Inc.,CA；放射标记鼠抗-HLA-Dr10抗体)；Allomune(BioTransplant,CA；人源化抗-CD2mAb)；Avastin(Genentech,Inc.,CA；抗-VEGF人源化抗体)；依帕珠单抗(Immunomedics,Inc.,NJ，以及Amgen,CA；抗-CD22抗体)；和CEAcide(hmnunomedics,NJ；人源化抗-CEA抗体)。
其他合适的抗体包括但不限于：抗下述抗原的抗体：CA125、CA15-3、CA19-9、L6、Lewis Y、Lewis X、α-胎儿蛋白、CA242、胎盘碱性磷酸酶、α胎儿蛋白、***酸性磷酸酶、表皮生长因子、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、抗转铁蛋白受体、p97、MUC1-KLH、CEA、gp100、MART1、***特异性抗原、IL-2受体、CD20、CD52、 CD33、CD22、人体绒毛膜***、CD38、CD40、粘蛋白、P21、MPG和Neu致癌基因产物。
在某些实施方式中，治疗剂是免疫抑制剂。所述免疫抑制剂例如可以是更昔洛韦、依那西普、他克莫司、环孢霉素A、雷怕霉素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯或甲氨喋呤。可选地，所述免疫抑制剂例如可以是糖皮质激素(例如，考的松或醛甾酮)或糖皮质激素类似物(例如，***或***)。
在某些典型实施方式中，免疫抑制剂是抗炎剂，诸如芳基羧酸衍生物、含吡唑衍生物、昔康衍生物和烟酸衍生物。抗炎剂种类包括例如环氧合酶抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂和白细胞三烯受体拮抗剂。
合适的环氧合酶抑制剂包括甲氯氨苯酸、甲芬那酸、卡布洛芬、双氯芬酸、双氟尼酸、芬布芬、非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、萘普酮、甲氧萘丙酸、舒林酸、替诺昔康、托美汀和乙酰水杨酸。
合适的脂氧合酶抑制剂包括还原-氧化抑制剂(例如，儿茶酚丁烷衍生物、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、马丙考、菲尼酮、Ianopalen、吲唑啉酮、naphazatrom、苯并呋喃胺、烷基羟胺)和还原-氧化抑制剂(例如，羟基噻唑、甲氧烷基噻唑、苯并吡喃及其衍生物、甲氧基四氢吡喃、乳香酸和乳香酸的乙酰化衍生物，以及用环烷基取代的喹啉甲氧苯基乙酸)以及还原-氧化抑制剂的前体。
其他合适的脂氧合酶抑制剂包括抗氧化剂(例如，酚类、没食子酸丙酯、黄酮类和/或含黄酮类的天然存在的底物、黄酮类的羟基化衍生物、黄酮醇、二氢槲皮素、毛地黄黄酮、高良姜黄素、奥洛波尔、查耳酮衍生物、4,2',4'-三羟基查耳酮、正-氨基苯酚、N-羟脲、苯并呋喃胺、依布硒啉以及能增加还原含硒酶活性的品种)、铁螯合剂(例如，氧肟酸及其衍生物、N-羟脲、2-苄基-1-萘酚、儿茶酚、羟胺(hydroxylarnines)、鼠尾草酚trolox C、儿茶酚、萘酚、柳氮磺吡啶、zyleuton、5-羟基氨基苯甲酸和4-(ω-芳基烷基)苯基链烷酸)、含咪唑化合物(例如，酮康唑和依曲康唑)、酚噻嗪和苯并吡喃衍生物。
另外，其他合适的脂氧合酶抑制剂包括类花生酸类物质抑制剂(例如，十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳六烯酸和二十二碳六烯酸及其酯、PGE1(***素E1)、PGA2(***素A2)、维前列醇、15-单羟基二十碳四烯酸、15-单羟基-二十碳三烯酸和15-单羟基二十碳五烯酸和白细胞三烯B5、C5和D5)、干扰钙流的化合物、酚噻嗪系、二苯基丁胺、维拉帕米、墨角藻糖苷(fuscoside)、姜黄、氯原酸、咖啡酸、5,8,11,14-二十碳四烯酸(ETYA)、维甲酰酚胺、Ionapalen、七叶灵、乙胺嗪、二氮杂菲(phenantroline)、黄芩黄素、丙羟萘吡酸、硫醚、二烯丙基硫化物和二-(1-丙烯基)硫化物。
适合使用的白细胞三烯受体拮抗剂包括但不限于钙三醇、昂唑司特、Bayer Bay-x-1005、Ciba-Geigy CGS-25019C、依布硒啉、Leo Denmark ETH-615、Lilly LY-293111、OnoONO-4057、Terumo TMK-688、Boehringer Ingleheim BI-RM-270、Lilly LY213024、LillyLY264086、Lilly LY292728、Ono ONO LB457、Pfizer105696、Perdue Frederick PF10042、Rhone-Poulenc Rorer RP66153、SmithKline Beecham SB-201146、SmithKline BeechamSB-201993、SmithKline Beecham SB-209247、Searle SC-53228、Sumitamo SM15178、American Home Products WAY121006、Bayer Bay-o-8276、Warner-Lambert CI-987、Warner-Lambert CI-987BPC-15LY223982、Lilly LY233569、Lilly LY-255283、MacroNexMNX-160、Merck and Co.MK-591、Merck and Co. MK-886、Ono ONO-LB-448、PurdueFrederick PF-5901、Rhone-Poulenc Rorer RG14893、Rhone-Poulenc Rorer RP66364、Rhone-Poulenc Rorer RP69698、Shionoogi S-2474、Searle SC-41930、Searle SC-50505、Searle SC-51146、Searle SC-52798、SmithKline Beecham SK&F-104493、Leo DenmarkSR-2566、Tanabe T-757和Teijin TEI-1338。
上述其他治疗剂，当与本发明的化合物结合使用时，可以以医师案头参考(Physicians'Desk Reference,PDR)中所示的那些量使用，或者另外由本领域技术人员确定。
PSA活化生物毒素
可与如上所述的造影剂结合使用的另一类药物包括***特异性抗原(PSA)-激活的生物毒素。适合与本公开的造影剂和表决一起使用的示例性PSA-激活的生物毒素包括但不限于proaerolysin(PA)和细胞毒剂的前体药物，诸如PSA-激活的阿霉素前体药物(例如，由与PSA-特异性肽载体缀合的阿霉素(Dox)组成的前体药物)或PSA-激活的长春碱前体药物。
辐射敏化剂
通过利用电离辐射进行肿瘤治疗可通过增加肿瘤细胞的辐射敏感性了提高。所提出的增强辐射敏感性的一种方法是外部施用对电子具有高亲和性的化合物，该化合物理想地位于肿瘤中。适合用于本文的所提议的辐射敏化剂包括诸如下述的化合物：卤代嘧啶、硝基咪唑以及五齿配体大环得克萨卟啉(texaphyrins)的钆(III)络合物；莫特沙芬钆(MGd，钆(III)得克萨卟啉络合物)，其目前处于脑转移治疗的III期临床试验；(莫特沙芬钆有时被称为PCI-0120、XCYTRINTM、MGd或GdTex)；以及相关的镥(III)同源物(PCI-0123,LUTRINTm,LuTex)。
按照本公开适合用作治疗剂40的特别有用的辐射敏化剂为优选在肿瘤中定位的化合物。例如，熟知得克萨卟啉和卟啉化合物优选在哺乳动物肿瘤中定位，并具有潜在的辐射敏化活性。类似地，经测定具有辐射敏化活性并且还可以优选在哺乳动物肿瘤中定位的其他化合物或者此类化合物可以进行衍生，以在哺乳动物肿瘤中优选赋予定位化。例如，此类化合物可通过常规合成化学技术衍生化，从而附加至已知在哺乳动物肿瘤中定位的分子上。此类分子包括定向于肿瘤抗原的单克隆抗体、得克萨卟啉、卟啉、肽，诸如在美国专利号5,762,909中所述。用于偶联此类化合物的具体技术公开在题为“Methods andCompositions for Treating Atheroma,Tumors and other Neoplastic Tissues”.的美国专利号7,579,338中。
用作辐射敏化剂的一种优选化合物是卟啉衍生物，具体而言，卟啉铁(III)。此类衍生物已知聚集在肿瘤组织中，而且已经公开了卟啉铁(III)可自抗坏血酸和氧产生了氢。
可选地，所生成的适合与本公开的自由基联合使用的活性氧类别本身(或者与施用还原代谢产物相结合)可用于治疗性***或动脉粥样化。当与此类还原代谢产物的施用向结合时，本公开所涵盖的辐射敏化剂不包括酞菁和萘酞菁(napthalocyanine)的钴和铁络合物。在本公开的一个方面，当患者暴露于患者能耐受的最大量的电离辐射时，这可以是特别有用的。
可在本文用作辐射敏化剂以治疗癌症的化合物可单独使用或与抗激素治疗联合使用，或者可在利用辐射治疗的方案中用于在人类中抑制肿瘤生长。
辐射敏化剂可在施用电离辐射之前或与其同时或在其之后施用，优选在其之前施用。辐射敏化剂可作为单剂量、作为输注施用，或者其可以作为两个或多个以时间间隔分离的剂量来施用。在辐射敏化剂做为两个或多个剂量施用的情况中，给药之间的时间间隔可以为约1分钟至数日，优选约5min至约1天，更优选约4至5hr。例如，给药方案可重复一到十次或者更多次。利用的莫特沙芬莫特沙芬(作为非限定性实例)的辐射敏化的剂量水平可以在约0.05μmol/kg至约20μmol/kg的范围内，以单剂量或多剂量施用(例如，在每份辐射之前)。目前优选较低的剂量范围用于动脉内注射或用于浸渍支架。在并入了放射性同位素或以其缀合的得克萨卟啉的情况中，额外地施用作为共治疗剂的辐射是任选的。
在本公开的又一方面，与本公开的治疗组合物、方法和***相结合，可以使用一种或多种抗炎剂，以便通过降低炎症级联反应，从而减少患者中的炎症发生以及增加抗炎细胞因子并有助于患有癌症的患者的治疗性治疗。一般而言，本领域技术人员已知的任何合适的抗炎治疗(例如，抗炎治疗剂)可用在本公开的组合物、方法和***中。适合用于本文的抗炎剂的非限定性实例包括但不限于非甾体抗炎药(NSAIDs)、体抗炎药、β-激动剂、抗胆碱能药物(anticholingeric agent)、抗组织胺类(例如，乙醇胺、乙二胺、哌嗪和乙醇胺)和甲基黄嘌呤。NSAID的非限定性实例包括但不限于阿斯匹林、布洛芬、水杨酸盐、对乙酰氨基酚、塞来考昔(CELEBREXTM)、对乙酰氨基酚(VOLTARENTM)、乙哚乙酸(LODINETM)、非诺洛芬(NALFONTm)、吲 哚美辛(INDOCINTM)、痛力克(TORADOLTM)、苯嗯丙酸(DAYPROTM)、苯嗯丙酸(RELAFENTM)、舒林酸(CLINORILTM)、托美汀(TOLECTINTM)、罗非考昔(VIOXXTM)、甲氧萘丙酸(ALEVETM,NAPROSYNTM)、酮基布洛芬(ACTRONTM)和萘布美通(RELAFENTM)以及其药学上可接受的衍生物和类似物。此类NSAID通过抑制环氧合酶起作用(例如，COX-1和/或COX-2)。甾体抗炎药的非限定性实例包括但不限于糖皮质激素、***(DECADRONTM)、考的松、氢化考的松、***(DELTASONETM)、***、去炎松、柳氮磺吡啶和类花生酸类物质诸如***素、促凝血素和白细胞三烯。
D.多官能标记(用于CT和MRI)
按照本公开的其他方面，按照本公开的MRI标记还可包括用于其他成像模式的多功能标记。如在图7中图示可见，标记10’”可包括位于生物可降解或非生物可降解套管或胶囊15内的MRI造影剂20和CT标记60或类似的模式的标记。在本公开的该实施方式中，标记10”’仅利用单聚合物龙头17将CT标记60保持在其位于标记套管15内的腔室中。按照本公开的该方面，CT标记60是通过CT(计算机化(轴向)断层显像)扫描仪可成像的标记，而造影剂标记20是通过适宜的磁共振或核影像***可成像的。CT标记还可充当MRI标记的载体，因此可以使用固体、多孔CT可识别材料，诸如陶瓷或氧化锆(ZrO2)。按照本该方面，MRI剂的溶液可被吸收到多孔CT可识别材料/CT标记的多孔腔中，该多孔CT可识别材料/CT标记随后可被容纳在生物相容性套管或外壳内。尽管在该附图中未示出，但是可以预期标记10’”还可包括一种或多种位于套管15内的其他物质并且视情况而定通过聚合物分隔物分开，其中所述物质还通过多种成像技术的完整模式成像，其包括正电子照相术(PET)、单光子发射计算体层摄影术(SPECT)和荧光成像。较老的标准成像技术，诸如荧光镜透视检查和超声也可考虑用于CT标记60。按照本公开，混合成像方法，诸如MRI/CT、MRI/PET、MRI/SPECT等被称为“多模式成像”，这种混合方法是有用的，原因在于它们能够利用相同的显像剂(或者本案中的标记)在不同的成像平台上且以不同的等级对同一靶标进行研究。通过非限定性实例，在PET/MRI成像标记***10’”中，高灵敏度PET可用于测定对象体内的靶向PET/MRI剂的病灶吸收区域，这之后可以是对同一试剂的高分辨率MRI成像，其集中于本公开的造影剂，但是MR图像仅能在PET信号可见的局部区域中获取。
在图7中，示出了标记10’”的说明性尺寸，诸如而没有限定性地，含造影剂20的区域的长度可以是约4.5mm，含CT标记的区域(或者同等的断层摄影术模式标记)的长度可以是约2.5mm，标记的直径/厚度可以在约0.3mm至约1mm范围内，而标记10”的总长可在约10至约15mm的范围内，且套管壁厚可以是约0.1mm。
按照本公开的方面可以使用的CT标记60包括但不限于：金、银或类似金属，或者简单氧化物，诸如ZrO2和Al2O3，包括其纳米颗粒； 111In-DTPA-善得定(OCT)；68Ga-DOTA-NOC；68GA-标记的生长激素抑制素类似物；DOTA-Tyr3善得定；123I-MIBG；金(GNPs)或银纳米颗粒；2-脱氧-d-葡萄糖(2-DG)标记的金纳米颗粒(AuNP-2-DG)(如Li,J.,et al.,Phys.Med.Biol.,Vol.55(15),pp.4389-4397(2010)所述)；涂覆聚合物的硫化铋(Bi2S3)纳米颗粒(参见，Rabin,O.,et al.,Nat.Mater.,Vol.5,pp.118-122(2006))；利用镧系金属离子(镧(La)、铈(Ce)]、镨(Pr)、钆(Gd)、镝(Dy)、镱(Yb)和镥(Lu))和非镧系(例如，铅(Pb)和铋(Bi))，如Krause,et al.(Invest.Radiol.,Vol.31(8),pp.502-511(1996)所述)合成的EOB-DTPA作为配体的金属络合物；中-Z至高-Z元素；以及用于MRI、CT和荧光成像的荧光、顺磁金/硅石纳米颗粒。同样适合用于本文中的为碘酞葡胺(30)以及其他相关的离子不透射线的造影剂。
标记制备/制造
本文所述的标记10-10’”，特别是含有包含在聚合物包装15(诸如生物可降解聚合物微毛细管)中的按照本公开的至少一种造影剂20的那些，可利用手动或自动化方法以及包括手动和自动化方法两种的制造过程来制造。
A.手动制备方法
按照本公开的一方面，本发明的标记当含在聚合物包装部件(诸如生物可降解聚合物部件)中时，可利用手动制备方法来制备。该方法的步骤概括在图8的流程图中，并在图9-12中概括图解。将对这些附图彼此结合进行描述。
如图8所图解，手动制备本公开标记的步骤包括第一密封步骤60，其中标记管的第一端被密封；切割步骤70，其中管被切割成所需的标记管长；注入步骤80，其中组合物诸如本文所述的CoCl2-NAC(C4)造影剂以期望的量注入管中；以及最后的第二密封步骤90，其中管的第二端被密封，完成制作过程。这些概述性制造步骤更详细图解在图9-12中。
转向图9，概括图解了手动制备过程的第一步骤60，并阐述了用于密封相关的聚合物管120的第一端的一般性主支撑***100。如上所讨论的，聚合物管可由生物可降解材料或非生物可降解材料制成，诸如乙交酯/L-丙交酯微毛细管，而且其优选由生物可降解材料制成。本文使用的此种聚合物管120形状可以是如所示的圆柱形的，尽管其他形状诸如正方形管、六角形管等也是可以接受的，而且其具有彼此横向间隔开的近端122和远端124。主支撑***100包括底部支撑部件102和相对于该底部支撑部件102以垂直方向安装的垂直支撑部件104。垂直支撑部件104包括在其中形成并成形为接收管120用以密封的槽或开口106，其根据需要可垂直调节。支撑***100还包括密封组件110，其包括底部支撑部件112、垂直与底部112安装的垂直支撑部件114和支撑臂116。支撑臂116垂直支撑114安装并且基本平行于底部112，而且绕水平轴α可旋转。在支撑臂116的一端连接有密封装置118，其优选包括用于形成管120上的密封端形状的成形密封腔119。尽管在图9中密封腔119的形成概括图解成有角的，应理解，其可以是任意形状，包括而不限于圆形、多边形(诸如用于制备可连接管)等。密封装置118可以是适当地密封聚合物管120的端部所需的任何适宜的装置，包括但不限于电加热器、超声头、激光束、注胶器等。
继续参考图9，在实施手动生产过程的第一步骤——密封聚合物管120的第一端时，将管120置于垂直支撑部件104的开口106内，使得近端122或远端124中任一个在密封装置118的方向向外延伸并与该 密封装置118对齐。在该方向，远端122应优选与密封装置118位于同一水平面。然后啮合密封装置118，并将管120在箭头99的方向向着密封装置手动推进，直到远端122进入密封装置118中，因此密封住管120的第一端。
现转向图10，概括性图解了手动生产过程的第二步骤——切割步骤70。图10内所示出的是依然用槽106保持的具有一个密封端122(此处，位于远端120)的管120。然后在箭头99的方向将管120向前推进，然后将永久性或可拆卸安装至垂直支撑104的切割器130向下压低以将管120切割成其所需的长度，形成缩短的聚合物标记管120’。这些标记的示例性长度为约1mm至约20mm、约3mm至约15mm和/或约5mm至约7mm，以及落入这些范围内的长度。标记还可具有约0.4mm至约0.6mm的内径(ID)，以及约约0.5mm至约1mm的外交，诸如约0.6mm至约0.8mm(包括0.6mm和0.8mm)。
在图11中，示意性图解了手动生产过程的注入步骤80。在密封管120的一端122以及然后将该管切割成其所需长度之后，将缩短的聚合物管120’转移至水平支撑板140，且开放的未密封端125面朝下。水平板140包括多个延伸经过在其中形成的部件的开口142。开口142优选成形使将管120’保持在板140内，而且该开口可允许或可以不允许密封端122延伸经过该板。在将缩短的管120’置于板140中之后，将单独的或与本文所述其他物质结合的所需量的造影剂(例如，约9μl)经由连接至高压注射器150的针152注入管120’的内部。在将造影剂组合物注入管120’中之后，该管准备进行最后的制备工艺步骤—密封第二端。
参考图12，在将造影剂(例如，CoCl2-NAC(C4))注入缩短的管120’之后，概括性示出了第二和最终密封步骤90的详情。将管120’安装到密封***100的垂直支撑104的槽106中，未密封端125定向于基本与，密封装置118相同的水平面中，并将密封装置118向未密封端推进。在与管120’的未密封端125啮合后，密封装置118密封该聚合物管的第二端，形成含所述造影剂的最终的密封标记120”。
B.自动化制备过程
本文所述的标记，特别是聚合物包装20(诸如生物可降解的聚合物微毛细管)之内的那些，还可利用自动化方法或***来制备。图13图解了示例性高通量、自动化造影剂分配与制造***200的透视图。图14图解了用于该自动化分配与生产过程的示例性模板的顶视图。图15图解了沿A-A线截取的图14的模板的横截面图。这些附图将彼此结合进行讨论。
图13图解了按照本公开的示例性自动化制造***的透视图。高通量标记制造***200包括计算机210；用于自动化过程的程序控制的计算机控制的控制器220；安装至所述控制器顶部的多臂板250，用于在制造过程中保持标记胶囊；和机器人分配装置230(诸如EFD-325TT Automated Dispensing Robot System)，其具有支撑臂和连接于该支撑臂的输送路径，其中所述机器人分配装置具有与机器人可操作连接的抽吸/分配头。
图14是多臂板252的顶视图，该多臂板位于控制器220顶上，并且其包括多个在其中形成的孔254。孔254可以是任何适宜尺寸，以便适合标记自动化制造，诸如例如(而且非限定性的)，直径约0.8mm或更小，底部直径约0.3mm。图15是沿A-A线取得板252的横截面图，其示出了***如何安装在一起。如从中所见，模板252位于板260顶上，板260本身通过中央的开口D安装至计算机控制器220的底部。连接可经由螺纹螺钉、栓或其他类似的伸长型连接机构，其将使模板252被安装在板260的顶部并与机器人***对其以便形成密封。按照本公开的该方面的方法，模板252、安装板260和控制器220之间的密封，优选在板260底部上形成真空密封，以防止管在制造过程中从孔中出来。在一实例自动化制造过程中。聚合物微管被置于模板252中，一端被密封；将造影剂和/或本文所述的任何其他物质以合适的量利用高速注射器分配到聚合物管中；将相同材料的微丝盖作为聚合物罩***管的开放端；利用适宜的密封方法(诸如加热、超声焊接等)密封密封第二端。在该自动化制造步骤中重要的是防止标记污染、防止由于蒸发引起的溶液损失(蒸发进而可在标记内造成不希望的气泡)以及利用ICP监控钴基造影剂的泄露以确保在患者中应用之前没有钴从标记中释放。示例性铝平台模板(图14中的块252)的尺寸为约150mm×150 mm(非限定性的)，而且其与多轴分配机器人EFD注射器桶和相关的阀体系一起可用于将造影剂溶液精确布置并分配到密封的聚合物管中。
块模板252优选由非金属、MRI环境相容性材料(诸如各种高分子材料、玻璃、碳纤维等)制造。按照本公开的一个优选方面，块模板252可由聚乙烯、聚丙烯或氟聚合物诸如聚四氟乙烯制成。按照本分开其他方面，可将按照本公开的造影剂钴-(或其他过渡金属)标记置于该块本身的上角之上或之内，以便为注射器的针和随后的治疗定位提供定向引导(stereotactic guidance)。
产品包装
按照本公开的其他方面，可以制备按照上述步骤制造的标记的包装，其中该包装可被灭菌。包装的灭菌可以是上述制造方法的附加步骤，其中灭菌可利用环氧乙烷、γ辐照、电子束、过氧化氢、蒸汽或其他已知的灭菌方法及其组合。
本公开进一步的目的是为标记提供包装材料，该包装材料在灭菌之后，满足下述大部分或全部物理要求：1)该材料优选(但不一定)是透明的，2)该材料必须对水提供优良的屏障，3)该材料必须对气体(例如，氧和二氧化碳)提供优良的屏障，4)该材料必须对防腐剂(例如，苯酚和间甲酚)提供优良的屏障，5)该材料必须对气味(例如防腐剂)提供优良的屏障，6)该材料必须抵抗环境应激分解(例如，油、香料)；7)该材料必须抵抗挠曲龟裂；8)该材料必须具有优良的密封性能(例如，通过焊接)；和9)该材料在贮存和使用期间不会显著松弛。
本公开进一步的目的是为本文详述的标记提供包装材料，该包装材料在灭菌之后，满足下述大部分或全部化学要求：1)该材料必须不会对造影剂、同位素和/或药物发射能够影响患者健康和安全性的物质(通常被称为“可沥滤物”)；2)该材料必须具有非常低的可提取水平；3)该材料必须与造影剂、造影剂/同位素或造影剂/药物制剂相容。
针/导管
进一步按照本公开的方面，本文所述的造影剂可以用在针状物、插管和导管中，用于治疗递送应用，诸如放置近距离放射治疗源、MRI标记等。这些概念概括图解在图16-18中。
图16和17图解了按照本公开示例性生物相容性、聚合物针状插管和探针***300的示意图。将结合描述图16和17。针状插管***300包括空心孔针302和生物相容性聚合物针状探针310，如图17所示。针状插管***300包括分别具有近端301和远端303的空心孔针302以及经过其中延伸的中心孔308。按照本公开的某些方面，针302可以选定的长度增量进行标记，例如，1-cm或1-mm增量，用于协助利用MRI可视化技术在对象体内放置针状插管***300。将鲁尔接口封锁类型装置(Luer lock type fitting)或等价物304连接于针的近端301，与远端303间隔开。装置304允许针***300连接到注射器筒上的相容性装置上。针的远端303优选是锥形的，使得其可更容易进入***所靶向的生物体。图16B是沿线A-A取的针***350的横截面，其显示了本公开该方面的其他示例性特征。例如，所述针可具有各种尺寸，视情况而定，包括但不限于12号、16号、18号、20号等。在图16B图解的实例中，该针具有约1.27mm的外径(O.D.)，约0.84mm的内径(I.D.)。针302优选由生物相容性聚合物材料诸如PEEK(聚醚醚酮)，如根据用于上述讨论的本公开的MRI标记的套管10所述的。如图17所示，***300还包括生物相容性聚合物针状探针310，其包含针312、小型近端314以及含有按照本公开的成像标记的标记316，以及相对的远端318。当探针310被***针状插管中时，针312的大小适合位于针302的孔308中。
聚合物针状插管/探针***300可用于治疗递送(即，放置近距离放射治疗源、MRI标记等)，或用于提取过程(诸如用于进行活组织检查、从对象移出放射源等)，以及用于与癌症治疗相关的治疗法。包括生物相容性聚合物导管针状插管和探针310的***300当用于MRI设备时提供了对针顶部(303)增强的可视化。
图18A图解了按照本公开的示例性MRI-相容性针***350的示意图。针***350包括空心孔针352包括分别具有极端351和远端353的空心孔针302以及经过其中延伸的中心孔358。将鲁尔接口封锁类型 装置或等价物356连接于针的近端351，与远端353间隔开。装置356允许针***350连接到注射器筒上的相容性装置上。针的远端353优选是锥形的，使得其可更容易进入***所靶向的生物体。按照本公开的MRI造影剂354在远端被包含在针352的孔中。以这种方式，标记可被注入组织中以标记治疗位置(诸如对象体内的近距离放射疗法种子或治疗剂布置)，或成像后允许活体组织检查。图18B是沿线A-A取的针***350的横截面，其显示了本公开该方面的其他示例性特征。例如，所述针可具有各种尺寸，视情况而定，包括但不限于12号、16号、18号、20号等。在图18B图解的实例中，该针具有约1.27mm的外径(O.D.)，约0.84mm的内径(I.D.)。优选地，在该***内使用的针352的大小适合使得内径的大小与成像苯基354的外径近似相等，以便装载到针的远端中。
治疗用途
本文所述的造影剂、成像标记和种子可用于治疗多种癌症，特别可与与***癌相关的治疗、监控和/或治疗结合使用，诸如在近距离放射疗法程序中与C4造影剂以及标记和药物结合使用。
另外，本公开还考虑与实时MRI-定向递送***相结合使用本文所述的成像标记，该***包括聚合物针，其为MRI相容性的聚合物针，在该聚合物针内的顶部和/或特定位置处嵌有本文所述的造影剂诸如CoCl2-NAC造影剂或本文所述的类似造影剂，用于此类MRI定向递送应用。类似地，本公开还考虑MRI相容性近距离放射疗法递送和提取***的设计和应用，该***包括与聚合物针联合的聚合物种子和/或线束抓握工具，所述聚合物针中含有本公开的造影剂。与本公开的该方面相关，此类近距离放射疗法种子递送装置或***可包括一装置，其中抓握器的顶端嵌有本文所述的钴基造影剂，用于在治疗过程中种子在患者体内放置过程中进行实时MRI可视化。
精确共同记录PET和TRUS图像的能力可通过构建并显像定制PET-TRUS***模型来验证。超声模型构建的方法描述于下述文献中[参见，W.D.D'Souza,E.L.Madsen,O.Unal,K.V.Vigen,G.R.Frank,et al.,"Tissue mimicking materials for a multi-imagingmodality prostate phantom,"Med.Phys.,vol.28,pp.688-700,2001；K.J.M.Surry,H.J.B.Austin,A.Fenster and T.M.Peters,"Poly(vinyl alcohol)cryogel phantomsfor use in ultrasound and MR imaging,"Phys Med Biol,vol.49,pp.5529-5546,2004；和E.L.Madsen,M.A.Hobson,S.Hairong,T.Varghese and G.R.Frank,"Tissue-mimickingagar/gelatin material for use in heterogeneous elastography phantoms,"Phys.Med.Biol.,vol.50,pp.5597-5618,2005]，关于制造PET-超声模型的讨论除外。定制的PET-TRUS***模型所述具有的结构模拟TRUS成像的声学特性以及PET成像的511keV活性浓度。在一个实施方式中，PET-TRUS模型可由与放射性水溶液混合的琼脂-明胶基组织模拟材料(TMMs)制成。通过正确选择材料，TMM可制成与MR成像相容。因为此时大部分商业PET扫描仪具有CT能力，因此该模型也可制成CT相容的(例如，通过向辐射性水溶液中添加碘造影剂或硫酸钡浓度)。
PET-TRUS(TRUS是指经直肠超声检查(US))或PET-US模型可利用短效放射性诸如18F(110分钟半衰期)。短效放射性可容易地得自释放18F-氟脱氧葡萄糖的内部回旋加速器或商业公司。如果期望长期重复利用所述模型，则该模型需要以长效放射性构建，诸如68Ge放射性(271天半衰期)。
在本公开的一个实施方式中，验证了具有简单几何学的PET-TRUS***模型，如图21A-21F所示。在一个实施方式中，制备了多模式***模型，其包括硬质容器，该容器包括模拟外部矩形骨盆区内的内部圆柱或球形***区的结构。该模型由具有约511keV放射性均匀浓度的圆柱形或球形***以及具有511keV放射性的不同均匀浓度的外部背景骨盆构成。例如，相比骨盆，***中的511keV活性密度可以高三倍。
利用组织模拟混合物，模型可用对于***和骨盆具有不同超声散射特性的超声琼脂-凝胶基组织模拟材料(TMMs)构建。已经显示类似的琼脂-明胶组织在室温下具有至少一年的长期稳定性，Madsen,et al.[E.L.Madsen,M.A.Hobson,S.Hairong,T.Varghese andG.R.Frank,“Tissue-mimicking agar/gelatin material for use in heterogeneouselastography phantoms,”Phys.Med.Biol.,vol.50,pp.5597-5618(2005)]。在一个实施方式中，模拟外部矩形骨盆区内的内部圆柱或球形*** 区的结构由琼脂、明胶、CuCl2-2H2O、EDTA-t四钠水合物、NaCl、HCHO、抗细菌和/或抗真菌防腐剂、玻璃珠、BaSO4和去离子放射性水的组织模拟混合物组成[参见，J.S.Huber,Q.Peng,and W.W.Moses,“Multi-Modality Phantom Development,”IEEE Nuclear Science Symposium ConferenceRecord2007,vol.4,pp.2944-2948,(Edited by B.Yu),Honolulu,HI(2007)]。
简单的模型可以以两个阶段来制备。首先，填充外部骨盆，产生一个在中心具有涂覆凡士林的杆状物的包含物。然后取出该杆状物，并用具有不同声学性能和活性浓度的TMM填充内部***。类似地，第二杆状物可用于产生按照本公开的探针或针的包含物，以允许TRUS成像。在优选实施方式中，在探针或针的放射性骨盆凝胶中产生膜密封的孔。
在优选的实施方式中，具有实际解剖学的***模型可用于进行验证。例如，可制备模型，其所具有的结构在背景凝胶中模拟***、直肠壁和尿道，其中探针或针的开***有显像剂，如图21A所示。如果该***模型仅用于验证图像共记录，则该模型不必精确模仿骨盆区的组织或解剖体。其可利用多种组织模拟材料构造，诸如上面所述的以及附图中所示的。
在另一实施方式中，组织模拟材料(TMMs)可利用非琼脂-凝胶混合物。通常的TMM包括琼脂、聚氨酯、环氧树脂、液体和天然材料。有三种TMM商业可得—来自CIRS Inc.的来自Gammax RMI的浓缩乳基凝胶以及来自ATS Labs的聚氨酯基材料，所有这些适合用于制备用于验证本公开概念的***模型。采用浓缩乳-琼脂基混合物中的放射性水的可选模型结构也描述于下述文献中[W.D.D'Souza,E.L.Madsen,O.Unal,K.V.Vigen,G.R.Frank,et al.,“Tissue Mimicking Materials For a Multi-imaging Modality Prostate Phantom,”Med.Phys.,vol.28,pp.688-700(2001)]，以及可以利用PVA(聚乙烯醇)cryogels[K.J.M.Surry,H.J.B.Austin,A.Fenster andT.M.Peters,“Poly(vinyl alcohol)Cryogel Phantoms For Use in Ultrasound and MRImaging,”Phys Med Biol,vol.49,pp.5529-5546(2004)]。通过用含一些气泡的超声凝胶填充管还可模拟尿道。
引入下述实施例，以说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应理解，下述实施例中所公开的技术代表发明人发现的在本发明实践中表现良好的技术，因此其可被认为构成其实践的优选方式。然而，本领域技术人员根据本公开应理解在所公开的具体实施方式中可进行很多改变，并且其仍获得相同或类似的结果，而不会背离本发明的范围。
实施例
实施例1：制备C4造影剂
将六水氯化钴(CoCl2-6H2O(mw=237.9g/mol，得自Acros))和NAC(N-乙酰-L-半胱氨酸，HSCH2CH(NHCOCH3)CO2H(mw=163.19g/mol，得自Sigma))溶于水中，导致形成氯化钴-N-乙酰半胱氨酸(CoCl2-NAC)，其在本文中被称为Co-NAC造影剂。所有化学品均购自商业来源并且在无任何进一步纯化的情况下使用。对于毒性试验，制备两种不同的Co-NAC溶液，低(1wt.%)氯化钴浓度和高(10%)氯化钴浓度。在两种情况下，NAC在溶液中的浓度均为2wt.%。通过将100mg(0.42mmol)CoCl2-6H2O和200mg(1.22mmol)NAC溶解在9.7mL蒸馏水中制备具有第氯化钴浓度的Co-NAC溶液。通过将1000mg(4.2mmol)CoCl2-6H2O和200mg(1.22mmol)NAC溶解于8.8mL蒸馏水中，制备具有高氯化钴浓度的溶液。在两种情况中，将溶液在室温下声处理15分钟，以完全溶解各组分。为避免任何污染和细菌生长，6天之内，每天早晨制备新鲜的Co-NAC溶液，并即刻输送用于毒性试验(见下述实施例2)。
通过MS和LC/MS验证Co-NAC络合物的合成，其显示(图1B，图1C)钴与一个或两个NAC分子形成络合物。为验证其结构，将50μLCoCl2溶液(2wt.%)与50μL0.462M NAC溶液混合，生成与氯化钴(II)相比3倍摩尔数的(3more moles of)N-乙酰-半胱氨酸的1wt.%CoCl2溶液。该混合物的全扫描MS光谱示于图1B中，其在90%H2O/10%CAN中，浓度为1mg/mL。图1B中220.0处的峰对应于含一个NAC分子的钴络合物[Co(NAC)1]+；384处的峰对应于含两个NAC分子的钴络合物[Co(NAC)2]+。图1C图解了通过CID破碎和子离子扫描确认的 Co-NAC络合物的MS光谱。上面的扫描表示[Co(NAC)2]+的子MS扫描，而下面的扫描显示了[Co(NAC)1]+的子MS扫描。[Co(NAC)2]+的子光谱产生220.8m/z峰，其对应于[Co(NAC)1]+。同样，[Co(NAC)1]+和[Co(NAC)2]+产生位于在142.8和176.7m/z的常见子峰。
图1D图解了Co-NAC溶液的LC/MS/MS色谱图，表明[Co(NAC)1]+和[Co(NAC)2]+络合物均原位置存在于溶液中。
实施例2：钴造影剂的毒性研究
通过Department of Veterinary Medicine and Surgery(DVMS)实验室，U.T.M.D.Anderson Cancer Center中的药物开发中心(Houston,TX)，在大鼠模型中进行***内施用的氯化钴N-乙酰-半胱氨酸(CoCl2-NAC)的毒性和药物代谢动力学研究。CoCl2-NAC一种开发用于在MRI下定位植入的放射性种子的新型MRI标记，用于***近距离放射疗法。经包封的成像标记(也称为Co-NAC-ECAM)近来在体内犬模型中显示出功效。本研究的目的在于评价在雄性大鼠模型中继来自Co-NAC-ECAM原位破裂的潜在泄漏之后，Co-NAC全身暴露的分布和潜在毒性。
方法：假定80-120个种子在植入泄漏到人***中并确定150克雄性大鼠模型，预定所注入的CoCl2-NAC体积(9μl)。评价血浆和组织中的钴分布和器官毒性。对于药物代谢动力学组(arm)，将60只雄性大鼠(20/组)分配给两个剂量组和载体对照组，并通过注射到***中施用1%(低浓度)和10%(高浓度)CoCl2-NAC或载体对照。给药后，在药物施用结束后第5、30和60分钟研以及6小时杀死来自各剂量水平的一组5只动物。采集来自全部动物的具体组织(脾、心脏、脑、***、肺、肾、肝、肠)、吸干并称重。对额外三只动物施用高浓度并单独放在代谢笼中。在给药之前那天和给药后接下来的那天，在60min、6小时和24小时间隔结束时收集尿和粪便。通过电感耦合等离子体(ICP)分析，对所有样品的总钴含量进行分析。对于毒性组，将30只雄性大鼠(10/组)分配至两个剂量组和载体对照组，并通过注入***中施用1%和10%CoCl2-NAC或载体对照。在研究第1天(24hrs)和 第14天杀死动物组并进行尸体剖检，收集血液和组织，用于评价临床病理学和器官毒性。
结果：在研究中没有观察到试验物品相关的发病率或死亡率。药物代谢动力学：在高剂量组(10%)，163μg/g组织的平均峰值***周边浓度在5分钟时出现，但是在5只动物的4只中到60分钟时均不可量化。在低剂量组(1%)中，在5分钟时间点时，仅在5只动物的2只中的***组织中测量到钴。在对照组或低剂量组中血浆样品未显示可测量的钴，而在高剂量组中仅在5-60分钟使短暂存在，其平均峰值浓度为1.40μg/ml。在对照和低剂量组中，在肾组织中未测量到钴，但是经过6小时在高剂量组中可测量到钴，其中平均波谷浓度(trough concentration)为1.37μg/g。与高剂量组(III组)中观察到的那些浓度相比(其中，平均浓度从5分钟时的2.14μg/g组织，到30分钟时达到峰值(3.42μg/g组织)，然后以动态方式下降至6小时的1.54μg/g组织)，对照组中的肝平均钴浓度较低(5分钟到6小时，0.03-0.06μg/g组织)。钴施用之前的那天取样的尿和粪便未显示显著可检测水平的钴，仅一只动物6-24hrs收集的粪便中具有可检测水平(0.46μg/g)。在第二天注射10%CoCl2-NAC之后，60分钟内在尿中检测到钴，且在6小时时尿中的平均峰值浓度为11.6μg/ml。注射后60分钟和6小时所收集的粪便不可用(可能是由手术或麻醉)，但是在6-24小时在所收集的粪便中的平均浓度为3.28μg/g，这表明相比正常循环给药后的粪便排除要大8倍。
这些数据证明了这种缀合物的双重排除途径(经肾和肝)，这正是关于该分子的已公布数据所预期的。
毒性：在毒性组中，研究中总计五只动物死亡。其中三只在对照组，一只来自低剂量处理组，而一只来自高剂量处理组。所有均与手术或麻醉相关。没有观察到与试验物品相关的不利临床迹象。
在血液或临床化学参数的组平均值中未观察到毒物学重要的与剂量相关的变更。在所处理动物的血清化学中所注意到的仅有的变化是与血样的溶血相关的ALT和AST评价或者由于手术期间肌肉损伤/创伤引起的肌肉损伤。总体病理学仅显示由于***内注射、手术或不当的伤口愈合引起的损伤所导致的炎性反应。显微镜观察未显示与 本研究中所用的任何测试剂量水平下施用CoCl2-NAC相关的组织病理学损伤，因此将NOAEL设定为所试验的最高剂量。
结论：在本研究的条件下并且基于临床病理学、器官重量以及总体和显微镜病理学调查，对该化合物而言，利用单次***内施用，未观察到的不良作用水平(no-observed-adverse-effect-level，NOAEL)为10%CoCl2-NAC溶液，即所测试的最高剂量。甚至在该接触水平，计算值相比可能在人类临床研究中所经历的要大10-100倍，血浆药物浓度低且具有短持续时间，***周边组织迅速清除CoCl2-NAC。在高接触组中，肾和肝中的浓度相比血液中高两倍，这表明正如假设的，该化合物通过肾和肝脏途径来排除。这些数据结合先前的MRI数据可表明CoCl2-NAC当在人类临床试验中以低得多的接触水平使用时将是安全且有效的。
实施例3：在犬***中利用标记用于成像目的
标记
为鉴定潜在的成像标记，研究了很多具有顺磁和超顺磁性能的物质—其商业可得且可在实验室合成。顺磁造影剂包括具有不同浓度的钆双胺和卡地胺钠注射剂(钆双胺)、L-PG-Bz-DPTA-Gd和氯化钴(II)-NAC化合物。超顺磁造影剂包括Feridex IV、Fe3O4的胶态纳米颗粒、CoFe2O4、Mn-Zn和Ni-Zn-铁氧体。基于Co2+离子的MRI造影剂通过利用如上所概述的无水氯化钴(II)和N-酰基-半胱氨酸试剂来制备。试剂购自Sigma Aldrich,AcrosOrganics，并同等来源，并无需进一步纯化以接收时使用。试剂比例以下述化学计量学设定：(CoCl2)1(NAC)3。将试剂溶于去离子水中并于60℃搅拌。通过缓慢的水蒸发从CoCl2-NAC的混合物水溶液中生长出合成化合物的晶体。合成产生了示于图1A中的化合物晶体。然后，将晶体以0.3–10wt.%的量溶于去离子水中并于60℃搅拌。
钛-丙烯酸树脂和钛-玻璃种子线束的构造
最初，将钛和丙烯酸树脂种子定制设计成分别具有3mm的外径和1.5mm的内径，以及4.5mm的外长和3.5mm的内部中空长度。将氯化钴络合物造影剂(CoCl2-NAC)注入所制造的种子中之后，在所述种子 和线束状组合上进行MRI。对于犬***试验，将标准非放射性钛种子引入合成的线束中，其中丙烯酸树脂和玻璃管切割成0.8mm的外径和5.5mm长度，CoCl2-NAC剂(2mL)一起注入，并在两个聚合物龙头的端部密封。
模型和来自体内的***
在Institutional Animal Care and Use Committee批准的方案下进行所有涉及动物或动物组织的研究。对于该实验，在完成另一研究者的体内实验之后，在尸体剖检时切除犬***，置于正常盐水中，并用琼脂糖胶(10wt%，Type-A,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)固定。随后将ECAM******中并利用MRI成像。类似的，将ECAM***内部制造的琼脂糖模型中，用于直接可视化。在T1加权MRI上琼脂糖和***组织的信号强度类似，这使得在缺乏基于组织的模拟情况下可基本上初步评估ECAM的相关对比。1.5-T MRI T1-加权序列用于成像标记试验。
在配备有高性能梯度硬件包(心脏共振模块)和多通道快速接收器硬件的1.5-T临床MRI扫描仪(Excite HD,GE Healthcare Technologies,Waukesha,WI)上进行所有研究。最大可实现的转换速率为120mT/m/s，最大振幅为23mT/m，接收器带宽为500kHz。对于松弛测量，将样品置于室温水浴中并利用正交膝线圈(quadrature knee coil)成像。T1-加权测量利用反转恢复自旋回波技术(重复时间[TR]/激励时间[TE]，5,000ms/10ms；反转时间，50–4,000ms)。T2-加权测量利用自旋回波序列(TR,5,000ms；TE,20–1,000ms)。T2*-加权测量利用多回波快速梯度回波获取(TR,600ms；TE,2–57ms，回波间隔为3.3ms)。所有图像数据利用MATLAB(MathWorks,Natick,MA)编写的内部软件进行分析。用于来自体内实验的MRI序列先前已经进行了描述(参见，Shetty,A.M.,et al.,Journal of Magnetic ResonanceImaging,Vol.26,pp.1672-1677(2007))，并且其利用高分辨率三维扰相梯度回波序列获取(TR/TE,15.6ms/2.5ms；翻转角60°；像素大小0.4×0.4×0.8mm，接收器带宽488.3Hz/像素)。大的翻转角用于针对背景强调来自ECAM的信号(具有较低的T1-加权弛豫时间)。选择高带宽和短回波时间，以最小化钛标记区域中的磁敏感性伪影。
结果
在所测试的各种物质中，Co-NAC剂(含[Co(NAC)1]+和[Co(NAC)2]+化学计量学)在模型中在常规三维T1-加权的扰相梯度回波序列获取上展示了最高信号。利用1.5-T MRI，含0.5–5μL Co-NAC水溶液(0.3–10wt.%)的丙烯酸树脂和玻璃中空种子在模型中充分可视。利用弛豫时间的加权最小二乘法回归对浓度的斜率，获得弛豫效能测量值。1.5T下对自旋点阵弛豫效能(r1)的测量产生0.093±0.022mM-1s-1(Pearson’s R2=0.99)，自旋-自旋弛豫效能(r2)的测量值为0.105±0.01mM-1s-1(Pearson’s R2=0.99)。弛豫效能之比>1(r2/r1=1.21±0.29)，这与T1-加权正造影剂的相一致。
钛和丙烯酸树脂种子内的CO-NAC剂
在模型中利用0.5–10%内聚合物种子浓度，Co-NAC造影剂能够在T1-加权的MRI上产生增加的信号。Co-NAC剂在钛种子内不能可视化。Co-NAC剂在塑料种子内在较低浓度下具有正T1-加权对比，并且其能够明确识别模型中非放射性钛种子的位置(见图19)。
犬***中钛种子的识别
种子的[丙烯酸树脂/玻璃]-钛-[丙烯酸树脂/玻璃]和钛-[丙烯酸树脂/玻璃]-钛行的各种组合在犬***中的在琼脂糖模型中可视化，且从ECAM到钛种子的距离进行了计算验证(图20)。
理想地，造影剂20化合物是生物相容性的，而且对人体无害。在美国卫生及公众服务部于2004年公布的钴毒物学档案中，钴被记录为每日消耗的必需元素并且是维生素B12所需的。如果成像标记10的胶囊受损，则本公开的一方面是对患者而言不存在钴引发的毒性。
利用造影标记10的***近距离放射疗法的本发明MRI-基方法允许即刻对植入物的质量进行手术后MRI剂量测定评价。可在接近MRI的区域中的任何中心进行MRI-基剂量测定。如果递送至***癌的剂量小于适宜量，则可将患者送回手术室，将额外的治疗种子40/治疗线束30植入，以便有效治疗癌症。未来，利用造影标记10进行的MRI-导向的***近距离放射疗法将促进对***癌和周围关键器官结构的手术期剂量测定评价。借助MRI在手术期优化剂量将确保 每个患者接收到最早品质的植入物，并可产生更高的治愈率、降低的副作用以及患者生活质量的改善。
本身所述的造影标记10还可允许在***近距离放射疗法植入期间以及随后的追踪观察中利用MRI定位放射性治疗种子30。另外，通过MRI获得的数据将通过客观分析，从而建立近距离放射疗法植入物品质的国家标准。开发了MRI-可见的造影标记10之后，MRI-基***近距离放射疗法剂量定量将能够精确地确定被递送至***和周围关键器官结构的辐射剂量。借助精确的剂量测定，癌症治愈率将提高，而且副作用将降低，从而可改善生活质量。利用MRI-基剂量测定，MRI可见的造影标记10将允许可转移的持续的高品质***近距离放射疗法植入物。因此，MRI-基***近距离放射疗法剂量定量将立刻代替CT-基剂量测定，并允许建立***近距离放射疗法品质的国家标准。
体外评价实施例
可将造影标记10植入***模型中，以测试造影标记10的成像性能，并优化对***及周围关键器官结构的体外MRI-基剂量测定评价。为测试造影标记10对促进具有肿瘤的犬***和关键器官结构的体内MRI-基剂量测定评价的性能，可进行利用造影标记10的MRI灌注、扩散和光谱学的初步研究。人们能够确定在癌症的大型动物体内模型中，造影标记10是否允许利用功能MRI来增强***近距离放射疗法的递送和剂量测定评价。
为测试造影标记10对促进***中的***和关键器官结构的MRI-基剂量测定评价的性能，沿着造影标记10预装载含非放射性钛种子的线束30(充当间隔要素45)，并将线束30植入***模型中。可对***及周围关键器官结构的MRI-基剂量测定进行优化。可利用任意的固定活性和用于剂量测定计算的***剂量配方来评价剂量测定。
为了对***进行初步测试，可以利用示于图21中的一次性***模型(ModelM53F,Computerized Imaging Reference System,Inc.,Norfolk,Va.)。该模型含位于水基聚合物凝胶***周围的 液体介质和用于导管***的可渗透性"***"。尽管期望超声成像，但是模型组件是CT和MR-相容的，而且在CT和MR图像上易于可视化。临床***近距离放射疗法中常用的位置网格模板可贴至模型的前面，用于位置测量。含有成像种子以及按照本公开的造影标记的线束将在任一网格位置处被精确置于该网格中。
超声Endo-PII探针(Model G20,Sonoline,Siemens Medical Systems,MountView,Calif.)可被***模型中的直肠开口中，并且每5秒钟可捕获模型内的超声图像。通常从***的底部到顶部获取图像。输出屏具有在所有图层上重叠的电子网格，以便模拟针(即线束30)***的位置。然后可将这些捕获图像转移至***近距离放射疗法治疗计划***Variseed7.2.(Varian Medical Systems,Charlottesville,Va.)。可勾画模型内的器官结构。基于治疗种子35的各种预定几何形状，可产生多种治疗策略。基于个治疗种子35的假定活性为1mCi，可计算剂量分布和剂量剂量容积直方图。
基于所模拟的治疗策略，可将含本公开造影剂的成像标记在给定治疗策略上测定的位置物理置于模型中。将模型放置到标准头部线圈(head coil)中并***1.5T和3T超导MRI扫描仪(Signa,GE Medical Systems,Waukesha,Wis.)的孔中。利用临床MRI程序化方案可获取一系列图像。可将所获得的图像转移至放射肿瘤学DICOM存储服务器Evercore(TeraMedica,Milwaukee,Wis.)，由此可将这些图像输入Variseed7.2中。可从所获取的图像勾画模型内的***和器官结构的轮廓。鉴定出造影苯基之后，可确定治疗种子的位置并计算各治疗策略的剂量。
为阐述利用造影标记10鉴定治疗种子的能力，可将不含造影苯基的非放射性种子植入单独的***模型中。可将所述种子植入与含造影标记10的模型相同的坐标中。然后可定性比较含及不含造影标记10的模型的MR成像数据集。
为了说明利用造影标记10的MR-基剂量定量相比CT-基剂量测定的优越性，可在MR-基剂量定量与CT-基剂量定量之间进行定性比较。利用GE多断面(multi-slice)CT扫描仪(GE Medical Systems,Pewaukee,Wis.)，可获得相同模型的CT数据集。将该CT数据集转移至Variseed 7.2之后，可勾画***和关键器官结构的轮廓，产生CT-基剂量测定。可将MR-基剂量测定于CT-基剂量测定进行定性比较。
尽管已经详细地显示并描述了本发明的具体实施方式，以阐述本发明原理的应用，但是应理解，本发明可以其他方式实施而不背离这些原理。例如，这些MRI标记可用于其他应用，包括但不限于：支架(包括药物流出型支架，以便了解药物何时从这类支架耗尽)；引流装置；过滤器；微创操作用气囊；作为置信标记(fiducial marker)，用于监控治疗期间的乳腺癌，以便了解治疗的进程；低剂量率(LDR)、脉冲剂量率(PDR)和高剂量率(HDR)辐射治疗用导管；用于治疗妇科恶性肿瘤的放样器；用于治疗***及头颈恶性肿瘤的导管；用于图像引导的辐射治疗的置信标记；热疗法的MR-引导的监控探针(即，激光-诱导的、RF-诱导的以及冷冻介导的操作(cryomediated))；活检穿刺针；用于MRI-引导的血管介入的血管内造影剂；导丝；***内造影剂。
可设计出利用上述本发明的一个或多个方面的其他及进一步的实施方式而不会背离申请人的发明的精神。例如，本文所述的钴-NAC造影剂可包括NAC和在本文中未具体列举的螯合剂的组合，然而，所述组合对本领域技术人员而言将是化学上可行的。此外，本文所述的治疗方法和应用的各方法和实施方式可彼此相结合而涵盖，从而产生所公开方法和实施方式的改变。对单数要素的讨论可包括复数要素，反之亦然。
步骤的顺序可以各种顺序出现，除非另外具体限定。本文所述的各步骤可与其他步骤相结合、插写于所述的步骤中和/或分成多个步骤。类似地个，已经在功能上对各要素进行了描述，并且其能作为单独组件实施或者可以结合成具有多种功能的组件。
已经在优选及其他实施方式的背景下描述了本发明，而且并非每个本发明的实施方式都进行了描述。对所述实施方式的显而易见的修改和变更是本领域技术人员可用的。公开的和未公开的实施方式无意限制或约束申请人所设想的本发明的范围或适用性，相反，符合专利法的情况下，申请人意图完整保护在所附权利要求等价物范围内的所有此类修改和变更。

Claims (19)

1.式(I)的化合物在制备用于磁共振成像的造影剂中的用途：
[Co(Cl)m(NAC)n] (I)
其中m是0、1或2的整数，且n是1或2的整数，和
NAC是N-乙酰基-半胱氨酸，
其中所述治疗有效量能足以用于医疗成像模式并能经肾和肝双重途径排出体外。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述造影剂是水溶性的。
3.如权利要求1所述的用途，其中NAC是任一L形式或D形式的下述结构的N-乙酰基-半胱氨酸
其中波浪线是化学键或化学结合点。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述造影剂包含式(II)的化合物：
[CoCl2(NAC)n] (II)
其中n是1或2的整数，和
CoCl2在水中的浓度范围为0.1wt.％至10wt.％，NAC在水中的浓度范围为0.1wt.％至20wt.％。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述造影剂是T1-加权正造影剂。
6.一种成像产品，其包括：
生物相容性和/或生物可降解的包封外部结构；和
造影剂，其包含式(II)的化合物：
[CoCl2(NAC)n] (II)
其中n是1或2的整数，和
CoCl2在水中的浓度范围为0.1wt.％至10wt.％，NAC在水中的浓度范围为0.1wt.％至20wt.％。
7.如权利要求6所述的成像产品，其中所述造影剂是T1-加权正造影剂。
8.一种成像产品，其包括：
生物相容性和/或生物可降解的包封外部结构；
造影剂，其包含式(II)的化合物：
[CoCl2(NAC)n] (II)
其中n是1或2的整数；和
选自下述的单独的或组合的不透射线的物质：氧化锆、氧化铝、硫酸钡、3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸钠、3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸葡甲胺、3,5-双[乙酰氨基]-2,4,6-三碘苯甲酸钠、依地酸钙钠、碘克沙醇或三苯基铋。
9.如权利要求8所述的成像产品，其中所述造影剂是T1-加权正造影剂。
10.如权利要求8所述的成像产品，其中所述不透射线的物质是所述造影剂的载体。
11.如权利要求10所述的成像产品，其中所述不透射线的物质是固体多孔CT可识别物质，且所述造影剂是被吸收在所述不透射线的物质的多孔腔中的溶液形式的MRI试剂。
12.一种成像产品，其包括：
生物相容性和/或生物可降解的包封外部结构；
造影剂，其包含式(II)的化合物：
[CoCl2(NAC)n] (II)
其中n是1或2的整数；和
包含氧化锆(ZrO2)的不透射线的物质，其中所述造影剂是溶液形式且所述不透射线的物质是固体多孔形式，其中所述造影剂吸收在所述不透射线的物质的多孔腔中。
13.如权利要求12所述的成像产品，其中所述造影剂是T1-加权正造影剂。
14.一种制造成像产品的方法，所述方法包括：
提供生物相容性和/或生物可降解的包封外部结构；和
将至少一种造影剂放置于所述外部结构中，其中所述造影剂包含式(II)的化合物：
[CoCl2(NAC)n] (II)
其中n是1或2的整数。
15.如权利要求14所述的制造成像产品的方法，其中所述造影剂是T1-加权正造影剂。
16.如权利要求14所述的制造成像产品的方法，还包括：
将固体多孔载体放置在所述外部结构中，其中所述固体多孔载体吸收所述至少一种造影剂。
17.如权利要求16所述的制造成像产品的方法，其中所述固体多孔载体是选自下述的单独的或组合的不透射线的物质：氧化锆、氧化铝、硫酸钡、3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸钠、3,5-双乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸葡甲胺、3,5-双[乙酰氨基]-2,4,6-三碘苯甲酸钠、依地酸钙钠、碘克沙醇或三苯基铋。
18.一种制造成像产品的方法，所述方法包括：
提供生物相容性和/或生物可降解的包封外部结构；和
将固体多孔载体放置在所述外部结构中，其中所述固体多孔载体包含氧化锆；
提供至少一种具有外部结构的造影剂，其中所述造影剂包含式(II)的化合物：
[CoCl2(NAC)n] (II)
其中n是1或2的整数；
其中所述至少一种造影剂为溶液形式且吸收在所述固体多孔载体内。
19.如权利要求18所述的制造成像产品的方法，其中所述造影剂是T1-加权正造影剂。
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