CN103432148A - 一种复方酮康唑乳膏的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药技术领域,具体涉及一种治疗浅部真菌感染的外用药-复方酮康唑乳膏的制备方法,每10g乳膏制备时采用以下原料:酮康唑0.05-0.2g、丙酸氯倍他索2.0-3.0mg、硫酸新霉素2-8万单位、十六十八醇1.0-1.5g、白凡士林500-1000mg、液状石蜡200-500mg、匀染剂O100-200mg、吸湿剂300-700mg、防腐剂15-25mg、二甲基亚砜150-200mg、香精2-8mg,余量为纯化水。本发明制得的复方酮康唑乳膏主要用于浅部皮肤真菌感染,如手癣、足癣、体癣、股癣等。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域,具体涉及一种治疗浅部真菌感染的外用药-复方酮康唑乳膏的制备方法。
背景技术
浅部真菌感染指限于皮肤最外层(表皮)、甲板、毛发和粘膜的真菌感染,其主要病原菌为皮肤癣菌、马拉色菌、念珠菌等。此类疾病是皮肤科最常见的感染性疾病,据统计其发病率可占全部皮肤病的1/4左右。
酮康唑是1976年人工合成的咪唑类二恶烷衍生物。作用于真菌细胞膜形成过程中的羊毛类固醇14α-去甲基化酶,抑制羊毛类固醇向14α-去甲基羊毛类固醇的转化,从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成而抑制真菌生长。酮康唑具有广谱抗真菌作用,尤其对皮肤癣菌、念珠菌和马拉色菌具有明显的抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗浅部真菌感染的复方酮康唑乳膏的制备方法。
本发明采用以下技术方案:
一种复方酮康唑乳膏的制备方法,每制备10g乳膏采用以下原料:酮康唑0.05-0.2g、丙酸氯倍他索2.0-3.0mg、硫酸新霉素2-8万单位、十六十八醇1.0-1.5g、白凡士林500-1000mg、液状石蜡200-500mg、匀染剂O 100-200mg、吸湿剂300-700mg、防腐剂15-25mg、二甲基亚砜150-200mg、香精2-8mg,余量的纯化水;
制备时包括如下步骤:
1)制备水相:按比例将吸湿剂、匀染剂O、硫酸新霉素、防腐剂和纯化水投入水相罐中,于85±5℃搅拌20-30min,备用;
2)制备油相:按比例将十六十八醇、白凡士林和液状石蜡加入油相罐中,于83±5℃搅拌20-30min,备用;
3)制备乳膏:将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中,在乳化罐内真空度为0.03±0.02Mpa的条件下搅拌20-30min,然后均质10-25 min,将温度降至67±5℃,加入由适量二甲基亚砜溶解的丙酸氯倍他索;搅拌降温至50±5℃,加入剩余量二甲基亚砜溶解的酮康唑,均质搅拌15-25min,降温至40±5℃,然后加入香精,继续搅拌20-50分钟,灌封即得。
制备10g乳膏所用原料进一步优选的用量为:酮康唑0.1g、丙酸氯倍他索2.5mg、硫酸新霉素5万单位、十六十八醇1.27g、白凡士林666.7mg、液状石蜡333.3mg、匀染剂O 166.7mg、吸湿剂466.7mg、防腐剂20mg、二甲基亚砜186.7mg、香精5mg,余量为纯化水。
所述吸湿剂为甘油、聚山梨酯80或丙二醇中的一种或多种。
所述防腐剂为羟苯乙酯、山梨酸、苯甲酸钠、溴苄烷铵或醋酸洗必泰中的一种。
本发明制得的复方酮康唑乳膏主要用于浅部皮肤真菌感染,如手癣、足癣、体癣、股癣等,对体股癣的疗效最佳,其次为花斑糠疹和马拉色菌毛囊炎,治疗六周对真菌清除率为94.6%。试验及真菌检查结果表明复方酮康唑乳膏使用中未发现有毒副作用及不良反应,无皮肤、粘膜刺激性,值得临床应用推广。
具体实施方式
实施例1
一种复方酮康唑乳膏的制备方法,每制备10g乳膏中采用下述重量原料:酮康唑0.1g、丙酸氯倍他索2.5mg、硫酸新霉素5万单位、十六十八醇1.27g、白凡士林666.7mg、液状石蜡333.3mg、甘油333.3mg、匀染剂O 166.7mg、聚山梨酯80 133.3mg、羟苯乙酯20mg、二甲基亚砜186.7mg、香精5mg,余量为纯化水。
制备时采用如下步骤:
1)制备水相:按比例将水相物料甘油、匀染剂O、硫酸新霉素、聚山梨酯80、羟苯乙酯和纯化水投入水相罐中, 于85℃搅拌25min,备用;
2)制备油相:按比例将油相物料十六十八醇、白凡士林和液状石蜡加入油相罐中,于83℃搅拌25min,备用;
3)制备乳膏:将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中,在乳化罐内真空度为0.03Mpa的条件下搅拌25min,然后均质20min,将温度降至67℃,加入由适量二甲基亚砜溶解的丙酸氯倍他索;搅拌降温至50℃,加入剩余量二甲基亚砜溶解的酮康唑,均质搅拌20min,降温至40℃,然后加入香精,继续搅拌30分钟,灌封即得。
实施例2
一种复方酮康唑乳膏的制备方法,每制备10g乳膏中采用下述重量原料:酮康唑0.05g、丙酸氯倍他索2.0mg、硫酸新霉素2万单位、十六十八醇1.0g、白凡士林500mg、液状石蜡200mg、甘油200mg、匀染剂O 100mg、聚山梨酯80 100mg、羟苯乙酯15mg、二甲基亚砜150mg、香精2mg,余量为纯化水。
制备时采用如下步骤:
1)制备水相:按比例将水相物料甘油、匀染剂O、硫酸新霉素、聚山梨酯80、羟苯乙酯和纯化水投入水相罐中, 于80℃搅拌30min,备用;
2)制备油相:按比例将油相物料十六十八醇、白凡士林和液状石蜡加入油相罐中,于78℃搅拌30min,备用;
3)制备乳膏:将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中,在乳化罐内真空度为0.01Mpa的条件下搅拌30min,然后均质25 min,将温度降至62℃,加入由适量二甲基亚砜溶解的丙酸氯倍他索;搅拌降温至45℃,加入二甲基亚砜溶解的酮康唑,均质搅拌25min,降温至35℃,然后加入香精,继续搅拌50分钟,灌封即得。
实施例3
一种复方酮康唑乳膏的制备方法,每制备10g乳膏中采用下述重量原料:酮康唑0.2g、丙酸氯倍他索3.0mg、硫酸新霉素8万单位、十六十八醇1.5g、白凡士林1000mg、液状石蜡500mg、甘油500mg、匀染剂O 200mg、聚山梨酯80 200mg、羟苯乙酯25mg、二甲基亚砜200mg、香精8mg,余量为纯化水。
制备时采用如下步骤:
1)制备水相:按比例将水相物料甘油、匀染剂O、硫酸新霉素、聚山梨酯80、羟苯乙酯和纯化水投入水相罐中, 于90℃搅拌20min,备用;
2)制备油相:按比例将油相物料十六十八醇、白凡士林和液状石蜡加入油相罐中,于88℃搅拌20min,备用;
3)制备乳膏:将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中,在乳化罐内真空度为0.05Mpa的条件下搅拌20min,然后均质10min,将温度降至72℃,加入由适量二甲基亚砜溶解的丙酸氯倍他索;搅拌降温至55℃,加入二甲基亚砜溶解的酮康唑,均质搅拌15min,降温至45℃,然后加入香精,继续搅拌20分钟,灌封即得。
本发明所述复方酮康唑乳膏按以下质量标准进行检验:
性状:本品为白色或类白色乳膏。具体鉴别如下:
(1)在酮康唑、丙酸氯倍他索含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液两主峰的保留时间一致。
(2)取本品约1.5g(相当于硫酸新霉素7500单位),置具塞离心管中,加三氯甲烷10ml 和水5ml,强烈振摇,离心,取上层清液,作为供试品溶液;另取硫酸新霉素标准品,加水制成每1ml约含2mg的溶液作为标准品溶液,照薄层色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤB)试验,吸取上述两种溶液各5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以甲醇-三氯甲烷-氨水(13.5mol/L)(60:20:40) 为展开剂,展开,晾干,喷以1%茚三酮正丁醇溶液,在105℃加热2分钟,供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与标准品溶液的主斑点相同。
装量检查:取供试品5个,除去外盖,分别清洁其外壁,待干燥后,分别精密称定其重量,除去内容物,容器洗净并干燥后,再分别精密称定空容器的重量,求出每个容器内容物的装量与平均装量,每个容器的装量不少于标示装量的93%,平均装量不少于标示装量。
微生物限度检查:照微生物限度检查法(中国药典2010年版二部附录ⅪJ)检查,细菌数、霉菌和酵母菌数均不得过100cfu/g;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌均每1g不得检出。
硫酸新霉素 取本品约2g,精密称定,置100ml具塞锥形瓶中,加石油醚(沸程90~120℃)50ml,80℃水浴加热使基质溶解或分散后超声处理约30分钟,放冷,转移至分液漏斗中,用含3%氯化钠的磷酸盐缓冲液(pH7.8)提取4次,每次20ml,合并提取液,置100ml量瓶中,加上述缓冲液稀释至刻度,摇匀,照抗生素微生物检定法(中国药典2010年版二部附录ⅪA)测定。
含量测定:
酮康唑、丙酸氯倍他索 照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
测定法 取本品约4g,精密称定,加无水乙醇适量,置80℃水浴中使酮康唑和丙酸氯倍他索溶解,用无水乙醇适量移至50ml量瓶中,放冷,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,冰浴中冷却2小时,滤过,取续滤液室温放置15分钟,精密量取续滤液10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取酮康唑对照品与丙酸氯倍他索对照品适量,精密称定,加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含酮康唑0.8mg与丙酸氯倍他索20μg的溶液,摇匀,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
为了验证本发明药物具有良好的治疗效果,进行了相关试验研究,具体如下:
1病例选择
219例患者均来自皮肤科门诊,男性126例,女性 93例,年龄 10-75岁;病程 2d-8a。
入选标准 具有浅部真菌感染的临床症状、体征,真菌直接镜检阳性,确诊为体股癣、手足癣、花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎者;性别、年龄不限;近1个月内未全身应用抗真菌药、1周内未局部外用抗真菌制剂者;患者知情同意。
排除标准 局部合并细菌感染、湿疹;合并深部真菌感染、湿疹;合并深部真菌感染或甲真菌病需全身应用抗真菌药;已知对咪唑类药物过敏者;妊娠期、哺乳期妇女。
剔除标准 入组后发现符合排除标准者;违反试验方案者;未完成疗程者(因不良反应停药者不计入疗效,但计入不良反应);只有临床疗效而缺少真菌学疗效者。
治疗方法
洗净患处,将本发明实施例3复方酮康唑乳膏均匀地涂抹于患处,轻揉片刻,每天用药1次,体股癣、花斑糠疹用药2周,手足癣、马拉色菌毛囊炎用药4周,角化型手足癣用药6周,并嘱患者消毒衣物。
观察方法
(1)临床疗效观察:治疗前、治疗3周、6周观察评价临床症状与体征,分别作临床症状和体征的评价,按0-3级评分法,即:0=无,1=轻,2=中,3=重。症状和体征包括红斑、丘疹、水疱、糜烂、鳞屑、瘙痒等;并进行真菌直接镜检,记录不良反应情况。
(2)真菌学疗效观察:治疗前后,均做真菌直接镜检;
(3)记录用药后的不良反应。
疗效判断标准
皮损评分:临床症状与体征观察包括红斑、瘙痒、丘疹、水疱、鳞屑和糜烂6项,分别按无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)计分,其中红斑、瘙痒为轻,丘疹、水疱、鳞屑为中,糜烂为重;计算全部患者治疗前后皮损评分的和为皮损积分。
综合疗效判断标准:痊愈:皮损全部消退或仅留色素沉着,真菌镜检阴性;显效:60%≤皮损积分下降﹤100%;真菌镜检阴性;好转:20%≤皮损积分下降﹤60%;真菌镜检阴性或阳性;无效:皮损积分下降﹤20%;真菌镜检阳性。有效率按痊愈加显效计算。真菌学疗效按照真菌清除(真菌镜检阴性)和未清除(真菌镜检阳性)统计。
治疗效果
219例患者中,完成临床研究者204人,剔除15人,其中14人因未完成疗程而剔除,另一人因不良反应而中途退出。进入最终疗效评价的204人中,手足癣41人;体股癣80人;花斑糠疹59人;马拉色菌毛囊炎24人。
(1)临床疗效:所有病例均按规定完成疗程。治疗三周和治疗六周痊愈率分别为33.8%和56.9%,总有效率分别为64.7%和92.6%,具体结果见表1。
表1 复方酮康唑乳膏治疗204例浅部真菌疗效 例(%)
(2)真菌学疗效:204例患者治疗前真菌直接镜检均为阳性,真菌培养193例阳性,阳性率94.6%。治疗三周及六周真菌清除率见表2。
表2 复方酮康唑乳膏治疗204例浅部真菌病真菌清除情况 例(%)
(3)安全性观察结果:仅1例患者应用复方酮康唑乳膏出现局部瘙痒,退出后改用其他抗真菌制剂治疗。未观察到其他不良反应。
结论:本试验应用复方酮康唑乳膏治疗219例浅部真菌病,其痊愈率为56.9%,有效率达92.6%,其中对体股癣的疗效最佳,其次为花斑糠疹和马拉色菌毛囊炎。从真菌清除情况中发现治疗三周清除率为64.7%,治疗六周清除率为94.6%。试验及真菌检查结果表明复方酮康唑乳膏使用中未发现有毒副作用及不良反应,无皮肤、粘膜刺激性,值得临床应用推广。
Claims (4)
1.一种复方酮康唑乳膏的制备方法,其特征在于,每制备10g乳膏采用以下原料:酮康唑0.05-0.2g、丙酸氯倍他索2.0-3.0mg、硫酸新霉素2-8万单位、十六十八醇1.0-1.5g、白凡士林500-1000mg、液状石蜡200-500mg、匀染剂O 100-200mg、吸湿剂300-700mg、防腐剂15-25mg、二甲基亚砜150-200mg、香精2-8mg,余量的纯化水;
制备时包括如下步骤:
1)制备水相:按比例将吸湿剂、匀染剂O、硫酸新霉素、防腐剂和纯化水投入水相罐中,于85±5℃搅拌20-30min,备用;
2)制备油相:按比例将十六十八醇、白凡士林和液状石蜡加入油相罐中,于83±5℃搅拌20-30min,备用;
3)制备乳膏:将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中,在乳化罐内真空度为0.03±0.02Mpa的条件下搅拌20-30min,然后均质10-25 min,将温度降至67±5℃,加入由适量二甲基亚砜溶解的丙酸氯倍他索;搅拌降温至50±5℃,加入剩余量二甲基亚砜溶解的酮康唑,均质搅拌15-25min,降温至40±5℃,然后加入香精,继续搅拌20-50分钟,灌封即得。
2.如权利要求1所述的复方酮康唑乳膏的制备方法,其特征在于,制备10g乳膏所用原料的用量为:酮康唑0.1g、丙酸氯倍他索2.5mg、硫酸新霉素5万单位、十六十八醇1.27g、白凡士林666.7mg、液状石蜡333.3mg、匀染剂O 166.7mg、吸湿剂466.7mg、防腐剂20mg、二甲基亚砜186.7mg、香精5mg,余量为纯化水。
3.如权利要求1或2所述的复方酮康唑乳膏的制备方法,其特征在于,所述吸湿剂为甘油、聚山梨酯80或丙二醇中的一种或多种。
4.如权利要求1或2所述的复方酮康唑乳膏的制备方法,其特征在于,所述防腐剂为羟苯乙酯、山梨酸、苯甲酸钠、溴苄烷铵或醋酸洗必泰中的一种。
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 462000 No. 6 Renmin Middle Road, Zhengzhou, Henan, Xinzheng Applicant after: Suicheng Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 462000 No. 6 Renmin Middle Road, Zhengzhou, Henan, Xinzheng Applicant before: Tianjin Pharmaceutical Group Xinzheng Co., Ltd. |
|
COR | Change of bibliographic data | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |