CN103429573B - 顺式-烷氧基取代的螺环1h-吡咯烷-2,4-二酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
制备顺式-烷氧基取代的螺环1H-吡咯烷-2，4-二酮衍生物及其碱金属盐和碱土金属盐的方法。
Description
本发明涉及制备顺式-烷氧基取代的螺环1H-吡咯烷-2，4-二酮衍生物及其碱金属盐和碱土金属盐的方法。
已知具有杀螨、杀昆虫和除草作用的通式(I)的烷氧基取代的螺环1H-吡咯烷-2，4-二酮衍生物：EP-A596298、WO95/20572、WO95/26954、WO95/20572、EP-A668267、WO96/25395、WO96/35664、WO97/01535、WO97/02243、WO97/36868、WO98/05638、WO99/43649、WO99/48869、WO99/55673、WO01/74770、WO01/96333、WO03/035643、WO04/007448、WO04/065366、WO04/111042、WO05/066125、WO05/049569、WO05/044796、WO05/092897、WO06/056282、WO06/056281、WO06/029799、WO07/096058、WO08/067910、WO08/138551、WO10/102758。
通常由相应的式(顺式-II)的顺式取代的乙内酰脲起始来制备这类化合物。
在式(I)、(II)和(顺式-II)中，
V、W、X、Y和Z彼此独立地代表氢、烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
A代表C1-C6烷基，
G代表氢(a)或代表以下基团之一
其中
L代表氧或硫，
R1各自代表任选被卤素取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基-C1-C8烷基或多C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或代表任选被卤素、C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基取代的C3-C8-环烷基，在所述环烷基中任选地一个或两个不直接相邻的亚甲基基团被氧和/或硫替代，代表任选被卤素-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6卤代烷基-、C1-C6卤代烷氧基-、C1-C6烷硫基-或C1-C6-烷基磺酰基取代的苯，或代表噻吩基，
R2各自代表任选被卤素取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C1-C8烷氧基-C2-C8烷基或多C1-C8烷氧基-C2-C8烷基，代表任选被卤素-、C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基取代的C3-C8环烷基，或各自代表任选被卤素-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代的苯基或苄基。
已知特别是所述式(I)的顺式取代化合物具有生物学有利特性(活性、毒理学谱)(WO2004/007448)。因此，对作为起始原料的所述式(顺式-II)的顺式取代的乙内酰脲需求增加。
然而，由于制备方法，通常以顺式/反式异构体混合物的形式获得已知的式(II)化合物。
还已知(WO2002/02532)，由式(II)的异构体混合物，所需的顺式异构体(顺式-II)可通过将该异构体混合物与氨水搅拌而高纯度地获得，这显然形成了式(III)的铵盐。由于顺式盐(顺式-III)的溶解性显著低于反式盐(反式-III)，所述盐(顺式-III)或乙内酰脲(顺式-II)可通过过滤高纯度地分离。
然而，该方法具有许多缺陷：需要大量的氨水(多倍摩尔过量)；氨水的使用导致废水中的氮负荷急剧增加，这是不希望的并且可能需要昂贵的废水后处理；氨水的碱强度不足以之后在对于工业规模生产可接受的温度和压力条件下水解乙内酰脲，以致不可对(顺式-III)进行直接的进一步加工。
因此，仍需要用于分离式(II)化合物的异构体的方法，该方法更简易、更好地以工业规模实现并且更加环境友好。
我们现已发现一种新的分离式(顺式-II)的顺式乙内酰脲的方法，该方法特征在于，将式(II)的异构体混合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液搅拌，然后分离顺式异构体。
根据所选择的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物以及分离条件(温度、用水洗涤固体)，得到了化合物(顺式-II)、相应的盐(顺式-IV)或(顺式-II)和(顺式-IV)的混合物。
本发明还提供新的式(顺式-IV)和(反式-IV)的碱金属盐和碱土金属盐，其具有非常不同的水中溶解性并且凭借这些特性，使得可分离(顺式-IV)和/或(顺式-II)。式(顺式-IV)和(反式-IV)的化合物还可以相应的水合物存在，这也构成本发明主题的一部分。
这里，在式(IV)中，
A代表C1-C6烷基，
M代表碱金属阳离子或碱土金属阳离子
且
n如果M为碱金属阳离子，则代表1
或
如果M为碱土金属阳离子，则代表2。
其他可能的式(IV)化合物的内消旋结构意欲包括在该式中。
优选地，
A代表C1-C4烷基，
M代表碱金属阳离子
和
n代表1。
特别优选地，
A代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基(极特别优选甲基)，
M代表Li+、Na+或K+
和
n代表1。
在上式给出的符号定义中，使用了通常代表以下取代基的统称：
烷基：具有1至6个碳原子的饱和、直链或支链的烃基团，例如C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
以上给出的一般或优选的基团定义或说明可按需要彼此结合，即，包括各个范围和优选范围之间的结合。其既适用于最终产物，也相应地适用于前体和中间体。
饱和或不饱和的烃基团(例如烷基或烯基)各自可以为直连或支链(只要可能的话)，包括在与杂原子结合中，例如在烷氧基中。
任选取代的基团可以为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可以相同或不同。
除了制备实施例中提及的化合物外，可特别提及以下式(顺式-IV)的化合物：
表1
| A | M | n |
| C2H5 | Li+ | 1 |
| C2H5 | Na+ | 1 |
| C2H5 | K+ | 1 |
| C2H5 | Rb+ | 1 |
| C2H5 | Be2+ | 2 |
| C2H5 | Mg2+ | 2 |
| C2H5 | Ca2+ | 2 |
| C2H5 | Sr2+ | 2 |
| C2H5 | Ba2+ | 2 |
| C3H7 | Na+ | 1 |
| C3H7 | K+ | 1 |
| iC3H7 | Na+ | 1 |
| iC3H7 | K+ | 1 |
| C4H9 | Na+ | 1 |
| C4H9 | K+ | 1 |
| iC4H9 | Na+ | 1 |
| iC4H9 | K+ | 1 |
作为本发明方法的起始原料所需的式(II)化合物是已知的并且可通过已知方法(Strecker合成；Bucherer-Bergs反应)制备。
式(顺式-IV)或(顺式-II)的化合物通过将式(II)的乙内酰脲与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物在稀释剂中反应然后移除式(顺式-IV)或(顺式-II)的化合物而获得，
其中
A具有上文给出的含义。
本发明方法中使用的稀释剂为水。
用于实施本发明方法的合适的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物为所有已知的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。优选的是使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化铷、氢氧化钙或氢氧化钡。特别优选的是氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。极特别优选的是氢氧化钠和氢氧化钾。
当实施本发明的方法时，通常使用的式(II)的乙内酰脲与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的摩尔比例为使得碱金属氢氧化物的摩尔量相当于异构体混合物(II)中(顺式-II)的摩尔比例，或使得碱土金属氢氧化物的摩尔量为异构体混合物(II)中(顺式-II)的摩尔比例的一半。然而，还可以使用较大过量(最高达2摩尔)的一种或另一种组分。
当实施本发明方法时，反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，所述方法在0℃至100℃、优选10℃至90℃的温度下实施。
本发明的方法通常在大气压力下进行。
本发明方法的实施和本发明化合物的制备示于以下实施例中，但不受其限制。
制备实施例
实施例1(使用LiOH)
将由19.84g(0.1mol)化合物(II，A＝Me；纯度为99.9％；异构体比例为顺式/反式＝75∶25)和1.857g(0.076mol)LiOH(纯度为98％)在48ml水中的溶液组成的悬浮液在80℃下搅拌30分钟。然后冷却该混合物至室温，抽滤出固体，用10ml水洗涤并且干燥。得到了9.23g顺式/反式异构体比例为99.9∶0.1的化合物(II)。
化合物(顺式-II)的IR光谱示于图1中。
强带：1767cm-1，1709cm-1，1407cm-1，1276cm-1，1233cm-1，1203cm-1，1087cm-1，1067cm-1，836cm-1，815cm-1，771cm-1，682cm-1，642cm-1，602cm-1。
实施例2(使用NaOH)
将由19.84g(0.1mol)化合物(II，A＝Me；纯度为99.9％；异构体比例为顺式/反式＝75∶25)和3.04g(0.076mol)NaOH在48ml水中溶液组成的悬浮液在80℃下搅拌30分钟。然后冷却该混合物至室温并且再搅拌30分钟，抽滤出固体，用10ml水洗涤并且干燥。得到了12.26g固体，其顺式/反式的异构体比例为95.0∶5.0且含水量为0.6重量％。
离子色谱法示出了钠含量为7.07重量％(理论值：10.4％)；即，该产物主要是(顺式-II)和(顺式-IV)的混合物。
所述产物的IR光谱示于图2中。
以下带为钠盐(顺式-IV，M＝Na，n＝1)的特征带：
1687cm-1，1573cm-1，1386cm-1，1334cm-1，1295cm-1，1090cm-1，793cm-1。
实施例3(使用NaOH)
将100g化合物II(其中A＝Me)的粗的顺式/反式混合物(包含作为主要组分的66.9重量％顺式异构体和22.6重量％反式异构体)与342g浓度为4％的氢氧化钠水溶液一起加热至80℃。从约70℃开始，形成澄清溶液。在随后冷却该溶液时，在约45℃时开始自发结晶。将晶体悬浮液继续冷却至约20℃。抽滤出结晶固体，分别用50ml水洗涤两次并且干燥。得到了43.5g固体，其中化合物II和IV(M＝Na)的含量共计相当于91.0重量％的II，顺式/反式的异构体比例为97.5∶2.5。
实施例4(使用NaOH)
将100g化合物II(其中A＝Me)的粗的顺式/反式混合物(包含作为主要组分的66.9重量％顺式异构体和22.6重量％反式异构体)与452g浓度为6％的氢氧化钠水溶液一起加热至80℃。从约60℃开始，形成澄清溶液。在随后冷却该溶液时，在约50℃时开始自发结晶。将晶体悬浮液继续冷却至约20℃。抽滤出结晶固体，分别用75ml水洗涤两次并且干燥。得到了80.4g固体，其中化合物II和IV(M＝Na)的含量共计相当于87.3重量％的II，顺式/反式的异构体比例为97.5∶2.5。
实施例5(使用NaOH)
将100g化合物II(其中A＝Me)的粗的顺式/反式混合物(包含作为主要组分的66.9重量％顺式异构体和22.6重量％反式异构体)与484g浓度为7％的氢氧化钠水溶液一起加热至80℃。从约70℃开始，形成澄清溶液。在随后冷却该溶液时，在约50℃时开始自发结晶。将晶体悬浮液继续冷却至约20℃。抽滤出结晶固体，用150ml水洗涤并且干燥。得到了76.4g固体，其中化合物II和IV(M＝Na)的含量共计相当于90.6重量％的II，顺式/反式的异构体比例为96.9∶3.1。
实施例6(使用KOH)
将由19.84g(0.1mol)化合物(II，A＝Me；纯度为99.9％；异构体比例为顺式/反式＝75∶25)和5.016g(0.076mol)KOH(纯度为85％)在48ml水中的溶液组成的悬浮液在80℃下搅拌30分钟。然后冷却该混合物至室温并且再搅拌30分钟，抽滤出固体，用10ml水洗涤并且干燥。得到了7.86g固体，其顺式/反式的异构体比例为98.3∶1.7且含水量为10.28重量％。
离子色谱法示出了钾含量为8.7％重量％(理论值：16.55％)；即，该产物主要为(顺式-II)和(顺式-IV)的混合物。
所述产物的IR光谱示于图3中。
以下带为钾盐(顺式-IV，M＝K，n＝1)的特征带：
1679cm-1，1576cm-1，1393cm-1，1267cm-1。
实施例7(使用RbOH)
将由19.84g(0.1mol)化合物(II，A＝Me；纯度为99.9％；异构体比例为顺式/反式＝75∶25)和15.73g(0.076mo1)RbOH在40ml水中的溶液(浓度为50％的水溶液)组成的悬浮液在80℃下搅拌30分钟。然后冷却该混合物至室温并且再搅拌30分钟，抽滤出固体，用10ml水洗涤并且干燥。得到了3.63g固体，其顺式/反式的异构体比例为99.3∶0.7且含水量为0.44重量％。
元素分析示出了铷含量为0.17重量％(理论值：30.23％)；即，该产物几乎仅为(顺式-II)。
实施例8(使用CsOH)
将由19.84g(0.1mol)化合物(II，A＝Me；纯度为99.9％；异构体比例为顺式/反式＝75∶25)和23.02g(0.076mol)CsOH在36ml水中的溶液(浓度为50％的水溶液)组成的悬浮液在80℃下搅拌30分钟。然后冷却该混合物至室温并且再搅拌30分钟，抽滤出固体，用10ml水洗涤并且干燥。得到了3.78g固体，其顺式/反式的异构体比例为99.2∶0.8且含水量为0.11重量％。
元素分析示出了铯含量为0.18重量％(理论值：40.26％)；即，该产物几乎仅为(顺式-II)。
实施例9(使用Ca(OH) 2 )
将由19.84g(0.1mol)化合物(II，A＝Me；纯度为99.9％；异构体比例为顺式/反式＝75∶25)和2.873g(0.038mol)Ca(OH)2在48ml水中的溶液(纯度为98％)组成的悬浮液在80℃下搅拌30分钟。然后再加入15ml水，冷却该混合物至室温并且再搅拌30分钟，抽滤出固体，用10ml水洗涤并且干燥。得到了16.98g固体，其顺式/反式的异构体比例为88∶12且含水量为3.08重量％。
元素分析示出了钙含量为5.7％重量％(理论值：9.2％)；即，该产物主要为(顺式-II)和(顺式-IV)的混合物。
所述产物的IR光谱示于图4中。
以下带为钙盐(顺式-IV，M＝Ca，n＝2)的特征带：
1682cm-1，1583cm-1，1399cm-1，1294cm-1，797cm-1。
实施例10(使用Ba(OH) 2 )
将由19.84g(0.1mol)化合物(II，A＝Me；纯度为99.9％；异构体比例为顺式/反式＝75∶25)和12.358g(0.038mol)Ba(OH)2的八水合物(纯度为97％)在42ml水中溶液组成的悬浮液在80℃下搅拌30分钟。然后再加入15ml水，冷却该混合物至室温并且再搅拌30分钟，抽滤出固体，用10ml水洗涤并且干燥。得到了16.98g固体，其顺式/反式的异构体比例为94.2∶5.8且含水量为10.86％重量％。
元素分析示出了钡含量为14％重量％(理论值：25.83％)；即，该产物主要为(顺式-II)和(顺式-IV)的混合物。
所述产物的IR光谱示于图5中。
以下带为钡盐(顺式-IV，M＝Ba，n＝2)的特征带：
1682cm-1，1573cm-1，1389cm-1，1293cm-1，799cm-1。
Claims (5)
1.分离式(顺式-II)的顺式乙内酰脲的方法，
其中
A代表C1-C6烷基，
其特征在于，将式(II)的异构体混合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液搅拌，然后分离顺式异构体，
其中A具有上述含义。
2.权利要求1的方法，其中A代表C1-C4烷基。
3.权利要求1的方法，其中A代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
4.权利要求1的方法，其中A代表甲基。
5.权利要求1的方法，其特征在于，使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化铷、氢氧化钙或氢氧化钡。
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