CN103420933A

CN103420933A - 一种利奈唑胺的制备方法

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Publication number: CN103420933A
Application number: CN2012101676686A
Authority: CN
Inventors: 王红波; 赵荐飞; 陈见见
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2012-05-26
Filing date: 2012-05-26
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2032-05-26
Also published as: CN103420933B

Abstract

本发明涉及一种利奈唑胺(1)的制备方法，该方法是以3,4-二氟硝基苯为原料，首先与吗啉反应，后经还原、与氯甲酸苄酯反应得到N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，然后再与(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺环合，再经过氨解、乙酰化得到利奈唑胺(1)。

Description

一种利奈唑胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备噁唑烷酮类抗菌剂的新方法。尤其本发明涉及一种制备利奈唑胺的新方法。

背景技术

利奈唑胺，英文名称为Linezolid，化学名称为(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑啉基]甲基}乙酰胺。利奈唑胺的分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，分子量为337.35，其为白色固体，熔点为181.0～183.0℃，其结构式如下所示：

利奈唑胺是第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，是由美国Pharmacia＆Upjhon公司研究开发，2000年4月18日被美国FDA批准上市，商品名为ZYVOX。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，其疗效已经得到临床研究证实。另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，且对甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)等引起的感染也有效，而且毒性很小，使用安全简便。利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂，与其他药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，由于利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导产生耐药性。

目前，利奈唑胺的合成方法主要有以下几条：

1.美国专利US 5688792首先公开了化合物利奈唑胺及其治疗细菌感染的用途。同时该专利也公开了该化合物的制备方法，以3,4-二氟硝基苯为原料，经取代、还原、环化，官能团转换，乙酰化等得到利奈唑胺：

该路线的环化反应需要在-78℃超低温环境和惰性气体保护下使用正丁基锂，不利于工业化生产，并且使用叠氮化钠、高压催化加氢，对合成设备要求较高而且有一定的安全隐患。

J Med Chem.1996,39(3):673-679对上述方法进行改进，采用Gabriel反应、氨解等反应避免了叠氮化钠的使用，反应式如下：

但是，此反应中仍旧使用正丁基锂，对空气和水分的要求较高，且要控制温度在-78℃，这无疑对实验操作增加了难度。同时，在进行Gabriel反应时，由于邻苯二甲酰亚胺的钾盐碱性较强，很容易使噁唑烷酮开环产生杂质。

Bioorg Med Chem Lett,2001,12(6):857对上述方法又进行了改进，用离去性更强的对硝基苯磺酰氯代替甲磺酰氯与羟基成酯，再经氨气氨解，乙酰化得到利奈唑胺,反应式如下：

此方法避免了使用邻苯二甲酰亚胺的钾盐而产生杂质，在操作上可行性较强，但收率偏低，工艺需进一步优化。

2.美国专利US 20060247435公开了以3,4-二氟硝基苯为原料，经取代、还原生成3-氟-4-吗啉苯胺，与(R)-环氧氯丙烷反应，然后与邻苯二甲酰亚胺的钾盐反应，取代化合物中的氯原子，再与羰基二咪唑反应环合，最后氨解、乙酰化得到利奈唑胺，反应式如下：

经过研究发现此方法不成熟，环氧氯丙烷与芳胺的反应收率很难重现，且方法中氯代物与邻苯二甲酰亚胺的钾盐反应困难，收率不高，整个工艺尚需优化。

J Med Chem,2005,48(19):5900把此方法进行了改进，用(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺代替(R)-环氧氯丙烷，成功合成了利奈唑胺，反应式如下：

此方法所用试剂毒性小，后处理简单，但是，第一步反应时间较长，且反应很不彻底，工艺仍需优化。

3.Org Lett，2003，5(7):963报道了一种催化偶合法合成利奈唑胺，以3-氟-4-吗啉苯胺为原料，经亚硝化，溴化亚铜取代，使氨基转化为溴，然后与THP或邻苯二甲酰亚胺保护的恶唑烷酮偶合，最后脱保护，乙酰化得到利奈唑胺，反应式如下：

该路线的偶联反应收率不高，手性原料合成繁琐，使用溴化亚铜等金属试剂，不适宜工业化生产。

4.世界专利WO2007116284公开了以对氯苯甲醛为原料的方法，反应式如下：

该路线总收率偏低，生产成本较高，同样不适宜工业化生产。

5.中国专利CN1772750公开了如下的合成方法：

此方法中需要用到剧毒的光气和易爆的叠氮化钠，路线较长，成本较高，不适合工业化生产。

综上所述，以上所述的合成路线，普遍存在着使用易爆的叠氮化钠、或在无水无氧的超低温环境下使用者正丁基锂、或者高压催化加氢、或者使用剧毒的光气、或者总收率偏低，成本较高的问题，给利奈唑胺的工业化生产带来一定的困难。

发明内容

本发明涉及一种新的利奈唑胺合成方法。发明人在文献报道的基础上对利奈唑胺的合成方法进行了深入的研究，发明了一条全新的合成路线，即3,4-二氟硝基苯为原料，首先与吗啉反应，后经还原、与氯甲酸苄酯反应得到N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，然后再与(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺环合，再经过氨解、乙酰化得到利奈唑胺。此路线不需要在无水无氧超低温条件下使用正丁基锂，也不需要使用剧毒的光气和易爆的叠氮化钠，原料价格低廉易得，工艺过程简单，产品收率较高，克服了传统工艺在工业生产中存在的问题，为利奈唑胺的工业化生产提供了一条优秀的工艺路线，有望成为利奈唑胺工业生产的主要方法。

本发明的合成路线如下：

该方法主要包括以下几个反应：

在有机碱的作用下，3,4-二氟硝基苯和吗啉发生亲核取代反应，生成3-氟-4-吗啉硝基苯：

本反应所用有机弱碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺；反应所用溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合溶剂，优选乙酸乙酯；反应温度为0~50℃，优选20~30℃。

以Pd/C为催化剂，还原3-氟-4-吗啉硝基苯为3-氟-4-吗啉苯胺：

反应所用溶剂为丙酮，还原剂为氢气或甲酸铵，实验发现，使用氢气还原3-氟-4-吗啉硝基苯需要高温高压，存在一定的潜在危险，且反应收率和以甲酸铵为还原剂时的收率相近，以甲酸铵为还原剂反应条件温和易控，收率较高，所以还原剂优选甲酸铵。反应生成的3-氟-4-吗啉苯胺不稳定，容易被氧化而导致颜色变深，杂质增多，所以产物不经纯化直接用于下一步反应。

将未经纯化的3-氟-4-吗啉苯胺与氯甲酸苄酯反应生成N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，反应溶剂为丙酮和水的混合物，缚酸剂为碳酸氢钠，反应温度为0~30℃。

N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺反应环合生成噁唑烷酮化合物2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮：

反应分别选用叔丁醇锂和正丁基锂为反应促进剂，反应所需条件和反应收率列于下表:

Figure 2012101676686100002DEST_PATH_IMAGE001

正丁基锂需要在-78℃的无水无氧环境中使用，反应时间较长，收率为63%，叔丁醇锂可以在室温下使用，反应时间短，收率可达84%，所以优选叔丁醇锂。

反应中叔丁醇锂和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的比例1:1~4:1，实验中发现，增加叔丁醇锂的用量，能够加快反应速度，但叔丁醇锂的量太多，容易导致反应后处理的溶液碱性太强而分解恶唑烷酮生成杂质，考虑到反应时间、收率和成本因素，首选叔丁醇锂和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的比例优选2:1。

本反应采用非质子性强极性的溶剂，如二甲亚砜（DMSO）、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）和四氢呋喃(THF)中的一种或一种以上的混合物，优选THF和DMF的混合溶剂。

实验中发现，该反应的的最佳温度为0~50℃，温度低于0℃，反应速度非常缓慢，反应进行48h后原料转化率不足50%，温度高于50℃，反应速度较快，但是，温度升高容易导致恶唑烷酮的开环，所以，优选反应温度为20~30℃。

以甲醇为溶剂，用水合肼回流水解2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮生成(S)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮，反应中水合肼的用量是2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的10倍，反应式如下：

将水解所得混合物浓缩至干，蒸除甲醇，然后用二氯甲烷溶解，水洗涤，干燥，在三乙胺的存在下用乙酸酐酰化(S)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮，得到利奈唑胺，其中2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟-苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮与三乙胺、乙酸酐的比列为1:2:1.2。

本发明的技术效果在于，以3,4-二氟硝基苯和吗啉为原料，在三乙胺的作用下生成3-氟-4-吗啉硝基苯，反应室温进行，条件温和，原料廉价易得；以Pd/C为催化剂还原3-氟-4-吗啉硝基苯的反应中，选用甲酸铵为还原剂，弃用氢气，避免了高温高压的苛刻条件，减少了反应中的潜在危险；还原得到的3-氟-4-吗啉苯胺不经纯化处理，直接用氯甲酸苄酯酰化得到N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，减少了反应产物的精制过程，简化了操作，提高了反应收率；创造性的采用N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺反应直接合成恶唑烷酮化合物，反应选用叔丁醇锂，弃用正丁基锂，避免了无水无氧和超低温的苛刻反应条件，所得产物用乙酸乙酯萃取、析晶，得到纯度很高的2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟-苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，避免了繁琐的柱分离过程；进一步与水合肼反应，氨解产物无需纯化，直接用乙酸酐酰化得到利奈唑胺。整个工艺突破了传统工艺的局限性，反应条件温和易控，原料廉价易得，操作简单，产品收率较高，有利于产品的的工业化生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1 3-氟-4-吗啉硝基苯的制备

在3L三口瓶中，分别加装机械搅拌和温度计，加入吗啉150g(1.72mol)、三乙胺175g(1.73mol)和乙酸乙酯800mL，室温搅拌均匀，缓慢滴加3,4-二氟硝基苯250g(1.57mol)，40min内滴加完毕，室温搅拌24h，有大量黄色固体生成。TLC显示反应已经完全，将反应混合物倾入2.8L乙酸乙酯中，充分搅拌溶解，溶液分别用水和饱和食盐水洗涤，分液，干燥，过滤，滤液浓缩析晶，得金黄色固体351.3g，收率99.0%。

实施例2 3-氟-4-吗啉苯胺的制备

在3L三口瓶中，分别加装机械搅拌和温度计，加入3-氟-4-吗啉硝基苯100g(0.44mol)、丙酮1L、10%Pd/C3.0g和甲酸铵137.5g(2.18mol)，充分搅拌，升温至50℃，搅拌反应8h，TLC显示反应已经完成，再加入丙酮500mL，搅拌均匀，陈化2h，过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体96g，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

实施例3 N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的制备

在3L三口瓶中，加入未经纯化的3-氟-4-吗啉苯胺96g、丙酮1.8L、水800mL和碳酸氢钠73.9g(0.88mol)，充分搅拌，冰水浴降温至0~5℃，然后缓慢滴加氯甲酸苄酯90.0g(0.53mol)，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌反应过夜。将反应混合物倾入冰水中，析出固体，静置2h，过滤，固体分别用水和乙醇洗涤，干燥，得类白色固体132g，收率91.0%。

实施例4 2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟-苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的制备

2L三口瓶中，分别加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺99g(0.3mol)、N,N-二甲基甲酰胺180mL和四氢呋喃540mL，搅拌溶解后降温至5℃以下，分批加入叔丁醇锂48g(0.6mol)，保温搅拌30分钟，加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺81.2g(0.4mol)，室温搅拌反应24小时。TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=12:1）显示反应基本完全，加入饱和氯化铵溶液600mL，用乙酸乙酯2L×2萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩析晶，得类白色固体107.1g，收率84%。

实施例5 2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟-苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的制备

3L三口瓶中，分别加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺99g(0.3mol)、N,N-二甲基甲酰胺180mL和四氢呋喃540mL，通氮气，搅拌溶解后降温至-78℃，缓慢滴入2M正丁基锂正己烷溶液300mL(含正丁基锂0.6mol)，保温搅拌30分钟，加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺81.2g(0.4mol)，保温-78℃搅拌反应2小时，然后自然升至室温，搅拌反应34小时。TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=12:1）显示反应不能进行完全，加入饱和氯化铵溶液600mL，用乙酸乙酯2L×2萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩析晶，得类白色固体80.3g，收率63%。

实施例6 (S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑啉基]甲基}-乙酰胺(利奈唑胺)的制备

3L三口瓶中，加入2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟-苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮51g(0.12mol)、甲醇1.5L和80%的水和肼75g(1.2mol)，加热60℃反应1小时。TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=12:1）显示反应基本完全，反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷1.8L和水600mL，充分搅拌溶解，分液，有机层用600mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液转入3L三口瓶中，加入三乙胺24.2g(0.24mol)，搅拌降温至0℃，缓慢滴加乙酸酐14.7g(0.144mol)，保温0℃反应1小时，然后升至室温反应1小时。TLC（乙酸乙酯）显示反应基本完全，加入600mL水搅拌、分液，有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得白色固体用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体利奈唑胺36.1g，收率89.1%。

Claims

1.一种制备利奈唑胺的方法，包括下列步骤：

1）在有机碱的作用下，3,4-二氟硝基苯和吗啉发生亲核取代反应，生成3-氟-4-吗啉硝基苯(2)

2）以Pd/C为催化剂，还原3-氟-4-吗啉硝基苯为3-氟-4-吗啉苯胺(3)

3）3-氟-4-吗啉苯胺与氯甲酸苄酯反应生成N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(4)

4）N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺反应环合生成噁唑烷酮化合物2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(5)

5）2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮生成(S)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮用水合肼回流水解，然后乙酰化得到利奈唑胺(1)

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所用的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈，N,N-甲基甲酰胺中的一种或几种混合溶剂，优选乙酸乙酯，反应温度为20~30℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所用的还原剂为氢气和甲酸铵，优选甲酸铵，反应溶剂为丙酮。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所用的缚酸剂为碳酸氢钠，反应溶剂为丙酮和水的混合物，反应温度为0~30℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所用的有机强碱为叔丁醇锂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中叔丁醇锂和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的比例为1:1~4:1，优选2:1。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所用的非质子强极性的溶剂为二甲亚砜（DMSO）、乙腈、丙酮、N,N-甲基甲酰胺（DMF）、N,N-甲基乙酰胺（DMA）和四氢呋喃(THF)中的一种或一种以上的混合物，优选THF和DMF的混合物。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中叔丁醇锂和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的反应温度为0~50℃，优选20~30℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所用的氨解试剂是水合肼，水合肼和化合物5的摩尔比为10:1，所用溶剂甲醇。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所用的酰化试剂为乙酸酐，缚酸剂为三乙胺，乙酸酐、三乙胺和化合物（5）的摩尔比为1.2:2:1。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所用的反应溶剂为二氯甲烷。