CN103408553A - 一种氢***酮酸式盐的精制工艺 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种新的氢***酮酸式盐精制方法。制备步骤如下：a.将氢***酮和稀酸加入反应釜中于30～60℃下搅拌溶解。降温至15～-5℃，搅拌析出大量固体后，加入醇和醚，搅拌析晶0.5～3小时。过滤，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱干燥得氢***酮酸式盐粗品。b.将纯化水加入到精制脱色罐中，升温至30～60℃，加入氢***酮酸式盐粗品，搅拌全溶后加入药用炭，然后加入稀酸，30～60℃保温脱色10-30分钟。过滤，用纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏，5±5℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于干燥得氢***酮酸式盐。

Description

一种氢***酮酸式盐的精制工艺

技术领域：

本发明涉及一种精制工艺，具体为一种氢***酮酸式盐的精制工艺。

背景技术：

氢***酮酸式盐有很多种，其酸即可以为无机酸，也可以为有机酸，例如HCl、HBr、HI、H₂SO4、CH₃COOH、草酸、枸橼酸等等，其中最为常见的为盐酸氢***酮。

盐酸氢***酮化学名为(-)-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基***喃-6-酮盐酸盐，化学结构式为：

盐酸氢***酮是一种阿片类镇痛剂，是***的衍生物，主要作用于μ受体，镇痛效力为***的8倍。在欧洲和北美等国一直以来应用于癌症、术后、产科、神经学相关的重度疼痛的治疗。

目前的专利主要集中在盐酸氢***酮的合成方法上，例如：在美国专利US2654756和US2628962中采用Pd催化得到氢化***，然后用环己酮类化合物在叔丁醇铝或异丙醇铝的作用下氧化得到氢***酮。氢***酮粗品溶解在热乙醇中，然后加入过量的草酸，冷却析晶，过滤干燥，然后再用热的90%的乙醇重结晶，然后加氨水进行碱化。

在US5847142中，以***为原料，在甲醇和二氯甲烷混合溶剂中，在铑催化剂和含磷配体的作用下得到氢***酮的粗品含量只有88%，而且含有3-4%的副产物和8%未反应的***。粗品通过色谱柱分离后仍然只有98%的纯度和56%的收率，色谱柱分离的量只有几克很难实现工业化生产。

US6512117和US6589960报道了在钯催化剂重排后制备盐酸氢***酮，反应只有30%的收率，产品在异丙醇中分散搅拌过滤，抽滤干燥后仍然含有0.7%的8-羟基氢***酮和0.1%二氢***。主要是盐酸氢***酮不溶于异丙醇，尽管搅拌时间很长但是精制效果不好。在上述精制效果不好的情况下，采用了先用亚硫酸氢钠纯化产物的方法，然后在异丙醇中分散搅拌过虑，抽滤干燥产品中还是含有＜0.1%的8-羟基氢***酮和0.25%二氢***。

US5571685中用***酮还原酶从***酮得到氢***酮。英国药典BP、欧洲药典EP对盐酸氢***酮中的A、B、C、D四个进行了严格的规定。而在美国专利US5847142中以***为原料，直接在铂，铑或镍等催化剂的作用下重排得到氢***酮的方法虽然路线最短，但由于重排过程中有较多的副产物，分离纯化困难。美国专利US6512117和US6589960报道用亚硫酸氢钠成钠盐纯化产物的方法，但得到产物的收率并不高，只有41%，且仍然含有0.7%的8-羟基氢***酮（8-hydroxyhydromorphone）。

目前，现有技术中氢***酮酸式盐的精制方法：精制的量非常小，方法较为繁琐（如：色谱柱分离、多次重结晶、），而且精制效果不理想。为得到纯度更高的氢***酮及酸式盐，并简化工艺满足工业生产的需求，本发明提供了一种氢***酮酸式盐的新的精制方法。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种新的氢***酮酸式盐精制方法。该方法能显著提高氢***酮酸式盐原料药产品质量和纯度的精制工艺。制备出符合注射剂在内所用剂型要求的氢***酮酸式盐原料药。本发明操作简单，收率高，易于实现工业化生产。

按照本发明提供的技术方案，一种氢***酮酸式盐的精制方法，制备步骤如下：a.将氢***酮和稀酸加入反应釜中于30～60℃下搅拌溶解。降温至15～-5℃，搅拌析出大量固体后，加入醇和醚，搅拌析晶0.5～3小时。过滤，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱干燥得氢***酮酸式盐粗品。

b.将纯化水加入到精制脱色罐中，升温至30～60℃，加入氢***酮酸式盐粗品，搅拌全溶后加入药用炭，然后加入稀酸，30～60℃保温脱色10-30分钟。过滤，用纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏，5±5℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于干燥得氢***酮酸式盐。

稀酸可以选自无机酸或者有机酸。无机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、亚硫酸、磷酸等中的一种或者多种；有机酸可以选自乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸等中的一种或者多种。

优选稀酸的用量以摩尔计是氢***酮量的0.5～2倍。更优选其用量为以摩尔计是氢***酮量的1倍。

优选反应釜中搅拌溶解的温度为于30～50℃。更优选搅拌溶解温度为40-45℃。

优选溶解后其降温至10～-5℃。更优选降温至5～-5℃。

醇选在乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中的一种或者多种。醚选自脂肪醚或者芳香醚。优选***、甲醚、甲***、正丙醚、苯甲醚、苯***中的一种或者多种。醇和醚的体积比为0.5～4。更优选为1。

优选搅拌析晶0.5～2小时。更优选为1-2小时。最优选1.5-2小时。

优选干燥条件为45±5℃下减压干燥6小时。

其中加入到精制脱色罐中纯化水的用量是氢***酮酸式盐重量的2-6倍。优选2-4倍，更优选2-3倍。

其中药用炭的用量是氢***酮酸式盐重量的0.01～0.05倍。优选0.01-0.03倍。更优选为0.02倍。

其中b操作过程中，脱色使用稀酸的用量是氢***酮酸式盐重量的0.0001～0.0004倍。优选0.0001-0.0003倍。更优选为0.0002倍。

其中b操作过程中，干燥条件为40±5℃下减压干燥8小时。

其中脱色的温度为优选为30～50℃，更优选为40℃。脱色时间优选为10-20分钟，更优选为15分钟。

本发明的优点：

1、本发明的方法中，氢***酮在一种酸性环境下精制，一方面去除杂质，同时由于氢***酮在酸性条件下较稳定，可以避免在精制过程中产生新杂质。同时在成盐酸盐的过程中就是一次精制，避免成盐后再碱化。

2、氢***酮酸式盐的重结晶的收率高达85%以上。

3、氢***酮酸式盐粗品颜色去除明显，一次精制就可以得到白色或类白色产品。

4、工艺简单，所用试剂简单易得，只需经过一次成盐并重结晶的操作，而且经过该方法后，杂质含量明显降低，纯度达到相关质量标准，收率明显提高并达到工业生产需要。

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而非限定本发明的范围。

实施例1

将68.5g氢***酮和270mL盐酸（盐酸（V）:纯化水(V)=2:3）加入成盐反应瓶中，于45℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至5℃，搅拌析出大量固体后，依次加入840ml无水乙醇、1260L无水***，搅拌析晶2小时。过滤，混合试剂（无水乙醇84ml，无水***126ml洗涤滤饼，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱于45℃下减压干燥6小时得盐酸氢***酮粗品70.0g。

将280mL纯化水加入到精制脱色罐中，升温至35℃，然后加入70.0g盐酸氢***酮粗品，搅拌全溶后加入2g药用炭，然后加入约0.15mL的稀盐酸（盐酸（V）:纯化水（V）=1:1）,35℃保温脱色15分钟。过滤，用35g的纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约95g，0℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用70g的95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于40℃减压干燥8小时得盐酸氢***酮63.5g，90.7%。

实施例2

将60.0g氢***酮和200mL稀盐酸（盐酸（V）:纯化水(V)=2:3）加入反应瓶中，于40℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至-5℃，搅拌析出大量固体后，依次加入440ml无水乙醇、440ml无水异丙醚，搅拌析晶1小时。过滤，用混合试剂（无水乙醇40ml、无水异丙醚60ml）洗涤滤饼，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱于42℃下减压干燥6小时得盐酸氢***酮粗品63.5g。

将180mL纯化水加入到精制脱色罐中，升温至40℃，然后加入63.5g盐酸氢***酮粗品，搅拌全溶后加入1.5g药用炭，然后加入约0.10mL的稀盐酸（盐酸（V）:纯化水（V）=1:1），40℃保温脱色15分钟。过滤，用60.0g纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩84.0g，0℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用72.0g的95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得盐酸氢***酮56.3g，收率为88.7%。

实施例3

将70.0g氢***酮和230mL稀氢溴酸（氢溴酸（V）:纯化水(V)=2:3）加入成盐反应瓶中，于45℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至10℃，搅拌析出大量固体后，依次加入840ml无水乙醇、840ml无***，搅拌析晶1.5小时。过滤，用混合试剂（无水乙醇70ml、无水***210ml）洗涤滤饼，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱于45℃下减压干燥6小时得氢溴酸氢***酮粗品72.0g。

将280mL纯化水加入到精制脱色罐中，升温至40℃，然后加入72g氢溴酸氢***酮粗品，搅拌全溶后加入1.5g药用炭，然后加入约0.20mL的稀氢溴酸（氢溴酸（V）:纯化水（V）=1:2）,40℃保温脱色15分钟。过滤，用72g纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩108g，0℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用105g的95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得氢溴酸氢***酮64.1g。收率为89.0%。

实施例4

将66.0g氢***酮和215mL稀乙酸（乙酸（V）:纯化水(V)=2:1）加入反应瓶中，于40℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至-5℃，搅拌析出大量固体后，依次加入420ml无水乙醇、420ml无水***，搅拌析晶0.5小时。过滤，用混合试剂（无水甲醇40ml、无水***40ml）洗涤滤饼，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱于44℃下减压干燥6小时得乙酸氢***酮粗品67.5g。

将160mL纯化水加入到精制脱色罐中，升温至40℃，然后加入67.5g乙酸氢***酮粗品，搅拌全溶后加入1.2g药用炭，然后加入约0.15mL的稀乙酸（乙酸（V）:纯化水（V）=1:1），40℃保温脱色15分钟。过滤，用55.0g纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩101g，0℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用65.0g的95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得乙酸氢***酮58.5g，收率86.7%。

Claims (9)

1.一种氢***酮酸式盐的精制方法，其特征在于包含以下步骤：

a将氢***酮和稀酸加入反应釜中于30～60℃下搅拌溶解，降温至15～-5℃以下，搅拌析出大量固体后，加入醇和醚，搅拌析晶0.5～3小时，过滤，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱干燥得得氢***酮酸式盐粗品；

b将纯化水加入到精制脱色罐中，升温至30～60℃，加入氢***酮酸式盐粗品，搅拌全溶后加入药用炭，然后加入稀酸，30～60℃保温脱色10～30分钟，过滤，用纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏，5±5℃冷藏析晶8小时以上，过滤，用95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于干燥得氢***酮酸式盐。

2.根据权利要求1所述的方法，a操作过程中，其中酸的用量以摩尔计是氢***酮量的0.5～2倍，稀酸可以选自无机酸或者有机酸，无机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、亚硫酸、磷酸等中的一种或者多种；有机酸可以选自乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸等中的一种或者多种。

3.根据权利要求1所述的方法，a操作过程中，降温至15～-5℃析出大量固体后加入醇和醚。

4.根据权利要求1所述的方法，a操作过程中，加入醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中的一种或者多种。醚选自脂肪醚或者芳香醚，优选***、甲醚、甲***、正丙醚、苯甲醚、苯***中的一种或者多种，醇和醚的比例为0.5～4。

5.根据权利要求1所述的方法，a操作过程中，干燥条件为45±5℃下减压干燥6小时。

6.根据权利要求1所述的方法，b操作过程中，其中纯化水的用量是氢***酮酸式盐量的2-6倍。

7.根据权利要求1所述的方法，b操作过程中，其中药用炭的用量是氢***酮量酸式盐的0.01～0.05倍。

8.根据权利要求1所述的方法，b操作过程中，其中稀酸的用量是氢***酮酸式盐量的0.0001～0.0004倍。

9.根据权利要求1所述的方法，b操作过程中，干燥条件为40±5℃下减压干燥8小时。