CN103408553A - 一种氢***酮酸式盐的精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种新的氢***酮酸式盐精制方法。制备步骤如下:a.将氢***酮和稀酸加入反应釜中于30~60℃下搅拌溶解。降温至15~-5℃,搅拌析出大量固体后,加入醇和醚,搅拌析晶0.5~3小时。过滤,洗至滤液pH=6~7,放入烘箱干燥得氢***酮酸式盐粗品。b.将纯化水加入到精制脱色罐中,升温至30~60℃,加入氢***酮酸式盐粗品,搅拌全溶后加入药用炭,然后加入稀酸,30~60℃保温脱色10-30分钟。过滤,用纯化水洗涤滤饼,合并洗、滤液减压蒸馏,5±5℃冷藏析晶8小时以上。过滤,用95%乙醇洗涤滤饼,放入烘箱于干燥得氢***酮酸式盐。
Description
技术领域:
本发明涉及一种精制工艺,具体为一种氢***酮酸式盐的精制工艺。
背景技术:
氢***酮酸式盐有很多种,其酸即可以为无机酸,也可以为有机酸,例如HCl、HBr、HI、H2SO4、CH3COOH、草酸、枸橼酸等等,其中最为常见的为盐酸氢***酮。
盐酸氢***酮化学名为(-)-4,5α-环氧-3-羟基-17-甲基***喃-6-酮盐酸盐,化学结构式为:
盐酸氢***酮是一种阿片类镇痛剂,是***的衍生物,主要作用于μ受体,镇痛效力为***的8倍。在欧洲和北美等国一直以来应用于癌症、术后、产科、神经学相关的重度疼痛的治疗。
目前的专利主要集中在盐酸氢***酮的合成方法上,例如:在美国专利US2654756和US2628962中采用Pd催化得到氢化***,然后用环己酮类化合物在叔丁醇铝或异丙醇铝的作用下氧化得到氢***酮。氢***酮粗品溶解在热乙醇中,然后加入过量的草酸,冷却析晶,过滤干燥,然后再用热的90%的乙醇重结晶,然后加氨水进行碱化。
在US5847142中,以***为原料,在甲醇和二氯甲烷混合溶剂中,在铑催化剂和含磷配体的作用下得到氢***酮的粗品含量只有88%,而且含有3-4%的副产物和8%未反应的***。粗品通过色谱柱分离后仍然只有98%的纯度和56%的收率,色谱柱分离的量只有几克很难实现工业化生产。
US6512117和US6589960报道了在钯催化剂重排后制备盐酸氢***酮,反应只有30%的收率,产品在异丙醇中分散搅拌过滤,抽滤干燥后仍然含有0.7%的8-羟基氢***酮和0.1%二氢***。主要是盐酸氢***酮不溶于异丙醇,尽管搅拌时间很长但是精制效果不好。在上述精制效果不好的情况下,采用了先用亚硫酸氢钠纯化产物的方法,然后在异丙醇中分散搅拌过虑,抽滤干燥产品中还是含有<0.1%的8-羟基氢***酮和0.25%二氢***。
US5571685中用***酮还原酶从***酮得到氢***酮。英国药典BP、欧洲药典EP对盐酸氢***酮中的A、B、C、D四个进行了严格的规定。而在美国专利US5847142中以***为原料,直接在铂,铑或镍等催化剂的作用下重排得到氢***酮的方法虽然路线最短,但由于重排过程中有较多的副产物,分离纯化困难。美国专利US6512117和US6589960报道用亚硫酸氢钠成钠盐纯化产物的方法,但得到产物的收率并不高,只有41%,且仍然含有0.7%的8-羟基氢***酮(8-hydroxyhydromorphone)。
目前,现有技术中氢***酮酸式盐的精制方法:精制的量非常小,方法较为繁琐(如:色谱柱分离、多次重结晶、),而且精制效果不理想。为得到纯度更高的氢***酮及酸式盐,并简化工艺满足工业生产的需求,本发明提供了一种氢***酮酸式盐的新的精制方法。
发明内容:
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种新的氢***酮酸式盐精制方法。该方法能显著提高氢***酮酸式盐原料药产品质量和纯度的精制工艺。制备出符合注射剂在内所用剂型要求的氢***酮酸式盐原料药。本发明操作简单,收率高,易于实现工业化生产。
按照本发明提供的技术方案,一种氢***酮酸式盐的精制方法,制备步骤如下:a.将氢***酮和稀酸加入反应釜中于30~60℃下搅拌溶解。降温至15~-5℃,搅拌析出大量固体后,加入醇和醚,搅拌析晶0.5~3小时。过滤,洗至滤液pH=6~7,放入烘箱干燥得氢***酮酸式盐粗品。
b.将纯化水加入到精制脱色罐中,升温至30~60℃,加入氢***酮酸式盐粗品,搅拌全溶后加入药用炭,然后加入稀酸,30~60℃保温脱色10-30分钟。过滤,用纯化水洗涤滤饼,合并洗、滤液减压蒸馏,5±5℃冷藏析晶8小时以上。过滤,用95%乙醇洗涤滤饼,放入烘箱于干燥得氢***酮酸式盐。
稀酸可以选自无机酸或者有机酸。无机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、亚硫酸、磷酸等中的一种或者多种;有机酸可以选自乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸等中的一种或者多种。
优选稀酸的用量以摩尔计是氢***酮量的0.5~2倍。更优选其用量为以摩尔计是氢***酮量的1倍。
优选反应釜中搅拌溶解的温度为于30~50℃。更优选搅拌溶解温度为40-45℃。
优选溶解后其降温至10~-5℃。更优选降温至5~-5℃。
醇选在乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中的一种或者多种。醚选自脂肪醚或者芳香醚。优选***、甲醚、甲***、正丙醚、苯甲醚、苯***中的一种或者多种。醇和醚的体积比为0.5~4。更优选为1。
优选搅拌析晶0.5~2小时。更优选为1-2小时。最优选1.5-2小时。
优选干燥条件为45±5℃下减压干燥6小时。
其中加入到精制脱色罐中纯化水的用量是氢***酮酸式盐重量的2-6倍。优选2-4倍,更优选2-3倍。
其中药用炭的用量是氢***酮酸式盐重量的0.01~0.05倍。优选0.01-0.03倍。更优选为0.02倍。
其中b操作过程中,脱色使用稀酸的用量是氢***酮酸式盐重量的0.0001~0.0004倍。优选0.0001-0.0003倍。更优选为0.0002倍。
其中b操作过程中,干燥条件为40±5℃下减压干燥8小时。
其中脱色的温度为优选为30~50℃,更优选为40℃。脱色时间优选为10-20分钟,更优选为15分钟。
本发明的优点:
1、本发明的方法中,氢***酮在一种酸性环境下精制,一方面去除杂质,同时由于氢***酮在酸性条件下较稳定,可以避免在精制过程中产生新杂质。同时在成盐酸盐的过程中就是一次精制,避免成盐后再碱化。
2、氢***酮酸式盐的重结晶的收率高达85%以上。
3、氢***酮酸式盐粗品颜色去除明显,一次精制就可以得到白色或类白色产品。
4、工艺简单,所用试剂简单易得,只需经过一次成盐并重结晶的操作,而且经过该方法后,杂质含量明显降低,纯度达到相关质量标准,收率明显提高并达到工业生产需要。
具体实施方式:
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。应当理解,这些实施例仅用于说明本发明而非限定本发明的范围。
实施例1
将68.5g氢***酮和270mL盐酸(盐酸(V):纯化水(V)=2:3)加入成盐反应瓶中,于45℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至5℃,搅拌析出大量固体后,依次加入840ml无水乙醇、1260L无水***,搅拌析晶2小时。过滤,混合试剂(无水乙醇84ml,无水***126ml洗涤滤饼,洗至滤液pH=6~7,放入烘箱于45℃下减压干燥6小时得盐酸氢***酮粗品70.0g。
将280mL纯化水加入到精制脱色罐中,升温至35℃,然后加入70.0g盐酸氢***酮粗品,搅拌全溶后加入2g药用炭,然后加入约0.15mL的稀盐酸(盐酸(V):纯化水(V)=1:1),35℃保温脱色15分钟。过滤,用35g的纯化水洗涤滤饼,合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约95g,0℃冷藏析晶8小时以上。过滤,用70g的95%乙醇洗涤滤饼,放入烘箱于40℃减压干燥8小时得盐酸氢***酮63.5g,90.7%。
实施例2
将60.0g氢***酮和200mL稀盐酸(盐酸(V):纯化水(V)=2:3)加入反应瓶中,于40℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至-5℃,搅拌析出大量固体后,依次加入440ml无水乙醇、440ml无水异丙醚,搅拌析晶1小时。过滤,用混合试剂(无水乙醇40ml、无水异丙醚60ml)洗涤滤饼,洗至滤液pH=6~7,放入烘箱于42℃下减压干燥6小时得盐酸氢***酮粗品63.5g。
将180mL纯化水加入到精制脱色罐中,升温至40℃,然后加入63.5g盐酸氢***酮粗品,搅拌全溶后加入1.5g药用炭,然后加入约0.10mL的稀盐酸(盐酸(V):纯化水(V)=1:1),40℃保温脱色15分钟。过滤,用60.0g纯化水洗涤滤饼,合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩84.0g,0℃冷藏析晶8小时以上。过滤,用72.0g的95%乙醇洗涤滤饼,放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得盐酸氢***酮56.3g,收率为88.7%。
实施例3
将70.0g氢***酮和230mL稀氢溴酸(氢溴酸(V):纯化水(V)=2:3)加入成盐反应瓶中,于45℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至10℃,搅拌析出大量固体后,依次加入840ml无水乙醇、840ml无***,搅拌析晶1.5小时。过滤,用混合试剂(无水乙醇70ml、无水***210ml)洗涤滤饼,洗至滤液pH=6~7,放入烘箱于45℃下减压干燥6小时得氢溴酸氢***酮粗品72.0g。
将280mL纯化水加入到精制脱色罐中,升温至40℃,然后加入72g氢溴酸氢***酮粗品,搅拌全溶后加入1.5g药用炭,然后加入约0.20mL的稀氢溴酸(氢溴酸(V):纯化水(V)=1:2),40℃保温脱色15分钟。过滤,用72g纯化水洗涤滤饼,合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩108g,0℃冷藏析晶8小时以上。过滤,用105g的95%乙醇洗涤滤饼,放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得氢溴酸氢***酮64.1g。收率为89.0%。
实施例4
将66.0g氢***酮和215mL稀乙酸(乙酸(V):纯化水(V)=2:1)加入反应瓶中,于40℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至-5℃,搅拌析出大量固体后,依次加入420ml无水乙醇、420ml无水***,搅拌析晶0.5小时。过滤,用混合试剂(无水甲醇40ml、无水***40ml)洗涤滤饼,洗至滤液pH=6~7,放入烘箱于44℃下减压干燥6小时得乙酸氢***酮粗品67.5g。
将160mL纯化水加入到精制脱色罐中,升温至40℃,然后加入67.5g乙酸氢***酮粗品,搅拌全溶后加入1.2g药用炭,然后加入约0.15mL的稀乙酸(乙酸(V):纯化水(V)=1:1),40℃保温脱色15分钟。过滤,用55.0g纯化水洗涤滤饼,合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩101g,0℃冷藏析晶8小时以上。过滤,用65.0g的95%乙醇洗涤滤饼,放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得乙酸氢***酮58.5g,收率86.7%。
Claims (9)
1.一种氢***酮酸式盐的精制方法,其特征在于包含以下步骤:
a将氢***酮和稀酸加入反应釜中于30~60℃下搅拌溶解,降温至15~-5℃以下,搅拌析出大量固体后,加入醇和醚,搅拌析晶0.5~3小时,过滤,洗至滤液pH=6~7,放入烘箱干燥得得氢***酮酸式盐粗品;
b将纯化水加入到精制脱色罐中,升温至30~60℃,加入氢***酮酸式盐粗品,搅拌全溶后加入药用炭,然后加入稀酸,30~60℃保温脱色10~30分钟,过滤,用纯化水洗涤滤饼,合并洗、滤液减压蒸馏,5±5℃冷藏析晶8小时以上,过滤,用95%乙醇洗涤滤饼,放入烘箱于干燥得氢***酮酸式盐。
2.根据权利要求1所述的方法,a操作过程中,其中酸的用量以摩尔计是氢***酮量的0.5~2倍,稀酸可以选自无机酸或者有机酸,无机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、亚硫酸、磷酸等中的一种或者多种;有机酸可以选自乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸等中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的方法,a操作过程中,降温至15~-5℃析出大量固体后加入醇和醚。
4.根据权利要求1所述的方法,a操作过程中,加入醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中的一种或者多种。醚选自脂肪醚或者芳香醚,优选***、甲醚、甲***、正丙醚、苯甲醚、苯***中的一种或者多种,醇和醚的比例为0.5~4。
5.根据权利要求1所述的方法,a操作过程中,干燥条件为45±5℃下减压干燥6小时。
6.根据权利要求1所述的方法,b操作过程中,其中纯化水的用量是氢***酮酸式盐量的2-6倍。
7.根据权利要求1所述的方法,b操作过程中,其中药用炭的用量是氢***酮量酸式盐的0.01~0.05倍。
8.根据权利要求1所述的方法,b操作过程中,其中稀酸的用量是氢***酮酸式盐量的0.0001~0.0004倍。
9.根据权利要求1所述的方法,b操作过程中,干燥条件为40±5℃下减压干燥8小时。
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