CN103408427A

CN103408427A - 一种关于9-芴甲基氯甲酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN103408427A
Application number: CN2013102989752A
Authority: CN
Inventors: 彭学东; 张梅; 赵金召; 庞珍强
Original assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-07-17
Filing date: 2013-07-17
Publication date: 2013-11-27

Abstract

本发明涉及一种制取9-芴甲基氯甲酸酯的方法，特别涉及9-芴甲醇制取9-芴甲基氯甲酸酯的改进方法，包括以下步骤：1)9-芴甲醇、三光气、氯仿、4-二甲氨基吡啶，比例为20g∶46g∶200ml∶18.5g，向反应器中加入氯仿、9-芴甲醇、三光气，搅拌30min；2)冰浴下，滴加4-二甲氨基吡啶的氯仿溶液，反应2～4小时；3)将所述反应器中的反应物过滤得白色固体物、滤液，将滤液减压去溶剂，深冷结晶，有机溶剂洗涤，干燥，得白色9-芴甲基氯甲酸酯固体。反应条件温和，成本低，工艺简单，易于工业化。

Description

一种关于9-芴甲基氯甲酸酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种9-芴甲基氯甲酸酯的制备方法。

背景技术

9-芴甲基氯甲酸酯(Fmoc-Cl)是白色或类白色粉末，熔点60-63℃，作为氨基保护试剂，广泛应用于多肽合成领域，其在酸性条件下的稳定性及碱性条件下的易脱性，对促进生物领域的发展及新药的研发起到极大的辅助作用；Fmoc-Cl作为9-芴甲基叠氮甲酸酯(Fmoc-N₃)及9-芴甲基琥珀酰亚胺碳酸酯(Fmoc-OSu)等氨基保护剂的合成原料，其需求量不断增大。

近几年，很多国内学者、专家在制备9-芴甲基氯甲酸酯方面作出了很大的贡献，如龙康侯等人在期刊化学试剂，1988,10(6)：376中所阐述的，将9-芴甲醇加至光气的甲苯溶液中，光气过量，制得棒状的Fmoc-Cl的晶体。但该方法中使用的光气是剧毒性气体，在使用、运输及贮藏过程中具有很大的危险性，选用的甲苯试剂沸点比较高，难以除去。难以工业化生产。

Stigers，Kimberly D.等人在Journal of Organic Chemistry,12,2000，3858-3860中提出的方法，冰浴下将光气的甲苯溶液滴加到9-芴甲醇的二氯甲烷溶液中，反应72小时。该方法Fmoc-Cl的收率可达到100％，但反应时间过长，溶剂无法回收，且在低温下Fmoc-Cl难以析出，不易于工业化生产。

天津大学的徐艳杰等人采用方法是在冰浴下将吡啶滴加到三光气的四氢呋喃溶液中，再滴加9-芴甲醇的四氢呋喃溶液。该方法缩短了反应时间，且三光气为白色晶体，比较稳定，便于运输、储存。但该方法对温度控制比较严格，且原料反应不完全，对溶剂的含水量要求比较高，析出的晶体中含有杂质。因此这种方法有待改进。

发明内容

本发明的目的在于提出一种合成9-芴甲基氯甲酸酯的方法，以解决现在合成9-芴甲基氯甲酸酯的方法反应不完全，产品难以析晶，且纯度9-芴甲基氯甲酸酯不高的技术问题。

本发明采用以下技术方案解决上述技术问题，达到本发明的目的：

一种合成9-芴甲基氯甲酸酯的方法，包括以下步骤：

1)向反应器中加入有机溶剂、反应物9-芴甲醇、三光气，搅拌30分钟；

2)冰浴下，滴加催化剂的有机溶剂，反应2～4小时；

3)将所述反应器中的反应物过滤得固体物、滤液，将滤液减压去溶剂，深冷结晶，有机溶剂洗涤，干燥，得9-芴甲基氯甲酸酯产品。

所述的步骤1)中，所述有机溶剂是四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺，优选于氯仿。

所述的步骤1)中，反应物9-芴甲醇与三光气的摩尔比为1∶1.1～3，优选为1∶1.5～2。低于这个范围反应不完全，转化率低。高于这个范围杂质生成多。

所述的步骤2)中，所述催化剂为具有亲核性的有机碱。进一步，所述具有亲核性的有机碱是二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上的混合。

所述的步骤2)中的有机溶剂是四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。

所述的步骤2)中反应分两个阶段进行：第一阶段反应温度为-5～5℃，第一阶段反应时间为0.5～1小时；第二阶段反应温度提高到40～60℃，第二阶段反应时间为1～3小时；第一阶段的反应温度低，这种情况下三光气缓慢分解，与反应物9-芴甲醇充分接触，有利于反应的充分。第二阶段提高反应温度，加快反应的速度，提高总效率。

所述的步骤3)中，深冷析晶所用的溶剂为***。

本发明采用安全、经济的溶剂和催化剂合成9-芴甲基氯甲酸酯，所提供的9-芴甲基氯甲酸酯合成方法工艺简单，安全方便，条件温和，收率达到90％以上，且所用的反应溶剂可循环使用，易实现工业化生产。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

取9-芴甲醇19.6、氯仿100ml、三光气46g加到三口瓶中，开启磁力搅拌30分钟，冰浴下，控制温度为-5～5℃，将35ml二异丙基乙基胺溶于100～150ml氯仿滴加到反应瓶中，搅拌1小时后升温至40～60℃，反应2～4小时，将白色固体滤去后，浓缩回收氯仿，得到油状9-芴甲基氯甲酸酯，深冷得到白色晶体，100ml***均分两次洗涤，干燥得到纯度大于98％的9-芴甲基氯甲酸酯23g，熔点为60～64℃，收率为90％。

实施例2

取9-芴甲醇19.6、四氯化碳100ml、三光气46g加到三口瓶中，开启磁力搅拌30分钟，冰浴下，控制温度为-5～5℃，将35ml二异丙基乙基胺溶于100～150ml四氯化碳滴加到反应瓶中，搅拌1小时后升温至50～70℃，反应3～5小时，将白色固体滤去后，浓缩回收四氯化碳，得到油状9-芴甲基氯甲酸酯，深冷得到白色晶体，100ml***均分两次洗涤，干燥得到纯度大于98％的9-芴甲基氯甲酸酯22.5g，熔点为61～64℃，收率为88％。

实施例3

取9-芴甲醇19.6、氯仿100ml、三光气46g加到三口瓶中，开启磁力搅拌30分钟，冰浴下，控制温度为-5～5℃，将18.5g4-二甲氨基吡啶溶于100～150ml氯仿滴加到反应瓶中，搅拌1小时后升温至40～60℃，反应2～4小时，将白色固体滤去后，浓缩回收氯仿，得到油状9-芴甲基氯甲酸酯，深冷得到白色晶体，100ml***均分两次洗涤，干燥得到纯度大于98％的9-芴甲基氯甲酸酯24g，熔点为60～64℃，收率为93％。

Claims

1.本发明具体涉及一种9-芴甲基氯甲酸酯的制备方法，其特征在于以9-芴甲醇为起始原料，在碱性催化剂的作用下与三光气反应生成9-芴甲基氯甲酸酯。

2.如权利要求1中所述的制取9-芴甲基氯甲酸酯的方法，其特征在于所用催化剂为具有亲核性的有机碱。

3.如权利要求2中所述的制取9-芴甲基氯甲酸酯的方法，其特征在于具有亲核性的有机碱是二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上的混合，摩尔当量为1.2～2。

4.如权利要求1中所述的制取9-芴甲基氯甲酸酯的方法，其特征在于所用有机溶剂是四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，优选于氯仿，10～12.5倍量体积。

5.如权利要求1中所述的制取9-芴甲基氯甲酸酯的方法，其特征在于第一阶段反应温度为-5～5℃，反应时间为0.5～1小时；第二阶段反应温度提高到40～60℃，反应时间为2～4小时。

6.如权利要求1中所述的制取9-芴甲基氯甲酸酯的方法，其特征在于反应物9-芴甲醇与三光气的摩尔当量比为1∶1.1～3，优选为1∶1.5～2。

7.如权利要求1中所述的制取9-芴甲基氯甲酸酯的方法，其特征在于深冷析晶所用的溶剂为***。