CN103374047B - 一种高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱(P1)分离纯化方法 - Google Patents
一种高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱(P1)分离纯化方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱分离纯化方法,属于半合成化学制药领域,本发明利用连续色谱分离技术结合膜分离技术从P1脱钴液中得到高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱。采用本方法分离提纯P1得率高,成本低,环保,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于半合成化学制药领域,涉及高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱分离纯化方法。
背景技术
氨基糖苷类化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类,还有依替米星等半合成氨基糖苷类,均属广谱抗生素。
硫酸依替米星(Etimicinsulfate)是我国科研人员自行研制的,拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素,是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
目前,生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号:93112412.3)。其主要步骤为:庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐,生成3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1),经过提取浓缩,浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子,经初步分离得到纯度为90%的P1,然后加入乙醛,在0~5℃冰水浴中用还原剂氢化,得到3,2″,6″,-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C1a(P2),经吸附型大孔树脂分离后得到纯度较高的P2,纯度较高的P2加入1N的氢氧化钠溶液,水解回流48小时,水解液经吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的1-N-乙基庆大霉素C1a(依替米星)溶液,加酸成盐,活性炭脱色,冷冻干燥,即得依替米星盐。
其中3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)是依替米星产品的关键性中间体。因此分离得到较高纯度的3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱对整个依替米星产品的质量的提高意义重大。
3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱的化学结构式:
以上工艺方法,其中分离P1的步骤中,由于在脱钴液中含有大量的结构特征以及性质都比较相似的杂质(3,2″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;3,2″,6″,-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b;″-N-乙酰基庆大霉素C1a;2″,6″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a),并且在层析解析过程中它们之间的极性差比较小。同时目前提纯主要采用的是固定床树脂分离法。该传统分离方法分离得到的P1存在纯度低、生产收率低、水和洗脱剂消耗大、周期长、环保压力大等诸多缺点。因此需要开发高效的分离提纯工艺,以提高产品质量,提倡绿色化学。
发明内容
本发明的目的在于提供一种得到高纯度的3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)的方法。
本发明采用连续色谱分离***组合纳滤膜技术,使3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)能够更有效地得到分离纯化。
本发明是将现有技术中如下步骤::庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐,生成3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1),经过提取浓缩,浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子,得到的P1脱钴液进行进一步纯化实现的。
因此,本发明的分离纯化方法,步骤如下:
步骤a.脱钴液稀释后,上连续色谱柱,分离相关杂质(3,2″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b;″-N-乙酰基庆大霉素C1a;2″,6″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a),得到高纯度的3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)的解析液;
脱钴液稀释是将反应后的脱钴液用氨水稀释,稀释至P1质量浓度控制在1%~9%,稀释液为氨水。
步骤b.解析液使用截留相对分子量为400以下的纳滤膜过滤,操作压力为0.12~0.35Mpa,操作温度为5~40℃,过滤后滤液浓缩至P1质量浓度为5%~15%;
步骤c.浓缩液再用蒸汽加热真空薄膜浓缩,操作条件为真空度0.02~0.15Mpa,操作温度为35~70℃,浓缩至P1质量浓度为15%~35%;
步骤d.浓缩液用喷雾干燥的方法干燥,得固体,ELSD测定3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱纯度≥95%,水分≤5%;
所述利用连续色谱分离技术,P1脱钴液中分离纯化P1中间体,所才用的色谱柱数量是20~30根,树脂为丙烯酸系列、苯乙烯系列、醇酸系列或酚醛系列阳离子树脂,如JK006,732,DK110,D110,DK-1,HD-2或HZD-2等,树脂孔径为30~80目,各区的色谱柱分别采用串联或并联方式连接;洗杂区用去离子水洗涤;解析区采用梯度洗脱或者定量浓度洗脱的方式洗脱,解析溶剂为0.1~1.5M的氨水;再生活化区采用的活化洗涤剂依次用0.2~3.0M的氨水,水交替活化洗涤。
所述纳滤膜材质为醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜和聚乙烯醇,截留分子量为150~400;
所述连续色谱采用用圆盘传送式连续色谱分离***或者模拟移动床式连续色谱分离***,均能达到本发明所要的效果。
根据本发明,其中,所述圆盘传送式连续色谱分离***分离提纯3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1),可以采用以下工艺:
圆盘传送式连续色谱分离***拥有大量的柱(分离)单元,也使得它们能非常有效应用于连续分级生产过程。
根据P1脱钴液中各成分的特性,本发明所选择的树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂颗粒直径在30~80目,均匀度95%以上。
圆盘传送式连续色谱分离***分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区。
1)吸附区:2~5根柱;控制流速,P1脱钴液从2或5号柱进入,1号柱出。
2)洗杂区:3~6根柱;经吸附后,树脂罐转到洗杂区,控制流速,同样为逆向进柱。
3)解析区:7~12根柱;各柱子之间为串、并连接。控制流速,采用不同浓度的氨水乙醇解析,且全部采用正进料。
4)再生清洗区:4~7根柱;控制流速,正、逆向单独进料;洗脱剂回收利用。
其中所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂为30~80目,每个树脂罐填装量为0.12m3,树脂罐尺寸为Φ350×600mm,实际填装比为78%。***总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。进入吸附区的进料量(P1)流速为0.15m3/hr,pH为5~7;吸附后用去离子水洗,流速为1.4m3/hr;解析1所用氨水浓度为0.1~0.3N,流速为0.4m3/hr;解析2所用氨水浓度为0.3~0.6N,流速为0.4m3/hr;再生区各单元再生分别为:水洗1.2m3/hr;2N盐酸1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr;2N氨水1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr。
根据本发明,其中,所述模拟移动床式连续色谱分离***分离提纯3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1),可以采用以下工艺:
根据P1脱钴液中各成分的特性,本发明所选择的树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂颗粒直径在30~80目,均匀度95%以上。
模拟移动床式连续色谱分离***分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区。
1)吸附区:2~5根柱;控制流速,P1脱钴液从2或5号柱进入,1号柱出。
2)洗杂区:3~6根柱;经吸附后,树脂罐转到洗杂区,控制流速,同样为逆向进柱。
3)解析区:7~12根柱;各柱子之间为串、并连接。控制流速,采用不同浓度的氨水乙醇解析,且全部采用正进料。
4)再生清洗区:4~7根柱;控制流速,正、逆向单独进料;洗脱剂回收利用。
所述的模拟移动床式连续色谱分离***一般包括恒流泵、带夹套离子交换柱、控制阀、pH计、温度计。
所述的模拟移动床式连续色谱分离***,需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换,收集洗脱液。
所述的周期性切换是指,通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量,使得各区的第一根柱子处理完全后,同时切换进入下一区,成为下一区的最后一根柱子,执行下一区流程。
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子。
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和,洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉;解析区第一根柱子P1完全被洗脱;再生区第一根柱子树脂完全被再生,能满足下一轮吸附。
本发明的有益效果如下:
1)将固定床工艺的所有步骤都集合在一套工艺***中,是***简单化,并减少工艺管道的布置,***紧凑,可实现自动化控制;占地面积节约80%,厂房高度只需要固定床高度的1/3,同样生产能力的固定资产投资节约30%以上。
2)树脂利用率高,是产品浓度、纯度及收率最优化;本发明工艺与固定床树脂分离工艺比较,其生树脂用量为仅为原来的30%,并且在树脂内部可以比较容易进行正、逆流,可以疏松树脂,。防止其结块。
3)减少化学试剂与水的用量,减少废水的排放;利用此工艺可以对物料进行回套使用,达到循环利用。
4)***采用自控装置,减少劳动负荷。
5)提高生产效率,提高产能,生产周期相对于原固定床树脂分离工艺减少了1/3时间。
附图说明
图1:连续色谱分离纯化P1的流程图
具体实施方式
实施例1:
下面结合图1及实施例进行详细说明:
本发明所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂为30~80目,每个树脂罐填装量为0.12m3,树脂罐尺寸为Φ350×600mm,实际填装比为78%。***总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
圆盘传送式连续色谱分离***分离3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)分以下几个区域:
1)吸附区:1~3单元;
该区域中各个单元树脂罐串联为1组,通过流速控制。原料首先进入3号柱进口,从1号柱出口流出的液体为废液。
2)洗杂区:4~7单元;
经吸附后,各树脂罐需要水洗,位于吸附区后。树脂罐旋转到洗杂区后,夹带在树脂间的料液被水顶出,流出液与吸附区1号柱出口的流出液混合一同进入7号柱单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质,防止料液夹带进入解析区,提高解析液的纯度,并将其水洗液并入到吸附区,再次吸附水洗液中的有效组分,通过取4号柱出口样经检测后确定洗涤效果。
3)解析区:8~15单元;
在该解析区,用连续、梯度洗脱方式,解析区全部采用正进料,分别收集出口解析液,根据工艺方法设计分为如下几个部分:
i8~13号串联进0.1~0.3N氨水,解析液收集主要为P1。
ii14~15号串联进0.3~0.6N氨水,解析液收集主要为3,2″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b;″-N-乙酰基庆大霉素C1a;2″,6″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;庆大霉素C1a。
4)再生清洗区:16~20单元;
该区6个单元均为单独进料,且为逆向或顺向进料,每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中16号为水;17号为盐酸;18号为水;19号为氨水;20号为水。
本实例主要设计参数如下:
吸附区:进料量0.15m3/hr;树脂总量0.1gm3
吸附后水洗1.4m3/hr;
解析区:解析1(0.1~0.3N氨水)0.4m3/hr;解析2(0.3~0.6N氨水)0.5m3/hr;
再生区:各单元再生分别为:水洗1.2m3/hr;2N盐酸1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr;2N氨水1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr。
实施例2:
下面结合图1及实施例进行详细说明:
本发明所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂为30~80目,每个树脂罐填装量为0.12m3,树脂罐尺寸为Φ350×600mm,实际填装比为78%。***总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
模拟移动床式连续色谱分离***分离3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)分以下几个区域:
1)吸附区:1~3单元;
进料液入口和废液出口位于吸附区。该区域中各个单元树脂罐串联为1组,通过流速控制。原料首先进入3号柱进口,从1号柱出口流出的液体为废液。
2)洗杂区:4~7单元;
洗杂剂入口与洗杂液出口位于洗杂区。经吸附后,各树脂罐需要水洗,位于吸附区后。切换到洗杂区后,夹带在树脂间的料液被水顶出,流出液与吸附区1号柱出口的流出液混合一同进入7号柱单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质,防止料液夹带进入解析区,提高解析液的纯度,并将其水洗液并入到吸附区,再次吸附水洗液中的有效组分,通过取4号柱出口样经检测后确定洗涤效果。
3)解析区:8~15单元;
洗脱剂入口与洗脱剂出口位于解析区。在该解析区,用连续、梯度洗脱方式,解析区全部采用正进料,分别收集出口解析液,根据工艺方法设计分为如下几个部分:
i8~13号串联进0.1~0.3N氨水,解析液收集主要为P1。
ii14~15号串联进0.3~0.6N氨水,解析液收集主要为3,2″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;3,2″,6″,-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b;2″-N-乙酰基庆大霉素C1a;2″,6″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;庆大霉素C1a。
4)再生清洗区:16~20单元;
再生剂入口和出口位于再生区。该区6个单元均为单独进料,且为逆向或顺向进料,每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中16号为水;17号为盐酸;18号为水;19号为氨水;20号为水。
模拟移动床***工作温度20℃。将进料液入口、洗脱剂入口、洗脱液出口及废液出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换,收集洗脱液。周期性切换是指通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量,使得各区的第一根柱子处理完全后,切换进入下一区,成为下一区的最后一根柱子,执行下一区流程。
本实例主要设计参数如下:
吸附区:进料量0.15m3/hr;树脂总量0.18m3
吸附后水洗1.4m3/hr;
解析区:解析1(0.1~0.3N氨水)0.4m3/hr;解析2(0.3~0.6N氨水)0.5m3/hr;
再生区:各单元再生分别为:水洗1.2m3/hr;2N盐酸1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr;2N氨水1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr。
在本连续色谱***内,可以做到批内回用,吸附后的水洗可重新回到吸附区,这样就减少吸附时的损失,充分交换料液中的有效组分;在各步试剂再生后的水洗过程中的水可以回用到各在生的试剂中,水和试剂都可以回收利用。运行费用分析:
连续色谱分离***的运行费用主要集中在树脂、酸碱、水这三部分,二主***的电耗量极少。在进料0.5m3/d的情况下,***树脂用量为1.8m3,寿命与固定床一样;
酸碱物料:酸3.2m3/d;液氨3.2T/d;水用量16T/d。
经济效益分析:
①减少树脂用量,减少再生试剂和水的消耗;
树脂用量减少了50%,酸碱用量减少了50%,水用量减少了50%。
②纯度提高;原来的纯度一般在90%左右,现在能达到95%以上。
③连续色谱分离***还将会带来占地面积的减少、操作的简便、生产周期的缩短等诸多益处。
Claims (2)
1.一种高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱的分离纯化方法,其特征在于分离纯化步骤为:
步骤a脱钴液稀释后,上连续色谱柱,分离杂质得到3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱的解析液;脱钴液稀释是将反应后的脱钴液用氨水稀释,稀释至P1质量浓度控制在1%~9%,稀释液为氨水,
步骤b.解析液使用截留相对分子量为400以下的纳滤膜过滤,操作压力为0.12~0.35Mpa,操作温度为5~40℃,过滤后滤液浓缩至3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱质量浓度为5%~15%;
步骤c.浓缩液再用蒸汽加热真空薄膜浓缩,操作条件为真空度.02~0.15Mpa,操作温度为35~70℃,浓缩至3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱质量浓度为15%~35%;
步骤d.浓缩液用喷雾干燥的方法干燥,得高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱;
其中,步骤a上连续色谱柱,圆盘传送式连续色谱分离***拥有大量的柱分离单元,圆盘传送式连续色谱分离***分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区:
1)吸附区:2~5根柱;控制流速,P1脱钴液从2或5号柱进入,1号柱出;
2)洗杂区:3~6根柱;经吸附后,树脂罐转到洗杂区,控制流速,同样为逆向进柱;
3)解析区:7~12根柱;各柱子之间为串、并连接,控制流速,采用不同浓度的氨水乙醇解析,且全部采用正进料;
4)再生清洗区:4~7根柱;控制流速,正、逆向单独进料;洗脱剂回收利用;
其中所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂为30~80目,每个树脂罐填装量为0.12m3,树脂罐尺寸为Ф350×600mm,实际填装比为78%,***总尺寸长×宽×高约为3m×3m×5m,进入吸附区的进料量P1流速为0.15m3/hr,pH为5~7;吸附后用去离子水洗,流速为1.4m3/hr;解析1所用氨水浓度为0.1~0.3N,流速为0.4m3/hr;解析2所用氨水浓度为0.3~0.6N,流速为0.4m3/hr;再生区各单元再生分别为:水洗1.2m3/hr;2N盐酸1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr;2N氨水1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr。
2.权利要求1的分离纯化方法,其特征在于:其中,所述模拟移动床式连续色谱分离***分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区,
1)吸附区:2~5根柱;控制流速,P1脱钴液从2或5号柱进入,1号柱出,
2)洗杂区:3~6根柱;经吸附后,树脂罐转到洗杂区,控制流速,同样为逆向进柱,
3)解析区:7~12根柱;各柱子之间为串、并连接,控制流速,采用不同浓度的氨水乙醇解析,且全部采用正进料,
4)再生清洗区:4~7根柱;控制流速,正、逆向单独进料;洗脱剂回收利用,
所述的模拟移动床式连续色谱分离***,需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换,收集洗脱液,
所述的周期性切换是指,通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量,使得各区的第一根柱子处理完全后,同时切换进入下一区,成为下一区的最后一根柱子,执行下一区流程,
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子,
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和,洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉;解析区第一根柱子P1完全被洗脱;再生区第一根柱子树脂完全被再生,能满足下一轮吸附。
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