CN103374047B - 一种高纯度的3，2″，6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱(P1)分离纯化方法 - Google Patents

一种高纯度的3，2″，6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱(P1)分离纯化方法 Download PDF

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Abstract

一种高纯度的3，2″，6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱分离纯化方法，属于半合成化学制药领域，本发明利用连续色谱分离技术结合膜分离技术从P1脱钴液中得到高纯度3，2″，6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱。采用本方法分离提纯P1得率高，成本低，环保，适于工业化生产。

Description

一种高纯度的3，2″，6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱(P1)分离纯化方法
技术领域
本发明属于半合成化学制药领域，涉及高纯度的3，2″，6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱分离纯化方法。
背景技术
氨基糖苷类化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有依替米星等半合成氨基糖苷类，均属广谱抗生素。
硫酸依替米星(Etimicinsulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
目前，生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号：93112412.3)。其主要步骤为：庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐，生成3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1)，经过提取浓缩，浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子，经初步分离得到纯度为90％的P1，然后加入乙醛，在0～5℃冰水浴中用还原剂氢化，得到3，2″，6″，-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C1a(P2)，经吸附型大孔树脂分离后得到纯度较高的P2，纯度较高的P2加入1N的氢氧化钠溶液，水解回流48小时，水解液经吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的1-N-乙基庆大霉素C1a(依替米星)溶液，加酸成盐，活性炭脱色，冷冻干燥，即得依替米星盐。
其中3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)是依替米星产品的关键性中间体。因此分离得到较高纯度的3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱对整个依替米星产品的质量的提高意义重大。
3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱的化学结构式：
以上工艺方法，其中分离P1的步骤中，由于在脱钴液中含有大量的结构特征以及性质都比较相似的杂质(3，2″-N，N-二乙酰基庆大霉素C1a；3，2″，6″，-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C2b；″-N-乙酰基庆大霉素C1a；2″，6″-N，N-二乙酰基庆大霉素C1a)，并且在层析解析过程中它们之间的极性差比较小。同时目前提纯主要采用的是固定床树脂分离法。该传统分离方法分离得到的P1存在纯度低、生产收率低、水和洗脱剂消耗大、周期长、环保压力大等诸多缺点。因此需要开发高效的分离提纯工艺，以提高产品质量，提倡绿色化学。
发明内容
本发明的目的在于提供一种得到高纯度的3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)的方法。
本发明采用连续色谱分离***组合纳滤膜技术，使3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)能够更有效地得到分离纯化。
本发明是将现有技术中如下步骤：：庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐，生成3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1)，经过提取浓缩，浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子，得到的P1脱钴液进行进一步纯化实现的。
因此，本发明的分离纯化方法，步骤如下：
步骤a.脱钴液稀释后，上连续色谱柱，分离相关杂质(3，2″-N，N-二乙酰基庆大霉素C1a；3，2″，6″-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C2b；″-N-乙酰基庆大霉素C1a；2″，6″-N，N-二乙酰基庆大霉素C1a)，得到高纯度的3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)的解析液；
脱钴液稀释是将反应后的脱钴液用氨水稀释，稀释至P1质量浓度控制在1％～9％，稀释液为氨水。
步骤b.解析液使用截留相对分子量为400以下的纳滤膜过滤，操作压力为0.12～0.35Mpa，操作温度为5～40℃，过滤后滤液浓缩至P1质量浓度为5％～15％；
步骤c.浓缩液再用蒸汽加热真空薄膜浓缩，操作条件为真空度0.02～0.15Mpa，操作温度为35～70℃，浓缩至P1质量浓度为15％～35％；
步骤d.浓缩液用喷雾干燥的方法干燥，得固体，ELSD测定3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱纯度≥95％，水分≤5％；
所述利用连续色谱分离技术，P1脱钴液中分离纯化P1中间体，所才用的色谱柱数量是20～30根，树脂为丙烯酸系列、苯乙烯系列、醇酸系列或酚醛系列阳离子树脂，如JK006，732，DK110，D110，DK-1，HD-2或HZD-2等，树脂孔径为30～80目，各区的色谱柱分别采用串联或并联方式连接；洗杂区用去离子水洗涤；解析区采用梯度洗脱或者定量浓度洗脱的方式洗脱，解析溶剂为0.1～1.5M的氨水；再生活化区采用的活化洗涤剂依次用0.2～3.0M的氨水，水交替活化洗涤。
所述纳滤膜材质为醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜和聚乙烯醇，截留分子量为150～400；
所述连续色谱采用用圆盘传送式连续色谱分离***或者模拟移动床式连续色谱分离***，均能达到本发明所要的效果。
根据本发明，其中，所述圆盘传送式连续色谱分离***分离提纯3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)，可以采用以下工艺：
圆盘传送式连续色谱分离***拥有大量的柱(分离)单元，也使得它们能非常有效应用于连续分级生产过程。
根据P1脱钴液中各成分的特性，本发明所选择的树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂颗粒直径在30～80目，均匀度95％以上。
圆盘传送式连续色谱分离***分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区。
1)吸附区：2～5根柱；控制流速，P1脱钴液从2或5号柱进入，1号柱出。
2)洗杂区：3～6根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，同样为逆向进柱。
3)解析区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，采用不同浓度的氨水乙醇解析，且全部采用正进料。
4)再生清洗区：4～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用。
其中所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂为30～80目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Φ350×600mm，实际填装比为78％。***总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。进入吸附区的进料量(P1)流速为0.15m3/hr，pH为5～7；吸附后用去离子水洗，流速为1.4m3/hr；解析1所用氨水浓度为0.1～0.3N，流速为0.4m3/hr；解析2所用氨水浓度为0.3～0.6N，流速为0.4m3/hr；再生区各单元再生分别为：水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr。
根据本发明，其中，所述模拟移动床式连续色谱分离***分离提纯3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)，可以采用以下工艺：
根据P1脱钴液中各成分的特性，本发明所选择的树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂颗粒直径在30～80目，均匀度95％以上。
模拟移动床式连续色谱分离***分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区。
1)吸附区：2～5根柱；控制流速，P1脱钴液从2或5号柱进入，1号柱出。
2)洗杂区：3～6根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，同样为逆向进柱。
3)解析区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，采用不同浓度的氨水乙醇解析，且全部采用正进料。
4)再生清洗区：4～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用。
所述的模拟移动床式连续色谱分离***一般包括恒流泵、带夹套离子交换柱、控制阀、pH计、温度计。
所述的模拟移动床式连续色谱分离***，需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液。
所述的周期性切换是指，通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，同时切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程。
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子。
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和，洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉；解析区第一根柱子P1完全被洗脱；再生区第一根柱子树脂完全被再生，能满足下一轮吸附。
本发明的有益效果如下：
1)将固定床工艺的所有步骤都集合在一套工艺***中，是***简单化，并减少工艺管道的布置，***紧凑，可实现自动化控制；占地面积节约80％，厂房高度只需要固定床高度的1/3，同样生产能力的固定资产投资节约30％以上。
2)树脂利用率高，是产品浓度、纯度及收率最优化；本发明工艺与固定床树脂分离工艺比较，其生树脂用量为仅为原来的30％，并且在树脂内部可以比较容易进行正、逆流，可以疏松树脂，。防止其结块。
3)减少化学试剂与水的用量，减少废水的排放；利用此工艺可以对物料进行回套使用，达到循环利用。
4)***采用自控装置，减少劳动负荷。
5)提高生产效率，提高产能，生产周期相对于原固定床树脂分离工艺减少了1/3时间。
附图说明
图1：连续色谱分离纯化P1的流程图
具体实施方式
实施例1：
下面结合图1及实施例进行详细说明：
本发明所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂为30～80目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Φ350×600mm，实际填装比为78％。***总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
圆盘传送式连续色谱分离***分离3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)分以下几个区域：
1)吸附区：1～3单元；
该区域中各个单元树脂罐串联为1组，通过流速控制。原料首先进入3号柱进口，从1号柱出口流出的液体为废液。
2)洗杂区：4～7单元；
经吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后。树脂罐旋转到洗杂区后，夹带在树脂间的料液被水顶出，流出液与吸附区1号柱出口的流出液混合一同进入7号柱单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进入解析区，提高解析液的纯度，并将其水洗液并入到吸附区，再次吸附水洗液中的有效组分，通过取4号柱出口样经检测后确定洗涤效果。
3)解析区：8～15单元；
在该解析区，用连续、梯度洗脱方式，解析区全部采用正进料，分别收集出口解析液，根据工艺方法设计分为如下几个部分：
i8～13号串联进0.1～0.3N氨水，解析液收集主要为P1。
ii14～15号串联进0.3～0.6N氨水，解析液收集主要为3，2″-N，N-二乙酰基庆大霉素C1a；3，2″，6″-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C2b；″-N-乙酰基庆大霉素C1a；2″，6″-N，N-二乙酰基庆大霉素C1a；庆大霉素C1a。
4)再生清洗区：16～20单元；
该区6个单元均为单独进料，且为逆向或顺向进料，每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中16号为水；17号为盐酸；18号为水；19号为氨水；20号为水。
本实例主要设计参数如下：
吸附区：进料量0.15m3/hr；树脂总量0.1gm3
吸附后水洗1.4m3/hr；
解析区：解析1(0.1～0.3N氨水)0.4m3/hr；解析2(0.3～0.6N氨水)0.5m3/hr；
再生区：各单元再生分别为：水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr。
实施例2：
下面结合图1及实施例进行详细说明：
本发明所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂为30～80目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Φ350×600mm，实际填装比为78％。***总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
模拟移动床式连续色谱分离***分离3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)分以下几个区域：
1)吸附区：1～3单元；
进料液入口和废液出口位于吸附区。该区域中各个单元树脂罐串联为1组，通过流速控制。原料首先进入3号柱进口，从1号柱出口流出的液体为废液。
2)洗杂区：4～7单元；
洗杂剂入口与洗杂液出口位于洗杂区。经吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后。切换到洗杂区后，夹带在树脂间的料液被水顶出，流出液与吸附区1号柱出口的流出液混合一同进入7号柱单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进入解析区，提高解析液的纯度，并将其水洗液并入到吸附区，再次吸附水洗液中的有效组分，通过取4号柱出口样经检测后确定洗涤效果。
3)解析区：8～15单元；
洗脱剂入口与洗脱剂出口位于解析区。在该解析区，用连续、梯度洗脱方式，解析区全部采用正进料，分别收集出口解析液，根据工艺方法设计分为如下几个部分：
i8～13号串联进0.1～0.3N氨水，解析液收集主要为P1。
ii14～15号串联进0.3～0.6N氨水，解析液收集主要为3，2″-N，N-二乙酰基庆大霉素C1a；3，2″，6″，-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C2b；2″-N-乙酰基庆大霉素C1a；2″，6″-N，N-二乙酰基庆大霉素C1a；庆大霉素C1a。
4)再生清洗区：16～20单元；
再生剂入口和出口位于再生区。该区6个单元均为单独进料，且为逆向或顺向进料，每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中16号为水；17号为盐酸；18号为水；19号为氨水；20号为水。
模拟移动床***工作温度20℃。将进料液入口、洗脱剂入口、洗脱液出口及废液出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液。周期性切换是指通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程。
本实例主要设计参数如下：
吸附区：进料量0.15m3/hr；树脂总量0.18m3
吸附后水洗1.4m3/hr；
解析区：解析1(0.1～0.3N氨水)0.4m3/hr；解析2(0.3～0.6N氨水)0.5m3/hr；
再生区：各单元再生分别为：水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr。
在本连续色谱***内，可以做到批内回用，吸附后的水洗可重新回到吸附区，这样就减少吸附时的损失，充分交换料液中的有效组分；在各步试剂再生后的水洗过程中的水可以回用到各在生的试剂中，水和试剂都可以回收利用。运行费用分析：
连续色谱分离***的运行费用主要集中在树脂、酸碱、水这三部分，二主***的电耗量极少。在进料0.5m3/d的情况下，***树脂用量为1.8m3，寿命与固定床一样；
酸碱物料：酸3.2m3/d；液氨3.2T/d；水用量16T/d。
经济效益分析：
①减少树脂用量，减少再生试剂和水的消耗；
树脂用量减少了50％，酸碱用量减少了50％，水用量减少了50％。
②纯度提高；原来的纯度一般在90％左右，现在能达到95％以上。
③连续色谱分离***还将会带来占地面积的减少、操作的简便、生产周期的缩短等诸多益处。

Claims (2)

1.一种高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱的分离纯化方法，其特征在于分离纯化步骤为：
步骤a脱钴液稀释后，上连续色谱柱，分离杂质得到3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱的解析液；脱钴液稀释是将反应后的脱钴液用氨水稀释，稀释至P1质量浓度控制在1％～9％，稀释液为氨水，
步骤b.解析液使用截留相对分子量为400以下的纳滤膜过滤，操作压力为0.12～0.35Mpa，操作温度为5～40℃，过滤后滤液浓缩至3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱质量浓度为5％～15％；
步骤c.浓缩液再用蒸汽加热真空薄膜浓缩，操作条件为真空度.02～0.15Mpa，操作温度为35～70℃，浓缩至3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱质量浓度为15％～35％；
步骤d.浓缩液用喷雾干燥的方法干燥，得高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱；
其中，步骤a上连续色谱柱，圆盘传送式连续色谱分离***拥有大量的柱分离单元，圆盘传送式连续色谱分离***分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区：
1)吸附区：2～5根柱；控制流速，P1脱钴液从2或5号柱进入，1号柱出；
2)洗杂区：3～6根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，同样为逆向进柱；
3)解析区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接，控制流速，采用不同浓度的氨水乙醇解析，且全部采用正进料；
4)再生清洗区：4～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用；
其中所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂为30～80目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Ф350×600mm，实际填装比为78％，***总尺寸长×宽×高约为3m×3m×5m，进入吸附区的进料量P1流速为0.15m3/hr，pH为5～7；吸附后用去离子水洗，流速为1.4m3/hr；解析1所用氨水浓度为0.1～0.3N，流速为0.4m3/hr；解析2所用氨水浓度为0.3～0.6N，流速为0.4m3/hr；再生区各单元再生分别为：水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr。
2.权利要求1的分离纯化方法，其特征在于：其中，所述模拟移动床式连续色谱分离***分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区，
1)吸附区：2～5根柱；控制流速，P1脱钴液从2或5号柱进入，1号柱出，
2)洗杂区：3～6根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，同样为逆向进柱，
3)解析区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接，控制流速，采用不同浓度的氨水乙醇解析，且全部采用正进料，
4)再生清洗区：4～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用，
所述的模拟移动床式连续色谱分离***，需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液，
所述的周期性切换是指，通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，同时切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程，
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子，
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和，洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉；解析区第一根柱子P1完全被洗脱；再生区第一根柱子树脂完全被再生，能满足下一轮吸附。
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