CN103370321A - 取代的嘧啶并[1,2-b]吲唑及其作为PI3K/AKT途径的调节剂的用途 - Google Patents
取代的嘧啶并[1,2-b]吲唑及其作为PI3K/AKT途径的调节剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103370321A CN103370321A CN2011800676339A CN201180067633A CN103370321A CN 103370321 A CN103370321 A CN 103370321A CN 2011800676339 A CN2011800676339 A CN 2011800676339A CN 201180067633 A CN201180067633 A CN 201180067633A CN 103370321 A CN103370321 A CN 103370321A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- indazole
- compound
- pyrimidine
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YLJFAOLMBZALEK-NTCAYCPXSA-N NC1(CCC1)c(cc1)ccc1-c1nc2c(cccc3/C=C/C(N)=O)c3n[n]2cc1-c1ccccc1 Chemical compound NC1(CCC1)c(cc1)ccc1-c1nc2c(cccc3/C=C/C(N)=O)c3n[n]2cc1-c1ccccc1 YLJFAOLMBZALEK-NTCAYCPXSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及取代的嘧啶并[1,2-b]吲唑化合物及其制备方法。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗癌症的方法。
背景技术
在美国，癌症是第二普遍的死因，每年致使450000人死亡。尽管在确认癌症的一些可能的环境和遗传病因方面已有实质性进展，仍然需要针对癌症及相关疾病的其他治疗方式。具体地，需要治疗与生长失调/增殖相关的疾病的治疗方法。
癌症是起因于具有获得性功能能力(如存活性增高/抗细胞凋亡和无限的增殖潜力)的细胞的选择过程的复杂疾病。因此，优选开发用于针对既有肿瘤的显著特征的癌症疗法的药物。
已被证明介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一个途径包括受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人类表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或***1受体(IGF-1R)。分别被配体激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径对控制细胞生长、增殖和存活至关重要，其促使肿瘤进展。因此，在丝氨酸-苏氨酸特异性信号转导激酶类内，具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B;PKB)具有高度的治疗干预意义。Akt主要以Pi3-激酶依赖性的方式被激活，并且该激活通过肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)(其基本上作为Pi3K的功能性拮抗剂起作用)调节。
此Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活)，并且涉及包括糖尿病(Cho等人,2001,Science292,1728–1731)和癌症(Hill和Hemmings,Pharmacology&Therapeutics93(2002)243–251)在内的人类疾病。在例如乳腺癌和***癌的大范围的肿瘤实体中，此途径常被过度激活。上调可能是由于过度表达或组成性激活受体酪氨酸激酶(如EGFR,HER2/3)，受体酪氨酸激酶是上游的并且涉及它们的直接激活或者一些组件的功能获得变体或功能缺失变体，如PTEN缺失。与可能除了p53和视网膜母细胞瘤途径之外的人类癌症中的任何其他途径相比，该途径更频繁地成为基因组改变包括突变、扩增和重排的靶标。Pi3K/Akt途径的改变触发促进肿瘤进展、存活、血管发生和转移的生物事件的级联。
激活Akt激酶促使营养素摄取量增加，使细胞转向葡萄糖依赖性代谢(其使脂质前体和氨基酸再导向维持细胞生长和增殖的合成代谢过程)。具有过度激活的Akt的这些代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg效应)的恶性肿瘤。论及此方面，尽管生长调节不利例如葡萄糖缺乏或缺氧，Pi3K/Akt途径仍然被认为对存活至关重要。
激活的PI3K/Akt途径的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(“凋亡”)，因此被认为转导存活信号。由于在肿瘤细胞中作为抗凋亡信号转导的调节者起作用，所以Pi3K/Akt途径，特别是Akt本身是癌症疗法的靶标。激活的Akt磷酸化并调节若干靶标，如BAD、GSK3或FKHRL1(它们影响不同的信号转导途径，如细胞存活、蛋白合成或细胞移动)。此Pi3K/Akt途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起重要作用。因此，阻断Pi3K/Akt途径可同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如通过抑制代谢效应)并使其对促凋亡剂致敏。
由于Akt及其上游调控子在广泛的实体瘤和恶性血液肿瘤中失调，并且鉴于该途径的上述生物学后果（biologic sequelae），所述Akt途径被认为是这些肿瘤的生物学侵袭性的重要决定因素和新抗癌疗法的主要潜在靶点(Mitsiades等人,Current Cancer Drug Targets,2004,4,235-256)。
Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激物如Trail、喜树碱和多柔比星致敏。取决于肿瘤的遗传背景/分子机制（molecular apperations），Akt抑制剂还可在单一疗法中诱导凋亡性细胞死亡。由Cheng等人(Proc.Nati.Acad.Sci.USA,Vol.89,pp.9267-9271,1992年10月)已知，AKT-2在许多卵巢癌以及胰腺癌中过度表达(Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol.93,pp.3636-3641,1996年4月)。对于乳腺和胰腺细胞系有报道AKT-3的过度表达(Nakatani等人,J Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。此外，WaughKinkade等人(J.Clin.Invest.118,9,3051,2008)在进行他们的临床前研究时发现，人***癌组织微阵列表明AKT/mTORERK MAPK信号转导途径在***癌在人体中进展的过程中经常同样程度地失调，并因此提出靶向AKT/mTOR和ERK MAPK信号转导途径的联合治疗可以作为患有晚期***癌的患者、特别是患有激素难治性疾病(hormone-refractory disease)的患者的有效治疗。
因此，由于重现以上结果，抑制AKT活性应能成功治疗癌症，特别是上述癌症类型。
在WO2010104933中，Merck、Sharp和Dohme Corp以及BanyuPharmaceuticals CO描述了作为AKT激酶活性抑制剂的三环稠合萘啶衍生物。
此外，最近的公开，即Y.Li等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,834-836及其中所引文献)，详述了发现最佳Akt抑制剂的困难。由于Akt抑制剂在多种疾病情况如癌症中的潜在应用，仍然特别期望提供新的、改进的Akt抑制剂。
发明内容
以上问题的解决方案是提供替代的Akt抑制剂。我们发现下文详述的新的嘧啶并[1,2-b]吲唑化合物是Akt抑制剂。
根据第一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
其中
R1是氢，卤素，氰基，羟基，COO(1-6C-烷基)，COOH，
任选地被羟基取代的1-6C烷基，
任选地被COO(1-6C烷基)或(CO)NR7R8取代的(2-6C烯基)，
芳基，其中所述芳基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-6C-烷氧基、-SO2-(1-6C-烷基)、-SO2-NR7R8、1-6C-烷基、(1-6C-亚烷基)OH、COO(1-6C-烷基)、COOH、(CO)NR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被1-3C-烷基、羟基、COO(1-6C烷基)取代，
R2是氢、卤素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、OCF3、NO2，
R3是氢、NH(3-7C-环烷基)、NH(1-6C-烷基)，
R4是任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基，
R5是氢、卤素，
X是-CH2-，
Y是-CH2-、-CH(OH)-，
R6是氢、COO(1-6C-烷基)，
R7、R8可以相同或不同，并且是氢，任选地被选自卤素、羟基、单-或二-1-6C-烷基氨基的基团独立地取代一次或多次的1-6C-烷基，1-6C-烷氧基或3-7C-环烷基，
或者
在-NR7R8的情况下，R7和R8也可以与它们所连接的氮一起形成3-
6C-杂环。
本发明的另一方面是权利要求1的式I的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1是氢，卤素，氰基，羟基，COO(1-6C-烷基)，COOH，
任选地被羟基取代的1-6C烷基，
任选地被COO(1-6C烷基)或(CO)NR7R8取代的(2-6C烯基)，
芳基，其中所述芳基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-6C-烷氧基、-SO2-(1-6C-烷基)、-SO2-NR7R8、1-6C-烷基、(1-6C-亚烷基)OH、COO(1-6C-烷基)、COOH、(CO)NR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被羟基、COO(1-6C烷基)取代，
R2是氢、卤素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、OCF3、NO2，
R3是氢、NH(3-7C-环烷基)、NH(1-6C-烷基)，
R4是任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基，
R5是氢、卤素，
X是-CH2-，
Y是-CH2-、-CH(OH)-，
R6是氢、COO(1-6C-烷基)，
R7、R8可以相同或不同，并且是氢，任选地被选自卤素、羟基、单-或二-1-6C-烷基氨基的基团独立地取代一次或多次的1-6C-烷基，1-6C-烷氧基或3-7C-环烷基，
或者
在-NR7R8的情况下，R7和R8也可以与它们所连接的氮一起形成3-6C-杂环。
本发明的另一方面是权利要求1的式I的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中：
R1是卤素，氰基，羟基，COOH，COO(1-4C-烷基)，
任选地被羟基取代的(1-4C烷基)，
任选地被COO(1-4C烷基)或(CO)NR7R8取代的(2-4C烯基)，
苯基，其中所述苯基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-4C-烷氧基、(1-4C-烷基)-SO2、1-4C-烷基、羟基(1-4C-烷基)、COO(1-4C-烷基)、(CO)NR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3C-烷基、羟基或COO(1-4C烷基)取代，
R2是氢，
R3是氢、NH(3-6C-环烷基)、NH(1-4C-烷基)，
R4是苯基，
R5是氢，
X是-CH2-，
Y是-CH2-、-CH(OH)-，
R6是氢、COO(1-4C-烷基)，
R7,R8可以相同或不同，并且是氢，任选地被选自卤素、羟基、单-或二-1-4C-烷基氨基的基团独立地取代一次或多次的1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基，
或者
在-NR7R8的情况下，R7和R8也可以与它们所连接的氮一起形成3-6C-杂环。
本发明的另一方面是权利要求1的式I的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
其中
R1是卤素，氰基，羟基，COOH，COO(1-4C-烷基)，
任选地被羟基取代的(1-4C烷基)，
任选地被COO(1-4C烷基)或(CO)NR7R8取代的(2-4C烯基)，
苯基，其中所述苯基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、C1-C4-烷氧基、(1-4C-烷基)-SO2、1-4C-烷基、羟基(1-4C-烷基)、COO(1-4C-烷基)、(CO)NR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基任选地被羟基或COO(1-4C烷基)取代，
R2是氢，
R3是氢、NH(3-6C-环烷基)、NH(1-4C-烷基)，
R4是苯基，
R5是氢，
X是-CH2-，
Y是-CH2-、-CH(OH)-，
R6是氢、COO(1-4C-烷基)，
R7、R8可以相同或不同，并且是氢，任选地被选自卤素、羟基、单-或二-1-4C-烷基氨基的基团独立地取代一次或多次的1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基，
或者
在-NR7R8的情况下，R7和R8也可以与它们所连接的氮一起形成3-6C-杂环。
本发明的另一方面是权利要求1的式I的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1是F，Br，氰基，羟基，COOCH3，CH2OH，-C2H2-COOCH3，-C2H2-CONH2，-CH=CH-(CO)-OCH3，-CH=CH-(CO)-NH2，
1H-吡唑-4-基，1H-吡唑-5-基，3-吡啶基，其中所述吡唑基和吡啶基任选地被甲基、羟基或COOCH3取代，
苯基，其中所述苯基环被选自F、氰基、羟基、甲氧基、SO2CH3、SO2NH2、甲基、CH2OH、COOCH3、CONH2的基团独立地取代一次或两次，
R2是氢，
R3是氢、NH(环丙基)、NHCH3，
R4是苯基，
R5是氢，
X是-CH2-，
Y是-CH2-，
R6是氢、COOC(CH3)3。
本发明的另一方面是权利要求1的式I的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1是F，Br，氰基，羟基，COOCH3，CH2OH，-C2H2-COOCH3，-C2H2-CONH2，
1H-吡唑-4-yl，3-吡啶基，其中所述吡唑基和吡啶基任选地被羟基或COOCH3取代，
苯基，其中所述苯基环被选自F、氰基、羟基、甲氧基、SO2CH3、SO2NH2、甲基、CH2OH、COOCH3、CONH2的基团独立地取代一次或两次，
R2是氢，
R3是氢、NH(环丙基)、NHCH3，
R4是苯基，
R5是氢，
X是-CH2-，
Y是-CH2-，
R6是氢、COOC(CH3)3。
在本发明的一个方面，上述式(I)的化合物选自：
1-[4-(9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-环丙基-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-甲基-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苄腈
1-{4-[8-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-[4-(8-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺盐酸盐
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}-2-氟苯甲醇
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}-2-氟苯酚甲酸盐
1-{4-[8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(3-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-羧酸甲酯
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苯甲酰胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苯甲酰胺
1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}吡啶-2-醇
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}吡啶-2-羧酸甲酯
1-{4-[9-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-[4-(3-苯基-9-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲酸甲酯
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苄腈
1-[4-(9-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苄腈甲酸盐
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲醇甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲醇甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯磺酰胺甲酸盐
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}-2-氟苯甲醇
1-{4-[3-苯基-9-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基}苄腈甲酸盐
1-[4-(3-苯基-10-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺x0.5甲酸盐
1-{4-[10-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基}苯甲醇甲酸盐
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}苄腈
1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺盐酸盐
1-{4-[7-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}苯甲醇甲酸盐
1-{4-[7-(3-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺x0.5甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-腈
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-羧酸甲酯甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-醇
{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}甲醇
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酸甲酯
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酰胺
或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在本发明的另一方面，上述式(I)的化合物选自：
1-[4-(9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-环丙基-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-甲基-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苄腈
1-{4-[8-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-[4-(8-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺盐酸盐
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}-2-氟苯甲醇
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}-2-氟苯酚甲酸盐
1-{4-[8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(3-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-羧酸甲酯
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苯甲酰胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苯甲酰胺
1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}吡啶-2-醇
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}吡啶-2-羧酸甲酯
1-{4-[9-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-[4-(3-苯基-9-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲酸甲酯
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苄腈
1-[4-(9-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苄腈甲酸盐
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲醇甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲醇甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯磺酰胺甲酸盐
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}-2-氟苯甲醇
1-{4-[3-苯基-9-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基}苄腈甲酸盐
1-[4-(3-苯基-10-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺x0.5甲酸盐
1-{4-[10-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基}苯甲醇甲酸盐
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}苄腈
1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺盐酸盐
1-{4-[7-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}苯甲醇甲酸盐
1-{4-[7-(3-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺x0.5甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-腈
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-羧酸甲酯甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-醇
{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}甲醇
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酸甲酯
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酰胺
1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-5-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[9-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}丙烯酸甲酯
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}丙烯酰胺
或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在本发明的另一方面，上述式(I)的化合物选自：
1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-5-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[9-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}丙烯酸甲酯
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}丙烯酰胺
或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的一个方面是实施例中公开的化合物及用于其合成的中间体。
本发明的另一方面是式(II)的中间体
其中R1是在三环***的7、8或9位的溴，R2是氢，并且R3、R4、R5、X、Y、Rx和Ry具有如权利要求1中所定义的含义。
优选的中间体是实施例部分公开的化合物2-0、2-1和2-2。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是氢，卤素，氰基，羟基，COO(1-6C-烷基)，COOH，
任选地被羟基取代的1-6C烷基，
任选地被COO(1-6C烷基)或CONR7R8取代的(2-6C烯基)，
芳基，其中所述芳基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-6C-烷氧基、-SO2-(1-6C-烷基)、-SO2-NR7R8、1-6C-烷基、(1-6C-亚烷基)OH、COO(1-6C-烷基)、COOH、-CO-NR7R8、CONR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被羟基、COO(1-6C烷基)取代，并且R2是氢。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是氢，卤素，氰基，羟基，COO(1-6C-烷基)，COOH，
任选地被羟基取代的1-6C烷基，
任选地被COO(1-6C烷基)或CONR7R8取代的(2-6C烯基)，
芳基，其中所述芳基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-6C-烷氧基、-SO2-(1-6C-烷基)、-SO2-NR7R8、1-6C-烷基、(1-6C-亚烷基)OH、COO(1-6C-烷基)、COOH、-CO-NR7R8、CONR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被羟基、COO(1-6C烷基)取代，R2是氢、卤素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、OCF3、NO2，并且R3=R4=R5=R6=氢。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是氢，卤素，氰基，羟基，COO(1-6C-烷基)，COOH，
任选地被羟基取代的1-6C烷基，
任选地被COO(1-6C烷基)或CONR7R8取代的(2-6C烯基)，
芳基，其中所述芳基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-6C-烷氧基、-SO2-(1-6C-烷基)、-SO2-NR7R8、1-6C-烷基、(1-6C-亚烷基)OH、COO(1-6C-烷基)、COOH、-CO-NR7R8、CONR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被羟基、COO(1-6C烷基)取代，
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是卤素，氰基，羟基，COOH，COO(1-4C-烷基)，
任选地被羟基取代的(1-4C烷基)，
任选地被COO(1-4C烷基)或CONR7R8取代的(2-4C烯基)，
苯基，其中所述苯基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、C1-C4-烷氧基、(1-4C-烷基)-SO2、1-4C-烷基、羟基(1-4C-烷基)、COO(1-4C-烷基)、CONR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基任选地被羟基或COO(1-4C烷基)取代，
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是F，Br，氰基，羟基，COOCH3，CH2OH，-C2H2-COOCH3，-C2H2-CONH2，
1H-吡唑-4-yl，3-吡啶基，其中所述吡唑基和吡啶基任选地被羟基或COOCH3取代，
苯基，其中所述苯基环被选自F、氰基、羟基、甲氧基、SO2CH3、SO2NH2、甲基、CH2OH、COOCH3、CONH2的基团独立地取代一次或两次，
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是芳基，其中所述芳基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-6C-烷氧基、-SO2-(1-6C-烷基)、-SO2-NR7R8、1-6C-烷基、(1-6C-亚烷基)OH、COO(1-6C-烷基)、COOH、-CO-NR7R8、CONR7R8的基团独立地取代一次或两次，
或杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被羟基、COO(1-6C烷基)取代，
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是芳基，其中所述芳基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-6C-烷氧基、-SO2-(1-6C-烷基)、-SO2-NR7R8、1-6C-烷基、(1-6C-亚烷基)OH、COO(1-6C-烷基)、COOH、-CO-NR7R8、CONR7R8的基团独立地取代一次或两次，优选地，其中R1是苯基，其中所述苯基环被选自F、氰基、羟基、甲氧基、SO2CH3、SO2NH2、甲基、CH2OH、COOCH3、CONH2的基团独立地取代一次或两次。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被羟基、COO(1-6C烷基)取代，优选地，其中R1是吡唑基或吡啶基，其中所述吡唑基和吡啶基任选地被羟基或COOCH3取代，更优选地，其中R1是1H-吡唑-4-基或3-吡啶基，其中所述吡唑基和吡啶基任选地被羟基或COOCH3取代。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是-CH=CH-(CO)-OCH3、-CH=CH-(CO)-NH2。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是吡唑基，优选1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是吡唑基，优选1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基，所述基团任选地被甲基、羟基或COOCH3取代。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是吡唑基，优选1H-吡唑-4-基。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R1是吡啶基，优选3-吡啶基。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中烷基基团R1是未取代的。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R2是氢、F、Cl、Br、I、甲基、OCH3、OCF3、NO2。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R3是氢。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R3是氢、NH(3-7C-环烷基)或NH(1-6C-烷基)，优选氢、NH(环丙基)、NHCH3。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R4是任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R4是未取代的苯基。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R5是氢或卤素。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R5是氢。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R6是根据T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1999,第3版或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000，适于保护氨基官能团的任何保护基，特别是COO(1-6C-烷基)。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R6是氢、COO(1-6C-烷基)。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
R7、R8相同或不同，并且是氢，任选地被选自卤素、羟基、单-或二-1-6C-烷基氨基的基团独立地取代一次或多次的1-6C-烷基，1-6C-烷氧基或3-7C-环烷基，
或者，在-NR7R8的情况下，R7和R8也可以与它们所连接的氮一起形成3-6C-杂环，
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中
如果R7和R8也可以与它们所连接的氮一起形成3-6C-杂环，则R7、R8为-NR7R8的情况。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中X是-CH2-，并且Y是-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中X是-CH2-并且Y是-CH2-。
最优选的是在实施例中关于各基团所具体公开的那些基团。
定义
术语“1-6C-烷基”是直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基。实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，优选1-4个碳原子(1-4C-烷基)，更优选1-3个碳原子(1-3C-烷基)。本文提及的具有其他数量的碳原子的其他烷基组分应如上定义，并将它们的链的不同长度考虑在内。
因此，术语“羟基(1-6C烷基)”基团表示如上定义并且在链的任何可能的位置被羟基取代基取代仅一个氢原子的烷基。
术语“2-6C-烯基”是具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基。实例是丁-2-烯基、丁-3-烯基(高烯丙基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)和乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))。
术语“单-或二-1-4C-烷基氨基”基团，除了包含氮原子之外，还独立地包含1或2个上述1-4C-烷基基团。实例是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基基团。
术语“芳基”是具有6-14个碳原子的单环至三环芳香性碳环基团；例如苯基、萘基或菲基。
在本发明的意义上，术语“卤素”是碘、溴、氯或氟，优选地，在本发明的意义上，“卤素”是氯或氟。
术语“1-6C-烷氧基”表示除了包含氧原子之外，还包含具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团的基团。可以提及的实例是己氧基、戊氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
术语“3-7C-环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选环丙基。
术语“杂芳基”包括单环的5-或6-元杂芳基基团，包括但不限于：5-元杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基(特别是1H-吡唑-4-基)、***基(1,2,4-***基、1,3,4-***基或1,2,3-***基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)和噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)，以及6-元杂芳基：吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。优选的5-元或6-元杂芳基基团是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。更优选的5-元或6-元杂芳基基团是1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基和3-吡啶基。
所述NR7R8基团包括例如NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)CH2CH3和N(CH3)CH2CH3。
在-NR7R8的情况中，当R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3-6C-杂环时，术语“3-6C-杂环”包括所有包含4-7个环原子并具有1或2个氮原子或者1个氮原子和1个氧原子的饱和杂环。所述3-6C-杂环可以任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-烷氧基、羟基、氟，其中所述1-4C-烷基可以任选地进一步被羟基取代。优选的实例是氮杂环丁烷、3-羟基氮杂环丁烷、3-氟氮杂环丁烷、3,3-二氟氮杂环丁烷、吡咯烷、3-羟基吡咯烷、哌啶、3-羟基哌啶、4-羟基哌啶、3-氟哌啶、3,3-二氟哌啶、4-氟哌啶、4,4-二氟哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羟基乙基)哌嗪、吗啉。
所述C(O)NR7R8基团包括例如C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(H)CH2CH3、C(O)N(CH3)CH2CH3或C(O)N(CH2CH3)2。在-NR7R8的情况中，当R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3-6C-杂环时，术语“3-6C-杂环”如上定义。
所述C(O)O(1-6C烷基)基团包括例如C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)C3H7、C(O)CH(CH3)2、C(O)OC4H9、C(O)OC5H11、C(O)OC6H13；对于C(O)O(1-6C烷基)，所述烷基部分可以是直链或支链的。
除非另外说明，如本文所述任选地被取代的组分可在任何可能的位置上彼此独立地被取代一次或多次。当任何变量在任何组分中出现大于一次时，各个定义相互独立。
本发明的化合物的盐包括所有无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是所有药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是在药学中常用的所有药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成的盐。
本发明的一个方面是本发明的化合物的盐，所述盐包括所有无机酸加成盐和有机酸加成盐，特别是所有药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐，特别是在药学中常用的所有药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐。本发明的另一方面是与二羧酸和三羧酸形成的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸的盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐和三氟乙酸盐。
与碱形成的盐的实例包括但不限于，锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡甲胺、铵盐、任选地得自NH3或具有1-16个C-原子的有机胺的盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍的盐。
所述盐包括水不溶性的盐，以及特别是水溶性盐。
根据本领域技术人员，本发明的式(I)的化合物及其盐可包含（例如，当以晶体形式分离时）各种量的溶剂。因此，本发明的范围包括本发明的式(I)的化合物的所有溶剂合物，特别是所有水合物，以及本发明的式(I)的化合物的盐的所有溶剂合物，特别是所有水合物。
在本发明中，术语“组合”如本领域技术人员所知的那样加以使用并且可以固定组合、非固定组合或药盒形式存在。
本发明中，“固定组合”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位剂型或单一实体形式一起存在的组合。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以用于同时给药的混合物的形式例如制剂形式存在。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位而不是以混合物的形式存在。
本发明中，非固定组合或“药盒”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以多于一个单位的形式存在的组合。非固定组合或药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。非固定组合或药盒的组分可分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地给药。
术语“(化疗剂)抗癌剂”包括但不限于(i)烷化剂/氨甲酰基化剂，例如环磷酰胺
异环磷酰胺
塞替派
美法仑
或氯乙基亚硝基脲(BCNU)；(ii)铂衍生物，如顺铂
奥沙利铂
沙铂或卡铂
(iii)抗有丝***剂/微管蛋白抑制剂，例如长春花生物碱(长春新碱、长春碱、长春瑞滨)，紫杉烷类，例如紫杉醇多西他赛
和类似物以及其新的制剂和缀合物(如纳米颗粒制剂
其中紫杉醇与白蛋白结合)，埃坡霉素类，例如埃坡霉素B
氮杂埃坡霉素(Azaepothilone)
或沙戈匹隆；(iv)拓扑异构酶抑制剂，例如蒽环类(例如多柔比星/Adriblastin
)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷/Etopophos
)以及喜树碱和喜树碱类似物(例如伊立替康/Camptosar或托泊替康/Hycamtin)；(v)嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨
阿糖胞嘧啶/阿糖胞苷
或吉西他滨
(vi)嘌呤拮抗剂，例如6-巯嘌呤6-硫鸟嘌呤或氟达拉滨
以及(vii)叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤
或培美曲塞
术语“靶特异性抗癌剂”包括但不限于(i)激酶抑制剂，例如伊马替尼
ZD-1839/吉非替尼
Bay43-9006(索拉非尼、
SU11248/舒尼替尼
OSI-774/厄洛替尼
达沙替尼(Dasatinib)拉帕替尼(Lapatinib)
或者还参见以下，瓦他拉尼(Vatalanib)、凡德他尼(Vandetanib)
或帕唑帕尼(Pazopanib)；(ii)蛋白酶体抑制剂，例如PS-341/硼替佐米
(iii)组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如SAHA
PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939和丁酸盐，(iv)热休克蛋白90抑制剂，如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨基格尔德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向剂(VTA)如考布他汀A4磷酸盐或AVE8062/AC7700和抗血管发生药例如VEGF抗体如贝伐珠单抗
或KDR酪氨酸激酶抑制剂如PTK787/ZK222584或凡德他尼
或帕唑帕尼；(vi)单克隆抗体，例如曲妥珠单抗利妥昔单抗
阿仑珠单抗托西莫单抗
C225/西妥昔单抗
Avastin(见上)或帕尼单抗(Panitumumab)
以及单克隆抗体的变体和缀合物例如吉妥珠单抗奥佐米星
或替伊莫单抗
以及抗体片段；(vii)寡核苷酸系治疗剂如G-3139/Oblimersen
或DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll-样受体/TLR9激动剂如TLR7激动剂如咪喹莫特
或艾沙托立宾及其类似物，或TLR7/8激动剂如瑞喹莫德，以及免疫刺激性RNA如TLR7/8激动剂；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素类治疗剂，例如抗***(如他莫昔芬或雷洛昔芬)、抗雄激素(如氟他胺或Casodex)、LHRH类似物(如亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林)和芳香酶抑制剂(如Femara、Arimedex或Aromasin)。
其他“靶特异性抗癌剂”包括：博来霉素、类视色素例如全反式视黄酸(ATRA)、DNA甲基转移酶抑制剂例如5-氮杂-2’-脱氧胞苷(地西他滨、
和5-氮杂胞苷
阿拉诺新、细胞因子例如白细胞介素-2、干扰素类例如干扰素α2或干扰素-γ、bcl2拮抗剂(如ABT-737或类似物)、死亡受体激动剂例如TRAIL、DR4/5激动性抗体、FasL和TNF-R激动剂(如TRAIL受体激动剂如mapatumumab或来沙木单抗)。
抗癌剂的具体实例包括但不限于：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、Arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、catumaxomab、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素融合2毒素、地诺单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、eculizumab、依决洛单抗、依利醋铵、eltrombopag、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、eribulin、埃罗替尼、***、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、ipilimumab、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、***、mifamurtide、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、nimotuzumab、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、ofatumumab、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米磷酸、帕木单抗、pazopanib、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌、吡柔比星、plerixafor、普利霉素、聚氨葡糖、聚磷酸***、云芝多糖-k、卟吩姆钠、pralatrexate、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、regorafenib、利塞膦酸、利妥昔单抗、romidepsin、romiplostim、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索拉非尼、链脲菌素、sunitinib、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、vorinostat、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明的化合物及其盐可以互变异构体形式存在，互变异构体包括在本发明的实施方案中。
取决于它们的结构，本发明的化合物可以不同的立体异构形式存在。这些形式包括构型异构体或任选地包括构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的对映异构体和/或非对映异构体）。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体及其混合物。可以利用本领域已知的方法，优选色谱法，特别是使用非手性相或手性相的高压液相色谱(HPLC)，从对映异构体和/或非对映异构体的那些混合物分离纯立体异构形式。本发明还包括上述立体异构体的任意比例的所有混合物，包括外消旋物。
本发明的化合物和盐中的一些可以不同的晶体形式(多晶型物)存在，所述晶体形式在本发明的范围内。
另外，本发明包括在生物***中被转化成式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物的衍生物及其盐(生物前体或前药)。所述生物***是例如哺乳生物，特别是人类个体。所述生物前体，例如，通过代谢过程被转化成式(I)的化合物或其盐。
如下所述的用于合成权利要求1-5的化合物的中间体以及它们用于合成权利要求1-5的化合物的用途是本发明的又一方面。优选的中间体是如下公开的中间体实施例。
本发明的化合物可以如下制备。
可以按照以下路线制备本发明的化合物(I)。
反应路线1
本发明的化合物可以按照反应路线1制备，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如权利要求1中所定义的含义，Rx具有R6的含义且还可以是保护基；Ry是H或保护基，其中Rx和Ry一起或者Y和Rx一起可以形成环状保护基；Hal是卤素；Xa是诸如卤素或磺酰基酯的离去基，优选Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯；M是–B(OH)2、–Sn(1-4C-烷基)3、–ZnCl、–ZnBr、–ZnI、或
通式(I)的化合物可以由通式(II)的化合物制备。Rx可以任选地是R6、保护基、或其他此类需要进一步操作的前体。例如，通式(II)的化合物中的Rx可以是诸如Boc基团、–CO(OtBu)的保护基，或者Rx和Ry与它们所连接的氮一起形成诸如邻苯二甲酰亚胺的环状保护基。因此，例如在Boc基团的情况下，通式(I)的化合物的制备可以通过在环境温度下，在诸如二氯甲烷和甲醇的适合溶剂中，在酸性反应条件下（例如用在二噁烷中的4M氯化氢溶液），使用适当的脱保护反应来完成。将Boc基团或可以适于用来封闭通式(II)的化合物中的氨基官能团的其他保护基脱保护的其他条件，包括它们的合成和脱保护，记载于例如T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,1999,第3版或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000。类似地，当Ry不是H时，则Ry是保护基，例如，当Rx和Ry一起形成诸如酞酰胺的环状保护基时。
通式(II)的化合物可以通过使通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应，例如通过过渡金属催化的C-C键形成来制备。例如，如果M具有
的含义且Xa是Cl，则该过渡金属催化的C-C键形成反应可以如下实现：在适合的溶剂（例如四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二噁烷或上述的混合物）中，在适合的碱（例如碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液）的存在下，在适合的温度（例如60℃-120℃）下，并使用适合的金属催化剂（例如钯催化剂，如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd(dppf)Cl2]、双(三叔丁基膦)钯(0)[Pd(PtBu3)2]或Pd(PPh3)4）。
通式(IV)的化合物可以使用已知的方法由通式(V)的化合物制备，例如，如果M具有
的意义，使用适合的金属络合物，例如由适合的钯盐和适合的膦配体原位形成的钯络合物(如PdCl2(CH3CN)2和SPhos(CAS657408-07-6))或预形成的钯络合物(例如适合的硼试剂，如频哪醇硼烷或双(戊酰)二硼(bis(pinacolato)diboron)(CAS73183-34-3))，适合的溶剂（例如二噁烷、二甲基亚砜或四氢呋喃）和升高的温度（例如高达所述溶剂的沸点，优选80–120℃），通过钯催化的硼烷基化(borylation)反应制备。使用频哪醇硼烷的钯催化的芳基卤的硼烷基化的类似方法由Buchwald等人,J.Org.Chem.2008,p5589报道。或者，硼烷基化可以通过卤素-金属交换，然后通过用适合的硼酸酯淬灭阴离子来实现。例如，可以在适合的溶剂（例如四氢呋喃）中，在适合的温度（例如-78℃至–20℃，优选-78℃至-50℃）下，使通式(IV)的化合物与2Eq仲丁基锂或正丁基锂反应，然后与甲基频哪醇硼酸酯或异丙基频哪醇硼酸酯反应。类似的方法记载于文献（例如EP1870099）中。
通式(V)和(VI)的化合物是可商购的，可以使用下述方法制备，可以使用已知方法制备，或可以通过类似于本领域技术人员已知的方法的方法制备。
本发明的一个方面是形成通式(II)的化合物的通式(III)和(IVI)的化合物的反应以及形成通式(I)的化合物的所述通式(II)的化合物脱保护。
反应路线2
通式(III)的化合物可以按照反应路线2制备，其中R1、R2、R3和R4具有以上定义的含义；Xa和Xb是卤素，并且R’是1-4C-烷基。
通式(III)的化合物（其中R3是氢）可以由通式(VII)的化合物得到。例如，该反应可以通过在适合的温度（例如0℃-80℃，优选环境温度）下，在适合的溶剂（例如四氢呋喃、甲醇和水的混合物）中，与适合的还原剂（例如锌或锌/铜对）反应来实现。或者，该反应可以例如通过在适合的温度（例如0℃-80℃，优选0℃至环境温度）下，在氨溶液、二氯甲烷和盐水的混合物中，与锌反应来实现。
或者，式(III)的化合物（其中R3是NR15R16）可以通过相应的式(VII)的化合物与各自相应的氨基化合物HNR15R16(例如NH2CH3)，在适合的溶剂（例如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺）中，在适合的温度（例如50℃至所述溶剂的沸点）下反应来获得。
或者，通式(III)的化合物（其中R3具有1-4C-烷基或3-7-环烷基的含义）可以例如由相应的式(XI)的化合物，通过用适合的卤化剂（例如，在Xa具有Cl的含义的情况下用磷酰氯，或者在Xa具有Br的含义的情况下用三溴氧化磷）处理来制备。
通式(VII)的化合物可以由相应的式(VIII)的化合物与适合的卤化剂（例如磷酰氯、三溴化磷或三溴氧化磷）合成。
通式(VIII)的化合物可以通过相应的式(X)的氨基杂环与式(IX)的丙二酸酯的缩合制备。该反应可以例如在N,N-二甲基甲酰胺中，在80-200℃的高温下，通过使用诸如二氮杂(1,3)二环[5.4.0]十一烷(DBU)或三丁胺的碱来实现。
通式(XI)的化合物（其中R3是1-4C-烷基或3-7-环烷基）可以例如通过相应的式(X)的氨基杂环与式(XII)的β酮酯的缩合来制备。该反应可以例如在N,N-二甲基甲酰胺中，在80-200℃的高温下，通过使用诸如DBU或三丁胺的碱来实现。
式(IX)、(X)或(XII)的化合物是可商购的，可以使用下述方法制备，可以使用已知方法制备，或可以通过类似于本领域技术人员已知的方法的方法制备。
因此，本发明的一个方面是用于制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于，式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应，形成通式(II)的化合物，所述通式(II)的化合物随后任选地被脱保护，以形成通式(I)的化合物
其中R1、R2、R3和R4具有如权利要求1中所定义的含义并且Xa是离去基，
其中R5、X和Y具有如权利要求1中所定义的含义
M是–B(OH)2、–Sn(1-4C-烷基)3、–ZnCl、–ZnBr、–ZnI或
Rx是R6或保护基，
Ry是氢或保护基，或者Rx和Ry一起形成环状保护基，
本发明的一个优选方面是根据实施例的用于制备权利要求1-5的化合物的方法，以及如实验部分所公开的中间体，特别是中间体2-0、2-1、2-2。
本领域技术人员已知，若在原料或中间体化合物上存在数个反应中心，可能需要通过保护基暂时屏蔽一个或多个反应中心以使反应专一地在期望的反应中心进行。关于大量已证实的保护基的使用的详细描述见于例如，T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1999,第3版，或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000。
按照本领域已知的方法分离和纯化本发明的化合物，例如，通过真空蒸除溶剂，并从适合的溶剂重结晶所得的残余物，或者对其进行一种常规纯化方法，例如在适合的载体材料上的色谱法。此外，具有足够碱性或酸性的官能团的本发明化合物的反相制备型HPLC可以导致盐的形成，例如，在本发明的足够碱性的化合物的情况中，形成例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者，在本发明的足够酸性的化合物的情况中，形成例如铵盐。此类盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别被转化成其游离碱或游离酸形式，或者可以盐的形式用于后续生物学测定。另外，在本发明化合物的分离过程中的干燥过程可能不会完全除去痕量的共溶剂，特别是例如甲酸或三氟乙酸，从而得到溶剂合物或包合络合物。本领域技术人员会认识到哪些溶剂合物或包合络合物是可接受的以用于后续生物学测定中。应理解，如本文所述分离而得的本发明化合物的特定形式(例如盐、游离碱、溶剂合物、包合络合物)不一定是所述化合物可应用于生物学测定中以定量特定生物学活性的唯一形式。
本发明的式(I)的化合物的盐可通过将游离化合物溶于适合的溶剂(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚，如***、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃，如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇，如甲醇、乙醇或异丙醇)中来获得，所述溶剂含有期望的酸或碱，或者之后向其加入期望的酸或碱获得。所述酸或碱可以等摩尔数量比或与之不同的比例用于制备盐，这取决于是否考虑一元-或多元-酸或碱并取决于期望何种盐。通过过滤、再沉淀、用所述盐的非溶剂沉淀，或者通过蒸发溶剂获得盐。所得的盐可转化成游离化合物，其继而可转化成盐。如此，例如可在工业规模的生产中作为过程产物获得的药学不可接受的盐可按照本领域技术人员已知的方法转化成药学可接受的盐。
本发明的化合物及其盐的纯的非对映体和纯的对映体可例如，通过不对称合成，通过在合成中使用手性原料化合物，以及通过拆分合成中所得的对映体和非对映体混合物获得。
可按照本领域技术人员已知的方法，将对映体和非对映体混合物拆分成纯的对映体和纯的非对映体。优选地，通过结晶，特别是分级结晶，或者通过色谱法分离非对映体混合物。例如，可通过与手性助剂形成非对映体，拆分所得的非对映体，并除去所述手性助剂来分离对映体混合物。作为手性助剂，通过形成非对映体盐，例如手性酸如扁桃酸可用来分离对映体碱，手性碱可用来分离对映体酸。另外，非对映体衍生物例如非对映体酯可通过分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂分别从醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。此外，非对映体复合物或非对映体包合物可用于分离对映体混合物。或者，可在色谱中使用手性分离柱拆分对映体混合物。分离对映体的另一适合的方法是酶法分离。
本发明的一个优选的方面是用于制备根据实施例的权利要求1-5的化合物的方法。
任选地，式(I)的化合物可以被转化成它们的盐，或者，任选地，式(I)的化合物的盐可以被转化成游离的化合物。相应的方法对于本领域技术人员来说是常规的。
任选地，式(I)的化合物可被转化成其N-氧化物。所述N-氧化物还可通过中间体引入。N-氧化物可通过用氧化剂（例如间氯过苯甲酸）在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适合的温度(例如0℃-40℃，其中通常优选室温)处理适合的前体来制备。形成N-氧化物的其他相应方法对本领域技术人员来说是常规的。
商业用途
本发明的式(I)的化合物和式(I)的化合物的立体异构体在下文中称为本发明的化合物。特别地，本发明的化合物是药学可接受的。本发明的化合物具有有价值的药学性质，这赋予它们商业实用性。特别地，它们抑制Pi3K/Akt途径并呈现细胞活性。预期它们可商业应用于治疗疾病(例如依赖被过度激活的Pi3K/Akt的疾病)。PI3K/AKT途径的异常激活是引发和维持人类肿瘤的必要步骤，因此，其抑制，例如用AKT抑制剂抑制，被认为是治疗人类肿瘤的有效方法。对于最近的综述，参见Garcia-Echeverria等人(Oncogene,2008,27,551-5526)。
细胞活性及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用，例如，抑制磷酸化、抑制细胞增殖、诱导凋亡或化学致敏。
化学致敏及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。这些刺激物包括例如死亡受体和存活途径的效应物及细胞毒剂/化疗剂和靶向剂，最后还有辐射疗法。根据本发明，诱导凋亡及类似术语用来鉴别化合物，所述化合物在与其或其和常规用于治疗的其他化合物的组合接触的细胞中执行程序性细胞死亡。
凋亡在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。在与本发明的化合物接触的细胞中诱导凋亡可能不一定与抑制细胞增殖有关。优选地，所述抑制增殖和/或诱导凋亡对具有异常细胞生长的细胞是特异性的。
另外，本发明的化合物在细胞和组织中抑制蛋白激酶活性，导致向脱磷酸化的底物蛋白转移，并且作为其功能性结果，导致例如诱导凋亡、细胞周期停滞和/或对化疗药和靶特异性癌症药物致敏。在优选的实施方案中，抑制Pi3K/Akt途径单独地或者与标准细胞毒性药物或靶向性癌症药物联合诱导本文提及细胞效应。
本发明的化合物显示出抗增殖和/或促凋亡和/或化学致敏性质。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增殖性病症，特别是癌症。因此，本发明的化合物可用于在患有过度增殖性病症如癌症的哺乳动物如人类中产生抗增殖和/或促凋亡和/或化学致敏效应。
本发明还涉及用于(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(包括良性瘤和恶性瘤，特别是恶性瘤，包括癌症以及下文公开的肿瘤类型)的治疗和/或预防，特别是治疗的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物因为抑制即使在不利生长条件(例如葡萄糖缺乏、缺氧或其他化学应激)下仍然能够存活的癌细胞的代谢活性而在哺乳动物例如人类中显示出抗增殖和/或促凋亡性质。
因此，本发明所述的化合物能用于治疗、改善或预防本文所述的具有良性或恶性表现的疾病，例如用于抑制细胞瘤。
瘤在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。良性瘤定义为不能在体内形成侵略性、转移性肿瘤的细胞过度增殖。反之，恶性瘤定义为能够形成全身性疾病(例如在远端器官中形成肿瘤转移)的具有多种细胞和生化异常的细胞。
优选地，本发明的化合物可用于治疗恶性瘤。可用本发明的化合物治疗的恶性瘤的实例包括实体瘤和血液瘤。实体瘤可以是例如***、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经***、结肠、内分泌腺(如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰腺、***、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、***和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和Wilms瘤。此外，恶性瘤包括在所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液瘤可以是例如侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤，即非霍奇金病、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞型淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、副肿瘤综合征和未知原发部位的癌及AIDS相关的恶性瘤。
应注意的是，恶性瘤不一定要求在远端器官中形成转移。某些肿瘤通过它们的侵略性生长性质对原发性器官本身施加毁灭性效应。这些可导致组织和器官结构破坏，最终导致所指器官的功能衰竭和死亡。
耐药性对标准癌症疗法的频繁失败特别重要。此耐药性是由各种细胞和分子机制所致。耐药性的一个方面是由作为关键信号转导激酶的PKB/Akt组成性激活抗凋亡的存活信号所致。抑制Pi3K/Akt途径导致对标准的化疗药或靶特异性癌症治疗药的重新致敏。因此，本发明化合物的商业应用不限于癌症患者的一线治疗。在优选的实施方案中，对癌症化疗药或靶特异性抗癌药耐药的癌症患者也可接受用这些化合物治疗，例如，用于2线或3线治疗周期。特别地，本发明的化合物可与标准的化疗药或靶向性药物联用以使肿瘤对这些药剂重新致敏。
本发明的化合物适于治疗、预防或改善上述良性和恶性表现的疾病，例如良性或恶性瘤，特别是癌症，尤其是对抑制Pi3K/Akt途径敏感的癌症。
本发明还包括用于治疗、预防或改善包括人类在内的哺乳动物的方法，优选治疗包括人类在内的哺乳动物的方法，所述包括人类在内的哺乳动物患有上述病况、病症或疾病之一。所述方法的特征在于向需要所述治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗、预防或改善包括人类在内的哺乳动物的对抑制Pi3K/Akt途径有反应的疾病的方法，优选治疗包括人类在内的哺乳动物的对抑制Pi3K/Akt途径有反应的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于抑制细胞的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于需要此类治疗的患者。
本发明还包括用于治疗哺乳动物的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症例如癌症特别是任何上述的那些癌症疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于抑制哺乳动物中的细胞过度增殖或使异常的细胞生长停滞的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于在良性或恶性瘤特别是癌症的治疗中诱导凋亡的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于抑制细胞中的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于在哺乳动物中针对化疗剂或靶特异性抗癌剂进行致敏的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗包括人类在内的哺乳动物的良性和/或恶性瘤，特别是恶性瘤，尤其是癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗实体瘤和血液肿瘤的方法，其中实体瘤可以例示为乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经***、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰、***、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、***和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症，例示为视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤。此外，恶性瘤包括所述器官的原发性肿瘤和远端器官相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液肿瘤可以例示为侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤(即非霍奇金病)、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、类肿瘤综合征和原发部位不明的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防和/或改善一种或多种所提及的疾病，优选用于治疗一种或多种所提及的疾病。
本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善，优选治疗过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症，例如良性瘤或恶性瘤，特别是恶性瘤，尤其是癌症，特别是上述的那些癌症疾病和肿瘤类型。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善，优选治疗良性瘤或恶性瘤，特别是恶性瘤，尤其是癌症，例如任何上述那些癌症疾病和肿瘤类型。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗和/或预防，优选治疗(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症)。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善由一种蛋白激酶或多种蛋白激酶的功能失调介导的疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗和/或预防，优选治疗(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症)。
本发明还涉及本发明的化合物和药学可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于针对化疗剂和/或靶特异性抗癌剂进行致敏。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于针对本文所述的那些疾病特别是癌症的辐射疗法进行致敏。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于治疗对蛋白激酶抑制剂治疗敏感且不同于细胞瘤的疾病。这些非恶性疾病包括但不限于良性***增生、神经纤维瘤病、皮肤病和骨髓增生异常综合征。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的辅剂和/或赋形剂。
按照本领域已知和本领域技术人员熟知的方法制备本发明的药物组合物。作为药物组合物，本发明的化合物(=活性化合物)或是原样使用，或者优选地与适合的药学辅剂和/或赋形剂组合使用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂、囊片剂（caplet）、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂(例如微乳剂或脂质乳剂)、混悬剂(例如纳米混悬剂)、凝胶剂、增溶物(solubilisates)或溶液剂(例如无菌溶液剂)形式、或者包封在脂质体中或者以β-环糊精或β-环糊精衍生物包合复合物等形式使用，所述活性化合物的含量有利地为0.1%-95%，并且其中通过适当选择所述辅剂和/或赋形剂、可以得到恰好适合于所述活性化合物和/或令人期望的起效的药物给药方式(例如缓释形式或肠溶形式)。
本领域技术人员由于他/她的专业知识，熟知适合于期望的药学制剂、配制物或组合物的辅剂、媒介物、赋形剂、稀释剂、载体或助剂。除了溶剂之外，还可使用凝胶形成剂、软膏基质和其他活性复配赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂(例如聚氧乙烯三蓖麻醇酸甘油酯35、PEG400、Tween80、Captisol、Solutol HS15等)、着色剂、络合剂、促渗剂、稳定剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(例如为了获得中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、渗透调节剂、表面活性剂、调味剂、甜味剂或染料。
具体地，使用适合于期望的制剂和期望的给药方式的类型的辅剂和/或赋形剂。
可以本领域可用的任何公认的给药方式给药本发明的化合物、药物组合物或组合。适合的给药方式的示例性实例包括静脉内给药、口服给药、经鼻给药、肠胃外给药、局部给药、透皮给药和直肠给药。优选口服给药和静脉内给药。
通常，可给药本发明的药物组合物以使所述活性化合物的剂量在Pi3K/Akt途径抑制剂的常规范围内。具体地，对于体重70kg的普通成年患者，所述活性化合物的剂量优选0.01-4000mg/天。就此而言，应注意的是，所述剂量取决于，例如，使用的具体化合物、被治疗的物种、被治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、给药的方式和时间、***速度、待治疗的疾病的严重性和药物组合。
所述药物组合物可每天给药单一剂量或每天给药多个亚剂量例如每天2-4剂。所述药物组合物的单个剂量单位可包含例如0.01mg-4000mg，优选0.1mg-2000mg，更优选0.5-1500mg，最优选1-500mg的所述活性化合物。另外，所述药物组合物可适于每周、每月、或者甚至更不频繁地给药，例如通过使用植入物（例如皮下或肌肉内植入物），通过使用微溶性盐形式的活性化合物，或者通过使用与聚合物偶联的活性化合物。
本发明还涉及组合，所述组合包含一种或多种选自本发明的化合物的第一活性成分，和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分，所述组合例如用于治疗、预防或改善对抑制Pi3K/Akt途径有反应或敏感的疾病，例如具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症，特别是癌症，例如任何上述的那些癌症疾病。
本发明还涉及包含作为仅有的活性成分的一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物产品中的用途。
取决于要治疗或预防的特定疾病，可任选地将为了治疗或预防所述疾病而通常被给药的其他治疗活性剂与本发明的化合物联合给药。在本文使用时，为了治疗或预防特定疾病而通常被给药的其他治疗剂已知适合于所治疗的疾病。
作为本发明的化合物的组合搭配(partner)的上文所述抗癌剂意在包括其药学可接受的衍生物，例如它们的药学可接受的盐。
本领域技术人员了解所述联合给药的其他治疗剂的总日剂量和给药形式。所述总日剂量可在宽范围内改变，取决于联合的药剂。
在实施本发明时，本发明的化合物在联合治疗中可与一种或多种的标准治疗剂(化疗剂和/或靶特异性抗癌剂)特别是本领域已知的抗癌剂如任何上述的那些分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地给药(例如以组合的单位剂型的形式，以分开的单位剂型的形式，以相邻的分离的单位剂型的形式，以固定的或非固定的组合的形式，以药盒的形式，或以掺和剂的形式)。
在本文中，本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分的组合，用于分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地用于治疗，例如任何本文所述的那些疾病的治疗，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些中的一种或多种。
本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分及任选存在的药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，用于分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地用于治疗，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些中的一种或多种。
本发明还涉及组合产品，其包含
a.)用药学可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本发明的化合物，和
b.)用药学可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些中的一种或多种。
本发明还涉及药盒(kit-of-parts)，其包含：第一活性成分和药学可接受的载体或稀释剂的制剂，所述第一活性成分是本发明的化合物；第二活性成分和药学可接受的载体或稀释剂的制剂，所述第二活性成分是本领域已知的抗癌剂，例如上述那些之一；用于同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于治疗。任选地，所述药盒包含关于其在治疗中的使用的说明书，例如用于治疗过度增殖性疾病和对抑制Pi3K/Akt途径有反应或敏感的疾病，例如良性或恶性瘤，特别是癌症，更确切地是任何上述的那些癌症疾病。
本发明还涉及用于同时地、并行地、连续地或分开地给药的组合制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种本领域已知的抗癌剂。
本发明还涉及具有Pi3K/Akt途径抑制活性的本发明的组合、组合物、制剂、配制剂或药盒。
此外，本发明还涉及以联合治疗的方式治疗患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症如癌症的方法，其包括向有此需要的所述患者给药本文所述的组合、组合物、制剂、配制剂或药盒。
另外，本发明还涉及用于治疗患者的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症如癌症的方法，其包括向有此需要的所述患者以联合治疗的方式分开地、同时地、并行地、连续地或时间上交错地给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂药物组合物，和药理学上有活性的且治疗有效且可耐受的量的一种或多种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些中的一种或多种。
再另外，本发明涉及用于治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症例如良性或恶性瘤如癌症特别是任何本文所述的那些癌症疾病的方法，其包括向有此需要的所述患者分开地、同时地、并行地、连续地或时间上交错地给药某量的第一活性化合物和某量的至少一种第二活性化合物，所述第一活性化合物是本发明的化合物，所述至少一种第二活性化合物是标准的治疗剂，特别是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些化疗剂和靶特异性抗癌剂中的一种或多种，其中所述第一活性化合物和所述第二活性化合物的量产生治疗效力。
又另外，本发明涉及用于治疗、预防或改善，特别是治疗患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症（例如良性瘤或恶性瘤，特别是恶性瘤，如癌症，特别是任何本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型）的方法，所述方法包括给药本发明的组合。
此外，本发明还涉及本发明的组合物、组合、制剂、配制剂或药盒在制备用于治疗、预防或改善，特别是治疗过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症特别（例如恶性瘤或良性瘤，特别是恶性瘤，如癌症，特别是本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型）的药物产品（例如商业包装或药剂）中的用途。
本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种本发明的化合物和说明书，用于与一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂如任何本文所述的那些同时地、并行地、连续地或分开地使用。
本发明还涉及商业包装，其基本上由作为仅有的活性成分的一种或多种本发明的化合物和说明书组成，用于与一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂如任何本文所述的那些同时地、并行地、连续地或分开地使用。
本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂如任何本文所述的那些和说明书，用于与一种或多种本发明的化合物同时地、并行地、连续地或分开地使用。
在本发明的联合治疗的情况下提及的组合物、组合、配制剂、制剂、药盒或包装还可包含多于一种本发明的化合物和/或多于一种上述本领域已知的抗癌剂。
本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分可以作为分开的制剂(即彼此独立)提供，其后将它们一起同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于联合治疗；或者作为组合包装的分开组分一起被包装和提供以同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于联合治疗。
本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分的药学制剂类型可以相同，即所述二种成分均被配制成分开的片剂或胶囊剂，或者可不同，即适合于不同的给药方式，例如一种活性成分被配制成片剂或胶囊剂，而另一种被配制用于例如静脉内给药。
本发明的组合、组合物或药盒的第一和第二活性成分的量可一起构成对治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症，特别是本文所述的那些疾病之一（例如恶性瘤或良性瘤，特别是恶性瘤，例如癌症，如任何本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型）而言治疗有效的量。
此外，本发明的化合物可用于癌症的术前或术后治疗。
再者，本发明的化合物可与辐射疗法联用。
本领域技术人员会理解，本发明不限于本文所述的特定实施方案，而是覆盖在由随附的权利要求书定义的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有修改。
以下实施例更详细地而非限制性地说明本发明。未明确说明其制备的本发明的其他化合物可以类似的方法制备。
实施例中所述的化合物及其盐代表本发明和覆盖具体实施例公开的式(I)的化合物的基团的所有子组合的权利要求的优选实施方案。
术语“按照”在实验部分中的用意是“类似”地使用所指的方法。
实验部分
下表列出未在正文内解释并在本段以及中间体实施例和实施例部分中使用的缩写。NMR峰形式按照它们在谱图中的表现描述，未考虑可能的更高级的效应。使用MDL ISIS Draw中应用的AutoNom2000产生化学名。在一些情况中，使用可商购试剂的公认命名替代AutoNom2000产生的命名。
| 缩写 | 意义 |
| Boc | 叔丁氧羰基 |
| br | 宽峰 |
| CI | 化学电离 |
| d | 双峰 |
| dd | 双重双峰 |
| DAD | 二极管阵列检测器 |
| DBU | 1.5-二氮杂双环(5.4.0)十一-5-烯 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIP | 二异丙醚 |
| DMA | N,N-二甲基乙酰胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| Eq. | 当量 |
| ESI | 电喷雾(ES)电离 |
| HPLC | 高效液相色谱 |
| LC-MS | 液相色谱-质谱 |
| m | 多重峰 |
| Mesyl | 甲磺酰基 |
| MS | 质谱 |
| n-BuLi | 正丁基锂 |
| NMP | N-甲基-2-吡咯烷酮 |
| NMR | 核磁共振波谱：化学位移(δ)以ppm计。 |
| ONf | 全氟丁基磺酸酯 |
| OTf | 三氟甲基磺酸酯 |
| OTs | 甲苯磺酸酯 |
| Pd(dppf)Cl2 | 1.1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) |
| Pd(PtBu3)2 | 双(三叔丁基膦)钯(0)[Pd(PtBu3)2], |
| q | 四重峰 |
| r.t.或rt | 室温 |
| RT | 保留时间(用HPLC或UPLC测定)，以分钟计 |
| s | 单峰 |
| t | 三重峰 |
| THF | 四氢呋喃 |
| UPLC | 超高效液相色谱法 |
其他缩写的意义对本领域技术人员而言是常规的。
通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各方面，但绝不意味着以任何方式限制本发明。
实施例
UPLC-MS标准操作
如下进行分析型UPLC-MS。除非指明负离子模式(ES-)，报告的质量数(m/z)来自正离子模式电喷雾电离。
在大多数情况中使用方法A。若不是，则会指出。
UPLC-MS方法A
仪器:Waters Acquity UPLC-MS SQD3001;柱:Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm;洗脱剂A:水+0.1%甲酸,洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B,1.6-2.0min99%B;流速0.8ml/min;温度:60℃;注射:2μl;DAD扫描:210-400nm。
UPLC-MS方法B
仪器:Waters Acquity UPLC-MS SQD3001;柱:Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm;洗脱剂A:水+0.2%氨水,洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B,1.6-2.0min99%B;流速0.8ml/min;温度:60℃;注射:2μl;DAD扫描:210-400nm;ELSD。
UPLC-MS方法C
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEHC181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05%甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.6min1-99%B,1.6-2.0min99%B；流速：0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm。
UPLC-MS方法D
仪器:Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000;柱:Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm;洗脱剂A:水+0.2%氨水,洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B,1.6-2.0min99%B;流速0.8ml/min;温度:60℃;注射:2μl;DAD扫描:210-400nm;ELSD。
中间体实施例Int-1-0：
2-氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑
步骤1:9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2,4-二醇
将14.3g(60.2mmol)苯基丙二酸二乙酯、9.1g(60.2mol)5-氟-1H-吲唑-3-基胺和25.3mL三丁胺在180℃下加热15h。用2M氢氧化钠和水处理反应混合物，并用叔丁基甲基醚萃取。弃去有机相，并用浓盐酸酸化水相。通过过滤收集沉淀并用水洗涤，得到14g期望的产物，纯度90%。
MS(CI,M+1):296
1H-NMR(400MHz,dDMSO):δ7.69-7.79(m,1H),7.50-7.68(m,4H),7.26-7.39(m,2H),7.13-7.22(m,1H)。
步骤2:2,4-二氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑
将14g(47.4mmol)9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2,4-二醇、26.5ml(284mmol)磷酰氯和8.9ml(70.5mmol)N,N-二甲基苯胺在100℃下加热6h。将反应混合物倒在冰水上（缓慢并小心地：强烈放热）并剧烈搅拌1小时。滤出沉淀并干燥，得到14.3g(91%)标题化合物，但有杂质。
MS(ES+,M+1):332
1H-NMR(400MHz,dDMSO):δ7.95-8.08(m,2H),7.48-7.68(m,6H)。
步骤3:2-氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑
将7.2g(21.7mmol)2,4-二氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑悬浮于551mL乙醇、392mL水和211mL四氢呋喃的混合物中。加入5.5g(102.7mmol)氯化铵和9.1g(138.7mmol)锌，然后在室温下搅拌混合物过夜。通过玻璃滤器过滤混合物，并除去有机溶剂。滤出沉淀的产物(3.4g=51.9%)。通过用1L乙酸乙酯搅拌锌浆，经玻璃滤器过滤锌并蒸发有机溶剂，回收3.4g(42.2%)原料。产物有杂质9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(25%)。
UPLC-MS:RT=1.42min;m/z=298(ES+,M+1)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):δ9.55(s,1H),7.82-8.01(m,3H),7.42-7.62(m,5H)。
中间体实施例Int-1-1：
8-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑
步骤1:8-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2,4-二醇
将9.9g(46.7mmol)6-溴-1H-吲唑-3-基胺、11g(46.7mmol)苯基丙二酸二乙酯和19.8mL(83.1mmol)三丁胺在180℃下加热15h。用2M氢氧化钠和水处理反应混合物，并用叔丁基甲基醚萃取三次。弃去有机相，并用浓盐酸酸化水相。通过过滤收集沉淀并用水洗涤，得到期望的产物(16.2g)，但有杂质，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
MS(ES+,M+1):356/358(Br同位素)
步骤2:8-溴-2,4-二氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑
将11.2g(31.4mmol)8-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2,4-二醇、17.6mL(188.5mmol)磷酰氯和5.9mL(46.8mmol)N,N-二甲基苯胺在100℃下加热两天。将反应混合物倒在冰水上（缓慢并小心地：强烈放热）并剧烈搅拌1小时。滤出沉淀并干燥，得到12.2g标题化合物，但有杂质，将其不经进一步纯化用于下一步骤
MS(ES+,M+1):392/394/396(Br和Cl同位素)
步骤3：8-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑
将7g(17.8mmol)8-溴-2,4-二氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑悬浮于453mL乙醇、322mL水和173mL四氢呋喃的混合物中。加入4.5g(84.4mmol)氯化铵和7.5g(114mmol)锌，然后在室温下搅拌混合物过夜。通过玻璃滤器过滤混合物，用THF洗涤并除去有机溶剂。用水和乙酸乙酯的混合物处理残余物，并分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相两次，并且，由于产物已经沉淀，所以在不进行预先干燥的情况下蒸发合并的有机萃取液。分离到3.7g(57.9%)标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.55min;m/z=358/360(ES+,M+1)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):δ9.59(s,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.45-7.69(m,5H),7.41(d,1H)。
类似于中间体实施例Int-1-1，通过使相应的溴-1H-吲唑-3-基胺与苯基丙二酸二乙酯反应，然后与磷酰氯反应并用锌还原，制备了以下中间体实施例。
中间体实施例Int-2-0
{1-[4-(9-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
将在30mL二噁烷和4.2mL水中的1g(2.9mmol)9-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(中间体实施例Int-1-2)、1.09g(2.9mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯、322mg(0.28mmol)四(三苯基膦)钯和886mg(8.4mmol)碳酸钠在105℃下加热过夜。将反应混合物倒在水/二氯甲烷上并剧烈搅拌30’。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤，并蒸发溶剂。通过HPLC纯化残余物，得到346.4mg(20.6%)标题化合物。
MS(ES+,M+1):569/571(Br同位素)
(400MHz,dDMSO):
9.43(s,1H),8.42(s,1H),7.80(d,1H),7.72(d,1H),7.59(br.,1H),7.22-7.48(m,9H),2.19-2.43(m,4H),1.84-2.05(m,1H),1.63-1.84(m,1H),0.95-1.48(m,9H)。
类似于中间体实施例Int-2-0，通过使相应的溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑与{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯反应并随后通过HPLC纯化，制备了以下中间体实施例。
中间体实施例Int-3-0
5-[2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基]-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
将在1.8mL二噁烷和0.3mL水(两种溶剂均已脱气)中的100mg(0.18mmol){1-[4-(8-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯（中间体实施例Int-2-2）、74.5mg(0.35mmol)[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基]硼酸、14.3mg(0.02mmol)1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和55.8mg(0.53mmol)碳酸钠在微波中于105℃下加热30’。将反应混合物倒在水/二氯甲烷/饱和氯化铵上并剧烈搅拌30’。分离有机相，用盐水洗涤两次，干燥（硫酸钠）并过滤。蒸发溶剂，粗品残余物(181mg>100%)不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.67min;m/z=557(ES+,M+1-Boc基)
类似于中间体实施例Int-3-0，通过使相应的溴代化合物与适合的硼酸(boronic acid)反应，制备了以下中间体实施例。
中间体实施例Int-4-0
(E)-3-[2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基]丙烯酸甲酯
将在1.9mL脱气的乙腈中的150mg(0.26mmol){1-[4-(9-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-0)、43.4mg(0.53mmol)丙烯酸甲酯、13.63mg(0.045mmol)三-2-甲苯基磷烷、5.9mg(0.026mmol)乙酸钯(II)和0.04mL(0.3mmol)三乙胺在微波中于110℃加热60’。将反应混合物倒在水/饱和氯化铵/二氯甲烷上并剧烈搅拌30分钟。分离有机相，用盐水洗涤并干燥。除去溶剂，然后将粗品残余物(186.8mg>100%)不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.76min;m/z=575(ES+,M+1)
类似于中间体实施例Int-4-0，通过使相应的溴代化合物与丙烯酰胺反应，制备了以下中间体实施例。
实施例1：
1-[4-(9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
步骤1：{1-[4-(9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
向在7.2mL1,2-二甲氧基乙烷中的620mg(2.1mmol)2-氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(中间体实施例Int-1-0)和1.1g(2.9mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯中加入3.8mL碳酸钠水溶液(10%)和170mg(0.2mmol)1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。将反应混合物在微波中在100℃下加热30’，随后蒸发至干燥。残余物(770mg=72.7%)不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：1-[4-(9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
将770mg(1.5mmol){1-[4-(9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯溶于9mL二噁烷。加入40mL4M氯化氢二噁烷溶液，并在室温下搅拌反应混合物5小时。蒸发反应混合物至干燥，并用饱和碳酸氢钠水溶液处理残余物。用乙酸乙酯萃取（三次）之后，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并除去溶剂。
在另一实验中，将420mg(0.83mmol){1-[4-(9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯在溶于5mL二噁烷之后用22mL4M氯化氢二噁烷溶液处理。如第一实验所述对反应混合物进行后处理。
通过联合色谱在胺硅胶上纯化两个实验的粗产物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇），得到129.5mg期望的产物。
UPLC-MS:RT=0.99min;m/z=392(ES+,M-NH2)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):δ9.40(s,1H),7.92-8.03(m,1H),7.81-7.92(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.20-7.48(m,9H),2.21-2.41(m,2H),1.85-2.20(m,3H),1.50-1.70(m,1H)。
实施例2：
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-环丙基-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
步骤1：(2-氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-基)环丙胺
将1g(7.5mmol)2,4-二氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(中间体实施例Int-1-0,步骤2)和430mg(8.4mmol)环丙胺溶于8.4mL DMF，并在微波中在100℃下加热20’。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到560mg(52.7%)期望的化合物。
UPLC-MS:RT=1.55min;m/z=353/355(ES+,M+1)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):δ8.28(s,1H),7.72-7.89(m,2H),7.35-7.58(m,6H),1.90-2.02(m,1H),0.52-0.63(m,2H),0.05-0.19(m,2H)。
步骤2：(1-{4-[4-(环丙基氨基)-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将300mg(0.9mmol)(2-氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-基)环丙胺、444.4mg(1.2mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯、1.6mL碳酸钠水溶液(10%)和31.2mg(0.04mmol)1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)提供在2.9mL二甲氧基乙烷中并在微波中在120℃下加热40‘。将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上并剧烈搅拌30分钟。分离有机相并用盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥，然后除去溶剂，粗品残余物(720mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.73min;m/z=564(ES+,M+1)
步骤3：2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-环丙基-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
将720mg(1.3mmol)步骤2所述的粗品{1-[4-(9-氟-4-环丙基氨基-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯溶于36mL二噁烷。滴加36mL4M氯化氢二噁烷溶液，然后在室温下搅拌反应混合物5小时。蒸发反应混合物至干燥。加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取反应混合物3次。用盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥。蒸发溶剂，然后通过HPLC纯化残余物，得到44.3mg期望的化合物，纯度90%。
UPLC-MS:RT=1.15min;m/z=447(ES+,M-NH2)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):δ7.69-7.90(m,3H),7.09-7.57(m,10H),2.17-2.38(m,被溶剂信号部分掩盖,2H),1.82-2.13(m,4H),1.49-1.68(m,1H),0.43-0.60(m,2H),0.01-0.19(m,2H)。
实施例3：
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-氟-N-甲基-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
步骤1：(2-氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-基)甲胺
将2g(7.5mmol)2,4-二氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(中间体实施例Int-1-0,步骤2)和7.5mL(15mmol)2M甲胺四氢呋喃溶液溶于16.8mLN,N-二甲基甲酰胺，并在微波中在100℃下加热20’。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到960mg(46.4%)期望的化合物。
MS(ES+,M+1):327
1H-NMR(400MHz,dDMSO):δ8.35(s,1H),7.31-7.38(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.42-7.53(m,6H),2.41(s,3H)。
步骤2：(1-{4-[9-氟-4-(甲基氨基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
通过使300mg(0.92mmol)(2-氯-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-基)甲胺在上述实施例描述的条件下反应制备该化合物。粗产物(608mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.63min;m/z=538(ES+,M+1)
步骤3：2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-氟-N-甲基-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
如之前的实施例所述，将608mg(1.13mmol)(1-{4-[9-氟-4-(甲基氨基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯用4M氯化氢二噁烷溶处理。通过HPLC纯化，得到54.3mg(10.4%)标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.05min;m/z=421(ES+,M-NH2)
1H-NMR(400MHz,dDMSO):δ7.95-8.08(m,1H),7.71-7.85(m,2H),7.40-7.52(m,1H),7.13-7.40(m,9H),2.41(d,3H),2.22-2.36(m,2H),1.99-2.11(m,2H),1.85-1.99(m,1H),1.50-1.65(m,1H)。
实施例4：
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苄腈
步骤1：3-(2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基)苄腈
将在3mL二甲氧基乙烷中的300mg(0.84mmol)8-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(中间体实施例Int-1-1),122.9mg(0.84mmol)(3-氰基苯基)硼酸、68.3mg(0.084mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和1.5mL碳酸钠水溶液(10%)在微波炉中在100℃下加热45’。将反应混合物倒在水/二氯甲烷上并剧烈搅拌30’。分离有机相并用盐水洗涤两次。干燥和过滤之后，蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物和副产物3-[2-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基]苄腈的混合物(根据UPLC/MS)179mg。此混合物未经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.50min;m/z=381(ES+,M+1)
步骤2：(1-{4-[8-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将在1.6mL二甲氧基乙烷中的179mg步骤1所述的3-(2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基)苄腈和副产物3-[2-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基]苄腈的混合物、210.5mg(0.56mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯、38.4mg(0.047mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和0.87mL碳酸钠水溶液(10%)在微波炉中在120℃下加热60’。在如步骤1所述进行常规后处理后，将化合物(239.4mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.67min;m/z=592(ES+,M+1)
步骤3：3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苄腈
将239.4mg(1-{4-[8-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯与副产物3-[2-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基]苄腈一起溶于17mL4M氯化氢二噁烷溶液。在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂至干燥，并用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用乙酸乙酯萃取该水溶液三次。如前所述对合并的有机萃取液进行后处理。通过硅胶柱色谱（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇）并另外用HPLC纯化残余物，得到18.2mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.1%min;m/z=475(ES+,M-NH2)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(s,1H),8.49(d,1H),7.95-8.10(m,3H),7.68-7.79(m,1H),7.59-7.68(m,1H),7.48-7.59(m,3H),7.30-7.48(m,7H),2.45-2.65(m,2H),1.98-2.29(m,3H),1.58-1.92(m,完全被溶剂的水信号掩盖,1H)。
类似于实施例4，通过使8-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑（中间体实施例Int-1-1）与适合的硼酸反应，然后与{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯反应，脱除保护基并随后通过HPLC纯化，制备了以下实施例。
其他实施例类似于实施例8制备：使{1-[4-(8-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-2)与适合的硼酸反应，然后脱除保护基并相应纯化，在实施例4.3的情况下，直接脱除保护基并纯化。类似于实施例10制备了实施例4.8。
实施例5：
1-{4-[9-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
步骤1：2-氯-9-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑
将在10mL二甲氧基乙烷中的300mg(0.84mmol)9-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(中间体实施例Int-1-2),128.7mg(0.92mmol)(4-氟苯基)硼酸、68.3mg(0.084mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和1.5mL碳酸钠水溶液(10%)在微波炉中在110℃下加热45’。将反应混合物倒在水/二氯甲烷上并剧烈搅拌30’。分离有机相并用盐水洗涤两次。干燥和过滤后，蒸发溶剂，将残余物(194mg)，即标题化合物、区域异构体9-溴-2-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑和副产物(bisproduct)2,9-双(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(194mg)的混合物(根据UPLC/MS)不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.61min;m/z=374(ES+,M+1)
步骤2：(1-{4-[(9-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将在1.8mL二甲氧基乙烷中的194mg步骤1所述的2-氯-9-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑、区域异构体9-溴-2-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑和副产物2,9-双(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑的混合物、213.2mg(0.57mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯、42mg(0.052mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和0.96mL碳酸钠水溶液(10%)在微波炉中在120℃下加热60’。在如步骤1所述进行常规后处理后，将混合物(260.3mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：1-{4-[9-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基}苯基}环丁胺
在室温下，将260mg步骤2所述的混合物在15mL4M氯化氢二噁烷溶液中搅拌过夜。蒸发溶剂，然后用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用二氯甲烷萃取该水溶液三次。如前所述对合并的有机萃取液进行后处理。通过硅胶柱色谱（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇）并另外通过HPLC纯化残余物，得到24.1mg标题化合物1-{4-[9-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基}苯基}环丁胺和12.1mg区域异构体1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯基}环丁胺。
UPLC-MS:RT=1.09min;m/z=468(ES+,M-NH2);方法C
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.95(s,1H),8.54(s,1H),7.82-8.00(m,2H),7.62-7.80(m,2H),7.50(d,2H),7.08-7.45(m,被溶剂的信号部分地掩盖,9H),2.43-2.60(m,2H),1.99-2.29(m,3H),1.69-2.00(m,完全被溶剂的水信号掩盖,1H)。
类似于实施例5，通过使9-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑（中间体实施例Int-1-2）与适合的硼酸反应，然后与{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯反应，脱除保护基并随后通过HPLC分离区域异构体，制备了以下实施例。
实施例6：
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苄腈
步骤1：(1-{4-[9-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将在1.8mL二噁烷和0.3mL水中的100mg(0.18mmol){1-[4-(9-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-0)、51.6mg(0.35mmol)(3-氰基苯基)硼酸、14.3mg(0.02mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和55mg(0.53mmol)碳酸钠在用微波瓶盖密封的微波小瓶中于105℃(加热块)下加热18小时。在进行常规后处理后，将粗品混合物(131.2mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.65min;m/z=592(ES+,M+1)
步骤2：3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苄腈
将在7mL4M氯化氢二噁烷溶液中的126.9mg(0.21mmol)(1-{4-[9-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用二氯甲烷萃取（三次），然后用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥（硫酸钠）并过滤。除去溶剂，并通过HPLC纯化残余物(102mg)，得到42mg(37.9%)标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.11min;m/z=475(ES+,M-NH2)
1H-NMR(300MHz,CD3OD):
9.19(s,1H),8.57(s,1H),8.00-8.11(m,2H),7.96(d,1H),7.88(d,1H),7.59-7.72(m,4H),7.49(d,2H),7.30-7.42(m,5H),2.68-2.80(m,2H),2.48-2.60(m,2H),2.14-2.30(m,1H),1.85-2.02(m,1H)。
以下实施例类似于实施例6制备：使{1-[4-(9-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-0)与适合的硼酸反应，然后脱除保护基并相应纯化，在实施例6.1的情况下，直接脱除保护基并纯化。
实施例7：
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基}苄腈甲酸盐
步骤1：4-(2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基)苄腈
将在12mL脱气二噁烷和1.68mL水中的400mg(1.12mmol)10-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑(中间体实施例Int-1-3)、172.1mg(1.17mmol)4-氰基苯基硼酸、91mg(0.112mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和354.6mg(3.35mmol)碳酸钠在微波中在105℃下加热45min。将反应混合物倒在水/饱和氯化铵/二氯甲烷上并剧烈搅拌30’。分离有机相，用盐水洗涤两次并干燥（硫酸钠）。过滤并蒸发溶剂，然后通过HPLC纯化残余物，得到114mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.51min;m/z=381(ES+,M+1)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):
9.59(s,1H),7.80-8.05(m,4H),7.73(dd,1H),7.42-7.67(m,6H),7.38(d,1H)。
步骤2：(1-{4-[10-(4-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将在3.2mL二噁烷和0.45mL水中的114mg(0.3mmol)4-(2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基)苄腈、122.9g(0.3mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯、34.6mg(0.03mmol)四三苯基膦钯(0)和95mg(0.90mmol)碳酸钠在用微波瓶盖密封的微波小瓶中于105℃(加热块)下加热过夜。在进行常规后处理后，将粗品混合物(235mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基}苄腈甲酸盐
将在15mL4M氯化氢二噁烷溶液中的235mg(1-{4-[10-(4-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用二氯甲烷萃取（三次），然后用盐水洗涤合并的有机相并干燥（硫酸钠）。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化残余物(189mg)，得到50mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,dDMSO):
9.48(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,2H),8.03(d,2H),7.90(d,1H),7.73(dd,1H),7.28-7.45(m,10H),2.25-2.42(m,2H),2.09-2.22(m,2H),1.91-2.07(m,1H),1.58-1.70(m,1H)。
类似于实施例7，通过使10-溴-2-氯-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑（中间体实施例Int-1-3）与适合的硼酸反应，然后使所得中间体与{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯反应，脱除保护基并随后纯化，制备了以下实施例。
实施例8：
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}苄腈
步骤1：(1-{4-[7-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将在1.5mL二噁烷和0.2mL水中的80mg(0.14mmol){1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-1)、41.3mg(0.28mmol)(3-氰基苯基)硼酸、11.5mg(0.014mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和44.6mg(0.42mmol)碳酸钠在微波中在105℃下加热30’。将反应混合物倒在水/饱和氯化铵/二氯甲烷上并剧烈搅拌30’。分离有机相，用盐水洗涤两次并干燥（硫酸钠）。过滤和蒸发溶剂后，将粗品残余物(172mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}苄腈
将在12mL4M氯化氢二噁烷溶液中的172mg(0.21mmol)(1-{4-[9-(3-氰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用二氯甲烷萃取（三次），然后用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥（硫酸钠）并过滤。除去溶剂，并通过HPLC纯化粗品残余物(117mg)，得到23mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.28min;m/z=475(ES+,M-NH2)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):
9.58(s,1H),8.68(d,1H),8.49(d,1H),8.36(d,1H),7.99(d,1H),7.89(d,1H),7.75(dd,1H),7.30-7.48(m,10H),2.28-2.43(m,2H),1.89-2.18(m,3H),1.54-1.70(m,1H)。
以下实施例类似于实施例8制备：使{1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-1)与适合的硼酸反应，然后脱除保护基并相应纯化，在实施例8.1的情况下，直接脱除保护基并纯化。
实施例9：
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-腈
将150mg(0.26mmol){1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-1)、1.7mg(0.026mmol)锌、21.6mg(0.026mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和61.8mg(0.53mmol)氰化锌在2.2mL N,N-二甲基乙酰胺(脱气的)中在微波中在110℃下加热4小时。加入另外当量的氰化锌、一匙尖锌和双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)，然后继续在110℃下搅拌3小时。虽然反应不完全，仍对混合物进行后处理。加入乙酸乙酯，然后用水和饱和氯化铵洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂。获得274mg{1-[4-(7-氰基-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于下一步骤(脱除保护基)。
为此目的，将粗品残余物与13.4mL4M氯化氢二噁烷溶液一起在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用二氯甲烷萃取（三次），然后用盐水洗涤合并的有机相，干燥并过滤。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到28.9mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.06min;m/z=399(ES+,M-NH2)
1H-NMR(400MHz,dDMSO):δ9.63(s,1H),8.62(d,1H),8.23(d,1H),7.30-7.48(m,10H),2.25-2.39(m,2H),2.20(br.,NH2),1.89-2.10(m,3H),1.53-1.69(m,1H)。
实施例10：
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-羧酸甲酯甲酸盐
将在3mL二甲基乙酰胺(脱气的)中的130mg(0.23mmol){1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-1)、0.028mL(0.68mmol)甲醇、60.3mg(0.23mmol)六羰基钼、6.6mg(0.023mmol)三叔丁基膦四氟硼酸盐、104.2mg(0.69mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和17.3mg(0.023mmol)反式-二(乙酰)-二[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)在微波中在105℃下搅拌30min。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水和饱和氯化铵洗涤有机相，经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂后，得到203mg2-[4-(叔丁氧羰基氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-羧酸甲酯。
将该粗品残余物(203mg)与15mL4M氯化氢二噁烷溶液一起在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用二氯甲烷萃取（三次），然后用盐水洗涤合并的有机相，干燥并过滤。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到42.7mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=0.97min;m/z=449(ES+,M+1)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):
9.59(s,1H),8.57(d,1H),8.31(d,1H),8.22(s,1H),7.22-7.52(m,10H),3.93(s,3H),2.32-2.50(m,被溶剂的信号部分地掩盖,2H),2.15-2.32(m,2H),1.92-2.12(m,1H),1.59-1.79(m,1H)。
实施例11：
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-醇
将200mg(0.35mmol){1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-1)、98mg(0.39mmol)双(戊酰)二硼、103.4mg(1.05mmol)乙酸钾、28.7mg(0.035mmol)双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在2mL脱气四氢呋喃中在微波小瓶中在80℃（加热块）下加热3小时。由于反应不完全，加入额外的催化剂并继续在100℃下加热4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂。获得86mg1-{4-[3-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基]嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
将86mg粗品1-{4-[3-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基]嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯溶于四氢呋喃(3.9mL)、乙酸(1.3mL)和水(1.3mL)的混合物中。加入0.14mL过氧化氢，并在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯稀释反应混合物，并剧烈搅拌15分钟。分离有机相，用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤并蒸发溶剂之后，得到68.4mg粗品{1-[4-(7-羟基-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯。
将该粗品残余物与2.3mL4M氯化氢二噁烷溶液一起在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用二氯甲烷萃取（三次），然后用盐水洗涤合并的有机相，干燥并过滤。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到12.6mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=0.82min;m/z=390(ES+,M-NH2)方法C
1H-NMR(300MHz,dDMSO):
9.35(s,1H),8.83(非常宽的峰,1H),7.67(d,1H),7.20-7.52(m,9H),7.09(dd,1H),6.90(d,1H),2.28-2.45(m,被溶剂的信号部分地掩盖,2H),1.89-2.20(m,3H),1.52-1.74(m,1H)。
实施例12：
{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}甲醇
将135.7mg(0.247mmol)实施例10所述的2-[4-(叔丁氧羰基氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-羧酸甲酯溶于5mL四氢呋喃。在-78℃下加入18.8mg(0.5mmol)氢化铝锂，然后搅拌反应混合物4小时。加入另一当量的氢化铝锂，然后继续在℃下搅拌3小时。然后继续在室温下搅拌过夜。加入另外4当量氢化铝锂，并在室温下搅拌反应混合物24小时。
将96mg(1.5mmol){1-[4-(7-羟基甲基-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯在6mL4M氯化氢二噁烷溶液中搅拌过夜。蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠溶液处理残余物。用二氯甲烷萃取（三次），然后用盐水洗涤合并的有机相，干燥并过滤。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到2.3mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=0.85min;m/z=404(ES+,M-NH2)
实施例13：
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酸甲酯
步骤1：(E)-3-{2-[4-(1-叔丁氧羰基氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酸甲酯
将200mg(0.351mmol){1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-1)、60.5mg(0.7mmol)丙烯酸甲酯、18.2mg(0.06mmol)三-2-甲苯基磷烷和7.9mg(0.035mmol)乙酸钯(II)加入到2.47mL脱气的乙腈中。加入40.5mg(0.4mmol)三乙胺，然后将反应混合物在微波中在110℃下搅拌1小时。由于反应不完全，加入额外的丙烯酸甲酯(30mg)和催化剂(4mg)，并继续在在110℃下搅拌2小时。将反应混合物倒在水(10mL)、饱和氯化铵(60mL)和二氯甲烷(150mL)的混合物上。剧烈搅拌后，分离有机相，并用二氯甲烷(50mL)反萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥（硫酸钠）。除去溶剂，然后将粗品残余物(275mg,>100%)不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.70min;m/z=575(ES+,M+1)
步骤2：(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酸甲酯
将275mg粗品(E)-3-{2-[4-(1-叔丁氧羰基氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酸甲酯在15mL4M氯化氢二噁烷溶液中在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物与饱和碳酸氢钠在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷，然后继续搅拌另外1小时。分离有机相，并用二氯甲烷再萃取水相一次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥并过滤。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到35.7mg(15.7%)标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.12min;m/z=458(ES+,M-NH2)
(300MHz,CD3OD):
9.32(s,1H),8.41(d,1H),8.05(d,1H),7.82(d,1H),7.61(d,1H),7.54(d,2H),7.30-7.49(m,8H),3.82(s,3H),2.48-2.63(m,2H),2.19-2.38(m,2H),1.98-2.18(m,1H),1.69-1.89(m,1H)。
实施例14：
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酰胺
步骤1：(E)-3-[2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基]丙烯酰胺
如实施例13(步骤1)所述，将200mg(0.351mmol){1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-1)、49.9mg(0.7mmol)丙烯酰胺、18.2mg(0.06mmol)三-2-甲苯基磷烷和7.9mg(0.035mmol)乙酸钯(II)加入到2.47mL脱气的乙腈中。进行后处理之后，得到281mg(>100%)粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
UPLC-MS:RT=1.42min;m/z=560(ES+,M+1)
步骤2：(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酰胺
如实施例13(步骤2)所述，将281mg粗品(E)-3-[2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基]丙烯酰胺在15.9mL4M氯化氢二噁烷溶液中在室温下搅拌18小时。进行常规后处理和HPLC纯化后，获得28.5mg(12.4%)标题化合物。
UPLC-MS:RT=0.82min;m/z=460(ES+,M+1)
(300MHz,CD3OD):
9.22(s,1H),8.33(d,1H),7.92(d,1H),7.75(d,1H),7.71(d,1H),7.51(d,2H),7.23-7.48(m,10H),2.45-2.63(m,2H),2.19-2.32(m,2H),1.98-2.18(m,1H),1.69-1.84(m,1H)。
实施例15-0
1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-5-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
将206.7mg粗品5-[2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(中间体实施例Int-3-0)溶于15mL4M氯化氢二噁烷溶液。在室温下过夜搅拌反应混合物。蒸发溶剂，然后将残余物溶于甲醇并加在PoraPak Rxn CX柱上。用100mL甲醇洗涤柱子，并用甲醇/氨洗脱产物。除去溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到32.8mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=0.91min;m/z=440(ES+,M-NH2)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):δ13.00(br.,1H),9.40(1H),8.28(d,1H),8.21(1H),7.72-7.92(非常宽的峰,2H),7.25-7.48(m,9H),6.92(1H),2.20-2.40(m,2H),1.89-2.10(m,3H),1.53-1.68(m,1H)。
类似于实施例15-0，通过脱除相应中间体实施例中的保护基并随后纯化，制备了以下实施例。
生物学研究
以下测定可用来说明本发明的化合物的商业用途。
生物学测定1.0：Akt1激酶测定
本发明的化合物的Akt1抑制活性用以下段落中所述的Akt1TR-FRET测定定量。
在昆虫细胞中表达的His-标记的人类重组激酶全长Akt1购自Invitrogen(货号PV3599)。使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C-末端为酰胺形式)作为激酶反应的底物，它可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)公司。
为了测定，将50nl的浓缩100倍的测试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Akt1在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH7.5,5mMMgCl2,1mM二硫苏糖醇,0.02%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液(2μl)，并在22℃下温育混合物15min以使测试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。然后，通过加入腺苷三磷酸(ATP,16.7μM=>在5μl测定体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM=>在5μl测定体积中的终浓度是1μM)在测定缓冲液中的溶液(3μl)使激酶反应开始，并在22℃下温育所得的混合物60min的反应时间。在测定中，根据酶批次的活性，调节Akt1的浓度，并适当选择Akt1的浓度以使测定在线性范围内，典型的酶浓度是约0.05ng/μl(在5μl测定体积中的终浓度)。
通过加入5μl的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Millipore,cat.#35-001]和0.75nMLANCE Eu-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(100mM EDTA,在50mM HEPES/NaOH pH7.5中的0.1%(w/v)牛血清白蛋白)终止反应。
在22℃下温育所得的混合物1h以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素-XL665和抗体结合。然后通过测定从抗-小鼠IgG-Eu-螯合剂至链霉亲和素-XL665的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。在665nm与在622nm的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶之外的所有其他测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM,6.7μM,2.2μM,0.74μM,0.25μM,82nM,27nM,9.2nM,3.1nM和1nM，在测定前，在浓缩100倍的储备溶液的水平，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行两份地测定各浓度的测试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。
生物学测定2.0：Akt2激酶测定
本发明的化合物的Akt2抑制活性用以下段落中所述的Akt2TR-FRET测定定量。
在昆虫细胞中表达并被PDK1激活的His-标记的人类重组激酶全长Akt2购自Invitrogen(货号PV3975)。使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C-末端为酰胺形式)作为激酶反应的底物，它可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)公司。
为了测定，将50nl的浓缩100倍的测试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Akt2在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH7.5,5mMMgCl2,1mM二硫苏糖醇,0.02%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液(2μl)，并在22℃下温育混合物15min以使测试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。然后，通过加入腺苷三磷酸(ATP,16.7μM=>在5μl测定体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM=>在5μl测定体积中的终浓度是1μM)在测定缓冲液中的溶液(3μl)使激酶反应开始，并在22℃下温育所得的混合物60min的反应时间。在测定中，根据酶批次的活性，调节Akt2的浓度，并适当选择Akt2的浓度以使此测定在线性范围内，典型的酶浓度是约0.2ng/μl(在5μl测定体积中的终浓度)。
通过加入5μl的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Millipore,cat.#35-001]和0.75nMLANCE Eu-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(100mM EDTA,在50mM HEPES/NaOH pH7.5中的0.1%(w/v)牛血清白蛋白)终止反应。
在22℃下温育所得的混合物1h以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素-XL665和抗体结合。然后通过测定从抗-小鼠IgG-Eu-螯合剂至链霉亲和素-XL665的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。在665nm与在622nm的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶之外的所有其他测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM,6.7μM,2.2μM,0.74μM,0.25μM,82nM,27nM,9.2nM,3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的储备溶液的水平，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的测试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。
优选的本发明化合物在Akt1或Akt2激酶测定中：显示IC50中值<5μM，更优选地显示IC50中值<0.5μM，甚至更优选地显示IC50中值≤0.1μM。
下表I给出本发明的实施例的数据。
| 实施例 | IC50Akt1,μM |
| 1 | 0.093 |
| 2 | 0.528 |
| 3 | 2.630 |
| 4 | 0.140 |
| 4.1 | 0.059 |
| 4.2 | 0.229 |
| 4.3 | 0.087 |
| 4.4 | 0.043 |
| 4.5 | 0.035 |
| 4.6 | 0.458 |
| 4.7 | 0.025 |
| 4.8 | 0.111 |
| 4.9 | 0.016 |
| 4.10 | 0.021 |
| 4.11 | 0.017 |
| 4.12 | 0.014 |
| 4.13 | 0.023 |
| 5 | 0.110 |
| 5.1 | 0.120 |
| 5.2 | 0.130 |
| 6 | 0.067 |
| 6.1 | 0.041 |
| 6.2 | 0.097 |
| 6.3 | 0.016 |
| 6.4 | 0.018 |
| 6.5 | 0.031 |
| 6.6 | 0.010 |
| 6.7 | 0.019 |
| 7 | 0.320 |
| 8 | 10 |
| 8.1 | 0.170 |
| 8.2 | 5.6 |
| 8.3 | 0.720 |
| 8.4 | 17 |
| 8.5 | 0.160 |
| 9 | 0.049 |
| 10 | 0.740 |
| 11 | 0.100 |
| 14 | 0.580 |
| 15.0 | 0.015 |
| 15.1 | 0.010 |
| 15.2 | 0.010 |
| 15.3 | 0.006 |
| 15.4 | 0.010 |
| 15.5 | 0.030 |
细胞测定3.0：p-AKT1/2/3-S473、-T308和p-4E-BP1-T70测定
在一组实验中研究了作用的分子机制以评价应答细胞系如KPL4乳腺肿瘤细胞系(PIK3CAH1047R、HER2O/E和激素非依赖性的)中PI3K-AKT-mTOR途径的抑制。PI3K-AKT-mTOR轴的磷酸-底物用作反映途径抑制的读数。将细胞以60-80%汇合/孔接种在96-孔细胞培养板中。在37℃、5%CO2下培养过夜之后，将细胞用化合物和媒介物在37℃下处理2小时。此后，将细胞在150μl裂解缓冲液中裂解，并且用相应的 
测定试剂盒(Perkin Elmer：4E-BP1测定试剂盒Cat#TRG4E2S10K；Akt1/2/3p-Ser473#TGRA4S500和Akt1/2/3p-Thr308#TGRA3S500以及IgG检测试剂盒#6760617M)如说明书所述地确定在T308和S473位点的磷酸-AKT以及在T70位点的p-4E-BP1的水平。所有测量至少一式两份进行，并且通过独立的重复来证实。
或者，利用MULTI-SPOT
测定***(Fa.Meso Scale Discovery,Cat#N41100B-1)的“Akt Duplex”按照制造商的说明书测量pAKT-S473。每个测定使用20μg蛋白提取物，并且在一个孔中同时测量总AKT和p-AKT含量。所有测量至少一式两份进行，并且通过独立的重复来证实。P-AKT的值表示为P-AKT水平与提取物的总AKT含量相比的百分比。
生物学测定4.0：肿瘤细胞增殖测定
在基于细胞的测定中测试化合物，所述测定测量化合物在72h药物暴露后抑制肿瘤细胞增殖的能力。利用
(CTG,Promega,cat#G7571/2/3)测定细胞生存力。
发光细胞生存力测定是测定培养物中活细胞数量的均相方法。检测是基于使用萤光素酶反应来测量来自活细胞的ATP的量。细胞中ATP的量与细胞生存力相关。在丧失膜完整性的几分钟内，细胞丧失合成ATP的能力，并且内源性ATP酶破坏任何剩余的ATP，因此ATP的水平急剧下降。
将细胞以3000-5000个细胞/孔(取决于细胞系)平板接种在MTP(Corning；#3603，黑色板，透明的平底)上的90μL生长培养基中。对于测定的每个细胞系，将细胞接种在单独的板上用于在t=0小时和t=72小时时间点测定荧光。在37℃下温育过夜后，根据制造商的试验方案加入10μl培养基和100μl CTG溶液后，测定t=0样品的化学发光值。将t=72小时时间点的平板用以10倍终浓度稀释于生长培养基中、以10μL加入细胞培养板中的化合物处理。然后将细胞在37℃下温育72小时。测定t=72小时样品的化学发光值。对于数据分析，简单地说，利用MTS软件包分析来自用来反映生长的100%抑制(“Ci”)的24h平板和用来反映未抑制的生长的DMSO对照(“C0”)的数据的IC50和Hill系数。利用参考化合物作为标准品控制实验。
实施例5.0大鼠体内药物动力学
对于体内药物动力学实验，将测试化合物（利用良好耐受量的增溶剂如PEG400将其配制为溶液）以0.3-1mg/kg的剂量静脉内给予雄性Wistar大鼠并以0.6-10mg/kg的剂量灌胃给予雄性Wistar大鼠。
对于静脉内给药后的药物动力学，测试化合物作为i.v.推注给药，并且在给药后2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血液样品。根据预期的半衰期，在较晚的时间点(例如48h、72h)采集额外的样品。对于灌胃给药后的药物动力学，将测试化合物灌胃给予禁食大鼠，并且在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血液样品。根据预期的半衰期，在较晚的时间点(例如48h、72h)采集额外的样品。将血液收集入肝素锂试管(Monovetten？,Sarstedt)并以3000rpm离心15min。采集来自上清(血浆)的100μL等份，通过加入400μL冷乙腈来沉淀并在-20℃下冷冻过夜。随后将样品解冻并在3000rpm、4℃下离心20分钟。采集上清的等份，以使用具有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC-***进行分析试验。利用PK计算软件通过非房室分析计算PK参数。
来源于i.v.后浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：测试化合物的总血液清除率；CL血浆*Cp/Cb(以L/kg/h计)，其中Cp/Cb是血浆和血液中浓度的比值。由i.g.后浓度时间曲线计算的PK参数：Cmax：最大血浆浓度(以mg/L计)；
Cmaxnorm：Cmax除以给药剂量(以kg/L计)；Tmax：观察到Cmax的时间点(以h计)。由i.v.和i.g.浓度-时间曲线计算的参数：AUCnorm：从t=0h至无穷大(推算的)的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-tlast)norm：从t=0h至可以测量血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；t1/2：终端半衰期(以h计)；F：口服生物利用度：灌胃给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的AUCnorm(以%计)。
本领域技术人员会知道显示抗癌化合物的体内效力的方法。通过说明的方式，以下实施例描述在小鼠异种移植物模型中定量体内效力的方法。技术人员能够应用这类原理从其他肿瘤材料衍生模型。
实施例6.0体内异种移植物作用机制研究
为了证实化合物在肿瘤中通过预期的作用模式作用，在用50mg/kg化合物治疗一次的PC3***肿瘤中研究AKT蛋白的磷酸化。
在这个程度上，将PC3人***肿瘤异种移植至无胸腺的裸鼠。根据ATCC方案将PC3肿瘤细胞在包含10%FCS的推荐培养基中培养并收获用于在亚汇合(70%)状态下移植。将悬浮于50%Matrigel中的3x106个肿瘤细胞皮下植入雄性小鼠的腹股沟区。允许肿瘤生长至60-80mm2的预定大小。当肿瘤大小近似时，将动物随机化为治疗组和对照组(各组大小：9只动物)并开始治疗。将动物用50mg/kg化合物或媒介物经口服给药(p.o.)治疗一次，通过胃管进行口服给药。每只动物的治疗均基于个体体重。在治疗后2、5和24小时，将各3只动物处死并切除PC3肿瘤。将约5×5×5mm的肿瘤样品在冰上于MSD裂解缓冲液中在蛋白酶和磷酸酶抑制剂的存在下利用Tissue Lyzer(Qiagen,Germany)裂解。在基于ELISA的测定中分析来自肿瘤组织的提取物中的p-AKT S473水平。这个测定基于MULTI-
测定***(Fa.Meso Scale Discovery,Cat#N41100B-1)的“AktDuplex”，按照制造商的说明书进行。每个测定使用20μg蛋白提取物，并且在一个孔中同时测量总AKT和p-AKT含量。所有测量至少一式两份进行，并且通过独立的重复来证实。
P-AKT的值表示为提取物的P-AKT水平与总AKT含量相比的百分比。分析媒介物治疗的肿瘤以测定这种模型中P-AKT的基础水平并用作归一化对照，以测定相对于媒介物水平的%P-AKT。
实施例6.1体内异种移植物效力研究
为了测定化合物的治疗效力和耐受性，可以观察异种移植至裸鼠的PC3***肿瘤的肿瘤生长。将小鼠用媒介物或化合物治疗。
在这种程度上，如上所述建立PC3异种移植物。允许肿瘤生长至25-35mm2的预定大小。当肿瘤大小近似时，将动物随机化为治疗组和对照组(各组大小：8只动物)并开始治疗。每只动物的治疗均基于个体体重，并且通过胃管进行口服给药(p.o.)。对于小鼠，口服施用体积为10ml/kg。将小鼠用50mg/kg化合物每天治疗一次。
通过利用卡尺测定肿瘤面积(最长的直径及其垂直线的乘积)来评价肿瘤应答。监测动物体重作为治疗相关的毒性的量度。肿瘤面积和体重的测量每周进行2-3次。利用SigmaStat软件评价统计分析。进行方差的单向分析，并且通过成对比较法(Dunn’s法)比较与对照的差异。用研究结束时的最终肿瘤重量计算T/C比(治疗/对照)。
Claims (12)
1.式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
其中
R1是氢，卤素，氰基，羟基，COO(1-6C-烷基)，COOH，
任选地被羟基取代的1-6C烷基，
任选地被COO(1-6C烷基)或(CO)NR7R8取代的(2-6C烯基)，
芳基，其中所述芳基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-6C-烷氧基、-SO2-(1-6C-烷基)、-SO2-NR7R8、1-6C-烷基、(1-6C-亚烷基)OH、COO(1-6C-烷基)、COOH、(CO)NR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被1-3C-烷基、羟基、COO(1-6C烷基)取代，
R2是氢、卤素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、OCF3、NO2，
R3是氢、NH(3-7C-环烷基)、NH(1-6C-烷基)，
R4是任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基，
R5是氢、卤素，
X是-CH2-，
Y是-CH2-、-CH(OH)-，
R6是氢、COO(1-6C-烷基)，
R7、R8可以相同或不同，并且是氢，任选地被选自卤素、羟基、单-或二-1-6C-烷基氨基的基团独立地取代一次或多次的1-6C-烷基，1-6C-烷氧基或3-7C-环烷基，
或者
在-NR7R8的情况下，R7和R8也可以与它们所连接的氮一起形成3-6C-杂环。
2.权利要求1的式I的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
其中
R1是卤素，氰基，羟基，COOH，COO(1-4C-烷基)，
任选地被羟基取代的(1-4C烷基)，
任选地被COO(1-4C烷基)或(CO)NR7R8取代的(2-4C烯基)，
苯基，其中所述苯基环任选地被选自卤素、氰基、羟基、1-4C-烷氧基、(1-4C-烷基)-SO2、1-4C-烷基、羟基(1-4C-烷基)、COO(1-4C-烷基)、(CO)NR7R8的基团独立地取代一次或两次，
杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3C-烷基、羟基或COO(1-4C烷基)取代，
R2是氢，
R3是氢、NH(3-6C-环烷基)、NH(1-4C-烷基)，
R4是苯基，
R5是氢，
X是-CH2-，
Y是-CH2-、-CH(OH)-，
R6是氢、COO(1-4C-烷基)，
R7、R8可以相同或不同，并且是氢，任选地被选自卤素、羟基、单-或二-1-4C-烷基氨基的基团独立地取代一次或多次的1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基，
或者
在-NR7R8的情况下，R7和R8也可以与它们所连接的氮一起形成3-6C-杂环。
3.权利要求1的式I的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
其中
R1是F，Br，氰基，羟基，COOCH3，CH2OH，-C2H2-COOCH3，-C2H2-CONH2，-CH=CH-(CO)-OCH3，-CH=CH-(CO)-NH2，
1H-吡唑-4-基，1H-吡唑-5-基，3-吡啶基，其中所述吡唑基和吡啶基任选地被甲基、羟基或COOCH3取代，
苯基，其中所述苯基环被选自F、氰基、羟基、甲氧基、SO2CH3、SO2NH2、甲基、CH2OH、COOCH3、CONH2的基团独立地取代一次或两次，
R2是氢，
R3是氢、NH(环丙基)、NHCH3，
R4是苯基，
R5是氢，
X是-CH2-，
Y是-CH2-，
R6是氢、COOC(CH3)3。
4.权利要求1的式(I)的化合物，其选自：
1-[4-(9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-环丙基-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-甲基-9-氟-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-4-胺
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苄腈
1-{4-[8-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-[4-(8-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺盐酸盐
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}-2-氟苯甲醇
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}-2-氟苯酚甲酸盐
1-{4-[8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(3-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-羧酸甲酯
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苯甲酰胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}苯甲酰胺
1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}吡啶-2-醇
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-8-基}吡啶-2-羧酸甲酯
1-{4-[9-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-[4-(3-苯基-9-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲酸甲酯
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苄腈
1-[4-(9-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苄腈甲酸盐
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲醇甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯甲醇甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}苯磺酰胺甲酸盐
5-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}-2-氟苯甲醇
1-{4-[3-苯基-9-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基}苄腈甲酸盐
1-[4-(3-苯基-10-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺x0.5甲酸盐
1-{4-[10-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺甲酸盐
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-10-基}苯甲醇甲酸盐
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}苄腈
1-[4-(7-溴-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基)苯基]环丁胺盐酸盐
1-{4-[7-(4-氟苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
4-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}苯甲醇甲酸盐
1-{4-[7-(3-甲磺酰基苯基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺x0.5甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-腈
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-羧酸甲酯甲酸盐
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-醇
{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}甲醇
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酸甲酯
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-7-基}丙烯酰胺
1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-5-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[8-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
1-{4-[9-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-2-基]苯基}环丁胺
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}丙烯酸甲酯
(E)-3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-9-基}丙烯酰胺。
5.制备权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其特征在于，式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应，形成通式(II)的化合物，所述通式(II)的化合物随后任选地被脱保护，以形成通式(I)的化合物
其中R1、R2、R3和R4具有如权利要求1中所定义的含义并且Xa是离去基，
其中R5、X和Y具有如权利要求1中所定义的含义
M是–B(OH)2、–Sn(1-4C-烷基)3、–ZnCl、–ZnBr、–ZnI或
Rx是R6或保护基，
Ry是氢或保护基，或者Rx和Ry一起形成环状保护基，
6.式(II)的中间体
其中
R1是在三环***的7、8或9位的溴，R2是氢，R3、R4、R5、X、Y具有如权利要求1中所定义的含义，并且Rx和Ry具有如权利要求5中所定义的含义。
7.权利要求1-5中的任一项的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
8.权利要求7的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病是良性瘤或恶性瘤。
9.药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-4中的任一项的通式(I)的化合物，和至少一种药学可接受的辅剂。
10.权利要求9的组合物，所述组合物用于治疗良性瘤或恶性瘤。
11.组合，所述组合包含一种或多种选自权利要求1-4中的任一项的通式(I)的化合物的第一活性成分，和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分。
12.药盒，所述药盒包含权利要求1的通式(I)的化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10195397 | 2010-12-16 | ||
| EP10195397.4 | 2010-12-16 | ||
| PCT/EP2011/072593 WO2012080237A1 (en) | 2010-12-16 | 2011-12-13 | Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the pi3k/akt pathway |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103370321A true CN103370321A (zh) | 2013-10-23 |
| CN103370321B CN103370321B (zh) | 2015-07-29 |
Family
ID=45349509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180067633.9A Expired - Fee Related CN103370321B (zh) | 2010-12-16 | 2011-12-13 | 取代的嘧啶并[1,2-b]吲唑及其作为PI3K/AKT途径的调节剂的用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8987286B2 (zh) |
| EP (1) | EP2651949B1 (zh) |
| JP (1) | JP5886868B2 (zh) |
| CN (1) | CN103370321B (zh) |
| CA (1) | CA2821777A1 (zh) |
| ES (1) | ES2549443T3 (zh) |
| HK (1) | HK1190708A1 (zh) |
| WO (1) | WO2012080237A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105683194A (zh) * | 2013-11-05 | 2016-06-15 | 拜耳制药股份公司 | (氮杂)吡啶并吡唑并嘧啶酮和吲唑并嘧啶酮作为纤维蛋白溶解的抑制剂 |
| CN109912606A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-06-21 | 新乡医学院 | 一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016173948A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Indazolopyrimidinones as fibrinolysis inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070016A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| WO2010091808A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Fused pyrimidines |
| WO2010114780A1 (en) * | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2604956A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Ube Industries, Ltd. | Protective agent for retinal neuronal cell comprising indazole derivative as active ingredient |
| EP2406250B1 (en) | 2009-03-11 | 2015-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
-
2011
- 2011-12-13 CN CN201180067633.9A patent/CN103370321B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-13 ES ES11796996.4T patent/ES2549443T3/es active Active
- 2011-12-13 WO PCT/EP2011/072593 patent/WO2012080237A1/en active Application Filing
- 2011-12-13 JP JP2013543711A patent/JP5886868B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-13 CA CA2821777A patent/CA2821777A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-13 EP EP11796996.4A patent/EP2651949B1/en not_active Not-in-force
- 2011-12-13 US US13/994,517 patent/US8987286B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-04-21 HK HK14103765.1A patent/HK1190708A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070016A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| WO2010091808A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Fused pyrimidines |
| WO2010114780A1 (en) * | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| T. YAKAIAH ET AL: "Synthesis and structure–activity relationships of novel pyrimido[1,2-b]indazoles as potential anticancer agents against A-549 cell lines", 《BIOORGANIC ＆ MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105683194A (zh) * | 2013-11-05 | 2016-06-15 | 拜耳制药股份公司 | (氮杂)吡啶并吡唑并嘧啶酮和吲唑并嘧啶酮作为纤维蛋白溶解的抑制剂 |
| CN105683194B (zh) * | 2013-11-05 | 2018-09-14 | 拜耳制药股份公司 | (氮杂)吡啶并吡唑并嘧啶酮和吲唑并嘧啶酮作为纤维蛋白溶解的抑制剂 |
| CN109912606A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-06-21 | 新乡医学院 | 一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法 |
| CN109912606B (zh) * | 2019-04-16 | 2021-05-04 | 新乡医学院 | 一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2651949B1 (en) | 2015-07-15 |
| CA2821777A1 (en) | 2012-06-21 |
| JP5886868B2 (ja) | 2016-03-16 |
| WO2012080237A1 (en) | 2012-06-21 |
| ES2549443T3 (es) | 2015-10-28 |
| HK1190708A1 (zh) | 2014-07-11 |
| JP2014501234A (ja) | 2014-01-20 |
| US8987286B2 (en) | 2015-03-24 |
| US20130310405A1 (en) | 2013-11-21 |
| EP2651949A1 (en) | 2013-10-23 |
| CN103370321B (zh) | 2015-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103384670A (zh) | 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪 | |
| CN103596957B (zh) | 作为akt激酶抑制剂的咪唑并哒嗪 | |
| CN103189369B (zh) | 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法 | |
| TWI324159B (en) | 4-amino-6-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| CN102361872B (zh) | 作为akt抑制剂的稠合嘧啶 | |
| CN104066735B (zh) | 作为akt激酶抑制剂的取代的咪唑并吡嗪 | |
| CN102272134A (zh) | Toll样受体调节剂 | |
| CN105814036A (zh) | 作为dna-pk抑制剂的（s）-n-甲基-8-（1-（（2’-甲基-[4，5’-联嘧啶]-6-基）氨基）丙-2-基）喹啉-4-甲酰胺及其氘化衍生物的共晶 | |
| CN113980032A (zh) | 稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN103124731B (zh) | 稠合的杂芳基化合物及其应用 | |
| CN103370321B (zh) | 取代的嘧啶并[1,2-b]吲唑及其作为PI3K/AKT途径的调节剂的用途 | |
| CN104672250A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
| US9370517B2 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines as Akt kinase inhibitors | |
| WO2023072297A1 (zh) | 含氮的四环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2023066371A1 (zh) | 含氮的四环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021185238A1 (zh) | 稠合二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR20220132591A (ko) | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 | |
| WO2021143821A1 (zh) | 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR20220132593A (ko) | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 | |
| KR20220132589A (ko) | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 | |
| KR20220132595A (ko) | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 C3-치환된 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 | |
| KR20220132594A (ko) | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 | |
| NZ616270B2 (en) | Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1190708 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1190708 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150729 Termination date: 20181213 |