CN103360399A - 6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物，其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物，其制备方法以及在抗肿瘤方面的应用。本发明提供的6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物如通式（I）所示，其中各取代基的定义详见说明书。本发明的化合物可以抑制肿瘤细胞生长的G1期，对肺癌，乳腺癌，脑胶质瘤，黑色素瘤有抑制作用，对人类肺癌裸鼠移植瘤有明显的抑制作用。
Figure DDA00003614848600011

Description

6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物,其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类衍生物、其制备方法以及它们的药用组合物用于肺癌，恶性黑色素瘤，乳腺癌，脑胶质瘤，胃癌，结肠癌，肝癌，***的治疗。
背景技术
恶性肿瘤因其难于早期发现、诊断和治疗已成为严重威胁人类健康的常见病。目前癌症的主要治疗手段是手术、化疗、放疗和靶向治疗，而对于中晚期的患者，因其失去手术最佳时期，要依赖大量的化疗药物来延长患者的生存期。近年来，肿瘤靶向治疗因其高效、低度和选择性好的特点而备受瞩目。分子靶向治疗可以分为以下几个方面：(1)阻断肿瘤细胞周期进程；(2)诱导肿瘤细胞凋亡；(3)抑制肿瘤细胞增殖；(4)抑制肿瘤细胞转移；(5)阻断肿瘤血管生成等。
目前在中国，肺癌已取代肝癌成为首位恶性肿瘤死亡原因，肺癌的治愈率仅有10％。肺癌的分子靶向治疗分为两类：一类是表皮生长因子受体抑制剂，包括吉非替尼和厄洛替尼；另一类是肿瘤血管生成抑制剂贝伐单抗。
作用于细胞信号通路中关键激酶的抗肿瘤小分子药物是一种有效的靶向抗肿瘤的治疗策略，磷酸肌醇3-激酶PI3K/人雷帕霉素靶蛋白mTOR信号通路成为近年来抗肿瘤药物研究的热点。已报道的ATP竞争性mTOR抑制剂可以分为以下几类，一是吡啶并嘧啶类，如Feldman等合成的化合物PP242(Feldman ME，Apsel B，Uotila A，et al.Active-site inhibitors ofmTOR target rapamycin-resistant outputs of mTORC1and mTORC2.PLoSBiol，2009，7(2)：e38)，Yu等开发的化合物WYE354、WYE125132和WEY600等(Ker Yu，Lourdes Toral-Barza，Celine Shi，et al.Biochemical，Cellular，and In vivo Activity of Novel ATP-Competitive and SelectiveInhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin。Cancer Re s，2009；69：6232-6240.)，该类化合物尚处于发现阶段；第二类是吡啶并嘧啶类，代表化合物如已经入临床I期研究的AZD8014等(Sini P，James D，Chresta C，et al.Simultaneous inhibition of mTORC1and mTORC2by mTORkinase inhibitor AZD8055induces autophagy and cell death in cancercells.Autophagy，2010，6(4))。另外吗啉桥环取代的三嗪环类化合物(ZaskA，Verheijen JC，Richard DJ，et al.Discovery of2-ureidopheny-ltriazinesbearing bridged morpholines as potent and selective ATP-competitive mTORinhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett，2010，20(8)：2644-2647)和Kaplan等合成的噻吩并嘧啶类化合物等均为ATP竞争性mTOR抑制剂(Kaplan J，Verheijen JC，Brooijmans N，et al.Discovery of3，6-dihyd-ro-2H-pyran as amorpholine replacement in 6-aryl-1H-pyrazolo[3，4-d]pyrimidines and2-arylthieno[3，2-d]pyrimidines：ATP-competitive inhibitors of themammalian target of rapamycin(mTOR).Bioorg Med Chem Lett，2010，20(2)：640-643)。
现有技术仍存在这样的需要：开发全新结构的抗肿瘤药物，用于mTOR信号通路的抑制。
发明内容
本发明提供了一类新结构的抑制肿瘤细胞增殖的6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物，可有效抑制细胞生长周期的G1期，并且有效抑制A549、H460、A375、MCF-7、U87、BGC-823、HCT-8、HepG-2、Hela的细胞生长，此外，还表现出对肺癌细胞A549和H460较高的选择性抑制。
本发明的目的是提供一种结构新颖且抗肿瘤特异性的6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类衍生物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类衍生物及其药用组合物在医药领域中的用途，可以用于肺癌，恶性黑色素瘤，乳腺癌，脑胶质瘤，胃癌，结肠癌，肝癌，***的治疗。
具体地说，本发明提供了一种如式(I)所示的6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
Figure BDA00003614848400031
其中，
Ar是：苯环；含有1-4个选自N、O和S的杂原子的五元或者六元芳杂环；C8-10骈合的双碳环，其中一个是苯环，另一个是饱和或者不饱和的碳环；8-10个原子骈合的双环，该双环含有1-3个选自N、O和S中的杂原子，其余的为碳原子，而且，其中一个环是芳环或者芳杂环，另一个是饱和或者不饱和的碳环或者杂环；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、-NH2或
Figure BDA00003614848400032
其中，
R6选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基取代的吡啶基，吡啶基C1-6烷基，或吡啶基C1-6烷酰基；
R2和R3各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，-OH，-SH，-CN，-CF3，-NO2，或者被卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、-NH2取代的C1-6烷基，或者-NR7R8，
R7和R8各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷磺酰基，或者R7和R8与所连接的N一起形成式(a)的基团，
Figure BDA00003614848400041
Ra选自氧，硫，或-N-CN；
Rb选自取代的或未取代的C1-6烷基，取代的或未取代的C3-8环烷基，取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的苄基，取代的或未取代的吡啶基，取代的或未取代的嘧啶基，取代的或未取代的哒嗪基，取代的或未取代的吡咯基，取代的或未取代的噻唑基，取代的或未取代的咪唑基，取代的或未取代的吡唑基，或者取代的或未取代的异噻唑基；这里，所述的取代是指被一个或多个下列基团所取代：卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、或-NH2；
R4和R5各自独立地选自氢，取代的或未取代的C1-6烷基，或者R4和R5与其连接的N一起形成式(b)的基团，这里，所述的取代是指被一个或多个下列基团所取代：卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、或-NH2；
Figure BDA00003614848400042
其中，式(b)中Y为氧、硫或氮(即NH)；R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基；或者，R12和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基，而R11和R13一起形成-CH2-CH2-。
在本发明的实施方案中，所述含有1-4个选自N、O和S的杂原子的五元或者六元芳杂环为吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪。
在本发明的实施方案中，C8-10骈合的双碳环可选自茚、2，3-二氢茚。
在本发明的实施方案中，所述8-10个原子骈合的双环可选自吲哚、蝶啶、吖啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
在本发明的实施方案中，所述C3-8环烷基可选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
在本发明的实施方案中，所述C2-6烯基可选自乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、或己烯基。
在本发明的实施方案中，所述C2-6炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基。
在本发明的实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷氧基羰基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷基磺酰基选自甲磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、环丙基磺酰基。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷基取代的吡啶基选自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶。
在本发明的实施方案中，所述吡啶基C1-6烷基选自2-吡啶-甲基、2-吡啶-乙基、3-吡啶-甲基、3-吡啶-乙基、4-吡啶-甲基、4-吡啶-乙基。
在本发明的实施方案中，所述吡啶基C1-6烷酰基选自2-吡啶-甲酰基、3-吡啶-甲酰基、4-吡啶甲酰基。
在本发明的实施方案中，所述取代的或未取代的C1-6烷基，取代的或未取代的C3-8环烷基，取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的苄基，取代的或未取代的吡啶基，取代的或未取代的嘧啶基，取代的或未取代的哒嗪基，取代的或未取代的吡咯基，取代的或未取代的噻唑基，取代的或未取代的咪唑基，取代的或未取代的吡唑基，或者取代的或未取代的异噻唑基；这里，所述的取代是指被一个或多个下列基团所取代：卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟乙基、羟基甲基或甲氧基。
在本发明的实施方案中，本发明的化合物可以为其盐，多晶型物，溶剂化物和水合物，以及每一个本发明的化合物的合成前体的盐，多晶型物，溶剂化物和水合物。
这里使用的术语“药学上可接受的盐”，除非另有所述，包括可以在本发明的化合物中存在酸性或碱性基团的盐。例如药学上可接受的盐包括羧酸基团的钠盐、钙盐、和钾盐，以及氨基基团的盐酸盐。其它氨基基团的药学上可接受的盐是氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐等。
这里使用的术语前体药物是指具有游离氨基、酰胺基、羟基、或羧基的本发明化合物可以转化为前体药物。前体药物包括化合物，其中氨基酸残基或两个或多个氨基酸残基的多肽通过酰胺或酯键与本发明的化合物的游离氨基、羟基、或羧基共价连接。氨基酸残基包括但不限于20种天然氨基酸。也可以包括其它类型的前体药物。例如，游离羧基可以衍生为：磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯等；羟基和氨基的氨基甲酸盐前体药物：如羟基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯前体药物等。
在本发明的实施方案中，本发明的某些化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映异构体形式。本发明化合物的所有光学异构体和立体异构体以及其混合物被认为是在本发明的范围之内。本发明的化合物包括外消旋体、一种或多种对映异构体，一种或多种非对映异构体形式、或它们的混合物。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的式(I)化合物为式(II)所示化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
Figure BDA00003614848400071
其中，R1，R2和R3如式(I)中所定义，R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基；更优选地，R11、R12和R13各自独立地为氢，而R14为C1-6烷基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的式(I)化合物为式(III)所示化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
Figure BDA00003614848400072
其中，R1，R2和R3如式(I)中所定义，R12和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基；优选地，R12为氢，而R14为C1-6烷基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明的式(I)化合物为式(IV)所示化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
Figure BDA00003614848400073
其中，R2、R3、R6和Ar如式(I)中所定义，R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基；更优选地，R11、R12和R13各自独立地为氢，而R14为C1-6烷基。
在本发明特别优选实施方案中，本发明提供了下列化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
(1)甲基4-{6-[3-(羟甲基)苯基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯(G1)
(2){4-[6-[3-(羟甲基)苯基]-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G2)
(3){3-{8-吗啉基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G3)
(4)4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G4)
(5){4-[6-(1H-吲哚-5-基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G5)
(6)4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G6)
(7)甲基4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-羧酸酯(G7)
(8){4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G8)
(9)4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G9)
(10){3-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G10)
(11)4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G11)
(12)4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G12)
(13)甲基4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯(G13)
(14){4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G14)
(15)2-甲氧基-{5-{3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G15)
(16)2-甲氧基-{5-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G16)
(17){4-[6-(3-羟基苯基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G17)
(18)4-{6-(3-羟基苯基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G18)
(19){4-[6-(4-氨基苯基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G19)
(20)(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G20)
(21)(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G21)
(22)(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G22)
(23)(S)-{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G23)
(24)(S)-4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G24)
(25)(S)-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G25)
(26)(S)-4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G26)
(27)(S)-甲基4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯(G27)
(28)(S)-2-甲氧基-{5-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G28)
(29)(S)-{4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G29)
(30)(S)-2-甲氧基-{5-{3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G30)
(31)(S)-甲基4-{6-[3-(羟甲基)苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯(G31)
(32)(S)-{3-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G32)
(33)(S)-{4-[6-[3-(羟甲基)苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G33)
(34)(S)-{3-{8-(3-甲基吗啉基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G34)
(35)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲(G35)
(36)6-(4-甲磺酰胺基-苯基)-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(G37)
(37)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-苄基脲(G39)
(38)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-环丙基脲(G40)
(39)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-异丙基脲(G41)
(40)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-环己基脲(G43)
(41)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-甲基脲(G45)
(42)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(2-羟基-乙基)脲(G46)
(43)8-(4-吗啉基)-6-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(G59)
(44)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)硫脲(G61)
(45)2-氰基-1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)胍(G62)
(46)8-(4-吗啉基)-6-(2-氨基-嘧啶基-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(G64)
(47)(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)脲(G65)
(48)(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-4-基)脲(G66)
(49)1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)脲(G67)
(50)(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)硫脲(G72)
(51)(S)-2-氰基-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)胍(G73)
(52)1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)脲(G76)
(53)1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)硫脲(G77)
(54)1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)脲(G78)
(55)2-氰基1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)胍(G79)
(56)1-[4-(3-甲基-8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲(W20)
(57)1-[4-(3-乙基-8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲(W22)
(58)1-[4-(3-乙基-8-(3-甲基吗啉-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲(W24)
(59)1-[4-(3-乙基-8-(3-甲基吗啉-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-4-(吡啶-3-基)脲(W25)
或，(60)1-[4-(3-甲基-8-(3-甲基吗啉-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲(W26)。
第二方面，本发明提供了上述6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(VIII)化合物，
Figure BDA00003614848400121
(2)式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，得到式(X)化合物
Figure BDA00003614848400122
(3)式(X)化合物与式(XI)化合物反应，得到式(I)化合物
Figure BDA00003614848400131
这里，所述的式(VI)化合物中的取代基X为溴或氯，式(VI)、(VIII)、(X)中的R1定义，以及式(IX)、(X)和(XI)中R2、R3、R4或R5的定义，如式(I)中相应基团所定义的。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种示例性合成本发明化合物的方法，其合成路线如下所示：
Figure BDA00003614848400132
其中，R1，R6，R11，R12，R13，R14，Ra以及Rb的定义如上述式(I)中所定义的；
反应试剂和条件：(a)乙酸乙酯，回流，产率70％；(b)四氢呋喃，回流，产率80％；(c)PdCl2(PPh3)2，DMF，80℃，产率60％；(d)三光气，二氯甲烷，产率30％-50％；(e)N-叔丁氧羰基保护的产物脱保护后接R6取代基，二氯甲烷，三乙胺，两步反应产率64％；(f)PdCl2(PPh3)2，DMF，120℃，产率65％。
化合物G1-G34的合成方法如下：化合物1与化合物2在乙酸乙酯中回流，关环得化合物3，吗啉衍生物取代化合物3上的溴得到化合物4，当R1位为叔丁氧羰基保护的哌啶时，先脱除叔丁氧羰基保护基，在三乙胺条件下生成酰胺或者酯得到化合物6，化合物6经过Suzuki偶联反应得到G1-G34类化合物。
化合物G35-G79，W20-W26的合成方法如下：化合物4与4-氨基苯硼酸频哪醇酯进行Suzuki偶联得到化合物5，化合物5通过三光气反应生成脲类化合物，而化合物5通过与吡啶-3-异硫氢酸酯反应得到硫脲类化合物，硫脲类化合物与氰基胺反应得到胍类化合物。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括药理学上有效量的本发明6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物(如式(I)化合物)和一种药学可接受的载体。所述的化合物与药物赋形剂和/或稀释剂混合，即可得到本发明的药物组合物。该药物组合物可以片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、散剂、或糖浆剂的形式口服给药，或以注射剂的形式非胃肠给药。所述药物组合物的单位剂量为0.1mg至1g。
上述药物组合物可通过常规制药方法制备。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。可用的药用辅助剂包括调味剂、粘合剂、赋形剂等。常用的赋形剂包括：糖类衍生物、淀粉衍生物、纤维素衍生物、***胶等；粘合剂例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；崩解剂例如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡等；稳定剂例如对羟基苯甲酸甲酯；还有各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油等。
第四方面，本发明提供了6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物(如式(I)化合物)抑制肿瘤的用途，这里，所述的肿瘤包括肺癌，恶性黑色素瘤，乳腺癌，脑胶质瘤，胃癌，结肠癌，肝癌和***。
通过对各种肿瘤细胞株的筛选，本发明人发现，本发明的6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物(如式(I)化合物)在20μM对下列细胞有较高的抑制活性：A549，H460，A375，MCF-7，U87，BGC-823，HCT-8，HepG-2，Hela。部分化合物对非小细胞肺癌细胞株A549和H460的抑制活性IC50值＜1μM。因此，本发明6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物(如式(I)化合物)能够有效的治疗A549，H460，A375，MCF-7，U87，BGC-823，HCT-8，HepG-2，Hela肿瘤细胞恶性增值引起的疾病。
附图说明
图1.本发明试验例2中肿瘤生长曲线。
图2.本发明试验例2中动物体重变化。
图3.本发明试验例3中化合物G66和G72的细胞周期抑制及细胞凋亡抑制。
具体实施方式
以下实施例可以进一步帮助本领域技术人员了解本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备实施例：
化合物的1H-NMR谱测量使用Bruker AVANCE III400MHz核磁共振波谱仪；质谱数据(ESI-TOF)由QSTAR液质联用仪测定；熔点由毛细管法测定，温度未经校正；薄层层析硅胶板及柱层析硅胶(200-300目，300-400目)购自上海上邦实业有限公司。所有溶剂、原料和试剂均为分析纯。
8-溴-6氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(3-1)
Figure BDA00003614848400151
将3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(0.5g，2.4mmol)加入到含氯乙醛(12mmol)的乙酸乙酯溶液20ml，加热回流24h，过滤干燥得褐色固体，产率70％；1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.99(s，1H)，6.97(s，2H)。
8-溴-6-氯-3-(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(3-2)
Figure BDA00003614848400161
将3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(0.5g，2.4mmol)加入到1-(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)溴乙醛(12mmol)乙酸乙酯溶液20ml，加热回流24h，过滤干燥得褐色固体0.64g，加入到装有50ml乙醇的烧瓶，加入碳酸钾0.83g，二碳酸二叔丁酯(BOC2O)1.7g，室温反应12h。过滤，柱层析得白色固体，产率66％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.34(s，1H)，4.24(s，2H)，3.29(s，1H)，2.94(s，2H)，2.07(d，J＝21.4Hz，2H)，1.83-1.60(m，2H)，1.49(s，9H)。
8-(4-吗啉)-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4-1)
Figure BDA00003614848400162
将化合物3-1(0.27g，1mmol)，吗啉0.12g(1.2mmol)和三乙胺(0.3ml，2.2mmol)加入到5ml四氢呋喃中，回流12h，反应完成后，水洗，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。石油醚∶乙酸乙酯6∶1柱层析得固体，产率80％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.52(s，1H)，6.07(s，1H)，4.03(s，4H)，3.91(d，J＝3.9Hz，4H)。
(S)-8-(3-甲基吗啉-4-基)-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4-2)
Figure BDA00003614848400163
化合物4-2的制备方法同化合物4-1，不同的是用(S)-3-甲基吗啉作为原料，产率75％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.52(s，1H)，6.03(s，1H)，5.23(s，1H)，4.45(s，1H)，4.06(d，J＝11.5Hz，1H)，3.91(d，J＝11.5Hz，1H)，3.85-3.66(m，2H)，3.51(t，J＝12.6Hz，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。
8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3-基)-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4-3)
Figure BDA00003614848400171
化合物4-3的合成方法同化合物4-1，不同的是使用8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷做原料，产率70％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.52(s，1H)，6.00(s，1H)，4.58(d，J＝36.2Hz，4H)，3.39(d，J＝12.3Hz，2H)，2.01(t，J＝9.5Hz，4H)。
8-(4-吗啉基)-6氯-3-(N-叔丁氧羰基-哌啶基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4-4)
化合物4-4的合成方法同化合物4-1，不同的使用化合物3-2作原料，产率80％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，6.06(s，1H)，4.23(s，2H)，4.14-3.65(m，8H)，3.27(s，1H)，2.94(s，2H)，2.20-2.01(m，2H)，1.64(d，J＝11.6Hz，2H)，1.53(d，J＝34.2Hz，9H)。
(S)-8-(3-甲基吗啉基-4-基)-6氯-3-(N-BOC-哌啶)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4-5)
Figure BDA00003614848400173
化合物4-5的合成方法同化合物4-1，不同的是使用化合物3-2和(S)-3-甲基吗啉作为原料，产率75％，Mp140-142℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，6.02(s，1H)，5.22(s，1H)，4.45(s，1H)，4.27(dd，J＝23.6，6.5Hz，2H)，4.13-4.00(m，1H)，3.90(d，J＝11.5Hz，1H)，3.86-3.67(m，2H)，3.50(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.27(t，J＝11.8Hz，1H)，2.94(t，J＝11.5Hz，2H)，2.12(d，J＝12.6Hz，2H)，1.76-1.57(m，2H)，1.49(s，9H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。
8-(4-吗啉基)-6-(4-氨基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5-1)
Figure BDA00003614848400181
先后将化合物4-1(0.26g，1mmol)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(0.26g，1.2mmol)，PdCl2(PPh3)2(270mg，0.1mmol)，2N K2CO3水溶液1.5ml，DMF10ml加入到封管内，氩气保护下80℃反应12h，反应完成后，水洗，二氯甲烷萃取，二氯甲烷∶甲醇50∶1柱层析得黄色固体，产率77％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，7.54(s，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，2H)，6.42(s，1H)，3.95(s，8H)。
(S)-8-(3-甲基吗啉基-4-基)-6-(4-氨基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5-2)
化合物5-2的合成方法同化合物5-1，不同的是使用化合物4-2做原料，产率75％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00(s，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(s，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(s，1H)，5.47(s，1H)，4.35(s，1H)，4.09-3.93(m，1H)，3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，3.63(t，J＝10.9Hz，1H)，3.55-3.34(m，1H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)。
8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3-基)-6-(4-氨基-苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪)(5-3)
化合物5-3的合成方法同化合物5-1，不同的是使用化合物4-3做原料，产率75％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.74-4.44(m，4H)，3.37(d，J＝12.1Hz，2H)，2.09(d，J＝8.9Hz，4H)。
3-(N-甲氧羰基-哌啶-4-基)-8-吗啉基-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-1)
Figure BDA00003614848400192
将化合物4-4(0.6g，1.42mmol)，三氟乙酸1.5ml，加入到3ml二氯甲烷溶液中，室温反应12h，加2N碳酸钠水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后旋干，得油状物0.4g，加入至装有8ml二氯甲烷的烧瓶中，冰浴下滴入三乙胺(0.3ml，2.4mmol)和氯甲酸甲酯(0.1ml，1.4mmol)，反应12h，水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，石油醚∶乙酸乙酯2∶1柱层析得黄色固体，产率65％，Mp132-134℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，6.08(s，1H)，4.25(dd，J＝14.3，8.6Hz，2H)，4.09-3.97(m，4H)，3.97-3.84(m，4H)，3.75(d，J＝10.6Hz，3H)，3.41-3.18(m，1H)，3.01(t，J＝12.3Hz，2H)，2.14(d，J＝12.3Hz，2H)，1.78-1.62(m，2H)。
3-(N-烟酰基哌啶-4-基)-8-(4-吗啉基)-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-2)
Figure BDA00003614848400193
化合物6-2的合成方法同6-1，不同的是使用烟酰氯盐酸盐做原料，产率78％，Mp145-148℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78-8.64(m，2H)，7.81(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.5，5.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.09(s，1H)，4.88(s，1H)，4.09-3.97(m，4H)，3.97-3.78(m，5H)，3.44(s，1H)，3.33(s，1H)，3.06(s，1H)，2.28(t，J＝35.9Hz，2H)，1.95-1.65(m，2H)。
3-[N-(3-吡啶-甲基)-哌啶-4-基]-8-(4-吗啉基)-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-3)
Figure BDA00003614848400201
化合物6-3的合成方法见化合物6-1的合成法，不同的是脱掉叔丁氧羰基保护基后使用烟碱醛(1.1eq)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.5eq)四氢呋喃中室温反应24h，柱层析得黄色固体，产率76％，Mp200-204℃；1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.30(dd，J＝10.9，9.6Hz，2H)，8.54(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29-8.07(m，2H)，7.19(s，1H)，4.88(s，4H)，4.66-4.48(m，4H)，4.36(s，2H)，3.90-3.60(m，3H)，2.96(t，J＝10.9Hz，2H)，2.80(d，J＝12.0Hz，2H)，2.50(dt，J＝11.9，9.1Hz，2H)。
3-(N-甲磺酰基-哌啶-4-基)-8-吗啉基-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-4)
Figure BDA00003614848400202
化合物6-4的合成方法同化合物6-1，不同的是使用甲磺酰氯作为原料，产率68％，Mp96-98℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，6.09(d，J＝3.2Hz，1H)，4.27-3.82(m，10H)，3.24(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，3.03-2.76(m，5H)，2.27(d，J＝11.3Hz，2H)，1.90(td，J＝12.7，3.9Hz，2H)。
(S)-3-(N-烟酰基-哌啶-4-基)-8-(3-甲基吗啉基-4-基)-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-5)
Figure BDA00003614848400211
化合物6-5的合成方法同化合物6-1，不同的是使用4-5及烟酰氯盐酸盐作为原料，产率85％，Mp166-168℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80-8.60(m，2H)，7.82(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.04(s，1H)，5.23(s，1H)，4.86(s，1H)，4.48(s，1H)，4.07(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，3.82(dtd，J＝34.8，11.7，3.0Hz，4H)，3.60-3.39(m，2H)，3.33(s，1H)，3.07(s，1H)，2.24(d，J＝37.0Hz，2H)，1.98-1.64(m，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例1
{3-{3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G1)
甲基4-{6-[3-(羟甲基)苯基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯(G1)
Figure BDA00003614848400212
化合物6-1(30mg，0.079mmol)，3-羟甲基-苯硼酸(20mg，0.134mmol)，2N碳酸钾118μL，Pd(PhP3)415mg，DMF1ml加入到封管内，氩气保护下120℃反应12h，水洗，二氯甲烷萃取，旋干，二氯甲烷∶甲醇100∶1柱层析得黄色固体，产率60％，Mp84-86℃；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.00(s，1H)，7.91(d，J＝6.4Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.38(s，1H)，6.75(s，1H)，4.73(s，2H)，4.26(d，J＝12.8Hz，2H)，3.91(s，8H)，3.77(s，4H)，3.46(dd，J＝13.3，10.2Hz，1H)，3.09(s，2H)，2.23(d，J＝12.8Hz，2H)，1.76(d，J＝12.4Hz，2H).MS(ESI-TOF+)m/z452.2(M+H+)。
实施例2
{4-[6-[3-(羟甲基)苯基]-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G2)
Figure BDA00003614848400221
化合物G2的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-2作为原料，产率56％，Mp83-85℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(d，J＝2.5Hz，2H)，7.961-8.007(m，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.53-7.42(m，4H)，6.71(s，1H)，5.31(t，J＝5.6Hz，1H)，4.61(d，J＝5.1Hz，3H)，4.07(s，4H)，3.81(d，J＝4.4Hz，4H)，3.67(d，J＝10.9Hz，1H)，3.55-3.41(m，1H)，3.07(s，1H)，2.32-1.99(m，2H)，1.86-1.68(m，2H).MS(ESI-TOF+)m/z499.5(M+H+)。
实施例3
{3-{8-吗啉基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G3)
Figure BDA00003614848400222
化合物G3的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-3作为原料，产率54％，Mp86-88℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，8.49(d，J＝3.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.43(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)，6.70(s，1H)，5.31(t，J＝5.7Hz，1H)，4.60(d，J＝5.5Hz，2H)，4.06(s，4H)，3.91-3.72(m，5H)，3.60(s，4H)，2.93(s，2H)，2.35-2.03(m，4H)，1.76(d，J＝11.5Hz，2H).MS(ESI-TOF+)m/z485.5(M+H+)。
实施例4
4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G4)
Figure BDA00003614848400231
化合物G4的合成方法同G1，不同的是使用化合物5-吲哚硼酸频哪醇酯作为原料，产率55％，Mp95-97℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.28(s，1H)，8.25(s，1H)，7.82(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.37(s，1H)，6.77(s，1H)，6.55(s，1H)，4.06(d，J＝4.2Hz，6H)，3.91-3.72(m，4H)，3.63(s，3H)，3.40(t，J＝7.5Hz，1H)，3.05(s，2H)，2.13(d，J＝11.4Hz，2H)，1.66(tt，J＝12.0，6.2Hz，2H).MS(ESI-TOF+)m/z461.4(M+H+)。
实施例5
{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G5)
化合物G5的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-2和化合物5-吲哚硼酸频哪醇酯作为原料，产率55％，Mp132-134℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.28(s，1H)，8.84-8.60(m，2H)，8.26(s，1H)，8.00-7.77(m，2H)，7.61-7.36(m，4H)，6.78(s，1H)，6.65-6.46(m，1H)，4.63(d，J＝11.4Hz，1H)，4.05(d，J＝4.5Hz，4H)，3.90-3.75(m，4H)，3.68(d，J＝10.8Hz，1H)，3.50(dd，J＝15.6，7.3Hz，2H)，3.08(s，1H)，2.34-2.03(m，2H)，1.92-1.71(m，2H).MS(ESI-TOF+)m/z508.6(M+H+)。
实施例6
4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G6)
Figure BDA00003614848400242
化合物G6的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-3和化合物5-吲哚硼酸频哪醇酯作为原料，产率55％，Mp114-116℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.29(s，1H)，8.66-8.40(m，2H)，8.24(s，1H)，7.79(dd，J＝23.7，7.9Hz，2H)，7.62-7.27(m，4H)，6.76(s，1H)，6.56(s，1H)，4.04(s，4H)，3.80(s，4H)，3.57(s，2H)，3.14(d，J＝10.7Hz，1H)，2.93(d，J＝10.4Hz，2H)，2.32-1.99(m，4H)，1.88-1.64(m，2H).MS(ESI-TOF+)m/z494.6(M+H+)。
实施例7
甲基4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-羧酸酯(G7)
Figure BDA00003614848400251
化合物G7的合成方法同G1，不同的是使用化合物2-氨基嘧啶-4-硼酸频哪醇酯作为原料，产率50％，Mp102-104℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，2H)，7.33(s，1H)，6.31(s，1H)，5.32(m，1H)，4.32-4.18(m，1H)，4.14-3.89(m，8H)，3.84(t，J＝19.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.37(m，1H)，3.00(m，1H)，2.20(d，J＝12.3Hz，2H)，2.06(s，1H).MS(ESI-TOF+)m/z461.4(M+Na+)。
实施例8
{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G8)
Figure BDA00003614848400252
化合物G8的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-2和化合物2-氨基嘧啶-4-硼酸频哪醇酯作为原料，产率50％，Mp152-154℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，2H)，8.79-8.63(m，2H)，7.82(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.47-7.32(m，2H)，6.31(s，1H)，5.38(s，2H)，4.87(s，1H)，4.00(dt，J＝9.1，4.1Hz，10H)，3.50(s，2H)，3.34(s，1H)，3.07(s，1H)，2.29(d，J＝42.8Hz，2H)，1.80(s，3H).MS(ESI-TOF+)m/z508.4(M+Na+)。
实施例9
4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G9)
Figure BDA00003614848400261
化合物G9的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-3和化合物2-氨基嘧啶-4-硼酸频哪醇酯作为原料，产率56％，Mp116-118℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，2H)，8.60(s，1H)，8.54(d，J＝3.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，J＝5.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.11-3.87(m，8H)，3.60(s，2H)，3.20(t，J＝11.8Hz，1H)，3.01(d，J＝11.5Hz，2H)，2.23(dd，J＝26.1，13.7Hz，4H)，1.85(dd，J＝22.9，10.7Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z472.5(M+H+)。
实施例10
{3-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G10)
Figure BDA00003614848400262
化合物G10的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-4和化合物3-羟甲基苯硼酸作为原料，产率60％，Mp210-212℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.84(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57-7.45(m，2H)，7.37(s，1H)，6.50(s，1H)，4.83(s，2H)，4.11-3.87(m，11H)，3.37(t，J＝3.5Hz，1H)，3.05-2.89(m，2H)，2.86(s，2H)，2.33(d，J＝11.4Hz，2H)，2.02(ddd，J＝21.0，9.6，6.1Hz，2H).MS(ESI-TOF+)m/z461.4(M+H+)。
实施例11
4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G11)
Figure BDA00003614848400271
化合物G11的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-4和化合物5-吲哚硼酸频哪醇酯作为原料，产率50％，Mp80-82℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.16(s，1H)，7.78(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.57(td，J＝7.3，1.1Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.10-3.87(m，10H)，3.41(m，1H)，3.06-2.90(m，2H)，2.86(s，3H)，2.47-2.31(m，2H)，2.06-1.90(m，2H).MS(ESI-TOF+)m/z503.5(M+Na+)。
实施例12
4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G12)
Figure BDA00003614848400281
化合物G12的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-4和化合物2-氨基嘧啶-4-硼酸频哪醇酯作为原料，产率60％，Mp260℃碳化；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.91(s，2H)，7.40(s，1H)，7.04(s，2H)，6.69(s，1H)，4.08(d，J＝4.6Hz，4H)，3.86-3.73(m，4H)，3.68(d，J＝11.7Hz，2H)，3.27(s，1H)，3.05-2.84(m，5H)，2.22(d，J＝11.6Hz，2H)，1.76(dd，J＝12.3，3.1Hz，2H).MS(ESI-TOF+)m/z481.5(M+Na+)。
实施例13
甲基4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯(G13)
化合物G13的合成方法同G1，不同的是使用化合物3-羟甲基-4-甲氧基-苯硼酸作为原料，产率60％，Mp178-180℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.80(s，2H)，4.28(s，2H)，4.10-3.87(m，11H)，3.74(s，3H)，3.49-3.32(m，1H)，3.03(t，J＝12.1Hz，2H)，2.20(d，J＝12.2Hz，2H)，1.77(d，J＝11.2Hz，2H).MS(ESI-TOF+)m/z482.5(M+H+)。
实施例14
{4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G14)
Figure BDA00003614848400291
化合物G14的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-2和化合物3-羟甲基-4-甲氧基-苯硼酸作为原料，产率50％，Mp116-118℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝17.2Hz，2H)，7.96-7.75(m，3H)，7.46-7.32(m，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.80(s，3H)，3.98(dd，J＝18.6，6.4Hz，11H)，3.52(m，1H)，3.20(m，3H)，2.23(d，J＝20.6Hz，2H)，2.06-1.87(m，2H).MS(ESI-TOF+)m/z529.6(M+H+)。
实施例15
2-甲氧基-{5-{3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G15)
Figure BDA00003614848400292
化合物G15的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-3和化合物3-羟甲基-4-甲氧基-苯硼酸作为原料，产率50％，Mp68-70℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68-8.48(m，2H)，7.97-7.81(m，2H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.80(s，2H)，4.07-3.87(m，11H)，3.62(s，2H)，3.34-3.16(m，1H)，3.02(d，J＝11.2Hz，2H)，2.40-2.13(m，4H)，2.00-1.81(m，2H).MS(ESI-TOF+)m/z515.6(M+H+)。
实施例16
2-甲氧基-{5-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G16)
Figure BDA00003614848400301
化合物G16的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-4和化合物3-羟甲基-4-甲氧基-苯硼酸作为原料，产率50％，Mp188-190℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.80(m，2H)，7.36(s，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.80(s，2H)，4.13-3.85(m，13H)，3.46-3.28(m，1H)，2.96(td，J＝12.0，2.4Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.34(d，J＝13.1Hz，2H)，2.01(tt，J＝11.9，6.1Hz，1H).
实施例17
{4-[6-(3-羟基苯基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G17)
Figure BDA00003614848400302
化合物G17的合成方法同G2，不同的是使用化合物3-羟基苯硼酸作为原料，产率65％，Mp148-150℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝53.3，12.2Hz，3H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.49-7.31(m，4H)，6.99(d，J＝4.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.82(s，1H)，3.95(d，J＝7.8Hz，8H)，3.80(s，1H)，3.49(t，J＝11.5Hz，1H)，3.31(s，1H)，3.05(s，1H)，2.37-2.08(m，4H).MS(ESI-TOF+)m/z485.3(M+H+)。
实施例18
4-{6-(3-羟基苯基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉(G18)
化合物G18的合成方法同G3，不同的是使用化合物3-羟基苯硼酸作为原料，产率65％，Mp116-118℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.55(d，J＝4.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.56(s，1H)，7.35(t，J＝10.0Hz，5H)，7.01(d，J＝7.1Hz，1H)，6.49(s，1H)，3.95(s，9H)，3.63(s，2H)，3.18(s，1H)，2.99(s，2H)，2.26(s，3H).MS(ESI-TOF+)m/z471.5(M+H+)。
实施例19
{4-[6-(4-氨基苯基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G19)
Figure BDA00003614848400312
化合物G19的合成方法同G1，不同的是使用化合物6-2和化合物4-氨基苯硼酸频哪醇酯作为原料，产率60％，Mp210-212℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80-8.65(m，2H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，6.45(s，1H)，3.97(d，J＝5.2Hz，10H)，3.55(t，J＝11.8Hz，1H)，3.23(d，J＝98.0Hz，2H)，2.34(s，2H)，1.83(s)，1.59(s，2H)。
实施例20
(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G20)
化合物G20的合成方法同G4，不同的是使用化合物(S)3-甲基吗啉和甲磺酰氯作为原料，产率50％，Mp88-90℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝7.1Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，5.37(s，1H)，4.29(s，1H)，4.08(d，J＝11.3Hz，1H)，3.96(t，J＝13.9Hz，3H)，3.81(t，J＝11.8Hz，2H)，3.56(t，J＝12.3Hz，1H)，3.39(t，J＝11.2Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.38(d，J＝11.9Hz，2H)，1.98(d，J＝6.2Hz，2H)，1.71(s，2H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例21
(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G21)
Figure BDA00003614848400331
化合物G21的合成方法同G1，不同的是使用化合物(S)3-甲基吗啉和化合物5-吲哚硼酸频哪醇酯作为原料，产率50％，Mp112-114℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝27.6Hz，3H)，8.15(s，1H)，7.77(dd，J＝23.4，8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.26(s，1H)，6.66(s，1H)，6.51(s，1H)，5.36(s，1H)，4.26(s，1H)，4.03(dd，J＝35.9，11.1Hz，2H)，3.80(t，J＝10.6Hz，2H)，3.58(d，J＝16.0Hz，3H)，3.29(s，1H)，3.01(d，J＝9.7Hz，2H)，2.27(dd，J＝19.0，10.0Hz，4H)，1.86(dd，J＝24.3，11.9Hz，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例22
(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G22)
化合物G22的合成方法同G4，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为原料，产率53％，Mp84-86℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.15(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.64(s，1H)，6.52(s，1H)，5.36(s，1H)，4.26(s，3H)，4.01(dd，J＝39.3，10.9Hz，3H)，3.90-3.68(m，5H)，3.50(dt，J＝23.1，11.0Hz，2H)，3.04(t，J＝11.5Hz，2H)，2.25(d，J＝11.2Hz，2H)，2.05(d，J＝4.7Hz，1H)，1.91-1.65(m，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例23
(S)-{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G23)
化合物G23的合成方法同G4，不同的是使用化合物6-5作为原料，产率56％，Mp178-180℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85-8.55(m，3H)，8.14(s，1H)，7.79(dd，J＝14.4，8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝13.0，5.8Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.53(s，1H)，5.37(s，1H)，4.87(s，1H)，4.28(s，1H)，4.10(dd，J＝17.0，9.6Hz，1H)，3.98(d，J＝11.3Hz，1H)，3.94-3.69(m，3H)，3.58(d，J＝7.9Hz，2H)，3.35(s，1H)，3.10(s，1H)，2.33(d，J＝33.4Hz，2H)，1.87(d，J＝73.2Hz，2H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z522.47(M+H+)。
实施例24
(S)-4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G24)
Figure BDA00003614848400342
化合物G24的合成方法同G12，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率54％，Mp222-224℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，2H)，7.36(s，1H)，6.26(s，1H)，5.46(s，1H)，4.10(d，J＝8.1Hz，1H)，3.97(d，J＝11.6Hz，3H)，3.89-3.75(m，3H)，3.58(dd，J＝12.5，3.6Hz，1H)，3.32(t，J＝11.9Hz，1H)，3.00-2.80(m，3H)，2.34(d，J＝12.9Hz，2H)，2.01-1.86(m，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z495.4(M+Na+)。
实施例25
(S)-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G25)
Figure BDA00003614848400351
化合物G25的合成方法同G8，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率50％，Mp146-148℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，2H)，8.77-8.61(m，2H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.30(m，2H)，6.25(s，1H)，5.36(s，1H)，4.86(s，1H)，4.34(s，1H)，4.08(d，J＝9.0Hz，1H)，3.85(ddd，J＝22.4，11.5，9.3Hz，4H)，3.53(ddd，J＝22.6，15.8，7.5Hz，2H)，3.33(s，1H)，3.07(s，1H)，2.25(d，J＝63.1Hz，2H)，1.83(d，J＝48.4Hz，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z522.5(M+Na+)。
实施例26
(S)-4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉(G26)
Figure BDA00003614848400361
化合物G26的合成方法同G9，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率48％，Mp136-138℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，2H)，8.68-8.48(m，2H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.40(m，1H)，4.34(s，1H)，4.09(dd，J＝11.3，3.0Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.67-3.47(m，3H)，3.20(t，J＝11.8Hz，1H)，3.01(d，J＝10.1Hz，2H)，2.41-2.07(m，4H)，1.96-1.76(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z486.5(M+H+)。
实施例27
(S)-甲基4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯(G27)
Figure BDA00003614848400362
化合物G27的合成方法同G13，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率45％，Mp92-94℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.02(d，J＝9.1Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.38(s，1H)，4.80(s，2H)，4.30(s，1H)，4.09(d，J＝8.6Hz，1H)，4.05-3.90(m，6H)，3.89-3.72(m，2H)，3.57(d，J＝12.4Hz，1H)，3.36(t，J＝11.7Hz，1H)，2.95(t，J＝11.7Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.34(d，J＝14.1Hz，2H)，2.04-1.87(m，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例28
(S)-2-甲氧基-{5-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G28)
Figure BDA00003614848400371
化合物G28的合成方法同G1，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率55％，Mp96-98℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.81(m，2H)，7.32(s，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.36(s，1H)，4.80(s，2H)，4.28(s，1H)，4.08(dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，4.03-3.91(m，4H)，3.89-3.67(m，6H)，3.55(d，J＝3.6Hz，1H)，3.42(s，1H)，3.04(s，2H)，2.21(d，J＝13.3Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例29
(S)-{4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G29)
Figure BDA00003614848400372
化合物G29的合成方法同G14，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率55％，Mp98-100℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78-8.59(m，2H)，7.88(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.4Hz，2H)，7.45-7.30(m，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.35(s，1H)，4.82(s，1H)，4.79(s，2H)，4.26(s，1H)，4.13-4.02(m，1H)，4.02-3.89(m，4H)，3.89-3.72(m，3H)，3.54(td，J＝12.5，3.5Hz，2H)，3.32(s，1H)，3.06(s，1H)，2.24(dd，J＝37.2，16.0Hz，2H)，2.01(d，J＝31.1Hz，2H)，1.33(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例30
(S)-2-甲氧基-{5-{3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G30)
Figure BDA00003614848400381
化合物G30的合成方法同G15，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率55％，Mp94-96℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69-8.46(m，2H)，7.86(dd，J＝11.0，2.4Hz，2H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.29(t，J＝6.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.36(s，1H)，4.80(s，2H)，4.25(s，1H)，4.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.96(d，J＝18.9Hz，4H)，3.87-3.71(m，2H)，3.66-3.45(m，3H)，3.23(t，J＝11.8Hz，1H)，3.01(d，J＝9.4Hz，2H)，2.22(d，J＝35.0Hz，3H)，2.01-1.80(m，2H)，1.33(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z529.6(M+H+)。
实施例31
(S)-甲基4-{6-[3-(羟甲基)苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯(G31)
Figure BDA00003614848400391
化合物G31的合成方法同G1，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率60％，Mp108-110℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.79(m，2H)，7.57-7.44(m，2H)，7.33(s，1H)，6.43(s，1H)，5.34(d，J＝18.9Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.46-4.17(m，2H)，4.14-3.90(m，2H)，3.87-3.64(m，6H)，3.55(td，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.42(t，J＝11.8Hz，1H)，3.03(s，2H)，2.20(d，J＝12.1Hz，2H)，1.77(d，J＝10.2Hz，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z529.6(M+H+).MS(ESI-TOF+)m/z466.5(M+H+)。
实施例32
(S)-{3-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G32)
化合物G32的合成方法同G1，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉和甲磺酰氯作为起始原料，产率60％，Mp80-82℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.36(s，1H)，6.44(s，1H)，5.38(d，J＝3.5Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.31(s，1H)，4.09(d，J＝14.7Hz，1H)，3.96(t，J＝10.9Hz，3H)，3.90-3.74(m，2H)，3.56(t，J＝14.1Hz，1H)，3.37(t，J＝11.7Hz，1H)，2.95(t，J＝11.7Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.33(d，J＝12.9Hz，2H)，2.03(d，J＝27.6Hz，2H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z486.5(M+H+)。
实施例33
(S)-{4-[6-[3-(羟甲基)苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(G33)
Figure BDA00003614848400401
化合物G33的合成方法同G2，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率60％，Mp158-160℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79-8.59(m，2H)，7.94(s，1H)，7.80(t，J＝7.7Hz，2H)，7.58-7.43(m，2H)，7.43-7.32(m，2H)，6.43(s，1H)，5.38(s，1H)，4.81(m，3H)，4.32(s，1H)，4.18-4.05(m，2H)，4.03-3.94(m，1H)，3.91-3.73(m，3H)，3.55(dd，J＝12.6，3.8Hz，2H)，3.33(s，1H)，3.06(s，1H)，2.41-1.95(m，2H)，1.74(s，2H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z535.5(M+Na+)。
实施例34
(S)-{3-{8-(3-甲基吗啉基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇(G34)
Figure BDA00003614848400411
化合物G34的合成方法同G3，不同的是使用化合物(S)-3-甲基吗啉作为起始原料，产率60％，Mp92-94℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.43(m，2H)，7.35(s，1H)，7.31(s，1H)，6.42(s，1H)，5.37(s，1H)，4.83(s，2H)，4.30(s，1H)，4.08(dd，J＝11.4，3.2Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.87-3.74(m，2H)，3.65-3.48(m，3H)，3.24(d，J＝3.5Hz，2H)，3.02(d，J＝10.3Hz，2H)，2.39-2.11(m，4H)，1.97(d，J＝11.5Hz，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z(M+H+)。
实施例35
1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲(G35)
Figure BDA00003614848400412
将三光气(71mg，0.24mmol)加入至1.5ml二氯甲烷中，滴入化合物5-1(57mg，0.2mmol)的1.5ml二氯甲烷溶液，反应十分钟，加入3-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)的1.5ml二氯甲烷溶液。反应12h。水洗，二氯甲烷萃取。柱层析得固体，产率30％，Mp250-252℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，9.18(s，1H)，8.68(m，1H)，8.25(m，1H)，8.10(s，1H)，7.99-7.97(d，3H，J＝8.0Hz)，7.62-7.60(d，3H，J＝8.0Hz)，7.56(s，1H)，7.36(s，1H)，6.72(s，1H)，4.06(m，4H)，3.81(m，4H).MS(ESI-TOF+)m/z426.3(M+H+)。
实施例37
6-(4-甲磺酰胺基-苯基)-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(G37)
Figure BDA00003614848400421
化合物G37的合成方法同化合物6-4，不同的是用化合物5作为原料，产率60％，Mp238-240℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.84(m，3H)，7.61(s，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.44(s，1H)，4.01(dt，J＝9.2，3.9Hz，8H)，3.09(s，3H).MS(ESI-TOF+)m/z374.1(M+H+)。
实施例38
1-[4-(8-吗啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-苄基脲(G39)
Figure BDA00003614848400422
化合物G39的合成方法同G35，不同的是使用化合物苄胺作为原料，产率40％，Mp230-232℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，8.08(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(dd，J＝4.9，3.8Hz，3H)，7.43-7.18(m，5H)，6.70(d，J＝2.9Hz，2H)，4.33(d，J＝5.9Hz，2H)，4.15-4.00(m，4H)，3.90-3.74(m，4H).MS(ESI-TOF+)m/z429.4(M+H+)。
实施例39
1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-环丙基脲(G40)
Figure BDA00003614848400431
化合物G40的合成方法同G35，不同的是使用化合物环丙胺作为原料，产率45％，Mp234-236℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(d，J＝5.8Hz，3H)，6.75-6.64(m，1H)，6.46(d，J＝0.8Hz，1H)，4.05(s，4H)，3.80(d，J＝3.4Hz，4H)，2.65-2.51(m，1H)，0.65(d，J＝5.2Hz，2H)，0.42(s，2H).MS(ESI-TOF+)m/z379.3(M+H+)。
实施例40
1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-异丙基脲(G41)
Figure BDA00003614848400432
化合物G41的合成方法同G35，不同的是使用化合物异丙胺作为原料，产率50％，Mp220-222℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(s，1H)，8.08(d，J＝1.1Hz，1H)，7.96-7.86(m，2H)，7.60-7.45(m，3H)，6.69(s，1H)，6.07(d，J＝7.5Hz，1H)，4.17-3.97(m，4H)，3.89-3.73(m，5H)，1.12(d，J＝6.5Hz，6H).MS(ESI-TOF+)m/z381.4(M+H+)。
实施例41
1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-环己基脲(G43)
Figure BDA00003614848400441
化合物G43的合成方法同G35，不同的是使用化合物环己胺作为原料，产率56％，Mp226-228℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65-7.42(m，3H)，6.69(s，1H)，6.15(d，J＝7.1Hz，1H)，4.05(s，4H)，3.80(s，4H)，3.47(s，1H)，1.82(d，J＝10.5Hz，2H)，1.67(d，J＝10.5Hz，2H)，1.53(s，1H)，1.41-1.08(m，5H)。
实施例42
1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-甲基脲(G45)
Figure BDA00003614848400442
化合物G45的合成方法同G35，不同的是使用化合物甲胺作为原料，产率60％，Mp235℃碳化；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，3H)，6.68(s，1H)，6.08(d，J＝4.0Hz，1H)，4.05(s，4H)，3.80(s，4H)，2.66(d，J＝4.0Hz，3H)。
实施例43
1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(2-羟基-乙基)脲(G46)
Figure BDA00003614848400443
化合物G46的合成方法同G35，不同的是使用化合物乙醇胺作为原料，产率58％，Mp198-200℃；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.02-7.87(m，3H)，7.60-7.49(m，3H)，6.72(s，1H)，3.92(s，8H)，3.67(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例44
8-(4-吗啉基)-6-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(G59)
Figure BDA00003614848400451
化合物G48的合成方法同G4，不同的是使用化合物4-1作为原料，Mp128-130℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝12.8Hz，2H)，6.60(d，J＝26.1Hz，2H)，3.97(d，J＝10.6Hz，8H)。
实施例45
1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)硫脲(G61)
将化合物5-1(57mg，0.2mmol)，吡啶-3-异硫氢酸酯(27mg，0.24mmol)加入至10ml甲苯中，50℃反应12h，柱层析得白色固体，产率52％，Mp125-127℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.19(s，1H)，9.97(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(d，J＝3.1Hz，1H)，8.19-7.90(m，4H)，7.77-7.53(m，3H)，7.45-7.29(m，1H)，6.74(s，1H)，4.08(s，4H)，3.81(s，4H).MS(ESI-TOF+)m/z432.2(M+H+)。
实施例46
2-氰基-1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)胍(G62)
将化合物G61(50mg，0.4mmol)，EDC(25mg，0.44mmol)，二异丙基乙胺0.4μl和10mg氰基胺加入到0.5ml DMF中，50℃反应20h，水洗，二氯甲烷萃取，柱层析得白色固体，产率45％，Mp128-130℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.9(m，2H)，8.66(s，1H)，8.34(d，J＝3.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝31.6，23.0Hz，4H)，7.70-7.45(m，3H)，7.39(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.04(s，4H)，3.85(s，4H).MS(ESI-TOF+)m/z440.2(M+H+)。
实施例47
8-(4-吗啉基)-6-(2-氨基-嘧啶基-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(G64)
化合物G64的合成方法同G7，不同的是使用化合物4-1作为原料，产率50％，Mp200℃碳化；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，8.08(s，1H)，7.55(s，1H)，7.09(s，1H)，6.69(s，1H)，4.08(s，4H)，3.80(s，4H).
实施例48
(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)脲(G65)
Figure BDA00003614848400471
化合物G65的合成方法同化合物G35，不同的是使用化合物5-2做原料，产率35％，Mp142-144℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.28-8.05(m，3H)，7.93-7.73(m，3H)，7.64-7.41(m，3H)，7.27-7.22(m，1H)，6.32(s，1H)，5.34(s，1H)，4.20(s，1H)，3.92(s，2H)，3.80(d，J＝11.7Hz，2H)，3.53(s，1H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z430.27(M+H+)。
实施例49
(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-4-基)脲(G66)
Figure BDA00003614848400472
化合物G66的合成方法同化合物G35，不同的是使用化合物5-2和4-氨基吡啶做原料，产率36％，Mp200-202℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.32(s，2H)，7.80(dd，J＝52.3，9.0Hz，6H)，7.56(s，1H)，6.41(s，1H)，5.41(s，1H)，4.29(s，1H)，4.12(d，J＝6.9Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.84(d，J＝11.7Hz，2H)，3.57(dd，J＝12.3，8.9Hz，1H)，1.33(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI-TOF+)m/z430.1(M+H+)。
实施例50
1-[4-(8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)脲(G67)
Figure BDA00003614848400481
化合物G67的合成方法同化合物G35，不同的是使用4-氨基吡啶做原料，产率30％，在200℃时碳化；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.19(d，J＝31.7Hz，2H)，8.38(d，J＝5.1Hz，2H)，8.19-7.92(m，3H)，7.73-7.38(m，5H)，6.72(s，1H)，4.05(d，J＝11.0Hz，4H)，3.81(s，4H).MS(ESI-TOF+)m/z416.3(M+H+)。
实施例51
(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)硫脲(G72)
Figure BDA00003614848400482
化合物G72的合成方法同化合物G61，不同的是使用化合物5-2做原料，产率40％，Mp200-202℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.07(d，J＝86.9Hz，2H)，8.63(s，1H)，8.34(d，J＝3.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝31.6，23.0Hz，4H)，7.77-7.48(m，3H)，7.39(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.49(s，1H)，4.52(s，1H)，4.03(dd，J＝18.5，11.0Hz，1H)，3.87-3.71(m，2H)，3.64(t，J＝11.6Hz，1H)，3.44(t，J＝10.9Hz，1H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例52
(S)-2-氰基-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)胍(G73)
Figure BDA00003614848400491
化合物G73的合成方法同G62，不同的是使用化合物5-2作为原料，产率35％，Mp170-172℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.0(m，2H)，8.63(s，1H)，8.34(d，J＝3.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝31.6，23.0Hz，4H)，7.77-7.48(m，3H)，7.39(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.49(s，1H)，4.52(s，1H)，4.03(dd，J＝18.5，11.0Hz，1H)，3.87-3.71(m，2H)，3.61(m，1H)，3.40(t，J＝10.9Hz，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例53
1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)脲(G76)
化合物G76的合成方法同化合物G35，不同的使用化合物5-3做原料，产率42％，Mp168-170℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s，1H)，8.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.21(d，J＝3.5Hz，1H)，8.12-7.86(m，4H)，7.70-7.49(m，3H)，7.33(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.74(d，J＝12.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.07(s，1H)，3.24(s，1H)，1.90(s，4H).MS(ESI-TOF+)m/z442.4(M+H+)。
实施例54
1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)硫脲(G77)
Figure BDA00003614848400501
化合物G77的合成方法同化合物G61，不同的使用化合物5-3做原料，产率45％，Mp174-176℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.20(s，1H)，9.98(s，1H)，8.63(d，J＝2.3Hz，1H)，8.35(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.98(t，J＝9.7Hz，3H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝0.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.75(d，J＝12.4Hz，2H)，4.49(s，2H)，3.27(d，J＝10.9Hz，2H)，1.90(s，4H).MS(ESI-TOF+)m/z458.4(M+H+)。
实施例55
1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-3-(吡啶-3-基)脲(G78)
Figure BDA00003614848400502
化合物G78的合成方法同化合物G35，不同的使用化合物5-3和4-氨基吡啶做原料，产率36％，Mp82-84℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，9.95(s，1H)，8.28(d，J＝5.9Hz，2H)，7.96(d，J＝7.3Hz，2H)，7.83(d，J＝5.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.67(d，J＝7.4Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.78-4.35(m，4H)，3.35(d，J＝4.2Hz，2H)，2.07(d，J＝9.8Hz，4H).MS(ESI-TOF+)m/z442.4(M+H+)。
实施例56
2-氰基1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-3-(吡啶-3-基)胍(G79)
化合物G79的合成方法同化合物G62，不同的是使用化合物G77为原料，产率50％.Mp208-210℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.76(d，J＝30.5Hz，2H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(d，J＝3.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.27(m，2H)，6.62(s，1H)，4.75(d，J＝11.8Hz，2H)，4.49(s，2H)，3.26(d，J＝11.5Hz，2H)，1.89(s，4H)。
实施例57
1-[4-(3-甲基-8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲(W20)
Figure BDA00003614848400512
化合物W20的合成方法同化合物G35，不同的是使用化合物2-溴丙醛做起始原料，产率30％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.09(s，1H)，8.93(s，1H)，8.63(s，1H)，8.21(s，1H)，8.00(dd，J＝22.4，8.4Hz，3H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝18.7Hz，2H)，6.71(s，1H)，4.06(s，4H)，3.80(s，4H)，3.33(s，3H)。
实施例58
1-[4-(3-乙基-8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲(W22)
Figure BDA00003614848400521
化合物W22的合成方法同化合物G35，不同的是使用化合物2-溴丁醛做起始原料，产率30％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.07(s，1H)，8.91(s，1H)，8.62(s，1H)，8.21(s，1H)，7.99(dd，J＝18.0，8.5Hz，3H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝14.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，4.06(s，4H)，3.80(s，4H)，2.95(d，J＝6.9Hz，2H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)。
试验例1：
本发明的6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物对人癌细胞株的体外增值抑制实验
细胞株：人肺癌细胞株A549、H460，人黑色素瘤细胞株A375，人乳腺癌细胞株MCF-7，人脑胶质瘤细胞株U87，人胃腺癌细胞株BGC-823，人结肠癌细胞株HCT-8，人肝癌细胞株HepG-2，人***细胞株Hela，人胚肾细胞株HEK293。
实验方法：采用磺酰罗丹明B法，具体方法如下：取对数生长期的细胞，接种到96孔板中，细胞生长18h后，加入不同浓度的该专利所述的药物，梯度稀释，每个浓度设定三个复孔，并设定相应浓度DMSO对照孔，药物作用72h后，吸弃培养液，加200μl10％的三氯乙酸，4℃固定细胞1h，吸弃，蒸馏水洗5遍，加入100μl SRB(0.4％)染色15分钟，1％乙酸水溶液洗剂5遍，空气中干燥后加入100μl10mM Tris碱溶解，酶标仪540nm波长下测定OD值。药物对细胞生长的抑制率的计算公式如下：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×照×物对。半数抑制浓度IC50值由同一实验的7个浓度下的抑制率用Graphpad软件拟合得到，重复两次实验。
结果：本发明的多数化合物对肺癌A549，H460细胞显示较强的生长抑制作用，IC50值小于1μM，特别是化合物G72对人胚肾细胞HEK293(人正常细胞)显示较低的毒性(IC50＝20μM)，部分化合物在20μM对MCF-7，U87，BGC-823，HCT-8，HepG-2，Hela细胞的抑制率大于90％。具体数据见表1至表4。
表1.本发明化合物在20μM对A549细胞生长的抑制率％
Figure BDA00003614848400531
表2.本发明化合物对肿瘤细胞生长的抑制作用IC50μM
Figure BDA00003614848400532
Figure BDA00003614848400541
ND表示未检测(not detected)；AZD8055是mTOR抑制剂
表3.本发明化合物对人胚肾细胞HEK293的生长抑制作用
Figure BDA00003614848400542
表4.本发明化合物在20μM浓度下的细胞生长抑制率％
本发明的多个化合物对多个人肿瘤细胞株显示出较高的抗肿瘤活性，特别是对人非小细胞肺癌细胞株A549和H460，其中化合物G72对A549和H460细胞的生长抑制IC50值分别是0.042μM和0.48μM。
试验例2：
化合物(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)硫脲(G72)对裸鼠A549移植瘤的生长抑制作用。
方法：裸鼠(雌性，6周龄)，体重18-20g，皮下接种A549细胞0.590g7个/只，待肿瘤长至100mm3时随即分为四组，分别是对照组、15mg/kg实验组、5mg/kg实验组、10mg/kg AZD8055阳性对照组。静脉注射给药，连续两天给药，停一天，共给药7次，观察一周，结果见图1。
结果：15mg/kg实验组、5mg/kg实验组的动物肿瘤生长抑制率分别是65％，60％，停止给药后肿瘤未见增长，10mg/kgAZD8055组在停止给药后，动物肿瘤有明显的增长。图1表示的是肿瘤生长曲线，各组动物的体重变化情况见图2，结果表明给药组体重变化不明显。
试验例3：
化合物(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-4-基)脲(G66)和化合物(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)硫脲(G72)对肺癌细胞株A549的细胞生长周期抑制作用及细胞凋亡诱导作用。
方法：取对数生长期细胞，铺6孔板，每孔细胞数3板，每4个，细胞生长18h后，加入10μM的化合物G66和G72，作用24-48h，消化细胞，离心(1000转，5分钟)收集细胞。细胞周期检测用PI染料。细胞凋亡检测参见凯基细胞凋亡检测试剂盒。结果见图3。
结果表明：化合物G66和G72对A549细胞在10μM浓度下，作用48h能够抑制肿瘤细胞生长的G1期，作用24h无明显的凋亡诱导作用。
试验例4：
mTOR激酶抑制实验
方法：mTOR激酶抑制实验由Invitrogen公司完成，使用
Figure BDA00003614848400561
测试方法(Z′-LYTE Substrate Ser/Thr11，ATP Km app11μM，ATP Bin10μM)步骤如下：2X FRAP1(mTOR)/ser/thr11溶液配制在含有PH为7.5的50mMHEPES，0.01％BRIJ-35，10mM MnCl2，1mM EGTA，2mM DTT0.02％NaN3溶液。10μL激酶反应液含有11.1-61.7ng FRAP1(mTOR)和2μM Ser/Thr11，配制在含有50mM HEPES pH7.5，0.01％BRIJ-35，5mM MgCl2，5mM MnCl2，1mM EGTA，1mM DTT，0.01％NaN3的反应液。孵育一小时后，加入5μL Reagent B。发射率＝445nm发射值/520nm发射值。
实验结果：结果表明化合物G65和G66对mTOR激酶的具有较高的抑制作用，IC50分别是0.067μM和0.061μM，结果见表5。
表5.化合物对mTOR和PI3Kα激酶的抑制
Figure BDA00003614848400571
ND表示未检测(not detected)。
试验例5：
PI3K激酶抑制实验
材料：
试剂盒选用PI3K激酶荧光偏振活性测试试剂盒(购自美国犹他州盐湖城Echelon公司)。受试蛋白为人重组PI3Kα蛋白(购自美国犹他州盐湖城Echelon公司)。
方法：根据PI3Kα具有磷酸化PIP2从而产生PIP3这一功能，应用竞争性的荧光偏振FP法(competitive fluorescence polarization kinase activityassay)测定10个化合物对PI3Kα的酶抑制活性(IC50)。
实验分组：溶剂对照组；空白对照组；给药组。PI3K反应在5mMHEPES，pH为7，2.5mM MgCl2，10mM DTT和50μM ATP的体系中进行，以diC8-PIP2为底物，最终的反应体系体积为10μL。在测定PI3K抑制剂的活性时，在10μL的反应液中加入50ng的PI3Kα酶和10μM的底物，以及浓度介于3.2nM到1μM之间的抑制剂。在室温下孵育3小时后，反应用螯合剂淬灭。然后在反应体系中加入磷酸肌醇结合的蛋白，混合均匀后再加入荧光团标记的磷酸肌醇显光剂。样品被置于384孔的黑板中(Corning，美国纽约州)平衡一小时。最后用适当的滤光片通过红色荧光得到偏振值，所得数据用于计算IC50值。
实验结果：本发明对具有较高细胞生长抑制活性的化合物G65和G66(对A549细胞生长抑制活性IC50分别是0.055μM和0.024μM)进行抗肿瘤作用机理研究，测试其在分子水平对mTOR和PI3Kα激酶的抑制作用。实验证明，化合物G65和G66对PI3Kα激酶有一定的抑制作用，IC50分别是0.56μM和1.67μM，结果见表5。
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种如式(I)所示的6-芳基取代-咪唑-[1，2-b]哒嗪类化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
Figure FDA00003614848300011
这里，
Ar是：苯环；含有1-4个选自N、O和S的杂原子的五元或者六元芳杂环；C8-10骈合的双碳环，其中一个是苯环，另一个是饱和或者不饱和的碳环；8-10个原子骈合的双环，该双环含有1-3个选自N、O和S中的杂原子，其余的为碳原子，而且，其中一个环是芳环或者芳杂环，另一个是饱和或者不饱和的碳环或者杂环；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、-NH2或
Figure FDA00003614848300012
其中，
R6选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基取代的吡啶基，吡啶基C1-6烷基，或吡啶基C1-6烷酰基；
R2和R3各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，-OH，-SH，-CN，-CF3，-NO2，或者被卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、-NH2取代的C1-6烷基，或者-NR7R8，
R7和R8各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷磺酰基，或者R7和R8与所连接的N一起形成式(a)的基团，
Ra选自氧，硫，或-N-CN；
Rb选自取代的或未取代的C1-6烷基，取代的或未取代的C3-8环烷基，取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的苄基，取代的或未取代的吡啶基，取代的或未取代的嘧啶基，取代的或未取代的哒嗪基，取代的或未取代的吡咯基，取代的或未取代的噻唑基，取代的或未取代的咪唑基，取代的或未取代的吡唑基，或者取代的或未取代的异噻唑基；这里，所述的取代是指被一个或多个下列基团所取代：卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、或-NH2；
R4和R5各自独立地选自氢，取代的或未取代的C1-6烷基，或者R4和R5与其连接的N一起形成式(b)的基团，这里，所述的取代是指被一个或多个下列基团所取代：卤素、-OH、-SH、-CN、-CF3、-NO2、或-NH2
其中，式(b)中Y为氧、硫或氮(即NH)；R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基；或者，R12和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基，而R11和R13一起形成-CH2-CH2-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)化合物为式(II)所示化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
这里，R1，R2和R3如权利要求1中所定义，R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基；更优选地，R11、R12和R13各自独立地为氢，而R14为C1-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中，式(I)化合物为式(III)所示化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中，R1，R2和R3如权利要求1中所定义，R12和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基；优选地，R12为氢，而R14为C1-6烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中，式(I)化合物为式(IV)所示化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
Figure FDA00003614848300032
这里，R2、R3、R6和Ar如权利要求1所定义，R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢，或C1-6烷基；更优选地，R11、R12和R13各自独立地为氢，而R14为C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，选自以下化合物中的一种：
甲基4-{6-[3-(羟甲基)苯基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯；
{4-[6-[3-(羟甲基)苯基]-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
{3-{8-吗啉基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇；
4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉；
{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉；
甲基4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-羧酸酯；
{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉；
{3-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇；
4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉；
4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉；
甲基4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯；
{4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
2-甲氧基-{5-{3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇；
2-甲氧基-{5-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-8-吗啉基咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇；
{4-[6-(3-羟基苯基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
4-{6-(3-羟基苯基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}吗啉；
{4-[6-(4-氨基苯基)-8-吗啉咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉；
(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉；
(S)-4-{6-(1H-吲哚-5-基)-3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉；
(S)-{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
(S)-4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉；
(S)-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
(S)-4-{6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑[1，2，b]哒嗪-8-基}-3-甲基吗啉；
(S)-甲基4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯；
(S)-2-甲氧基-{5-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇；
(S)-{4-{6-[3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-8-(3-甲基吗啉)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
(S)-2-甲氧基-{5-{3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇；
(S)-甲基4-{6-[3-(羟甲基)苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-3-基}哌嗪-1-羧酸酯；
(S)-{3-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2，b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇；
(S)-{4-[6-[3-(羟甲基)苯基]-8-(3-甲基吗啉基)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}(吡啶-3-基)甲酮；
(S)-{3-{8-(3-甲基吗啉基)-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}苯基}甲醇；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲；
6-(4-甲磺酰胺基-苯基)-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-苄基脲；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-环丙基脲；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-异丙基脲；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-环己基脲；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-甲基脲；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(2-羟基-乙基)脲；
8-(4-吗啉基)-6-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)硫脲；
2-氰基-1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)胍；
8-(4-吗啉基)-6-(2-氨基-嘧啶基-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)脲；
(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-4-基)脲；
1-[4-(8-吗啉基-咪唑8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)脲；
(S)-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)硫脲；
(S)-2-氰基-1-{4-[8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基]}-3-(吡啶-3-基)胍；
1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)脲；
1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)硫脲；
1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)脲；
2-氰基1-{4-[8-(8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基-3基-)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]苯基}-3-(吡啶-3-基)胍；
1-[4-(3-甲基-8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲；
1-[4-(3-乙基-8-吗啉基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲；
1-[4-(3-乙基-8-(3-甲基吗啉-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲；
1-[4-(3-乙基-8-(3-甲基吗啉-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-4-(吡啶-3-基)脲；或，
1-[4-(3-甲基-8-(3-甲基吗啉-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯基]-3-(吡啶-3-基)脲。
6.权利要求1至5任一项所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(VIII)化合物，
Figure FDA00003614848300081
(2)式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，得到式(X)化合物
Figure FDA00003614848300082
(3)式(X)化合物与式(XI)化合物反应，得到式(I)化合物
Figure FDA00003614848300083
这里，所述的式(VI)化合物中的取代基X为溴或氯，式(VI)、(VIII)、(X)中的R1定义，以及式(IX)、(X)和(XI)中R2、R3、R4或R5的定义，如权利要求1-5相应基团所定义的。
7.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的权利要求1-5任一项所述化合物，或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂合物或水合物，和任选的药学上可接受的载体。
8.权利要求1-5任一项所述化合物或其立体异构体、药学上可接受的前药、盐、溶剂合物或水合物在制备抑制肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述的肿瘤为肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、脑胶质瘤、胃癌、结肠癌、肝癌或***。
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