CN103342805A - 非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法 - Google Patents
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示。本发明提供一种载药胶束的制备方法为：将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药胶束。本发明还提供一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的制备方法为：将非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到纳米胶束。该方法制备的胶束，操作简单，条件温和，所述胶束内核可包裹水溶性差的小分子药物，所得的载药胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。
Description
技术领域
本发明涉及高分子领域，特别涉及非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法。
背景技术
生物可吸收性聚酯嵌段共聚物在研究药物控释体系领域己经得到了广泛的应用和认可，并以多种形式被人们制成了药物载体，如常用的水凝胶、微球、纳米胶束等。由于在胶束形成过程中，聚酯嵌段共聚物小分子醇链段有亲水性会形成胶束外核，而疏水性的可生物降解聚酯链则会聚集成内核，整个滴加过程中该聚酯嵌段共聚物进行了自组装作用。这种胶束的优势是内核可以包裹水溶性差的药物，并大大提高药物的包封率与溶解性，同时这种胶束的形成稳定、易保存。
胶束是由两亲性嵌段共聚物在水溶液中通过自组装作用形成的，Bader等人在1984年首先采用胶束制备了药物载体，之后其在药物控释体系领域的应用引起了人们越来越大的兴趣。Li等人利用金属锌作为催化剂，用单羟基或双羟基PEG引发L型或D型丙交酷开环聚合得到了PLLA-PEG和PDLA-PEG嵌段共聚物。他们采用机械流变仪对同时含有PLLA-PEG和PDLA-PEG两种嵌段共聚物的水溶液的溶胶-凝胶转变进行了研究，结果证实该凝胶行为是由PLLA和PDLA链段之间的立体复合作用产生的。Kang等人曾经报道了由PLLA-PEG和PDLA-PEG共聚物制备而成的立体复合型胶束。
目前，胶束的制备方法除自组装法，还包括有：透析法、化学结合法及静电作用法等，但是这些方法都存在缺点。自组装法制备的纳米胶束，材料层与层之间仅仅依靠范德华力、氢键或静电力等非共价键连接，因此纳米胶束的力学稳定性差，效率低。化学结合法需要合适的官能团才能进行反应，对于高分子材料与小分子药物的选择较为严格。透析法和静电作用法，不适用于大范围生产。
因此，载药胶束的制备方法也受到一定的限制。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，具有生物降解性、生物相容性好，分子量可控；由上述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物构成的胶束及载药胶束的制备方法，操作简单，易于产业化。
本发明提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示，
其中，-R-为
或
m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。
优选的，所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的制备方法为：
将丙交酯或己内酯与非线性聚乙二醇在辛酸亚锡的催化下进行反应，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物；
所述非线性聚乙二醇如式（III）或式（IV）所示；
其中，m为聚合度，5≤m≤400。
本发明提供了一种载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
（A）将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；
（B）将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束;
所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,
其中，-R-为
或
m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。
优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。
优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1～10mg/mL。
优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物与非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物的质量比为0.01～1。
本发明提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的制备方法，包括以下步骤：
将非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束;
所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,
其中，-R-为
或
m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。
优选的，所述第一次搅拌的速度为100～2000rpm。
优选的，所述滴加超纯水的速度为0.05～5mL/min。
优选的，所述超纯水的用量与有机溶剂用量的体积比为0.01～20。
优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
与现有技术相比，本发明的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物具有良好的生物降解性、生物相容性，分子量可控。本发明还采用纳米沉降法制备了非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束，即将非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物溶解于有机溶剂中，进行搅拌的同时滴加超纯水，继续搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到胶束；或者将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，搅拌，得到混合溶液，将所述混合溶液进行搅拌的同时滴加超纯水，继续搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束。该方法制备胶束，操作简单，条件温和，生成的纳米胶束粒子能够呈现很好的单分散状态，而且该方法制备的胶束内核可以包裹水溶性差的小分子药物，所得的载药胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。
附图说明
图1为实施例44得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；
图2为实施例45得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；
图3为实施例46得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；
图4为实施例94制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图；
图5为实施例101制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图；
图6为实施例108制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图；
图7为实施例126～130制备的载药胶束的粒径分布图；
图8为实施例131～135制备的载药胶束的粒径分布图；
图9为实施例136～140制备的载药胶束的粒径分布图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示，
其中，-R-为
或
m为聚合度，5≤m≤400，优选的10≤m≤300；n为聚合度，5≤n≤500，优选的10≤n≤300。
所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物优选由丙交酯或己内酯与分子量为1000～50000的非线性聚乙二醇聚合得到；所述丙交酯为D-丙交酯或L-丙交酯。所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的制备方法优选为：
将丙交酯或己内酯与非线性聚乙二醇在辛酸亚锡的催化下进行反应，得到式（I）或式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物；
所述非线性聚乙二醇如式（III）或式（IV）所示；
其中，m为聚合度，5≤m≤400，优选的10≤m≤300。
所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的制备方法更优选为：
无水无氧条件下，将丙交酯或己内酯，以及如式（III）或式（IV）所示的非线性聚乙二醇，加入安瓶中，共沸除水后加入一定量甲苯，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液，辛酸亚锡的体积用量和酯类单体的摩尔比为1/1000，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，用大量***沉降，***与甲苯的用量比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空氛围中干燥24h，既得非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物。本发明对所述式（III）或式（IV）所示的非线性聚乙二醇的来源没有特殊限制，选用市售产品即可。
所述制备非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的过程中，优选选用的引发剂进行引发，所述引发剂优选为非线性聚乙二醇，所述非线性聚乙二醇的分子量优选为1000～50000，更优选为1000、4000、10000、20000或50000。获得的聚酯嵌段的数均分子量优选为1000～30000。
本发明公开了一种载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
（A）将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；
（B）将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束;
所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,
其中，-R-为
或
m为聚合度，5≤m≤400，优选的10≤m≤300；n为聚合度，5≤n≤500，优选的10≤n≤300。
本发明选用了纳米沉降法制备了载药胶束，操作简单，条件温和，该方法制备的纳米胶束内核可以包裹水性差的小分子药物，所得的载药胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。本发明优选通过改变制备过程中的滴加超纯水的速度、超纯水添加量及搅拌速度等条件来控制得到的载药胶束的粒径，并调整药物与非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物的比例，选择最佳的载药条件。
本发明首先将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液。最终形成的胶束会将小分子药物包裹在内部，所述小分子药物优选为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类，更优选为10-羟基喜树碱、阿霉素或多西紫杉醇。所述有机溶剂优选为可与水互溶的有机溶剂，更优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，最优选为四氢呋喃。
所述小分子药物和有机溶剂的混合物为均匀的溶液，优选经过搅拌4～6小时获得，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度优选为0.1～10mg/mL，更优选为0.4～8mg/mL。所述小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液，所述小分子药物与所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的质量比优选为0.01～1，更优选为0.05～0.5。由于所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物在制备过程中可以选用不同构型的酯类单体，因此其在与所述混合物制备混合溶液时，也可以选用具有不同构型链段的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物进行混合，左旋与右旋的链段之间可以相互作用，使得其在形成胶束是具有立体复合作用，从而提高药物的包封率和溶解性。具有不同构型链段的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的质量比优选为1:1。优选在所述混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中后，进行搅拌；所述搅拌的时间优选为1～3小时。
得到混合溶液后，将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束。滴加超纯水的装置优选为注射泵，所述滴加超纯水的速度优选为0.05～5mL/min，更优选为0.1～3mL/min。所述超纯水的用量与有机溶剂用量的体积比为优选0.01～20，更优选为0.1～10。所述混合液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，所述第一次搅拌的速度优选为100～2000rpm，更优选为800～1500rpm。滴加结束后，继续第二次搅拌，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束，所述第二次搅拌的时间优选8～12小时。所述第二次搅拌的速度优选与第一次搅拌的速度相同。为了提高得到的载药胶束的纯度，优选在第二次搅拌后在超纯水中进行透析，透析时间优选为20～30小时，换水5次以上，透析优选采用MWCO为3500的透析袋。为了便于保存，还可以将得到的载药胶束进行冻干。
本发明还公开了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的制备方法，包括以下步骤：
将非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束;
所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,
其中，-R-为
或
；
m为聚合度，5≤m≤400，优选的10≤m≤300；n为聚合度，5≤n≤500，优选的10≤n≤300。
本发明选用了纳米沉降法制备了非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束，操作简单，条件温和。
本发明将非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束。所述有机溶剂优选为二甲基亚砜或可与水互溶的有机溶剂，更优选为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，最优选为四氢呋喃。所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物优选按照上述技术方案所述的方法制备。所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物在有机溶剂中的浓度优选为0.1～10mg/mL，更优选为2～8mg/mL。
滴加超纯水的装置优选为注射泵，所述滴加超纯水的速度优选为0.05～5mL/min，更优选为0.1～3mL/min。所述超纯水的用量与有机溶剂用量的体积比为优选0.01～20，更优选为0.1～10。所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的混合液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，所述第一次搅拌的速度优选为100～2000rpm，更优选为800～1500rpm。滴加结束后，继续第二次搅拌，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束，所述第二次搅拌的时间优选8～12小时。所述第二次搅拌的速度优选与第一次搅拌的速度相同。为了提高得到的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的纯度，优选在第二次搅拌后在超纯水中进行透析，透析时间优选为20～30小时，换水5次以上，透析优选采用MWCO为3500的透析袋。为了便于保存，还可以将得到的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束进行冻干。
利用动态光散射测定得到的载药纳米胶束的粒径，连续测定3个星期，结果表明，其粒径变化趋势基本一致，由此可知，本发明所述方法制备的载药胶束结构稳定。
本发明所述方法制备纳米胶束，操作简单，条件温和，生成的胶束粒子能够呈现很好的单分散状态，而且本发明方法制备的胶束内核可以包裹水性差的小分子药物，所得的载药胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
以下各实施例中，反应原料均为从市场上购得或者按照常规方法制得，反应产率=实际得到的产物质量/理论得到的产物质量×100%。
实施例1～5
不同数均分子量的三臂星型聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物【即式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物】的制备：
分别称取数均分子量分别为1000、4000、10000、20000和50000的如式（III）所示的三臂星型聚乙二醇1.85g、7.41g、18.52g、37.04g和92.59g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入右旋丙交酯（D-丙交酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同数均分子量的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物。
表1实施例1～5制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表1中，数均分子量Mn为不同数均分子量的式（III）所示的三臂星型聚乙二醇引发的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例6～12
分别称取数均分子量为10000的式（III）所示三臂星型聚乙二醇92.59g、46.30g、30.92g、23.14g、18.52g、6.94g、3.97g放入反应瓶中,共沸除水，在无水无氧环境下加入D-丙交酯12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同聚合度的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物。
表2实施例6～12制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表2中，数均分子量Mn为式（III）所示三臂星型聚乙二醇引发的不同聚合度的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例13～17：不同数均分子量的三臂星型聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物【即式（I）所示的聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物】的制备：
分别称取数均分子量分别为1000、4000、10000、20000和50000的如式（III）所示的三臂星型聚乙二醇1.85g、7.41g、18.52g、37.04g和92.59g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入左旋丙交酯（L-丙交酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同数均分子量的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物。
表3实施例13～17制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的数均分子量及反应产率
上表中，数均分子量Mn为不同数均分子量的式（III）所示的三臂星型聚乙二醇引发的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例18～24：
分别称取数均分子量为10000的式（III）所示三臂星型聚乙二醇92.59g、46.30g、30.92g、23.14g、18.52g、6.94g、3.97g放入反应瓶中,共沸除水，在无水无氧环境下加入L-丙交酯12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同聚合度的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物。
表4实施例18～24制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表4中，数均分子量Mn为式（III）所示三臂星型聚乙二醇引发的不同聚合度的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例25～29：不同数均分子量的三臂星型聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物【即式（I）所示的聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物】的制备：
分别称取数均分子量分别为1000、4000、10000、20000和50000的如式（III）所示的三臂星型聚乙二醇1.85g、7.41g、18.52g、37.04g和92.59g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入（ε-己内酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，即得不同数均分子量的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物。
表5实施例25～29制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表5中，数均分子量Mn为不同数均分子量的式（III）所示的三臂星型聚乙二醇引发的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例30～36：
分别称取数均分子量为10000的式（III）所示三臂星型聚乙二醇92.59g、46.30g、30.92g、23.14g、18.52g、6.94g、3.97g放入反应瓶中,共沸除水，在无水无氧环境下加入ε-己内酯12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同聚合度的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物。
表6实施例30～36制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物的数均分子量及反应产率
数均分子量Mn为式（III）所示三臂星型聚乙二醇引发的不同聚合度的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例37～41
不同数均分子量的四臂星型聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物【即式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物】的制备：
分别称取数均分子量分别为1000、4000、10000、20000和50000的如式（IV）所示的四臂星型聚乙二醇1.39g、5.56g、13.89g、27.78g和69.44g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入右旋丙交酯（D-丙交酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡的体积用量和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同数均分子量的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物。
表7实施例37～41制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表7中，数均分子量Mn为不同数均分子量的式（IV）所示的四臂星型聚乙二醇引发的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例42～48
分别称取数均分子量为10000的式（IV）所示四臂星型聚乙二醇69.44g、34.72g、23.15g、17.36g、13.89g、5.27g和2.98g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入右旋丙交酯（D-丙交酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同聚合度的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物。
表8实施例42～48制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表8中，数均分子量Mn为式（IV）所示四臂星型聚乙二醇引发的不同聚合度的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
图1为实施例44得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱。图1中，各峰的归属为：11.6ppm（S,3H,HO-CH(CH3)OC(O)）3.68ppm（S,2H,CH2CH2O)）,5.2ppm（S,3H,HO-CH(CH3)OC(O)）。图1表明实施例44制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物具有式（II）结构。
图2为实施例45得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱。图2中，各峰的归属为：1.6ppm（S,3H,HO-CH(CH3)OC(O)）3.68ppm（S,2H,CH2CH2O)）,5.2ppm（S,3H,HO-CH(CH3)OC(O)）。图2表明实施例45制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物具有式（II）结构。
图3为实施例46得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱。图3中，各峰的归属为：1.6ppm（S,3H,HO-CH(CH3)OC(O)）3.68ppm（S,2H,CH2CH2O)）,5.2ppm（S,3H,HO-CH(CH3)OC(O)）。图3表明实施例46制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物具有式（II）结构。
实施例49～53
不同数均分子量的四臂星型聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物【即式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物】的制备：
分别称取数均分子量分别为1000、4000、10000、20000和50000的如式（IV）所示的四臂星型聚乙二醇1.39g、5.56g、13.89g、27.78g和69.44g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入左旋丙交酯（L-丙交酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡的体积用量和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同数均分子量的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物。
表9实施例49～53制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表9中，数均分子量Mn为不同数均分子量的式（IV）所示的四臂星型聚乙二醇引发的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例54～60
分别称取数均分子量为10000的式（IV）所示四臂星型聚乙二醇69.44g、34.72g、23.15g、17.36g、13.89g、5.27g和2.98g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入左旋丙交酯（L-丙交酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同聚合度的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物。
表10实施例54～60制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表10中，数均分子量Mn为式（IV）所示四臂星型聚乙二醇引发的不同聚合度的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例61～65
不同数均分子量的四臂星型聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物【即式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物】的制备：
分别称取数均分子量分别为1000、4000、10000、20000和50000的如式（IV）所示的四臂星型聚乙二醇1.39g、5.56g、13.89g、27.78g和69.44g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入（ε-己内酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡的体积用量和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同数均分子量的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物。
表11实施例61～65制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表11中，数均分子量Mn为不同数均分子量的式（IV）所示的四臂星型聚乙二醇引发的式（I）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例66～72
分别称取数均分子量为10000的式（IV）所示四臂星型聚乙二醇69.44g、34.72g、23.15g、17.36g、13.89g、5.27g和2.98g放入反应瓶中，共沸除水，在无水无氧环境下加入（ε-己内酯）12g，换气，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍120mL，辛酸亚锡和酯类单体的摩尔比为1/1000，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液1mL，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，待溶液冷却，用1200mL***边搅拌边沉降，***与甲苯体积比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用***沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空干燥器中冷井干燥24h，既得不同聚合度的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物。
表12实施例66～72制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物的数均分子量及反应产率
表12中，数均分子量Mn为式（IV）所示四臂星型聚乙二醇引发的不同聚合度的式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例73
分别称取实施例31制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物100mg，分别溶解在四氢呋喃、二甲基亚砜（DMSO）和N，N-二甲基甲酰胺中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量为25mL，设置搅拌器的搅拌速度1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例74
分别称取实施例31制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物100mg，分别制备成浓度为2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL的四氢呋喃溶液，搅拌3h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量为25mL，设置搅拌器的搅拌速度1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例75
分别称取实施例31制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物100mg，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量为25mL，设置搅拌器的搅拌速度分别为500rpm，1000rpm，1500rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例76
分别称取实施例31制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物100mg，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量分别设定为20mL、25mL、30mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例77
分别称取实施例31制备的非线性聚乙二醇-聚（ε-己内酯）共聚物100mg，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速分别为0.1mL/min、0.3mL/min、0.5mL/min，流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例78
将实施例1～5制备的非线性聚乙二醇-（D-丙交酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例79
将实施例13～17制备的非线性聚乙二醇-（L-丙交酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例80
将实施例1～5制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例13～17制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h,设置注射泵流速为0.1mL/min，流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例81
将实施例6～12制备的非线性聚乙二醇-（D-丙交酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例82
将实施例18～24制备的非线性聚乙二醇-（L-丙交酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例83
将实施例6～12制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18～24制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h,设置注射泵流速为0.1mL/min，流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500DA）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例84
将实施例25～29制备的非线性聚乙二醇-（ε-己内酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例85
将实施例30～36制备的非线性聚乙二醇-（ε-己内酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例86
分别称取实施例56制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物100mg，分别溶解在四氢呋喃、二甲基亚砜（DMSO）和N，N-二甲基甲酰胺中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量25mL，设置搅拌器的搅拌速度1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例87
分别称取实施例56制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物100mg，分别制备成浓度为2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL的四氢呋喃溶液，搅拌3h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量25mL，设置搅拌器的搅拌速度1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例88
分别称取实施例56制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物100mg，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量25mL，设置搅拌器的搅拌速度分别为500rpm，1000rpm，1500rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例89
分别称取实施例56制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物100mg，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量分别设定为20mL、25mL、30mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例90
分别称取实施例56制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物100mg，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速分别为0.1mL/min、0.3mL/min、0.5mL/min，流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例91
将实施例37～41制备的非线性聚乙二醇-（D-丙交酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例92
将实施例49～53制备的非线性聚乙二醇-（L-丙交酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例93
将实施例37～41制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例49～53制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h,设置注射泵流速为0.1mL/min，流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例94～100
将实施例42～48制备的非线性聚乙二醇-（D-丙交酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
图4为实施例94制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图，
为实施例94制备的纳米胶束在1星期时的粒径分布，
为实施例94制备的纳米胶束在2星期时的粒径分布，
为实施例94制备的纳米胶束在3星期时的粒径分布。
由图4可知，本发明制备的纳米胶束稳定性好。
实施例101～107
将实施例54～60制备的非线性聚乙二醇-（L-丙交酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
图5为实施例101制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图，
为实施例101制备的纳米胶束在1星期时的粒径分布，
为实施例101制备的纳米胶束在2星期时的粒径分布，为实施例101制备的纳米胶束在3星期时的粒径分布。
由图5可知，本发明制备的纳米胶束稳定性好。
实施例108～114
将实施例42～48制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例54～60制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合，溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h,设置注射泵流速为0.1mL/min，流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
图6为实施例108制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图，
为实施例108制备的纳米胶束在1星期时的粒径分布，
为实施例108制备的纳米胶束在2星期时的粒径分布，
为实施例108制备的纳米胶束在3星期时的粒径分布。
由图6可知，本发明制备的纳米胶束稳定性好。
实施例115
将实施例61～65制备的非线性聚乙二醇-（ε-己内酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例116
将实施例66～72制备的非线性聚乙二醇-（ε-己内酯）共聚物各100mg，分别溶解在四氢呋喃溶液中，浓度为2.5mg/mL，搅拌3h，设置注射泵流速为0.1mL/min、流量设定为25mL，设置搅拌器的搅拌速度为1000rpm，得到混合溶液。将所述混合溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液定容，即得具有生物活性的纳米胶束。
实施例117
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将欲载药物溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h，溶解后，将药物-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中分别配置成药物与聚酯比例为1/20、2/20、3/20、4/20、5/20的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载药物的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载药胶束。
实施例118
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将欲载药物10-羟基喜树碱溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h，溶解后，将10-羟基喜树碱-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量比为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载10-羟基喜树碱的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载有10-羟基喜树碱的纳米胶束。
实施例119
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将欲载药物甲氨喋呤（MTX）溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h，溶解后，将甲氨喋呤（MTX）-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量比为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载甲氨喋呤（MTX）的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载甲氨喋呤（MTX）纳米胶束。
实施例120
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将欲载药物5-氟脲嘧啶（5-Fu）溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h，溶解后，将5-氟脲嘧啶（5-Fu）-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载5-氟脲嘧啶（5-Fu）的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载5-氟脲嘧啶（5-Fu）纳米胶束。
实施例121
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将欲载药物环磷酰胺（CTX）溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h，溶解后，将环磷酰胺（CTX）-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载环磷酰胺（CTX）的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载环磷酰胺（CTX）纳米胶束。
实施例122
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将柔红霉素-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载柔红霉素的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载柔红霉素纳米胶束。
实施例123
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将欲载药物阿霉素溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h,溶解后，将阿霉素-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载阿霉素的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载阿霉素纳米胶束。
实施例124
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将欲载药物表阿霉素溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h，溶解后，将表阿霉素-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载表阿霉素的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载表阿霉素纳米胶束。
实施例125
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物100mg，将欲载药物吡柔比星溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h，溶解后，将吡柔比星-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载吡柔比星的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载吡柔比星纳米胶束。
实施例126～140
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物分别选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物各100mg，实施例18～22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各100mg；实施例6制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例7制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例19制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例8制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例20制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例9制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合；实施例10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例22制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物各50mg混合。
分别称取非线性聚乙二醇-聚酯共聚物各100mg，将欲载药物多西紫杉醇溶解在四氢呋喃中，浓度为0.4mg/mL，搅拌5h，溶解后，将多西紫杉醇-四氢呋喃溶液滴加到称量好的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中配置成药物与非线性聚乙二醇-聚酯共聚物质量为1:5的溶液继续搅拌2h，设置注射泵流速0.1mL/min、流量设定为25mL设置搅拌器的搅拌速度1000rpm。将溶有欲载多西紫杉醇的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶液放在搅拌器上搅拌，用设定好的注射泵向溶液中匀速滴加Milli-Q。滴加结束后继续搅拌10h,用透析袋（MWCO=3500Da）在Milli-Q中透析24h，换水5次以上。透析后将溶液冻干，即得具有生物活性的载多西紫杉醇纳米胶束。
图7为实施例126～130制备的载药胶束的粒径分布图，实施例126～130选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物为载体制备，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束。图7中，
为实施例126得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，为实施例127得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，
为实施例128得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，
为实施例129得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，
为实施例130得到的载药胶束的动态流体力学半径分布。
图8为实施例131～135制备的载药胶束的粒径分布图，实施例131～135选用实施例18～21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物作为载体制备，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束。图8中，
为实施例131得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，为实施例132得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，为实施例133得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，
为实施例134得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，为实施例135得到的载药胶束的动态流体力学半径分布。
图9为实施例136～140制备的载药胶束的粒径分布图，实施例136～140选用实施例6～10制备的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物与实施例18～21制备的非线性聚乙二醇-聚（L-丙交酯）共聚物的混合物为载体，制备，透析除去有机溶剂并冻干，透析除去有机溶剂并冻干得到载药胶束。图9中，
为实施例136得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，
为实施例137得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，
为实施例138得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，
为实施例139得到的载药胶束的动态流体力学半径分布，
为实施例140得到的载药胶束的动态流体力学半径分布
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (11)
1.一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示，
其中，-R-为
或
m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。
2.根据权利要求1所述的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，其特征在于，所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的制备方法为：
将丙交酯或己内酯与非线性聚乙二醇在辛酸亚锡的催化下进行反应，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物；
所述非线性聚乙二醇如式（III）或式（IV）所示；
其中，m为聚合度，5≤m≤400。
3.一种载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
（A）将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；
（B）将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束;
所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,
其中,R-为
或
m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（A）中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（A）中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1～10mg/mL。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（A）中，所述小分子药物与非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物的质量比为0.01～1。
7.一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的制备方法，包括以下步骤：
将非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束;
所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,
其中，-R-为
或
m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。
8.根据权利要求3或7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一次搅拌的速度为100～2000rpm。
9.根据权利要求3或7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述滴加超纯水的速度为0.05～5mL/min。
10.根据权利要求3或7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述超纯水的用量与有机溶剂用量的体积比为0.01～20。
11.根据权利要求3或7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
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|---|---|---|---|---|
| CN101618013A (zh) * | 2009-07-28 | 2010-01-06 | 四川大学 | 一种聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置及其释放方法 |
| CN101812227A (zh) * | 2010-02-08 | 2010-08-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种基于非线性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的胶束及制备方法 |
| CN103087311A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-05-08 | 深圳先进技术研究院 | 两亲性三嵌段聚合物及其制备方法和应用 |
-
2013
- 2013-07-26 CN CN201310319324.7A patent/CN103342805B/zh active Active
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