CN103330678A - 一种丹皮酚微海绵制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹皮酚微海绵制剂及其制备方法，采用类乳剂溶媒扩散法，包括以下步骤：制备内相，将丹皮酚、聚合物溶于致孔剂中；制备外相，将蒸馏水和乳化剂搅拌均匀；将内相加入到外相中搅拌形成类乳剂；搅拌使有机溶剂挥发；过滤分离。本发明的采用类乳剂溶媒扩散法制备丹皮酚微海绵制剂，提高了丹皮酚微海绵的得率和包封率，用于皮肤给药还可以达到高效、安全、长效等作用，所得的丹皮酚微绵能在短时间内渗入皮肤深层发挥药效，且药物作用时间可以持续12h以上，生物利用度得到有效提高，能够进一步用于医药和化妆品领域。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种新型的药物载体，特别是一种丹皮酚微海绵制剂及其制备方法。
背景技术
丹皮酚(paeonol)是中药牡丹皮的主要活性成分，具有抗炎、抗菌、抗***反应、免疫调节、镇痛等药理作用，现已广泛用于常见皮肤病治疗，能抑制黑色素细胞内酪氨酸酶的活性及黑色素的生成，对色斑、皮肤瘙痒、牛皮癣、带状疱疹、湿疹等具有较好的治疗作用。目前常用的剂型主要有丹皮酚软膏剂、贴剂、片剂、注射剂等。但丹皮酚在水中的溶解度很低，性质不稳定，易挥发，见光易氧化分解，影响了其使用和疗效。且丹皮酚的皮肤透过性较差，生物利用度低，影响了其在皮肤局部的应用。目前使用的丹皮酚皮肤给药剂型主要是软膏剂，处于研究阶段的有微乳、复乳型凝胶和磷脂复合物等，但这些剂型存在着稳定性差，载药量小，得率低等缺点，不易用于工业化大生产。
微型海绵（Microsponge Delivery System,MDS）是近几年发展的一个用于缓释给药的新型给药***，是表面含有很多孔的交联聚合物给药***，内部含有很多的空隙。微海绵粒径在5～300μm之间，可以根据微粒的性质和用途制备成不同大小的微粒。微海绵释药***将药物吸附于内部孔隙中，作为一种药物贮库在相对较长的一段时间内缓慢地释放出药物，具有提高药物的稳定性、降低药物毒性、提高药物生物利用度等优点，已成功应用于医药和化妆品领域。尤其是在皮肤和腔道局部给药方面的应用，不仅能够实现药物在靶部位的富集，减少药物渗透进入体循环的量，提高局部生物利用度，降低药物毒性。常用的制备方法为自由基悬浮聚合法，又叫做液-液悬浮聚合法（如专利USPatent:4690825[P].1987-09-01.；US Patent:5145675[P].1992-09-08.所报道）。其制备过程可以概括为：将药物首先溶于适宜的溶媒溶液中，再分散于含有表面活性剂和/或混悬剂等的水相；添加催化剂或升温或辐射启动聚合；将形成的聚合物微粒分离、洗涤即得微海绵。该方法中常用的混悬剂为苯乙烯、交联剂为二乙烯基苯，致孔剂为甲苯。另一种方法为类乳剂溶媒扩散法，其制备过程可以分为三步：首先在60℃制备内相，加入到室温的外相中，搅拌形成乳剂；再继续搅拌2h使有机溶剂挥发；最后过滤分离微型海绵，用蒸馏水洗涤，干燥，即得。
发明内容
本发明的目的是提供的一种丹皮酚微海绵制剂，其皮肤透过性好，药物作用持续久，生物利用度得到有效提高。
本发明的另一个目的是提供上述丹皮酚微海绵制剂制备方法，其得率和包封率提高。
本发明的目的是这样实现的：一种丹皮酚微海绵制剂的制备方法，采用类乳剂溶媒扩散法，其特征在于包括以下步骤：（1）制备内相，按重量份计算，将1～4份的丹皮酚、0.5～1.5份的聚合物溶于10～40份的致孔剂中，备用；（2）制备外相，按重量份计算，将100份的蒸馏水和1～8份的乳化剂搅拌均匀，备用；（3）将步骤（1）制得的内相再加入到步骤（2）制得的外相中，搅拌形成类乳剂；（4）继续搅拌使致孔剂挥发；（5）过滤分离微型海绵，用蒸馏水洗涤，干燥，即得。
本发明采用类乳剂溶媒扩散法制备丹皮酚微海绵制剂，提高了丹皮酚微海绵的得率和包封率，用于皮肤给药还可以达到高效、安全、长效等作用，所得的丹皮酚微绵能在短时间内渗入皮肤深层发挥药效，且药物作用时间可以持续12h以上，生物利用度得到有效提高，能够进一步用于医药和化妆品领域。
附图说明
图1是本发明制备的丹皮酚微海绵扫描电镜照片；
图2是体外透皮实验结果，其中a为本发明丹皮酚微海绵软膏，b为丹皮酚普通软膏，c为丹皮酚饱和水溶液；
图3是皮肤滞留量实验结果；
图4是微透析法检测不同时间点大鼠皮下和血液中的药物浓度变化结果。
具体实施方式
本发明是一种丹皮酚微海绵的制备方法，采用类乳剂溶媒扩散法，外相是水相，内相是由二氯甲烷组成的有机相溶解药物和聚合物，包括以下步骤：
（1）制备内相，按重量份计算，将1～4份的丹皮酚、0.5～1.5份的聚合物溶于10～40份的致孔剂中，备用。聚合物用于增加药物的可塑性，优选：乙基纤维素或枸橼酸三乙酯。致孔剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇中的一种或两种混合。
（2）制备外相，按重量份计算，将100份的蒸馏水和1～8份的乳化剂搅拌均匀，备用。乳化剂优选聚乙烯醇，最优选PVA1788。
（3）将步骤（1）制得的内相再加入到步骤（2）制得的外相中，搅拌形成类乳剂。优选的，搅拌速度为600～2500rpm。
（4）继续搅拌使致孔剂挥发。优选的，搅拌时间为2～4h，搅拌速度为600～2500rpm。
（5）过滤分离微型海绵，用蒸馏水洗涤，干燥，即得。优选的，过滤采用沉淀后过滤，干燥为常温干燥16～48h。
以下通过具体是例子对本发明做进一步的阐述，但本发明并不限于此特定例子。
实施例1
丹皮酚2g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17882g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例2
丹皮酚2g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17886g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例3
丹皮酚3g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17882g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例4
丹皮酚3g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17886g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例5
丹皮酚2g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17882g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在2000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例6
丹皮酚2g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17886g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在2000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例7
丹皮酚3g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17882g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在2000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例8
丹皮酚3g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17886g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在2000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例9
丹皮酚4g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17880.64g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1500rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例10
丹皮酚4g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17887.36g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1500rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例11
丹皮酚0.64g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17884g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1500rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例12
丹皮酚3.68g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17884g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1500rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例13
丹皮酚4g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17884g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在660rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例14
丹皮酚4g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17884g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在2400rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例15
丹皮酚4g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17884g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1500rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例16
丹皮酚0.64g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17880.64g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在2400rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例17
丹皮酚4g，乙基纤维素1g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17887.36g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在2400rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例18
丹皮酚3.44g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17882.84g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例19
丹皮酚3.44g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml乙醇中制备内相，取PVA17882.84g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使乙醇完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例20
丹皮酚3.44g，乙基纤维素0.5g，溶于20ml三氯甲烷中制备内相，取PVA17882.84g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使三氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实施例21
丹皮酚3.44g，枸橼酸三乙酯0.5g，溶于20ml二氯甲烷中制备内相，取PVA17882.84g溶于100ml蒸馏水中制备外相，在1000rpm的搅拌速度下，将内相缓缓加入到外相中，形成类溶剂。继续搅拌4h，使二氯甲烷完全挥发。将得到的混悬液，静置过夜，过滤，常温干燥24h，即得。
实验及结果分析
取实施例制得的丹皮酚微海绵进行以下测试。
（1）用高效液相法测定得到的微海绵中丹皮酚的含量，根据药物包封率=聚合物中药物的含量/添加的药物的量，计算其包封率。
（2）用重量法测定得到的丹皮酚微海绵，根据得率=实际得到的聚合物质量/理论所得的聚合物质量，计算其得率。
（3）所得的丹皮酚微海绵用马尔文激光散射粒径测定仪测定其粒径分布值，测定温度为25±1℃，光散射度为90°。用H-3000N型扫描电子显微镜观察其所得的微海绵，粒径范围在5～300μm之间，粒径大小均匀，外观澄清，如图1所示的为实施例18所得的丹皮酚微海绵。实验结果如下表1。
表1.
通过上述实验（1）～（3），证实本发明的丹皮酚微海绵的方法简单可靠，其形成的丹皮酚微海绵载药量高，得率高，粒径分布均匀，可根据临床需要进一步制备成用于治疗风湿等疾病的制剂。
（4）生物利用度的测定
取实施例18制得的丹皮酚微海绵进行以下研究。
丹皮酚微海绵软膏的制备：取硬脂酸7g，液体石蜡3.4g，蜂蜡0.9g制备油相，65℃水浴加热溶解；取3.6g三乙醇胺作为水相；将三乙醇胺慢慢加入65℃水浴溶解的油相中；磁力搅拌直至形成乳膏基质。最后将实施例18所得的丹皮酚微海绵1.1g或者丹皮酚加入到软膏基质中，继续搅拌分别得到丹皮酚微海绵软膏和丹皮酚普通软膏。
裸鼠离体透皮实验：裸鼠颈椎处死，小心剥离皮肤，剔除皮下脂肪；取下的皮肤立即进行透皮试验。将生理盐水作为接受液并置于已预热好的Franz扩散池中（透皮面积为3.14cm2，接受室体积为15ml，整个实验过程恒温37±1℃,300±10rpm搅拌）。将已处理好的裸鼠皮肤固定在加入了搅拌子的接受室及供给室之间。加入自制的丹皮酚软膏或丹皮酚微海绵软膏1g于鼠皮上，为防止水分蒸发，供给室上盖上保鲜膜，分别于0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h从接受液中取样1ml，同时补充相同体积的生理盐水于接受池中。得到的样品用HPLC测定含量。
本实验采用丹皮酚饱和水溶液和丹皮酚软膏作对比，由结果可知，丹皮酚微海绵软膏的单位面积累计透过量显著高于丹皮酚饱和水溶液和丹皮酚普通软膏，丹皮酚饱和水溶液在6h以后透过量没有显著变化，丹皮酚普通软膏在7h以后渗透速率也逐渐降低，而丹皮酚微海绵软膏在12h内显示出持续、稳定的透皮速率，药物的单位面积累计透过量高达241.86±14.08μg·cm-2·ml-1，渗透速率为21.54±1.25μg·cm-2·ml-1·h-1，明显高于丹皮酚软膏，生物利用度得到提高，结果见图2。
皮肤滞留量实验：裸鼠颈椎处死，小心剥离皮肤，剔除皮下脂肪；取下的皮肤立即进行透皮试验。将生理盐水作为接受液并置于已预热好的Franz扩散池中（透皮面积为3.14cm2，接受室体积为15ml，整个实验过程恒温37±1℃，300±10rpm搅拌）。将已处理好的裸鼠皮肤固定在加入了搅拌子的接受室及供给室之间。加入自制的丹皮酚软膏或丹皮酚微海绵软膏1g于鼠皮上，为防止水分蒸发，供给室上盖上保鲜膜，分别于4h、8h、12h、24h将皮肤取下，用蒸馏水清洗5次，每次10ml。再将鼠皮剪碎后置于含5ml甲醇的小管内，匀浆5min，离心30min（10000rpm），取上清液用HPLC法测定药物的含量。
本实验采用丹皮酚软膏作对比：丹皮酚微海绵软膏中药物的的皮肤滞留量明显高于丹皮酚软膏。尤其是在4h和24h，药物滞留量分别为0.5675±0.0394mg/cm2和1.3627±0.0699mg/cm2，比丹皮酚软膏中药物的滞留量高达将近1倍，（见图3）。由结果可知，丹皮酚微海绵软膏提高了药物的皮肤滞留量，使药物更多的存在于皮肤中，对于治疗局部皮肤病有重要意义。
大鼠在体实验研究：在体实验采用微透析进行研究，大鼠经10%水合氯醛腹腔注射麻醉（0.35ml/100g）（首次注射后每90min注射首次剂量的一半以维持大鼠的麻醉状态）后，仰卧固定。用脱毛剂小心去除腹部鼠毛。用眼科剪分别在入口和出口剪开长约3mm的切口，从入口穿过皮下植入一根注射用针头，将Y型微透析探针从针头的尖端***，然后同注射用针头一起从出口引出，小心将针头完全抽出，探针膜置于所要采样的部位。用组织胶将探针入口及出口位置固定。整个操作过程中以空白生理盐水做灌流液，并在以下的整个实验中，保持灌流速度为0.5μl/ml，与此同时，将大鼠颈部毛剪除，在大鼠右颈部再剪开一0.5cm的切口，钝性分离颈静脉，扎闭远心端，用小手术剪在血管上剪开一小口，将探针向右心房方向植入颈静脉中，并用缝合线将探针与颈静脉结扎固定，然后取一蘸有生理盐水的棉球遮蔽颈部手术伤口部位。同样整个操作过程，探针中以空白生理盐水做灌流液，并在以下的整个实验中，保持灌流速度为0.5μl/ml，平衡1h，再在腹部涂抹1g丹皮酚软膏或丹皮酚微海绵软膏（5%），开始收集透过液，每隔20min收集一管，共收集12h，得到的透析液用HPLC法直接测定药物的浓度，绘制药物浓度时间曲线图。见图4，表2。
表2.微透析法检测不同时间点大鼠皮下和血液中的药物浓度变化
由结果可知：丹皮酚微海绵软膏组与丹皮酚软膏组相比，丹皮酚微海绵软膏组中的皮下药物累积透过量和皮下组织液中药物浓度都明显高于丹皮酚软膏组，且达峰时间也明显的早于丹皮酚软膏组，说明丹皮酚微海绵软膏能够提高丹皮酚在皮肤的渗透吸收，提高丹皮酚的渗透速率。但是，丹皮酚微海绵软膏组中的消除时间却明显晚于丹皮酚软膏组，说明丹皮酚微海绵能够延长药物的作用时间，达到缓慢释放的目的。而且，丹皮酚丹皮酚微海绵软膏组的血药浓度和曲线下面积明显低于丹皮酚软膏组。因此，丹皮酚微海绵软膏能够提高药物的生物利用度，延长药物作用时间，降低药物副作用。
Claims (9)
1.一种丹皮酚微海绵制剂的制备方法，采用类乳剂溶媒扩散法，其特征在于包括以下步骤：
（1）制备内相，按重量份计算，将1～4份的丹皮酚、0.5～1.5份的聚合物溶于10～40份的致孔剂中，备用；
（2）制备外相，按重量份计算，将100份的蒸馏水和1～8份的乳化剂搅拌均匀，备用；
（3）将步骤（1）制得的内相再加入到步骤（2）制得的外相中，搅拌形成类乳剂；
（4）继续搅拌使致孔剂挥发；
（5）过滤分离微型海绵，用蒸馏水洗涤，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的丹皮酚微海绵制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的聚合物选自乙基纤维素或枸橼酸三乙酯。
3.根据权利要求1所述的丹皮酚微海绵制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的致孔剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇中的一种或两种混合。
4.根据权利要求1所述的丹皮酚微海绵制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的乳化剂为聚乙烯醇。
5.根据权利要求4所述的丹皮酚微海绵制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的乳化剂为PVA1788。
6.根据权利要求1所述的丹皮酚微海绵制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，搅拌速度为600～2500rpm。
7.根据权利要求1所述的丹皮酚微海绵制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，搅拌时间为2～4h，搅拌速度为600～2500rpm。
8.根据权利要求1所述的丹皮酚微海绵制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中，过滤采用沉淀后过滤，干燥为常温干燥16～48h。
9.权利要求1～8中任一权利要求所述方法制得的丹皮酚微海绵制剂。
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-
2013
- 2013-06-05 CN CN201310221568.1A patent/CN103330678B/zh not_active Expired - Fee Related
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