CN103315961A - 新藤黄酸自微乳制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种新藤黄酸自微乳制剂及其制备方法。新藤黄酸自微乳原料的重量比为：新藤黄酸：10％～25％，聚氧乙烯氢化蓖麻油：50％～70％，辛酸癸酸三甘油酯：20％～30％，丙二醇：20％～30％，乙醇：10％～15％。利用球晶造粒技术，在液相中一步制得新藤黄酸固体自微乳重量组成为：新藤黄酸：1.0～2.5，聚氧乙烯氢化蓖麻油：5.0，辛酸癸酸三甘油酯：2.0，丙二醇：2.0，乙醇：1.0，丙酮2.0ml，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10-40cp)(或Eudragit RS100、RS100)5.0～11.0g，PEG40000.5，微粉硅胶3.0。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂的制备方法，确切地说它是一种新藤黄酸固体自微乳微粒及其制备方法。具体的说是一种在液相中一步制得多孔微球，联合分散载体对液体新藤黄酸自微乳进行固化，制备新藤黄酸固体自微乳微粒。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，现已成为世界上威胁人类生命的“头号杀手”。癌症的高发率，一方面严重地威胁了病人的生命健康，给其家庭带来了痛苦，另一方面也给社会带来了巨大的压力。而癌症的治疗在全世界范围内仍是未彻底攻克的难题，因此，开发出一类疗效好、毒副作用较小的抗癌药物新制剂，对减轻病人痛苦和社会负担具有非常现实的意义。
新藤黄酸是吕归宝等(吕归宝，杨秀贤，黄乔书.藤黄中新藤黄酸的分离及其结构[J].药学学报，1984，19(8)：636-639)首次从藤黄科植物藤黄中提取分离出来的一种酸性抗肿瘤主要有效成分藤黄Ⅱ号。藤黄为藤黄科植物藤黄树的树干被割伤后流出的胶状树脂。祖国医学将藤黄用于消肿，祛腐敛疮，止血，杀虫。主治痈疽肿毒，溃疡，湿疮，顽癣，跌打损伤，创伤出血及烫伤。国外将藤黄用作利尿剂，治疗水肿和脑出血时降血压等，收载于美国药典第十版，其中含有藤黄酸、新藤黄酸、别藤黄酸等成分。
近20年来，国内外尤其是我国学者对新藤黄酸做了大量的研究工作。发现新藤黄酸用于***疗效显著，活性成分性质较稳定，1991年曲宝玺等(曲宝玺，郝晓阁，李德华.藤黄Ⅱ号抗癌作用的实验研究[J].中国肿瘤临床，1991，18(1)：50-524)通过实验表明新藤黄酸具有抗癌谱广而毒性较低的特点，其抗癌作用机制主要是抑制和减缓细胞周期时相的进行，使G0-G1期的运转减慢。程卉等(程卉，彭代银，王效山，等.新藤黄酸体内外抗肿瘤作用研究[J].中草药，2008，9(2)：236-239)研究新藤黄酸对人结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞的抑制作用，结果表明，新藤黄酸对以上肿瘤细胞均有不同程度的生长抑制。
新藤黄酸水溶性较差，半衰期较短，稳定性较差，这些都极大地限制了其抗癌药效的发挥。在目前已公开的文献和专利中，都分别是将藤黄酸类化合物与有机碱形成新藤黄酸盐复合物、与金属离子形成无机盐(金彪，董辉，乔林.藤黄酸类化合物的盐，其制备方法和以该盐为活性成份的药物组合物[P].CN1390839，2003-01-15)制成冻干粉针剂等方法来提高新藤黄酸的溶解性和稳定性(王效山.一种注射用新藤黄酸制剂及其制备方法、应用[P].CN10039059.2)。虽然他们在一定程度上解决了溶解性和稳定性问题，但其注射给药刺激性与毒性都很大，生物利用度不理想。本课题组在多年对新藤黄酸的研究基础上，在安徽省科技厅重点项目“一类新药—新藤黄酸及注射用新藤黄酸原料药、冻干剂的临床前研究”等课题的支持下，进行了新藤黄酸固体自微乳制剂的研究工作，发现新藤黄酸制成自微乳口服遇胃肠液后能够自动乳化成微乳，可改善口服生物利用度低，药动学变异性大的缺点，课题组也通过预实验探讨并比较了新藤黄酸自微乳化释药***(selfmicro emulsifying drug delivery systems，SMEDDS)与固体分散体(solid dispersion，SD)在改善难溶性药物新藤黄酸溶出度和生物利用度方面的差异。发现自微乳化技术在改善新藤黄酸溶解度、溶出度、生物利用度以及减少食物影响方面优于固体分散技术。但是自微乳中含有大量的增溶剂Cremophor EL能引起一系列生物学及生理学副作用，且根据血药浓度监测证实容易出现服药后短期药物浓度高而后期药物浓度低的问题。另外，软胶囊贮存过程中液态醇类溶剂通过囊壳挥发，加快囊壳明胶的交联固化使崩解不合格等问题均影响制剂的质量。
由于自微乳中含有的油相及表面活性剂粘度大，喷雾干燥收率低；冷冻干燥法则对仪器设备有一定的要求，成本高，生产复杂；普通载体吸附法一般需要加入大量载体赋形剂，制得的固体粉末载药量较低且粘性较大，难以处理等。本课题组拟探索球晶造粒技术制备固体自微乳的新途径，目前文献与专利中均未见有涉及球晶造粒技术制备固体自微乳的报道。
将新藤黄酸制成固体自微乳制剂将可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的肝肾毒性，也可避免液态醇对软胶囊壳的影响，改善口服生物利用度，提高疗效。
发明内容
本发明的目的是针对现有制剂的不足，将新藤黄酸制成固体自微乳制剂将可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的肝肾毒性，也可避免液态醇对软胶囊壳的影响，改善口服生物利用度，提高疗效，固化自微乳方便贮存及携带。
本发明的目的是根据以下方案实现的
新藤黄酸固体自微乳的制备利用球晶造粒技术，将高分子阻滞剂、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，在搅拌的条件下，加入适量含有一定表面活性剂的不良溶剂等水性溶液中，经适当时间搅拌，补充适量水，继续搅拌适量时间，良溶剂与架桥剂在水中相互扩散，乳滴固化，形成固体微球，常温下干燥，收集，联合分散载体对新藤黄酸自微乳进行固化，从而制备出新藤黄酸固体自微乳微粒。
其中新藤黄酸固体自微乳，其特征是：利用球晶造粒技术，将新藤黄酸自微乳加入到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，加入到含有表面活性剂的不良溶剂中，在液相中一步制得新藤黄酸固体自微乳微粒。
制备新藤黄酸固体自微乳微粒需要三个溶剂***与表面活性剂所组成.
架桥剂：二氯甲烷、氯仿；
良溶剂：乙醇、丙酮等单独或混合溶剂；
不良溶剂：水及其水性介质。
表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、泊洛沙姆、吐温-80等。
新藤黄酸固体自微乳中高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素(10-40cp)中的一种或几种，优选乙基纤维素(10-40cp)；丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类，其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100、EudragitRS100、Eudragit RL100；致孔剂选用PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一种或几种；分散载体选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。
新藤黄酸自微乳特征在于：该组合物含新藤黄酸自微乳原料的重量比为：新藤黄酸：10％～25％，聚氧乙烯氢化蓖麻油：50％～70％，辛酸癸酸三甘油酯：20％～30％，丙二醇：20％～30％，乙醇：10％～15％。
新藤黄酸固体自微乳特征在于：新藤黄酸固体自微乳原料的重量组成为：新藤黄酸：1.0～2.5，聚氧乙烯氢化蓖麻油：5.0，辛酸癸酸三甘油酯：2.0，丙二醇：2.0，乙醇：1.0，丙酮2.0ml，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10-40cp)(或Eudragit RS100、RS100)5.0～11.0g，PEG40000.5，微粉硅胶3.0。
新藤黄酸固体自微乳料的重量组成为：新藤黄酸：1.0，聚氧乙烯氢化蓖麻油：5.0，辛酸癸酸三甘油酯：2.0，丙二醇：2.0，乙醇：1.0，丙酮2.0ml，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10cp)5.0g，PEG40000.5g，微粉硅胶3.0g。
球晶造粒技术制备新藤黄酸固体自微乳，其固化温度为25℃～50℃，转速为400～600rpm。新藤黄酸在自微乳中的质量分数为0.09～0.25，新藤黄酸在固体自微乳中的质量分数为0.05～0.25。
微球制备过程中加入致孔剂的目的致孔剂的加入，使制备的微球带孔，从而更好、更多的吸附新藤黄酸自微乳，在保证提高载药量的同时，使制得的微球具有可直压性。
吸附过程中加入微粉硅胶的目的新藤黄酸自微乳中的油相辛酸癸酸三甘油酯及表面活性剂聚氧乙烯氢化篦麻油的粘性很大，且在高温下容易发生熔融，加入载体材料使得药物更好的被多孔微球吸附，有效地改善固体流动性，可用于直接填充或压片。
制备的新藤黄酸固体自微乳在37℃的水溶液中能够形成微乳，呈现出蓝色乳光。
本发明的优点是可在液相中一步制得新藤黄酸固化自微乳。该制剂进入胃肠道后药物可缓慢平稳的释放，降低口服液及软胶囊等速释制剂产生的严重的肝肾毒性。同时也避免软胶囊中醇类液体对囊壳的影响，且载药量大大增加，固体自微乳，因其流动性较好，可直接装入胶囊或直接压片，生产成本低，重现性好，收率高。
附图说明
图1置于透射电镜下观察新藤黄酸固体自微乳微粒外观、形态并拍摄照片
图2激光粒度分析仪测定新藤黄酸固体自微乳微粒粒径及粒径分布
具体实施方式
实施例1
【处方】
【制备工艺】
新藤黄酸自微乳的制备：根据处方称取新藤黄酸1.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得
新藤黄酸固体自微乳的制备：称取0.5乙基纤维素、0.05g PEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入新藤黄酸自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，直至完全固化。至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的新藤黄酸固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例2
【处方】
【制备工艺】
新藤黄酸自微乳的制备：根根据处方称取新藤黄酸0.50g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得新藤黄酸自微乳。
新藤黄酸固体自微乳的制备：称取5.0g乙基纤维素、0.5gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述新藤黄酸自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的新藤黄酸固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例3
【处方】
【制备工艺】
新藤黄酸自微乳的制备：根据处方称取新藤黄酸0.25g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得
新藤黄酸固体自微乳的制备：称取0.5mg乙基纤维素、0.5gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述新藤黄酸自微乳1.0g于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有1％PVA水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的新藤黄酸固体微乳缓释制剂溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例4
【处方】
【制备工艺】
新藤黄酸自微乳的制备：根据处方称取新藤黄酸1.25g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得新藤黄酸自微乳。
新藤黄酸固体自微乳的制备：称取11.0g Eudragit RS100、0.1gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入新藤黄酸自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的新藤黄酸固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例5
【处方】
【制备工艺】
新藤黄酸自微乳的制备：根据处方称取新藤黄酸1.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得。
新藤黄酸固体自微乳的制备：称取5.0g Eudragit RL100、0.5g HPMC K4M于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述新藤黄酸自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的新藤黄酸固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例6
【处方】
【制备工艺】
新藤黄酸自微乳的制备：根据处方称取新藤黄酸2.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得新藤黄酸自微乳。
新藤黄酸固体自微乳的制备：称取Eudragit RS100 11.0g、PEG4000 0.5g于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，上述新藤黄酸自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的新藤黄酸固体微乳缓释制剂溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
Claims (7)
1.权利要求1新藤黄酸自微乳制剂，其特征包括：新藤黄酸自微乳以及利用球晶造粒技术，将新藤黄酸自微乳加入到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，加入到含有表面活性剂的不良溶剂中，在液相中一步制得新藤黄酸固体自微乳。
2.根据权利要求1所述的新藤黄酸自微乳，其特征在于：该组合物含新藤黄酸自微乳原料的重量比为：新藤黄酸：10％～25％，聚氧乙烯氢化蓖麻油：50％～70％，辛酸癸酸三甘油酯：20％～30％，丙二醇：20％～30％，乙醇：10％～15％。
3.根据权利要求1，2所述的一种新藤黄酸固体自微乳，其特征在于：高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素(10-40cp)中的一种或几种，优选乙基纤维素(10-40cp)；丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类，其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、EudragitRS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；致孔剂选用PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一种或几种；分散载体选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的新藤黄酸固体自微乳，其特征在于：新藤黄酸固体自微乳原料的重量组成为：新藤黄酸：1.0～2.5，聚氧乙烯氢化蓖麻油：5.0，辛酸癸酸三甘油酯：2.0，丙二醇：2.0，乙醇：1.0，丙酮2.0ml，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10-40cp)(或EudragitRS100、RS100)5.0～11.0g，PEG40000.5，微粉硅胶3.0。
5.根据权利要求2所述的新藤黄酸固体自微乳，其特征在于：新藤黄酸固体自微乳原料的重量组成为：新藤黄酸：1.0，聚氧乙烯氢化蓖麻油：5.0，辛酸癸酸三甘油酯：2.0，丙二醇：2.0，乙醇：1.0，丙酮2.0ml，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10cp)5.0g，PEG40000.5g，微粉硅胶3.0g。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：新藤黄酸在自微乳中的质量分数为0.09～0.25，新藤黄酸在固体自微乳中的质量分数为0.05～0.25。
7.根据权利要求1所述的固化方法，其特征在于：球晶造粒技术制备新藤黄酸固体自微乳，其固化温度为25℃～50℃，转速为400～600rpm。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 230031 Anhui University of traditional Chinese medicine, 103 Mei Shan Road, Anhui, Hefei Applicant after: Anhui University of Chinese Medicine Address before: 230031 Anhui University of Traditional Chinese Medicine, 103 Mei Shan Road, Anhui, Hefei Applicant before: Anhui College of Traditional Chinese Medicine |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ANHUI TRADITIONAL CHINESE MEDICAL COLLEGE TO: ANHUI UNIVERSITY OF CHINESEMEDECINE |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130925 |