CN103315960A - 基于球晶技术固体自微乳及其制备方法 - Google Patents
基于球晶技术固体自微乳及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103315960A CN103315960A CN2012100856342A CN201210085634A CN103315960A CN 103315960 A CN103315960 A CN 103315960A CN 2012100856342 A CN2012100856342 A CN 2012100856342A CN 201210085634 A CN201210085634 A CN 201210085634A CN 103315960 A CN103315960 A CN 103315960A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microemulsion
- self
- solid self
- preparation
- eudragit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是基于球晶技术固体自微乳及其制备方法。其特征是：利用球晶造粒技术，将难溶性药物在液相中一步制得固体自微乳微粒。难溶性药物固体自微乳重量组成为：难溶性药物：0.1～1.5，聚氧乙烯氢化蓖麻油：4.0，辛酸癸酸三甘油酯：2.0，丙二醇：2.0，乙醇：1.0，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(或Eudragit RS100、RS100)0.5～1.1g，PEG40000.05，微粉硅胶0.5。难溶性药物包括环孢素A、非诺贝特、格列美脲、西尼地平、伊拉地平、辛伐他汀、黄芩素、新藤黄酸、葛根素、环维黄杨星D、水飞蓟素等。
Description
一、技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂的制备方法，确切地说它是一种难溶性药物固体自微乳微粒及其制备方法。具体的说是一种在液相中一步制得难溶性药物固体自微乳微粒。
二、背景技术
自微乳释药***(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)由乳化剂、助乳化剂和油相组成，基本特征是在胃肠蠕动或环境温度(通常指体温)及温和搅拌下能自发形成粒径10～100nm各向同性的透明或半透明o/w型分散体系。1994年Novartis公司的新山地明(环孢素软胶囊/Sandimmun Neoral)成功上市，极大推动了自微乳的研究。SMEDDS具有如下优点①体系中同时含有油相、水相，可以包容不同脂溶性的药物；②SEDDS体系中有大量表面活性剂存在，可以增加某些水难溶性药物及某些大分子药物的溶解度；③微乳的分散相粒径细小且均匀，利于药物在体内的吸收，从而提高药物的生物利用度；④一些表面活性剂能够抑制p-糖蛋白的外排作用，可有效提高难溶性药物的生物利用度。但由于剂型单一，自微乳胶囊口服后药物释放较快，缺少缓控释、肠溶等剂型，不适用于给药次数多、胃刺激性大或在胃中不稳定的水难溶性药物以及蛋白类药物。且自微乳化制剂都是液体形式，通常是封装在软胶囊或硬胶囊中，制剂成分与囊壳存在相容性问题，以及长期贮存后可能发生泄露。因此，有必要开发其固体体系以满足临床需要。
固体自微乳释药***(solid self-microemulsifying drug delivery system，SSMEDDS)是将SMEDDS与固体材料相结合，由药物、油相、乳化剂、助乳化剂与适宜的固体材料混合制备成的固体制剂。与SMEDDS相比具有①稳定性增加；贮存时间延长；②胃肠道刺激性减少；③可满足缓控释、肠溶等多种需求等优点[2]。目前常用的自微乳固化技术主要有喷雾干燥法、冷冻干燥法及载体吸附法。如Tao Yi等(Tao Yi，Jiangling Wan，Huibi Xu，et al.A new solid self-microemulsifying formulation prepared by spray-drying to improve the oral bioavailability of poorly water soluble drugs[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2008，70：439～444；[4]Tao Yi，Jiangling Wan，Huibi Xu，et al.Controlled poorly soluble drug release from solid self-microemulsifying formulations with high viscosity hydroxypropyl methyl cellulose[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences，2008，34：274～280)使用喷雾干燥法制备了尼莫地平固体自微乳，体外释放表明：自制的尼莫地平固体自微乳比普通片剂释放速率更快，同时使用HPMC作为缓控释材料，不仅可以提高难溶性药物的口服利用度，还可以控制药物释放。
Balakrishnan等(Prabagar Balakrishnan，Beom Jin Lee，Dong Hoon Oh，et al.Enhanced oral bioavailability of dexibuprofen by a novel solid Self-emulsifying drug delivery system(SEDDS)[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2009，72：539～545)以Aerosil200为惰性固体载体，采用喷雾干燥法制备了右旋布洛芬固体自微乳，提高了其生物利用度。制备的固体自微乳内部结构完整，并未在喷雾过程中遭到破坏。喷雾干燥制备固体自微乳作为一种含油的粉末制剂，油相需要适宜的固体载体包裹，否则易于发生粘连，分散不均匀，再分散性差。另外，喷雾干燥法仅适用于化学稳定性好的药物，一般收率较低。
金方等(金方胰岛素口服自微乳化给药***的研究[D].上海医药工业研究院2005)采用冷冻干燥法制备了胰岛素自乳化固体粉末，该粉末进入肠道后可自乳化成类似于o/w型或双连续型的Winsor I型纳米级微乳，且相对生物利用度较高。冷冻干燥法适用于热不稳定性的药物，稳定性好，但对仪器设备有较高的要求，成本较高，生产过程比较复杂。固体载体吸附法比较简单，如Patil等(Pradeep Patil，Prasad Joshi，Anant Paradkar.Effect of Formulation Variables on Preparation and Evaluation of Gelled Self-emulsifying Drug Delivery System(SEDDS)of Ketoprofen[J].AAPSPharm Sci Tech，2004，5(3)：1～8)以二氧化硅为载体，通过优化其使用量，制备了酮洛芬固体自微乳，使药物释放速率较快。此方法需加入大量载体赋形剂，制得的固体粉末载药量较低且粘性较大，制成制剂通常还需要经过制粒、干燥。
因此，有必要研究一种新的固化技术与方法，以便构建出稳定性好、成本较低，载药量较大、并可满足缓控释、肠溶等多种需求固体自微乳释药***。
球晶技术(Spherical Crystallization Technique又称球形结聚技术SphericalAgglomeratation Technique)是药物在液相中析出结晶的同时借架桥剂的作用结聚，在搅拌剪切作用下形成球形颗粒的技术。该技术可制备功能型粒子，可制成多种成分的均一粉体，改善产品的物理性能容易控制颗粒的形状和粒径，改善产品的物理性能，满足生产工艺需求(如提高孔隙率和比表面积等)。按其颗粒形成原理可分成两类：湿式造粒法(Wet SphericalAgglomeration method)和乳化溶剂扩散法(Emulsion Solvent Diffusion method)。其中乳化溶剂扩散法其原理是药物溶液首先形成乳滴，随乳滴中溶剂的扩散，药物析出、固化，并保持球形。成形机理如附图1所示
从某种意义上讲，乳化溶剂扩散法也是乳剂的固化方法，是随乳滴中溶剂的扩散，药物析出、固化，并保持球形的一种方法。
本发明在前期研究球晶技术中乳化溶剂扩散法制备球型粒子的基础上，通过选择合适的溶剂***(良溶剂-架桥剂-不良溶剂)，已成功制备了环孢素A固体自微乳微球，且证明该固体微球能以自微乳方式释药，并在非诺贝特、格列美脲、西尼地平、伊拉地平、辛伐他汀、黄芩素、新藤黄酸、葛根素、环维黄杨星D、水飞蓟素等难溶性药物制成固体自微乳制剂中得到采用，有很高的实用性。目前文献中均未见有涉及球晶技术制备固体自微乳或自微乳固化的报道。
采用球晶技术制备固体自微乳，可以在液相中一步完成对自微乳固化，通过优化处方及工艺因素，使制得的微粒流动性较好，避免了其他方法制备固体自微乳粘性较大、后期难以处理等问题，有利于后期胶囊填充或压片，同时避免了制备固体制剂制粒过程中所必须的多步工艺步骤，适用于水、热敏感性药物，所需设备简单，节能省时，另可通过选择添加不同的高分子材料满足制备出具有缓控释、肠溶等多种需求固体自微乳释药***。
三、发明内容
本发明的目的是针对现有制剂的不足，将难溶性药物制成固体自微乳制剂将可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的肝肾毒性，也可避免液态醇对软胶囊壳的影响，改善口服生物利用度，提高疗效，固化自微乳方便贮存及携带。
本发明的目的是根据以下方案实现的
难溶性药物固体自微乳的制备利用球晶造粒技术，将高分子阻滞剂、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，在搅拌的条件下，加入适量含有一定表面活性剂的不良溶剂等水性溶液中，经适当时间搅拌，补充适量水，继续搅拌适量时间，良溶剂与架桥剂在水中相互扩散，乳滴固化，形成固体微球，常温下干燥，收集，联合分散载体对难溶性药物自微乳进行固化，从而制备出难溶性药物固体自微乳微粒。
其中难溶性药物固体自微乳，其特征是：利用球晶造粒技术，将难溶性药物自微乳加入到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，加入到含有表面活性剂的不良溶剂中，在液相中一步制得难溶性药物固体自微乳微粒。
制备难溶性药物固体自微乳微粒需要三个溶剂***与表面活性剂所组成.
架桥剂：二氯甲烷、氯仿；
良溶剂：乙醇、丙酮等单独或混合溶剂；
不良溶剂：水及其水性介质。
表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、泊洛沙姆、吐温-80等。
难溶性药物固体自微乳中高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素(10-40cp)中的一种或几种，优选乙基纤维素(10-40cp)；丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类，其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；致孔剂选用PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一种或几种；分散载体选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。
难溶性药物固体自微乳，其特征在于：该组合物含难溶性药物自微乳原料的重量组成：难溶性药物：5％～20％，聚氧乙烯氢化蓖麻油：30％～70％，辛酸癸酸三甘油酯：10％～30％，丙二醇：10％～30％，乙醇：5％～15％。
难溶性药物固体自微乳，其特征在于：难溶性药物固体自微乳原料的重量组成为：难溶性药物：0.25～1.5，聚氧乙烯氢化蓖麻油：4，辛酸癸酸三甘油酯：2，丙二醇：2，乙醇：1，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10-40cp)0.5g，PE640000.05g，微粉硅胶0.5g。
难溶性药物固体自微乳原料的重量组成为：难溶性药物：1，聚氧乙烯氢化蓖麻油：4，辛酸癸酸三甘油酯：2，丙二醇：2，乙醇：1，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10cp)0.5g，PEG40000.05g，微粉硅胶0.5g。
球晶造粒技术制备难溶性药物固体自微乳，其固化温度为25℃～50℃，转速为400～600rpm。难溶性药物在固体自微乳中的质量分数为0.05～0.25。
微球制备过程中加入致孔剂的目的致孔剂的加入，使制备的微球带孔，从而更好、更多的吸附难溶性药物自微乳，在保证提高载药量的同时，使制得的微球具有可直压的特性。
吸附过程中加入微粉硅胶的目的难溶性药物自微乳中的油相辛酸癸酸三甘油酯及表面活性剂聚氧乙烯氢化篦麻油的粘性很大，且在高温下容易发生熔融，加入载体材料使得药物更好的被多孔微球吸附，有效地改善固体流动性，可用于直接填充或压片。
制备的难溶性药物固体自微乳在37℃的水溶液中能够形成微乳，呈现出蓝色乳光。
本发明的优点是可在液相中一步制得难溶性药物固化自微乳。该制剂进入胃肠道后药物可缓慢平稳的释放，降低口服液及软胶囊等速释制剂产生的严重的肝肾毒性。同时也避免软胶囊中醇类液体对囊壳的影响，且载药量大大增加，固体自微乳，因其流动性较好，可直接装入胶囊或直接压片，生产成本低，重现性好，收率高。可用于环孢素A、 非诺贝特、格列美脲、西尼地平、伊拉地平、辛伐他汀、黄芩素、新藤黄酸、葛根素、环维黄杨星D、水飞蓟素等难溶性药物的固体自微乳制备，具体见实施例。
附图说明
图1乳化溶剂扩散法成形机理图
图2置于透射电镜下观察难溶性药物固体自微乳微粒外观、形态并拍摄照片
图3激光粒度分析仪测定难溶性药物固体自微乳微粒粒径及粒径分布
具体实施方式
实施例1
【处方】
【制备工艺】
非诺贝特自微乳的制备：根据处方称取难溶性药物1.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得非诺贝特自微乳。
非诺贝特固体自微乳的制备：称取0.5乙基纤维素、0.05g PEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入非诺贝特自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，直至完全固化。至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例2
【处方】
【制备工艺】
非诺贝特自微乳的制备：根根据处方称取非诺贝特2.50g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得非诺贝特自微乳。
非诺贝特固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述非诺贝特自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例3
【处方】
【制备工艺】
格列美脲自微乳的制备：根据处方称取格列美脲1.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得格列美脲自微乳。
格列美脲固体自微乳的制备：称取0.5mg乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述格列美脲自微乳1.0g于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有1％PVA水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的格列美脲固体微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例4
【处方】
【制备工艺】
格列美脲自微乳的制备：根据处方称取格列美脲2.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加 入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得格列美脲自微乳。
格列美脲固体自微乳的制备：称取1.0g Eudragit RS100、0.1gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入格列美脲自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的格列美脲固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例5
【处方】
【制备工艺】
西尼地平自微乳的制备：根据处方称取西尼地平0.5，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得西尼地平自微乳。
西尼地平固体自微乳的制备：称取0.5g Eudragit RL100、0.05g HPMC K4M于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述西尼地平自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的西尼地平固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例6
【处方】
【制备工艺】
西尼地平自微乳的制备：根据处方称取西尼地平2.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅匀即得西尼地平自微乳。
西尼地平固体自微乳的制备：称取1.1g Eudragit RS100、0.05g HPMC K4M于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，上述西尼地平自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的西尼地平固体微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例7
【处方】
【制备工艺】
伊拉地平自微乳的制备：根据处方称取伊拉地平0.5g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得伊拉地平自微乳。
伊拉地平固体自微乳的制备：称取0.5g Eudragit RL100、0.05g HPMC K4M于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述伊拉地平自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的伊拉地平固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例8
【处方】
【制备工艺】
辛伐他汀自微乳的制备：根据处方称取西尼地平2.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得辛伐他汀自微乳。
辛伐他汀固体自微乳的制备：称取1.1g Eudragit RS100、0.05g HPMC K4M于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，上述辛伐他汀自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的辛伐他汀固体微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例9
【处方】
【制备工艺】
辛伐他汀自微乳的制备：根根据处方称取辛伐他汀2.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得辛伐他汀自微乳。
辛伐他汀固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述辛伐他汀自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃， 转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的辛伐他汀固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例10
【处方】
【制备工艺】
环孢素A自微乳的制备：根据处方称取环孢素A1.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环孢素A自微乳。
环孢素A固体自微乳的制备：称取0.5乙基纤维素、0.05g PEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入环孢素A自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，直至完全固化。至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的环孢素A固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例11
【处方】
【制备工艺】
环孢素A自微乳的制备：根根据处方称取环孢素A0.50g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环孢素A自微乳。
环孢素A固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述环孢素A自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的环孢素A固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。实施例12
【处方】
【制备工艺】
新藤黄酸自微乳的制备：根据处方称取新藤黄酸1.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得新藤黄酸自微乳。
新藤黄酸固体自微乳的制备：称取0.5乙基纤维素、0.05g PEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入新藤黄酸自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，直至完全固化。至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～400μm。
将制得的新藤黄酸固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例13
【处方】
【制备工艺】
新藤黄酸自微乳的制备：根根据处方称取新藤黄酸0.50g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得新藤黄酸自微乳。
新藤黄酸固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中， 加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述新藤黄酸自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的新藤黄酸固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例14
【处方】
【制备工艺】
黄芩素自微乳的制备：根根据处方称取黄芩素0.50g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得黄芩素自微乳。
黄芩素固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述黄芩素自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的黄芩素固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例15
【处方】
【制备工艺】
葛根素自微乳的制备：根根据处方称取葛根素2.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌即得葛根素自微乳。
葛根素固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述葛根素自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的葛根素固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例16
【处方】
【制备工艺】
葛根素自微乳的制备：根根据处方称取葛根素0.50g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌即得葛根素自微乳。
葛根素固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述葛根素自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的葛根素固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例17
【处方】
【制备工艺】
环维黄杨星D自微乳的制备：根根据处方称取环维黄杨星D 0.10g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环维黄杨星D自微乳。
环维黄杨星D固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述环维黄杨星D自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的环维黄杨星D固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例18
【处方】
【制备工艺】
环维黄杨星D自微乳的制备：根根据处方称取环维黄杨星D 0.2g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环维黄杨星D自微乳。
环维黄杨星D固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述环维黄杨星D自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的环维黄杨星D固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例19
【处方】
【制备工艺】
环维黄杨星D自微乳的制备：根根据处方称取环维黄杨星D 0.2g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环维黄杨星D自微乳。
环维黄杨星D固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述环维黄杨星D自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的环维黄杨星D固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
实施例18
【处方】
【制备工艺】
水飞蓟素自微乳的制备：根根据处方称取水飞蓟素0.50g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得水飞蓟素自微乳。
水飞蓟素固体自微乳的制备：称取0.5g乙基纤维素、0.05gPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述水飞蓟素自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有0.08％SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25℃，转速为400rpm，连续搅拌1h后补加适量蒸馏水，继续搅拌10min，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100～～400μm。
将制得的水飞蓟素固体自微乳溶于一定量的37℃的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。
Claims (8)
1.权利要求1基于球晶技术固体自微乳，其特征是：利用球晶造粒技术，将难溶性药物自微乳加入到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，加入到含有表面活性剂的不良溶剂中，在液相中一步制得难溶性药物固体自微乳微粒。
2.根据权利要求1所述的固体自微乳，其特征在于：该组合物含难溶性药物自微乳原料的重量组成：难溶性药物：5％～20％，聚氧乙烯氢化蓖麻油：30％～70％，辛酸癸酸三甘油酯：10％～30％，丙二醇：10％～30％，乙醇：5％～15％。
3.根据权利要求1，2所述的一种难溶性药物固体自微乳，其特征在于：采用基于球晶技术，所用高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素(10-40cp)中的一种或几种，优选乙基纤维素(10-40cp)；丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类，其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；致孔剂选用PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一种或几种；分散载体选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的难溶性药物固体自微乳，其特征在于：难溶性药物固体自微乳原料的重量组成为：难溶性药物：0.1～0.25，聚氧乙烯氢化蓖麻油：4.0，辛酸癸酸三甘油酯：2.0，丙二醇：2.0，乙醇：1.0，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10-40cp)(或Eudragit RS100、RS100)0.5～1.1g，PEG40000.05，微粉硅胶0.5。
5.根据权利要求2所述的难溶性药物固体自微乳，其特征在于：难溶性药物固体自微乳原料的重量组成为：难溶性药物：1.0，聚氧乙烯氢化蓖麻油：4.0，辛酸癸酸三甘油酯：2.0，丙二醇：2.0，乙醇：1.0，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(10cp)0.5g，PEG40000.05g，微粉硅胶0.5g。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：难溶性药物在固体自微乳中的质量分数为0.1～0.25。
7.根据权利要求1所述的固化方法，其特征在于：球晶造粒技术制备难溶性药物固体自微乳，其固化温度为25℃～50℃，转速为400～600rpm。
8.根据权利要求1所述的难溶性药物固体自微乳，难溶性药物包括环孢素A、非诺贝特、格列美脲、西尼地平、伊拉地平、辛伐他汀、黄芩素、新藤黄酸、葛根素、环维黄杨星D、水飞蓟素等。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100856342A CN103315960A (zh) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | 基于球晶技术固体自微乳及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100856342A CN103315960A (zh) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | 基于球晶技术固体自微乳及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103315960A true CN103315960A (zh) | 2013-09-25 |
Family
ID=49185197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012100856342A Pending CN103315960A (zh) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | 基于球晶技术固体自微乳及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103315960A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103315953A (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | 胡容峰 | 非诺贝特自微乳制剂及其制备方法 |
| CN103315961A (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | 安徽中医学院 | 新藤黄酸自微乳制剂及其制备方法 |
| CN104258409A (zh) * | 2014-09-10 | 2015-01-07 | 天津爱勒易医药材料有限公司 | 一种含有乙基纤维素的直压缓释预混辅料 |
| CN110051633A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-07-26 | 宁夏医科大学 | 一种环维黄杨星d纳米制剂及其制备方法 |
| CN110151730A (zh) * | 2019-03-06 | 2019-08-23 | 安徽新华学院 | 一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂及其制备方法 |
| CN110812326A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-02-21 | 黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院 | 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用 |
| CN111529572A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-08-14 | 山西中医药大学 | 一种具有生物抑菌性的黄芩提取物自微乳剂 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5993858A (en) * | 1996-06-14 | 1999-11-30 | Port Systems L.L.C. | Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs |
| EP1299089B1 (en) * | 2000-07-07 | 2006-04-12 | Kemestrie Inc. | Drug delivery system for poorly water soluble drugs |
| CN101130059A (zh) * | 2007-08-16 | 2008-02-27 | 江苏信孚药业有限公司 | 一种环孢素a的自微乳化软胶囊及其制备方法 |
| JP2008222695A (ja) * | 2007-03-09 | 2008-09-25 | Kyuuken:Kk | 徐放・持続・水溶性錠剤 |
| KR20100004367U (ko) * | 2008-10-20 | 2010-04-29 | 한일이화주식회사 | 차량 도어용 임팩트패드의 조립장치 |
| CN102600076A (zh) * | 2012-03-15 | 2012-07-25 | 胡容峰 | 环孢素a固体自微乳微粒及其制备方法 |
-
2012
- 2012-03-19 CN CN2012100856342A patent/CN103315960A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5993858A (en) * | 1996-06-14 | 1999-11-30 | Port Systems L.L.C. | Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs |
| EP1299089B1 (en) * | 2000-07-07 | 2006-04-12 | Kemestrie Inc. | Drug delivery system for poorly water soluble drugs |
| JP2008222695A (ja) * | 2007-03-09 | 2008-09-25 | Kyuuken:Kk | 徐放・持続・水溶性錠剤 |
| CN101130059A (zh) * | 2007-08-16 | 2008-02-27 | 江苏信孚药业有限公司 | 一种环孢素a的自微乳化软胶囊及其制备方法 |
| KR20100004367U (ko) * | 2008-10-20 | 2010-04-29 | 한일이화주식회사 | 차량 도어용 임팩트패드의 조립장치 |
| CN102600076A (zh) * | 2012-03-15 | 2012-07-25 | 胡容峰 | 环孢素a固体自微乳微粒及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JIAN YOU等: "A novel formulation design about water-insoluble oily drug:preparation of zedoary turmeric oil microspheres with self-emulsifying ability and evaluation in rabbits", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》, vol. 288, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 315 - 323 * |
| 胡容峰等: "球晶造粒技术制备可直压微粒的研究及进展", 《2009年全国中药学术研讨会论文集》, 22 April 2009 (2009-04-22) * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103315953A (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | 胡容峰 | 非诺贝特自微乳制剂及其制备方法 |
| CN103315961A (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | 安徽中医学院 | 新藤黄酸自微乳制剂及其制备方法 |
| CN104258409A (zh) * | 2014-09-10 | 2015-01-07 | 天津爱勒易医药材料有限公司 | 一种含有乙基纤维素的直压缓释预混辅料 |
| CN110051633A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-07-26 | 宁夏医科大学 | 一种环维黄杨星d纳米制剂及其制备方法 |
| CN110151730A (zh) * | 2019-03-06 | 2019-08-23 | 安徽新华学院 | 一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂及其制备方法 |
| CN110812326A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-02-21 | 黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院 | 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用 |
| CN110812326B (zh) * | 2019-11-04 | 2022-04-22 | 黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院 | 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用 |
| CN111529572A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-08-14 | 山西中医药大学 | 一种具有生物抑菌性的黄芩提取物自微乳剂 |
| CN111529572B (zh) * | 2020-06-18 | 2023-11-24 | 山西中医药大学 | 一种具有生物抑菌性的黄芩提取物自微乳剂 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kumar et al. | Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): Future aspects | |
| Tang et al. | Development of solid self-emulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms | |
| CN103315960A (zh) | 基于球晶技术固体自微乳及其制备方法 | |
| Singh et al. | Solubility enhancement by solid dispersion method: a review | |
| CN101862306B (zh) | 新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法 | |
| Kalia et al. | Solid dispersions: an approach towards enhancing dissolution rate | |
| Bansal et al. | Solid self-nanoemulsifying delivery systems as a platform technology for formulation of poorly soluble drugs | |
| Karwal et al. | Current trends in self-emulsifying drug delivery systems (SEDDSs) to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs | |
| WO2000000179A1 (en) | Solid dispersed preparation of poorly water-soluble drug containing oil, fatty acid or mixtures thereof | |
| JP4748839B2 (ja) | シロスタゾール製剤 | |
| Tarate et al. | Oral solid self-emulsifying formulations: a patent review | |
| Sanghai et al. | Solid self microemulsifying drug deliviry system: a review | |
| Midha et al. | Prospectives of solid self-microemulsifying systems in novel drug delivery | |
| CN101283982B (zh) | 非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法 | |
| Wagh et al. | Solid self-emulsifying drug delivery system: Preparation techniques and dosage forms | |
| JP2019163327A (ja) | 三種混合製剤 | |
| CA3110020A1 (en) | Vitamin d pediatric dosage forms, methods of making and using | |
| Kadian et al. | A comprehensive insight on recent advancements in self-emulsifying drug delivery systems | |
| CN102488673A (zh) | 普罗布考纳米分散物及其制备方法 | |
| CN100475197C (zh) | 口服的可持续释放的药用组合物 | |
| KR20050062532A (ko) | 제약학적 입자의 코팅 방법 | |
| CN101810560B (zh) | 环孢a聚合物胶束组合物 | |
| Thakkar et al. | Excipients and their functionality for enabling technologies in oral dosage forms | |
| CN103315961A (zh) | 新藤黄酸自微乳制剂及其制备方法 | |
| CN101224211A (zh) | 恩替卡韦的固体分散体、药物组合物及其制备方法和药物应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130925 |