JPS6368526A - シアリルグリセライドからなる神経障害疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、末梢神経系及び中枢神経系の障害に起因する
各種神経疾患の治療に有用な、シアル酸含有脂質誘導体
に関する。

〔従来の技術〕

一般に神経系障害に起因する疾患には難治のものが多い
。また、その治療用薬剤も比較的種類が少ない。

現在のところ天然糖脂質である、ガングリオシド（Ｃｒ
ｏｎａｓｓｉａｌ　：商標：特開昭５２−３４９１２号
）や、ビタミン類の一種であるメコバラミン（医薬−船
名）が臨床的に試用されている。しかしながら、その効
果は未だ十分でなく、さらに良好な治療薬の出現が望ま
れていた。

また従来動物の神経刺激伝達系に重要な役割をもつもの
として、ガングリオシドなどの酸性糖脂質や、ホスファ
チジルイノシトール、ホスファチジルセリンなどの酸性
リン脂質が知られている。

中でもガングリオシド混合物やガングリオシド中の単一
成分は、神経の初代培養細胞及び神経芽腫癌細胞の増殖
、神経突起の形成および突起の伸長に促進的に作用する
こと、ならびに神経障害の動物モデルにおいても、メコ
バラミン同様の効果を有することを、本発明者の一人は
先に明らかにし、特許出願を行った（特開昭５９−２２
２４２４参照）。

また前記のように、ガングリオシド混合物は実際に末梢
神経障害、中枢神経障害の治療に一応使用されているが
、これらガングリオシド類は、異種の動物由来の天然抽
出物であり、それ自身あるいは夾雑物の、抗原性の問題
があった。

更に製薬上均一で安定な物質として規格を厳密に設定す
ることは、なかなか困難なことであった。

また、これらガングリオシド類に含まれているシアル酸
は、それ以外にも糖蛋白質などに含まれ、動物あるいは
細菌の細胞表面に存在し、近年免疫、癌、炎症、ウィル
ス感染、細胞分化、ホルモン受容体等に関与する物質と
して、医学的且つ薬理的に注目されつつあるが、シアル
酸含有脂質誘導体の神経障害疾患治療効果については、
何等の報告もない。

〔発明の目的〕 本発明は公知のシアル酸含有脂質誘導体をナトリウム塩
にすることにより、水溶性を増大させ、その医薬品とし
ての用途を拡大し、かつ末梢神経系又は中枢神経系の障
害に起因する各種疾患の治療に有用な、シアリルグリセ
ライドを提供するものである。

〔発明の構成〕

本発明は、シアリルグリセライドについて、神経芽腫癌
細胞Ｎｅｕｒｏ　２ａを用いその生理活性を試験したと
ころ、神経突起形成ならびに伸展作用に促進的に作用す
ること、また神経障害をおこした動物において神経の修
復・再生に活性を持ち、動物の行動機能の回復効果をも
つという知見に基づくものである。

すなわち、本発明は式（■）： υ■ で表される化合物を含有することを特徴とする神経障害
疾患治療剤を提供するものである。

本日のヒム　（Ｉ）の１゛１　法 例えば次のような方法で得ることができる。

まずマンニトール（ｎ）を出発物質としこれをイソプロ
ピリデン化して化合物（Ｉ［［）を得た。

（Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、、　１２８．４６３　（
１９３９）；　Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、。

６７、３３８；　、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　
２１．２０８７　（１９８２）；　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　
　Ｐｒｅｐ、、　２　、３１　（１９５２）参照３次に
この３位と４位の炭素結合を切って（ｒＶ）を得た。

（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２１．２０８７　
（１９８２）；　　Ｂｉｏｃｈｅａ＋。

Ｐｒｅｐ、、　　２　、３１　（１９５２）　；　Ｊ、
Ａ、Ｃ，Ｓ、、　　７０．６０９（１９４８）参照〕 これをベンジル化して（Ｖ）を得［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ＋２、３９４　（１９６３）参照］、さらに脱イ
ソプロピリデン化して（Ｖｌ）を得、（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ
、　、競、　３２４４（１９４１）　；　　Ｊ、Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅａｐ、、２７．１１４２．（１９８４）；５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　４２３　（１９７７）参照〕、次
いでこれと１−ブロモテトラデカンとを反応させ、さら
に脱ベンジル化して（■）を得た（Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉ
ｏｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、。

４６（１）、　２５５　（１９８２）；　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、　２．３９４（１９６３）参照〕。

一方、ターン、（Ｋｕｈｎ）らの方法（Ｃｈｅａｐ、　
Ｂｅｒ、。

皿、　６１１（１９６６）参照〕により、シアル酸（Ｎ
−アセチルノイラミン酸）　　（ＩＸ）から（Ｘ）を経
て（ＸＩ）を得た。

ここで得られた化合物（ＸＩ）と前述の方法で得られた
化合物（■）とを反応させて化合物（ＸＩＩ）（α体）
と化合物（ＸＩ［［）　　（β体）を得、これらから化
合物（Ｘｎ）を分離し、脱アセチル化して（ＸＩＶ）を
得た。

次に化合物（ｘＩｖ）を加水分解し、本発明の化合物（
１）を得た。

Ｉのヒ人　（Ｉ）のイ　　　法 本発明化合物は、通常医薬組成物の形で用いられる０例
えば筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射の如き注射剤、
さらに点眼剤、吸入剤、経粘膜投与剤等がすべて可能で
ある。このように製剤的に許容される各種担体と、本発
明の化合物（Ｉ）とを調合して、前記の如き各種剤型、
すなわち注射剤、点眼剤、パップ剤、主剤などの形にす
ることができる。

本発明の化合物は、また患者に投薬後急速に、持続的に
または遅延的に放出されるように処方することができる
。

また、非経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水
溶液、等偏食塩水、注射用蒸留水等に溶解され、筋肉内
注射により、あるいは静脈内に点滴または注射により投
与されるべくバイアル・アンプル等に密封される。安定
性を増すためにバイアル・アンプル等に注入後、さらに
凍結乾燥することも可能である。

本発明の化合物（１）の投与量は、疾患の程度と患者の
体重に依存するが、製剤中に活性成分が０．１〜５ｉ＋
ｇ含まれることが好ましい。

本発明化合物の製剤例及び生物学的活性につき以下実施
例、試験例でより詳細に説明する。ただし本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。

実施例１　注射剤 １アンプル中に化合物（１）０．５１ｍｇ、リン酸二水
素ナトリウム２水塩０．２５ｍｇ、リン酸水素二ナトリ
ウム１２水塩３ｖｓｇ及び注射用蒸留水を含有し、全量
が１　ｒａｌである注射剤を作った。

実施例２　用時溶解注射剤 １バイアル中に化合物（Ｉ）０．５Ｉ１ｇ及び生理食塩
水１　ｖｇｌｌを含有し、凍結乾燥せしめた。用時には
注射用蒸留水１　ｍａｌを用い、溶解して使用した。

実施例３　点眼剤 １バイアル中に化合物（Ｉ）１ｍｇ、ホウ酸５２、５　
ｖａｇ、ホウ砂１４．５Ｂ、塩化ベンザルコニウム０．
１５Ｂ、及び、点眼用溶解液を含有せしめ、全量が５　
ｍｌになるよう調整し点眼剤を作った。

実施例４　吸入剤 化合物（Ｉ）をめのう乳鉢に入れ、よくすりつぶし、粒
径が１〜２０μの微粉末とした。これに乳糖を入れ、粉
砕混合した。さらにこの微粉末に少量ずつ乳糖を加え、
よくすり混ぜ、２０〜４０倍敗とした。その２０〜４０
ｍｇを常法によりカプセル又は分包した。カプセルは粉
末エアゾル用であり、分包は液体エアゾル用とした。

本　日のヒ人　（Ｉ）の生　ゞ 化合物（１）の神経細胞に対する生物活性をｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏで試験した。神経細胞としては、一般的に入手が
可能であり、培養が比較的簡単な神経芽腫癌細胞Ｎｅｕ
ｒｏ　２ａを用いた。血清含有培養液で培養した細胞を
無血清培養液に換え、そこに化合物（Ｉ）を無菌的に加
え一定時間後にその変化を観察した。

その結果対照群に比べ、有意に神経突起を伸展させる効
果を有することが明らかとなった。

さらに化合物（Ｉ）のラット、マウス等でのｉｎ　ｖｉ
ｖｏ効果を次のようにして試験した。まずラット脳の黒
質ドーパミン細胞を、６−ヒドロキシドーパミンの微量
注入により化学的に破壊し、運動障害を起こさせた。

次に２週間後うット脳の破壊側の尾状核に胎児脳ドーパ
ミン細胞を移植して運動障害の改善を計った。すなわち
、移植の日より、化合物（Ｉ）を連日２週間投与し、運
動障害の改善および移植細胞の成育に対する作用を調べ
た。その結果ガングリオシド混合物と同様に、化合物（
Ｉ）は、運動障害の改善等への促進効果を有することが
明らかになった。

さらに、坐骨神経を圧挫したラットにおいても、足指の
指間距離およびヒラメ筋の筋重量の正常値への回復に対
して化合物（１）は促進効果を有することが判明した。

このようにして、本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の
末梢神経障害あるいは中枢神経障害などの神経系疾患の
改善・治療剤として有用であることが判明した。

これらの神経系疾患としては、各種のニューロバチ−が
代表としてあげられる。例えば、外傷性あるいは炎症性
、免疫学的原因の神経根病変を含めて、運動原性、知覚
性およびあるいは客観性の反射遅滞を伴った種々の末梢
神経障害、およびアルコールや薬剤性の、また糖尿病性
等の代謝性の、また特発性の末梢神経障害などがあげら
れる。より具体的には、顔面神経麻痺、坐骨神経麻痺、
を髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、重症筋無力症、多
発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性散在性脳を髄炎
、ギラン・バレー症候群、ワクチン接種後脳炎、スモン
、痴呆、アルツハイマー症候群、頭蓋損傷予後、脳虚血
、脳梗塞あるいは脳出血後遺症、リウマチなどがあげら
れる。以上は単なる例示であり、適応疾患はこれらの例
示疾病に限定されないことは勿論のことである。

ヒム　　（Ｉ）　　の　　　量大 本発明化合物の毒性試験を行ったところ、その毒性は極
めて弱く、したがって安全な医薬品として用いうろこと
が判明した。（実施例７参照）実施例５　神経芽腫瘍細
胞Ｎｅｕｒｏ　２ａに対する効果Ｎｅｕｒｏ　２ａを、
牛胎児血清（以下、Ｆｅ２と略記する）を含む培養液（
Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’
ｓＭｅｄｉｕｍ　：　　（以下ＭＥＭと略記する）９０
％、ＦＣ３ＩＯ％より成りペニシリンＧを１００単位／
１ａｌｌ及びストレプトマイシン硫酸塩１００μｇｅｒ
ｍ　ｌを含有する）に浮遊させ、３７℃で空気中に５％
の炭酸ガスを含む炭酸ガス培養器中で培養した。容器と
して６０ｍのポリスチレン皿を用い、各容器あたり１〜
２Ｘ１０’個を播種し、４８時間培養したものを試験に
用いた。細胞培養皿よりＦＣ３含有培養液を除去した後
、Ｆｅ２を含有しない培養液（ＭＥＭ１００％、抗生物
質は、前記培養液と同濃度含有）に、被験物質として化
合物（■）：Ｇａ１ｌ（β１−３）Ｇａｊ！ＮＡｃ　　
（β１−４）（ＮＡｃ　Ｎｅｕ−（α２−３）　）Ｇａ
ｌ　（β１−４）Ｇｌｃ　　（β１−１　）　−Ｃｅｒ
ａｍｉｄｅ　　（以下ＧＭ、と略す）、（ＮＡｃＮｅｕ
　（ｃｒ　２−８）　ＮＡｃＮｅｕ　（ｃｒ　２３）　
）　−Ｇａｇ　（β１−３）Ｇａｊ！ＮＡｃ　　（β１
−４）−（ＮＡｃＮｅｕ　（α２−８）ＮＡｃＮｅｕ　
（ｃｒ−２−３）　）　−Ｇａｌｌ　（β１−４）Ｇｌ
ｃ（β１−１）−Ｃｅｒａｍｉｄｅ　　（以下、Ｇ　Ｑ
　ｒ　ｈと略す）、夫々所定量を混合したものを加え、
同様にして、培養を継続した。薬剤を加えて、２４時間
後と４８時間後に、各培養容器中の神経突起を生成した
細胞数の増加、神経突起の数の増加、及び、神経突起の
長さの伸長を測定し、それぞれの結果を表１〜表３に示
した。

なお実験は各濃度３皿で行った。

各測定値は、平均値＋標準誤差（Ｓ、Ｅ、）で表わした
。

（結果） ４８時間後の測定で、化合物（Ｉ）の最小有効濃度をＧ
Ｍ＋　、ＧＱ＋ｂと比較すると、化合物（１）の最小有
効濃度は０．０１μｇ　／　ｔａｉｌ　ＳＧＭｔは１０
μｇ／１ｍβ、Ｇ　Ｑ　＋　ｂは１０μｇ／１ｍｌで、
各々の分子量を考え合わせると、化合物（Ｉ）はＧＭ、
の５００倍、ＧＱｏの３００倍の活性を示し、強力な神
経突起伸展活性をもつことが判明した。

実施例６ ラット脳細胞障害による運動障害の、胎児脳細胞移植に
よる改善効果および促進効果。

雌性ウィスター系４遇令ラット（体重１００　ｇ）の脳
力側悪質ドーパミン細胞を６−ヒドロキシドーパミンの
微量注入により破壊した。破壊ラットは数日間にわたり
、破壊と反対側に自発回転傾向を示したが、その後は見
かけ上、行動異常を示さなかった。破壊ラットにメタン
フェタミン（５Ｂ／ｋｇ、　ｉ、ｐ、）投与を行うと、
破壊側に回転運動を起こした。

薬剤破壊から２週間後、胎生１４−１７日のラット胎児
脳の脳幹よりドーパミン細胞を含む部分（悪質および腹
側被蓋部）を切り出し、細切後、トリプシン処理、３７
℃、３０分インキュベートし、その後ピペッティングに
よりｍ織をサスペンシロンとした。ついで破壊側の尾状
核にこのサスペンションを５μβずつ２ケ所に合計１０
μ！（細胞として約１０’個）移植した。

移植の日から化合物（Ｉ）を３０ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ。

で連日２週間投与した。メタンフェタミン投与惹起の回
転運動を、移植および薬剤投与の２週間前、１週間前お
よび２週間後について調べた。メタンフェタミン投与後
１０分おきに６回、最初の１分間について回転運動数を
数え、総計して１分間あたりの平均回転運動数を算出し
た。対照実験としてガングリオシド混合物、ＧＭ、ガン
グリオシド投与ラットについて回転運動数を調べた。結
果を表−４にまとめて示す。

薬剤投与後２週間のラットは生理食塩水投与ラ　　１フ
トに比較して、有意に回転運動数が減り、化合物（Ｉ）
は対照のガングリオシド類と同様の神経修復効果を有す
ることが明らかとなった。

実施例７　急性毒性試験 化合物（１）を、５匹ずつ群にしたｄｄＹ系雄性マウス
に量を徐々に増して、経口、静脈内注射の　　１２投与
経路で投与した。

投与直後から７日後まで、一般症状および死亡の有無の
観察を行った。投与後７日目の死亡率からＰｒｏｂｉｔ
法により半数致死量（Ｌ　Ｄ、。）を算出した。

ＬＤＳ。＝　　　５８１ｍｇ／ｋｇ　　　（静注）＞　
５０００ｍｇ／ｋｇ　　　（経口）〔発明の効果〕 本発明の化合物（１）は、前述のように神経系細胞（神
経芽腫癌細胞Ｎｅｕｒｏ　２ａ）に対し、神経突起伸展
効果を有し、また神経障害ラットにおいても神経再生効
果および運動機能回復効果を有し、末梢神経障害や中枢
神経障害などの神経系疾患の交善治療に好適に使用され
うる。

また化合物（Ｉ）は、試験例１、および試験例２、に示
すように、対照のガングリオシド類と間際以上の生物学
的活性を持つことが判る。

さらに本発明の化合物（１）の毒性は、実施例７に示す
ように弱い、このように化合物（１）は６性が高く、毒
性が弱く、安全性が高い薬剤であ６゜ 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 １．事件の表示　　　昭和６１年特許願第２１４７８７
号２、発明の名称　　　シアロシルグリセロリピッドか
らなる神経障害疾患治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　出願人　　　　　　　　　　　　　　
３゜名称　メクト株式会社 同　　　三井東圧化学株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　　発 ６、補正の対象　　　　明細書の発明の名称の欄及び発
明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 発明の名称を「シアロシルグリセロリピッドからなる神
経障害疾患治療剤」と訂正する。

明細書を次のように訂正する。

明細書２１頁、４行以下に下記の実施例７及び８を挿入
する。

「実施例７ 坐骨神経正座ラブドに対する治療効果二末梢神経障害モ
デルの坐骨神経正座ラットに対する本発明の化合物（１
）の治療効果を（１）正座側後肢の行動変化および（２
）部重量の変化を末梢神経の変性と再生過程の指標とし
て試験した。

実験にはウィスター系雄性ラット（６週令）を１群７匹
使用した。坐骨神経正座は、両津らの方法（両津情実、
金子武稔、北原晟文、大用功、日薬理誌、Ｒ１２５９〜
２６８　（１９７６）参照）および長谷川らの方法（長
谷用和雄、三国直二、酒井奪、日薬理誌、７４．７２１
〜７３４（１９７ｇ）参照）に従って行った。すなわち
、ベンドパルビタール麻酔下（４０■／ｋｇ、ｉ、ｐ、
）に左側坐骨神経を大腿部で露出し、脛骨神経と腓骨神
経の分岐部より５闘中枢部を巾２順、すき間０．１１［
ｌ［Ｄをもった改造動脈クレンメを使用して、５分間圧
挫した。術後、無作為に各試験群に振り分けた。

本発明の化合物〔Ｉ〕を、正座同日より２２日目まで１
日１回腹腔内投与した。対照群として、メコパラミン（
Ｇｅｄｅｏｎ　ＲｔｃｈｔｅｒＬｔｄ、製）投与群、本
発明化合物〔Ｉ〕をよく溶解するために用いた２０％プ
ロピレングリコール水溶液（以下２０％ＰＣと略記する
。）投与群及び０．９％生理食塩水投与群をもうけた。

各測定項目は正座後経時低（１，４，７，１０，１４，
１５，１７，１９，２１，２８日目）に測定した。

（１）正座側後肢の行動変化 神経の変性と再生を機能面から示す良い指標であり、ま
た経口的にその変動を測定することができる利点を有し
ている指間距離の測定を行った。

指間距離の測定は長谷川の方法（Ｈａｓｅｇａｗａ、Ｋ
、、　Ｂｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、３４．７５０〜７５１
　（１９７８）参照）に従って後肢の第１指と第５指の
距離を測定した。

正座側の距離の正常側の距離に対する比率を求め％で表
わし、その平均値と標準誤差（Ｓ、　Ｄ、）を表５に示
す。

対照である生理食塩水投与群に対して、試験群の測定値
がスチューデントのｔ−検定で有意差のあったものは数
値の右肩に、ｐ＜０．０５のものは＊印を、Ｐ＜０．０
１めものは＊＊印を付記した。

正座間の指間距離は正座直後より正常側の約半分（５０
％）の値を示し、１０日目まで下り気味の状態が続き、
各群間の差は言忍められなかった。１５日目より急速に
、薬剤投与各群の回復が進み、対照の２０％ＰＣ群、生
食群との有意差があった。２０〜２１日目には対照群も
薬剤投与各群に近いところまで（９０％付近）、回復し
た。

（２）部重量の変化 除神経あるいは神経の障害により、その支配下筋の萎縮
が起こり、それが神経の再支配により徐々に回復するこ
とが知られ、定量性の部重量の変化を指標として選んだ
。

術後２８日目にベンドパルビタール麻酔下に両後肢のヒ
ラメ筋を摘出しその重量を測定した。正座側ヒラメ筋の
重量の正常側ヒラメ筋重量に対する比率を求め％で表わ
した。各群の測定値の平均値をその標準誤差（Ｓ、　Ｄ
、　）とともに表５に示した。

実施例８ 水銀中毒による神経障害惹起マウスの学習・記憶改善・
回復効果： 雄性Ｂａ１ｂ系７週令マウスを、あらかじめ１週間のう
ち、３回Ｔ型迷路で、出発点より５ａｆｅｔｙ　ａｒｅ
ａへ一直線に突っ走るように迷路学習させた。しかる後
に、塩化メチル水銀（以下ＭＭＣと略記する。）を６■
／ｋｇ／日８週令マウスに７日間経ロ投与した。対照群
として生食を０．１ｍｆ！／１０ｇ／日投与するマウス
群をおいた。ＭＭＣ投与終了後翌日より本発明の化合物
ＣＩ）を４０ｍｇ／ｋｇ／日　１０日間腹腔内投与した
。２３日目よりＴ型迷路で迷路学習を再開し、マウスの
走行行動を観察した。再開後７日目（実験開始２９日目
）および８日目（同３０日目）のＴ型迷路で実験を行え
たマウスの数を分母とし、１０回走行試行させたうち８
回以上、基準（５秒以内に５ａｆｅｔｙ　ａｒｅａへ走
行したもの）に達したマウスの数を分子として表わした
。途中例数の減少はＭＭＣ中毒による死亡のためである
。

また５ａｆｅｔｙ　ａｒｅａへの走行所要時間（秒）の
平均値上標準誤差（Ｓ、　Ｅ、　）も算出し、ともに表
６に示した。本発明化合物〔Ｉ〕はマウスの学習・記憶
改善・回復効果を有することが明らかにされた。

」 ｔム）百屯踊旺鋪婁Ｚごつキ　々め通ｈｎ下すＸ−手続
補正書 ６２．９．−２ 昭和　　年　　月　　日 １、事件の表示　　　昭和６１年特許願第２１４７８７
号３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名称　メクト株式会社 同　　　三井東圧化学株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　　発 ／Ａ）ｌ’ｆｆＱＩｉｍｍ　Ｉ　ＩＩ　ＷＭ　ｌ　ｅ　
／、、：　１ｌＪ＝　Ｉ７．％　！　９　　ｍを挿入す
る。

「　また水銀中毒により神経障害をおこしたマウス、ラ
ット等について、本発明の化合物（Ｉ）の活性を試験し
たところ、症状の改善、正常状態への回復に対する促進
効果、治療効果また学習・記憶改善回復効果等を有する
ことが確δ忍された。」 （２）原明細書２１頁の５行の“実施例８”を「実施例
９」に訂正する。

（３）原明細書を次のように訂正する。

□□□□■ （４）１駅明柑晋ｌｚ貝の１ｂ仔−めげられる。−「　
また、中枢神経障害を含め、各種脳疾患障害等にも、本
発明の化合物（Ｉ）が適用できる。」 ′Ｂ）昭和６２年８月１９日付手続補正書につき次の通
り訂正する。

（１）　　次表にまとめて示すように、手続補正書を訂
正する。

（２）同書６頁の記載事項全部（表６全部及びその下１
行）を８頁の６行の後に挿入する。

（３）９頁の記載事項を全文削除し、かつ６頁として下
記表５及びその説明を挿入する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）化合物（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ からなることを特徴とする神経障害疾患治療剤。
2. （２）点眼剤の形体であることを特徴とする特許請求の
   範囲（１）項記載の神経障害疾患治療剤。
3. （３）吸入剤の形体であることを特徴とする特許請求の
   範囲（１）項記載の神経障害疾患治療剤。
4. （４）注射剤の形体であることを特徴とする特許請求の
   範囲（１）項記載の神経障害疾患治療剤。