CN103288914A - 中药饿蚂蝗提取物的制备及抗老年性痴呆药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供饿蚂蝗提取物和、活性组分、活性化合物的制备方法,通过中药饿蚂蝗粉碎后粉碎浸提和分离,得到酯层活性组分,再经HPLC纯化得到五环三萜类活性化合物。本发明采用PC12细胞作为有效的活性鉴定***,发现饿蚂蝗乙醇提取物及其活性组分和活性化合物,能诱导PC12细胞神经突起伸长,具有显著的拟神经生长因子活性,可在制备预防老年痴呆症等神经退行性疾病的药物和保健食品中的应用。由于饿蚂蝗来源广泛,取材便利,本发明为开发饿蚂蝗新的药物用途成为可能。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及饿蚂蝗提取物及其活性组分和活性化合物的制备方法,以及其在预防及治疗老年性痴呆等神经退行性疾病中的食品和药品中的应用。
背景技术
老年人口的快速增长,使得人们更加关心该群体的健康状况,而老年痴呆症则严重影响老年人身体健康,其已成为成年人死亡的四位主要病因之一。在国际阿尔茨海默症协会2009年报告中指出:2010年,全世界约有3600万人患有痴呆症,且将会以每20年增长一倍的速度,在2030年达到6600万人,而2050年将达到1亿1540万人,中低收入国家患者数量将占到全球总数的71%。在2010年报告中,全球由于老年痴呆症导致的社会总成本大约为6040亿美元,超过全球GDP的1.0%。
我国老年痴呆患者估计超过500万,约占世界总病例数的1/4;而且,随着我国人口老龄化进程的加快,这个数字将更为庞大,给社会稳定与发展带来重大的影响。据统计,中国老年性痴呆症的发病率65岁以上是5%,70岁以上是10%,80岁以上是30%,到了85岁以上则高达40%。再过20年,如今的中年人都将步入老年人的行列,痴呆症患者数量将急剧增加,老年人的健康也必将关系到整个社会的稳定与发展。因此,研究和开发有效的预防治疗老年痴呆等神经退行性疾病的药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题。
在老年痴呆症三大分类中,AD是发病率最高,也是最重要的一种痴呆型疾病。AD是由神经退行性病变、脑血管病变、感染、外伤、肿瘤、营养代谢障碍等多种原因引起的一组症候群,是病人在意识清醒的状态下出现的持久的全面的智能减退,表现为记忆力、计算力、判断力、注意力、抽象思维能力、语言功能减退,情感障碍,日常生活能力和工作能力进行性减退直至丧失,并有各种神经精神症状和行为障碍。AD的确切病理机制尚不清楚,目前主要学术观点有以下几种:1.β淀粉样多肽(Aβ)毒性及沉积;2.胆碱能缺失学说;3.神经退行性病变(Neurodegeneration);4.其它多种因素,如基因突变学说、氧化应激学说。
现今用于治疗AD的药物很多,主要有胆碱能药,其中乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制剂,主要上市的药物有他克林(tacrine)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzine A)、多奈哌齐(donepezil)等;β、γ分泌酶抑制药;脑代谢调节剂,如长春胺、尼莫地平、脑益嗪;影响自由基代谢的药物,如维生素C结合维生素E等。但这些治疗药物只能延缓AD病程的进展,且随病情发展药物疗效逐渐降低,有副作用,故人们将目光转向新的抗老年痴呆药物的研发,寻找针对AD病因的治疗药物和方法,成为当今研究的热点和难点。
研究表明,神经营养因子对神经发育和成年神经***的疾病过程都有重要的影响。在神经退行性变动物模型中,发现神经生长因子(nerve growth factor,NGF)能阻止或减少神经元的退变。NGF是人类发现的第一个神经营养因子,也是最重要的神经营养因子;是一种对神经细胞的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调控作用的生物活性多肽;对神经萎缩、神经变性、外伤修复等神经疾病的治疗有显著效果。研究发现,NGF一定程度可阻止AD进展,其促进神经生长和神经保护作用是长期的研究热点。然而,它是一个由100多个氨基酸组成的多肽;由于分子量大和极性强等原因,不能通过血脑屏障(Blood Brain Barrier),并且难以大规模制备等诸多因素,局限了它的实际临床应用,NGF除脑内手术直接投药之外还没有找到更好的治疗方法。因此,寻找具有类似NGF活性(NGF mimics)或能增强其活性(NGF enhancer)并且能通过血脑屏障的低分子化合物就自然成为了研究热点。由于PC12细胞(Pheochromocytoma cells,从大鼠肾上腺嗜铬细胞克隆得到),具有神经细胞的一般特征和可传代特点,在NGF的作用下细胞会停止***,长出突起,转化成神经元样细胞。因此,在细胞分子水平研究NGF的功能PC12细胞是一个很好的模型。目前,已经有NGF mimics在三期临床试验阶段。
中草药是中药学的物质基础,是天然活性有机化合物的聚宝盆。我国有着几千年的中医文明,且地大物博,有很多宝贵的道地药材,因为中药材资源的利用较方便,所以对其新的成分和新的活性的研究也就十分重要。研究表明,中药对老年性痴呆症有显著疗效,其中最著名的是从蛇足石杉中提取的生物碱-石杉碱甲(huperzine A),它是中国科学院药物研究所开发的具有自主知识产权的创新药物;它不仅是一种高效高选择性的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制药,而且还能减少谷氨酸诱发的神经细胞死亡;具有明显的保护神经细胞对抗β淀粉样多肽(Aβ)产生的氧化应激反应;能够对抗过氧化氢、蛋白激酶C抑制剂等诱导的神经细胞凋亡作用;是目前全球治疗老年性痴呆症的最佳药物之一。
饿蚂蝗为豆科植物山蚂蝗属植物饿蚂蝗Desmodium tiflorum的全株,分布于我国广西、贵州、云南、福建等地。味甘、苦,性凉,具有活血止痛、解毒消肿功能,用于胃痛、小儿疳积、妇女干血痨、腰扭伤、创伤、尿道炎、腮腺炎和毒蛇咬伤等症。
发明内容
本发明的目的是提供饿蚂蝗提取物、活性组分、活性化合物的制备方法,通过以下步骤实现:
(1)粉碎和浸提:
1000g中药饿蚂蝗粉碎后,用3L乙醇室温下浸提(偶尔震荡)。抽滤浓缩干燥后,得到乙醇提取物粗样50g,将其用水和乙酸乙酯交替萃取分离多次,得到酯层活性组分(A)10g;
(2)分离和纯化:
将活性组分(A)先经一次硅胶开口柱分离(200-300目,以下溶剂***均按体积比,第一次分离为氯仿:乙酸乙酯=100:0,90:10,80:20,70:30,50:50,0:10),合并氯仿:乙酸乙酯为90:10至50:50的洗脱流分,得到活性组分(B)1g;然后,将活性组分(B)进一步用ODS开口柱分离(溶剂***按体积比为甲醇:水=6:4,7:3,8:2,9:1,10:0),合并甲醇:水为7:3至9:1的洗脱流分,得到活性组分(C)150mg;活性组分(C)用HPLC纯化(色谱条件为:色谱柱流速3ml/min,检测波长210nm,流动相为80%-85%甲醇水溶液梯度洗脱60分钟),得到三个化合物,经核磁共振谱、质谱确定为五环三萜类化合物(1)50mg,化合物(2)25mg和化合物(3)2.5mg。
本发明制备的活性组分C,其中五环三萜类化合物的总含量>50%,同时确定了三个五环三萜类化合物,化合物(1)为3β,23,28-三羟基-12-齐墩果烯-3β-咖啡酸酯(3β,23,28-trihydroxy-12-oleanene-3β-caffeate),化合物(2)为3β,23,28-三羟基-12-齐墩果烯-23-咖啡酸酯(3β,23,28-trihydroxy-12-oleanene-23-caffeate),化合物(3)为3β,23,28-三羟基齐墩果烷-12-烯(3β,23,28-triol olean-12-ene)。具体结构式如下:
化合物(1):
化合物(2):
化合物(3):
本发明的再一个目的是提供饿蚂蝗提取物及其活性组分和活性化合物在制备预防老年痴呆症等神经退行性疾病的药物和保健食品中的应用。所述的活性组分为活性组分(A)-(C),所述的活性化合物为五环三萜类化合物(1)-(3)。
饿蚂蝗提取物、活性组分(A)-(C)、活性化合物(1)-(3)具有显著的拟神经生长因子的活性,因此可将其作为有效成分,添加药学或食品可接受的载体或赋形剂,制备预防、治疗老年性痴呆症等神经退行性疾病的保健食品和药物。
所述的保健食品可接受的载体是指食品领域常规的载体,例如淀粉、蔗糖、微晶纤维素等填充剂,淀粉浆、羟丙纤维素、明胶、聚乙二醇等粘合剂,硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类等湿润剂,聚山梨脂、卵磷脂等吸收促进剂,伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等表面活性剂,另外还可以添加香味剂、甜味剂等其它辅剂。
所述的药学可接受的载体可参照现有技术。将所述的活性成分或化合物制成药品后,可以以单位剂量形式给用,给药途径可以为肠道或非肠道给药。
所述药物的剂型可以是固体制剂、液体制剂或半固体剂型,上述各种剂型可采用现有生产方法进行制备。
本发明进一步还提供一种预防老年痴呆症等神经退行性疾病的药物组合物,该药物组合物含有生理有效量的饿蚂蝗提取物及其活性组分(A)-(C)和活性化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
这里所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,例如稀释剂、赋形剂如是等,填充剂如淀粉、蔗糖、微晶纤维素等;粘合剂如淀粉浆、羟丙纤维素、明胶、聚乙二醇等;湿润剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类等;吸收促进剂聚山梨脂、卵磷脂等,表面活性剂伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等等,另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明所述的饿蚂蝗提取物及其活性组分(A)-(C)和活性化合物(1)-(3)可以以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道和非肠道,包括口服、肌肉、皮下和鼻腔。
本发明所述的化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。
本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备,例如使活性成分与一种或多种载体或赋形剂混合,然后将其制成所需的剂型。
给药剂型可以是固体制剂、胶囊剂或液体制剂,包括片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏、搽剂或栓剂。
用本发明制备的饿蚂蝗提取物及其活性组分(A)-(C)和活性化合物(1)-(3),具有显著的拟神经生长因子的活性,可以制备预防老年痴呆症等神经退行性疾病的药物和保健食品。本发明中的中药材饿蚂蝗廉价易得,且至今无其具有拟神经生长因子活性的相关报道。因此,本发明对该中药新的药理活性研究及开发具有重要意义。
本发明采用PC 12细胞作为有效的活性鉴定***,发现饿蚂蝗乙醇提取物及其活性组分和活性化合物,能诱导PC 12细胞神经突起伸长,具有显著的拟神经生长因子活性。此外,饿蚂蝗来源广泛,取材便利等优势。所以将饿蚂蝗开发为预防和治疗老年性痴呆症等神经退行性疾病的新药和保健食品具有重要意义。
附图说明
图1是加入饿蚂蝗提取物及其活性组分(A)-(C),经48小时后PC 12细胞的神经突起分化率。
图2是加入五环三萜类化合物,经48小时后PC 12细胞神经突起分化。
图3是加入饿蚂蝗提取物及其活性组分和活性化合物,经48小时后PC 12细胞显微镜图片。
具体实施方式
本发明结合附图和具体实施例作进一步的说明。
实施例1 饿蚂蝗提取物及其活性组分和活性化合物的制备
1.粉碎和浸提:
1000g中药饿蚂蝗粉碎后,用3L乙醇室温下浸提(偶尔震荡)。抽滤浓缩干燥后,得到乙醇提取物粗样50g,将其用水和乙酸乙酯交替萃取分离多次,得到酯层活性组分(A)10g。
2.分离和纯化:
将活性组分(A)先经一次硅胶开口柱分离(200-300目,以下溶剂***均按体积比,第一次分离为氯仿:乙酸乙酯=100:0,90:10,80:20,70:30,50:50,0:10),合并氯仿:乙酸乙酯为90:10至50:50的洗脱流分,得到活性组分(B)1g;然后,将活性组分进一步用ODS开口柱分离(溶剂***按体积比为甲醇:水=6:4,7:3,8:2,9:1,10:0),合并甲醇:水为7:3至9:1的洗脱流分,得到活性组分(C)150mg;活性组分(C)用HPLC纯化(色谱条件为:色谱柱流速3ml/min,检测波长210nm,流动相为80%-85%甲醇水溶液梯度洗脱60分钟),得到五环三萜类化合物(1)50mg,五环三萜类化合物(2)25mg和五环三萜类化合物(3)2.5mg。
实施例2
对实施例1所得化合物理化特征及化学结构的定性鉴定:
化合物(1),(2)和(3)的结构经MS、1H NMR、13C NMR测试,并与文献数据对比后确定。
化合物1:白色固体;(c1.0,MeOH);C39H56O6(HR ESI-TOF-MS m/z(M+Na)+Calcd.for C39H56O6Na:643.3969,Found:643.3981);1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.51(1H,d,J=15.8Hz),7.03(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.2Hz),6.23(1H,d,J=15.8Hz),5.20(1H,brt),4.97(1H,dd,J=9.1,7.6Hz),3.52(2H,d,J=10.0Hz),3.35(d,10Hz,1H),3.16(1H,d,J=12.7Hz),3.11(1H,d,J=11.8Hz),1.23(3H,s),1.07(3H,s),1.02(3H,s),0.89(6H,s),0.83(3H,s)。
13C NMR(125MHz,CD3OD)δ169.2,149.5,146.7,146.6,145.8,127.7,123.4,122.9,116.5,115.6,115.1,75.8,69.8,64.7,49.1,47.9,47.8,43.8,43,43,41,39.2,38.1,37.7,35.3,33.7,33.1,32.3,31.8,26.6,26.6,24.6,24.1,24,22.9,18.8,17.3,16.5,13.9。
化合物2:白色固体;(c1.0,MeOH);高分辨质谱显示出其分子式为C39H56O6(HR ESI-TOF-MS m/z(M+Na)+Calcd.for C39H56O6Na:643.3969,Found:643.3972);1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.57(1H,d,J=15.9Hz),7.04(1H,brs),6.94(1H,dd,J=8.2),6.79(1H,d,J=8.2Hz),6.27(1H,d,J=15.9Hz),5.19(1H,brt),4.13(1H,d,11.3Hz),4.03(1H,d,11.3Hz),3.63(1H,d,11.1Hz,6.3Hz),3.50(1H,d,J=12Hz),3.09(1H,d,J=11.0Hz),1.13(3H,s),1.02(3H,s),1.00(3H,s),0.88(6H,s),0.79(3H,s)。
13C NMR(125MHz,CD3OD)δ169.13,149.74,146.99,146.92,145.82,127.69,123.48,123.07,116.58,115.15,115.15,72,69.7,66.5,49.39,49.05,47.7,43.86,43.31,42.85,41.12,39.8,38.1,37.94,35.28,33.78,33.52,32.32,31.89,27.47,26.6,26.54,24.6,24,22.8,19.2,17.3,16.4,12.82。
化合物3的理化性质:白色固体;+52°(c1.0,CHCl3);分子式为C30H52O3;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.18(brt,1H),3.67(m,1H),3.73(d,J=10.3Hz,1H),3.44(d,J=10.3Hz,1H),1.15(s,3H),3.55(d,10.9Hz,1H),3.20(d,11.0Hz,1H),0.97(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.87(s,3H),0.88(s,3H)。
实施例3
中药饿蚂蝗提取物及其活性组分和活性化合物的生物活性。
在神经退行性病变动物模型中,研究发现NGF能阻止或减少神经元的退变,一定程度可阻止AD进展,具有促进神经生长和神经保护作用。由于PC12细胞具有神经细胞的一般特征,在NGF的作用下PC12细胞会停止***,长出突起,转化成神经元样细胞。因此,采用PC 12细胞作为有效的活性鉴定***,筛选具有活性的有效成分,将成为治疗老年性痴呆的有效药物。
实验方法:
1.PC 12细胞(大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞株)的培养:接20×104个PC 12细胞于100mm的培养皿中,含10mL DMEM培养基(其中含10%马血清、5%胎牛血清),两天后更换一次培养基,再过三天继代。先用PBS(磷酸盐缓冲液)将细胞洗两次,再加入10mL PBS于培养皿中,在37℃,5%CO2的培养箱内培养10分钟,吹洗,转移到15mL的一次性离心管,离心后血球计数板上计数。24孔细胞培养板每孔先加入1mL含血清的DMEM培养基,细胞计数后,每孔接2×104个细胞,CO2培养箱培养24小时后加样。
2.活性测试:以DMSO(二甲基亚砜)为阴性对照,NGF 40ng为阳性对照,将饿蚂蝗提取物,活性组分(A)-(C)以及化合物(1)-(3)配置成不同浓度的DMSO溶液。用1mL含1%DMSO和样品的DMEM溶液(不含血清)将24孔细胞板的每孔原培养基取代后,放入37℃,5%CO2的培养箱中培养。倒置显微镜下每隔24小时、连续6天观察细胞形态变化,记录细胞的神经突起分化率(神经突起长于胞体直径一倍的细胞数目与视野下总细胞数目的比值),每个视野下约100个细胞,随机选取3处,并统计作图分析。
3.实验结果:
在一定浓度下,加入饿蚂蝗提取物,酯层活性组分(A),活性组分(B),活性组分(C)以及化合物(1)-(3)后48小时,饿蚂蝗提取物,酯层活性组分(A),活性组分(B),活性组分(C)以及化合物(1)-(3)均具有促进PC 12细胞突起伸长的作用,显示出显著的拟神经生长因子活性。参见图1-3,以1%的DMSO作为阴性对照,样品活性组分(B)和(C)及化合物(1)和化合物(2)的生物活性尤为突出。图1中:1%DMSO为阴性对照;NGF:40ng/mL,阳性对照;浓度单位:μg/mL;***P<0.001。
图2中C:1%DMSO为阴性对照;NGF:40ng/mL,阳性对照;浓度单位:μΜ;*P<0.05,***P<0.001。图3是加入饿蚂蝗提取物及其活性组分和活性化合物,经48小时后PC 12细胞显微镜图片。从图3可以观察到饿蚂蝗提取物、酯层活性组分(A)、活性组分(B)、活性组分(C)以及化合物(1)-(3)均能显著诱导PC 12细胞发生神经突起伸长的作用。图3中:a,阴性对照为1%DMSO;b,NGF 40ng/mL为阳性对照;c,饿蚂蝗提取物(100μg/mL);d,酯层活性组分(A)(10μg/mL);e,活性组分(B)(10μg/mL);f,活性组分(C)(1μg/mL);g,化合物(1)(1μM);f,化合物(2)(1μM)。
Claims (5)
1.一种饿蚂蝗提取物、活性组分和活性化合物的制备方法,通过以下步骤实现:
(1)粉碎和浸提:1000 g中药饿蚂蝗粉碎后,用3 L乙醇室温下浸提,抽滤浓缩干燥后,得到乙醇提取物粗样50 g,将其用水和乙酸乙酯交替萃取分离多次,得到酯层活性组分(A)10 g;
(2)分离和纯化:将活性组分(A)先经一次硅胶开口柱分离,按体积比溶剂***为氯仿:乙酸乙酯 = 100:0,90:10,80: 20,70:30,50:50,0:10,合并氯仿:乙酸乙酯从90:10至 50:50的洗脱流分,得到活性组分(B),然后,将活性组分(B)进一步用ODS开口柱分离,按体积比溶剂***为甲醇:水 = 6:4,7:3,8:2,9:1,10:0,合并甲醇:水从7:3至 9:1的洗脱流分,得到活性组分(C),活性组分(C)用HPLC纯化,色谱条件为:色谱柱ODS-HG-5,φ 10/250 mm,流速3 ml/min,检测波长210 nm,流动相为80%-85%甲醇水溶液梯度洗脱60 分钟,得到五环三萜类化合物 (1)、化合物(2)和化合物(3);
2.根据权利要求1所述制备方法获得的饿蚂蝗提取物、活性组分和活性化合物在制备预防神经退行性疾病药物中的应用,其特征在于,所述活性组分和活性化合物同权利要求1,所述神经退行性疾病为老年痴呆症。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述药物由饿蚂蝗提取物、活性组分和活性化合物与药学可接受的载体或赋形剂制成,所述药物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
4.根据权利要求1所述制备方法获得的饿蚂蝗提取物、活性组分和活性化合物在制备预防神经退行性疾病的保健食品中的应用,所述活性组分和活性化合物同权利要求1,所述神经退行性疾病为老年痴呆症。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述保健食品由饿蚂蝗提取物、活性组分和活性化合物与食品可接受的载体制成,所述保健食品的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106501409A (zh) * | 2016-10-26 | 2017-03-15 | 王喜军 | 一种基于老年痴呆症的尿液代谢标志物鉴定方法 |
CN106501409B (zh) * | 2016-10-26 | 2019-09-24 | 王喜军 | 一种基于老年痴呆症的尿液代谢标志物鉴定方法 |
CN108840899A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-11-20 | 浙江大学 | 一种五环三萜类化合物及其衍生物和应用 |
CN108840899B (zh) * | 2018-07-25 | 2020-11-10 | 浙江大学 | 一种五环三萜类化合物及其衍生物和应用 |
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CN103288914B (zh) | 2015-06-17 |
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