CN103288756A - 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法 - Google Patents

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本发明公开了式I所示一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法。本发明的甲醇溶剂合物纯度高、稳定性好、易于操作和保存；且制备方法简单可靠，适宜工业上实施。

Description

一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法。
背景技术
喹唑啉骨架是一类重要的杂环结构，具有广泛的生物活性，特别是应用于许多小分子抗肿瘤药物中。化合物I是合成一类新颖的小分子激酶抑制剂的重要中间体。在以往的文献报道中，该化合物的精制、纯化、保存以及用于后续反应得到高纯度的化合物II都存在诸多困难。众所周知，在化学合成工艺中，尤其在工业制造方法中，较好的是用某一种方法生产的化合物都是具有高纯度或者能够分离并精制成为一种容易操作的结晶形式。
Figure 2012100495537100002DEST_PATH_IMAGE001
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有式I化合物——一种喹唑啉中间体的精制、纯化、保存困难的缺陷，提供一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物，其为结晶性化合物，易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
一种喹唑啉中间体I的化学结构式如下：
。
本发明中，所述的甲醇溶剂合物的甲醇含量为1mol/mol式I化合物。
本发明的甲醇溶剂合物的制备方法为：溶解温度下将化合物I溶解于可溶性溶剂中，
向其中加入甲醇，搅拌下降温至析出温度，析出甲醇溶剂合物。
其中，可溶性溶剂指能溶解化合物I的有机溶剂，较佳的为乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮、氯仿中的一种或多种；更佳的为二氯甲烷或DMF；
所述甲醇的用量随其对化合物的溶解性不同而有所变化，以使甲醇溶剂合物析出为准，通常的用量为可溶性溶剂体积的0.1~10倍，较佳的为0.1~5倍，更佳的为0.1~2倍；
所述的溶解温度为5~50℃，较佳的为20~40℃，更佳的为30~40℃；
所述的析出温度为5~30℃，较佳的为5~20℃，更佳的为10~20℃；
所述的搅拌时间为12小时~72小时，较佳的为24小时~72小时，更佳的为24小时~48小时。
较佳的，还可以将析出的甲醇溶剂合物再进行重结晶，操作同前述。
本发明所有试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于首次提供了一种喹唑啉中间体I的甲醇溶剂合物，其为结晶性化合物，易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
附图说明
图1为实施例7的甲醇溶剂合物的单晶X-ray衍射图，采用BRUKER SMART APEX-CCD已测定。测定条件为：MoKa，λ = 0.71073 Å，室温。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明不受其限制。
实施例 1
一种喹唑啉中间体I的制备方法分两步合成，其反应通式如下：
Figure 2012100495537100002DEST_PATH_IMAGE003
。
第一步：（ 4- （ 6- 苄氧基 -7- 甲氧基喹唑啉 -4- 基）氧基） -3- 氟苯胺（Ⅲ）的制备
向反应瓶中加入6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉（10.0 g, 1 eq）、4-氨基-2-氟苯酚（4.65 g, 1.1 eq）、叔丁醇钾（4.5 g, 1.2 eq）、DMF（500 mL），加热至55 oC反应3小时，停止反应，减压去除溶剂后，干法过柱，得到（4-（6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基）氧基）-3-氟苯胺7 g。
第二步： 4- （ 4- 氨基 -2- 氟苯氧基） -7- 甲氧基喹唑啉 -6- 醇（ I ）的制备
向反应瓶中加入（4-（6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基）氧基）-3-氟苯胺（3.0 g, 1 eq）、甲醇（150 mL）、Pd-C（0.6 g），在氢气作用下于0 oC反应6小时，停止反应，过滤除去不溶物，浓缩后过柱得到4-（4-氨基-2-氟苯氧基）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇1.6 g。MS: [M+H]+ = 302.1. 1H-NMR (400 M, DMSO-d 6) δ10.33 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)，70.04(t, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.39 (br, 2H), 4.00 (s, 3H) ppm。
实施例 2~8
用不同可溶性溶剂和甲醇制备甲醇溶剂合物的条件列于表1中，具体操作如下：将化合物I的粗品0.1克在一定温度下溶解于可溶性溶剂中，并在该溶液溶解后，向其中连续添加一定量甲醇，搅拌下逐步降温至一定温度，析出甲醇溶剂合物。实施例8为实施例7制得的甲醇溶剂合物再进行重结晶。
表 1
Figure DEST_PATH_IMAGE004
说明：表中纯度采用高效液相色谱法测定，色谱条件如下：phenomenex C18ODS-H，流动相：乙腈：水=50:50，检测波长：254nM，柱温40℃。

Claims (10)

1.一种式（I）所示的喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物：
。
2.如权利要求1所述的甲醇溶剂合物，其特征在于：所述甲醇合物中甲醇的含量为1mol/mol式I化合物。
3.如权利要求1~2中任一项所述的甲醇溶剂合物的制备方法，其特征在于：溶解温度下将化合物I溶解于可溶性溶剂中，向其中加入甲醇，搅拌下降温至析出温度，析出甲醇溶剂合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的可溶性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿中的一种或多种；所述的甲醇用量为可溶性溶剂体积的0.1~10倍；所述的溶解温度为5~50℃；所述的析出温度为5~30℃；所述的搅拌时间为12小时~72小时。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的可溶性溶剂选自二氯甲烷或DMF。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇用量为可溶性溶剂体积的0.1~5倍，最佳为0.1~2倍。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的溶解温度为20~40℃，更佳的为30~40℃。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的析出温度为5~20℃，更佳的为10~20℃。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌时间为24小时~72小时，更佳的为24小时~48小时。
10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：将析出的甲醇溶剂合物再进行重结晶。
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