CN103288699A

CN103288699A - 脯氨酸类似物的制备方法

Info

Publication number: CN103288699A
Application number: CN2012100434213A
Authority: CN
Inventors: 孙宏斌; 徐黎
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明涉及脯氨酸类似物，特别是具有光学活性的脯氨酸类似物的新的制备方法，此种化合物可以在不对称催化领域作为手性催化剂使用或者用于制备生物化工、医药、日化、材料中间体。该制备方法适用性广，操作性强，步骤短，收率高。本发明还涉及该制备方法中有用的新化合物。

Description

脯氨酸类似物的制备方法

技术领域

本发明涉及化学领域，具体涉及脯氨酸类似物，特别是具有光学活性的脯氨酸类似物的新的制备方法以及此制备方法中有用的中间体化合物。

背景技术

脯氨酸类似物是有机化学重要的组成部分，是一类非常重要的化合物，在生物化工，医药，日化，材料，不对称催化等诸多领域具有广泛的应用。脯氨酸衍生物作为手性催化剂的研究已经成为有机催化的研究热点，或者作为合成砌块应用于医药化工领域。5-氮杂螺[2.4]庚烷-(6S)-羧酸是一重要的药物中间体，可以用于HCV蛋白酶抑制剂以及11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂的合成，4，4-二甲基-L-脯氨酸是HCV蛋白酶抑制剂以及凝血酶抑制剂的关键中间体，(4R)-乙基-L-脯氨酸以及(4R)-正丙基-L-脯氨酸可作为林可霉素类抗生素的重要中间体使用。

传统的合成四位取代的脯氨酸类似物的方法主要有以下几种途径。以4-羟基脯氨酸为原料，与亲核试剂反应，或以5位羰基脯氨酸为原料，通过对羰基α位烷基化合成4位取代脯氨酸，但这些方法受原料限制，多样性差，适用范围有限；通过分子内胺基亲核取代构建吡咯环，但该法存在路线长，原子经济性差的缺陷。因此，迫切需要一种适用性广、经济、可工业化放大的制备脯氨酸类似物的方法。

发明内容

本发明目的在于提供脯氨酸类似物，特别是具有光学活性的脯氨酸类似物的新的制备方法，以及该制法中重要的中间体化合物。该方法路线短、适用性广、易操作。

本发明的制备方法包括如下步骤：

在上述各通式中

R¹和R²各自独立地代表氢原子、羟基、C_1-6直链或支链烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、C_1-6烷氧基烷基、或可结合形成下式的基团：

-(CH₂)_m-

(其中m是1-4的整数)；

R³代表胺基保护基，包括各种酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基)或芳烷氧基羰基(如苄氧基羰基)；

R⁴代表氢原子、C_1-6直链或支链烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基；

R⁷和R⁸各自独立的代表C_1-6烷基或可结合形成下式的基团：

-(CH₂)_y-

(其中y是1-4的整数)；

X代表卤素原子。

本发明涉及的制备方法，具体包括如下步骤：

(1).式(V)化合物羟基卤代制备式(VI)化合物。

此反应中，使用的卤化试剂可以是碘化钠、碘、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化磷、四溴化碳。优选碘化钠/三甲基氯硅烷、碘/三苯基膦/咪唑。

在此反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂。可以是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、***、四氢呋喃、乙腈、甲苯、己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、水或上述溶剂的混合溶剂，优选乙腈、丙酮、二氯甲烷作为溶剂。

本反应在任何情况下，可以在-20至100℃温度范围内进行，优选0℃至溶剂的沸点反应。

(2).式(VI)化合物和式(VIII)化合物在碱性条件下反应，制备式(VII)化合物。

此反应中，使用的碱可以是碳酸钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选碳酸钾。

在此反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂。可以是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或上述溶剂的混合溶剂，优选乙腈或N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。

本反应在任何情况下，可以在-20至100℃温度范围内进行，优选室温至溶剂的沸点反应。

(3).式(VII)化合物还原制备通式(IV)化合物。

该反应中，还原反应可以采用催化氢化或金属/酸还原。催化氢化的催化剂可以是阮内镍或钯碳，对于金属/酸还原，金属可用铁、锌、锡，酸可用盐酸、硫酸、醋酸等，优选锌粉/酸还原。

本反应中，可以无溶剂或使用对反应无副作用的与水互溶的任何溶剂，包括水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈等。优选无溶剂或以水为溶剂。反应温度可以在0至100℃的温度范围内进行，优选0℃至室温反应。

(4).式(IV)化合物制备式(IX)化合物。

此反应中，可以对胺基进行酰化、烷氧基羰基化、芳烷氧基羰基化等反应将其保护。作为酰化使用的酰化剂，可以使用酸酐和酰基卤，包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、苯甲酸酐、乙酰氯、乙酰溴、苯甲酰溴，烷氧基羰基化试剂包括二碳酸二叔丁酯、芴甲氧基羰基氯，芳烷氧基羰基化试剂包括苄氧基羰基氯。优选二碳酸二叔丁酯，保护剂与(IV)化合物摩尔比为1当量至过量，优选1-2当量，使用的碱优选三乙胺或吡啶。

本反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂，包括芳族烃、脂肪族烃、醚、四氢呋喃、酰胺、卤代烃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯，优选二氯甲烷和四氢呋喃。反应温度可以在-50至100℃的温度范围内进行，优选-20℃至室温反应。

(5).式(IX)化合物制备式(III)化合物。

通过将式(IX)化合物在碱性条件下将酯水解制备式(III)化合物。作为碱，可以使用三甲胺、三乙胺、对二甲胺基吡啶等有机碱，或氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，优选氢氧化钠。

作为反应溶剂，可以使用对反应无副作用的任何溶剂，包括醇、水、甲苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈等，优选醇或水。反应温度可以在0℃至溶剂沸点的温度范围内进行，优选室温至溶剂沸点反应。

(6).式(III)化合物制备式(I)或式(II)化合物的光学纯非对映异构体盐。

将式(III)化合物与光学纯拆分剂手性胺成盐，再通过重结晶提高光学纯度，制备光学纯的手性胺盐。

手性胺可选自光学纯N-取代-α-烷基取代苄胺，

(其中R⁵和R⁶各自独立的代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基，Ar为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基，n是1-6中的整数)，优选的手性胺为光学纯S型或R型N-苄基-α-甲基苄胺，消旋体酸和光学纯手性胺摩尔数比例为1∶0.5-1.5，优选摩尔比为1∶0.5-1.0。

所用溶剂可选自正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、乙醇、甲醇等的一种或多种混合溶剂，优选乙酸异丙酯。反应温度为0℃～150℃，优选50℃～100℃。

为提高手性胺盐的光学纯度，可以将过滤分离得到的非对映异构体盐重结晶。重结晶溶剂可选自正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、乙醇、甲醇等的一种或多种混合溶剂，优选乙酸异丙酯。

(7).式(I)或式(II)化合物的光学纯非对映异构体盐制备式(I)或式(II)化合物。

将光学纯的式(I)或式(II)化合物手性胺盐依次用碱、酸处理得到游离的光学纯的式(I)或式(II)化合物。碱化时所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺，酸化时所用酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸苯甲酸、对甲苯磺酸，碱优选为氢氧化钠，酸优选为盐酸。

(8).式(I)或式(II)化合物制备式(X)或式(XI)化合物。

此反应中，可以对氨基保护基脱除制备通式(X)或式(XI)化合物。除去保护基的条件必须适合保护基团的性质。当保护基为叔丁氧羰基时，可以通过用有机或无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸或甲酸处理，根据所用酸的种类和浓度以及溶剂性质，脱保护温度适当的选自-30℃～100℃。相似地，通过用酸处理，可以对对甲氧基苄基羰基、乙酰基、甲氧乙酰基、甲酰基或相似基团去除保护，这些酸适当地选自盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸和三氯乙酸。可以通过催化还原进行苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基去保护。可以通过用酸例如盐酸或碱例如氢氧化钠处理去除酰基，例如乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、甲酰基和苯甲酰基。

本反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷。反应温度可以在-50℃至100℃的温度范围内进行，优选0℃至溶剂沸点反应。

具体实施方式

以下是本发明的实施例，这些实施例用来说明本发明但不限制本发明。

实施例1

1，1-二乙氧基甲基环丙烷甲醇

将1，1-二乙氧基甲基环丙烷甲醛(50g，0.29mol)溶解在乙醇(300mL)中，冰浴冷却和搅拌下加入硼氢化钠(13.2g，0.35mol)，所得混合液室温搅拌过夜。减压浓缩后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后减压蒸馏，得标题化合物为透明液体(42.7g，84.4％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ0.48～1.19(4H，m)，1.21～1.26(6H，t，J＝7Hz)，3.54(2H，s)，3.67～3.74(6H，q，J＝7Hz)，4.28(1H，s).

实施例2

1-碘甲基环丙烷甲醛

将1，1-二乙氧基甲基环丙烷甲醇(12.58g，72.2mmol)和碘化钠(32.46g，217mmol)溶于乙腈(200mL)中，0℃缓慢滴加三甲基氯硅烷(9.82mL，217mmol)，所得混合液室温搅拌5小时。蒸除乙腈，加入水，***萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，为黄色液体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ2.81～2.85(2H，t，J＝7Hz)，3.27～3.32(2H，t，J＝7Hz)，6.15(1H，s)，6.36(1H，s)，9.55(1H，s).¹³C NMR(CDCl₃，300MHz)δ2.68，32.21，135.79，147.82，193.54.

实施例3

1-碘甲基环丙烷甲醛

将咪唑(0.29g，4.30mmol)，Ph₃P(1.00g，4.30mmol)和碘(0.87g，3.44mmol)溶于CH₂Cl₂(12mL)，0℃搅拌下加入1，1-二乙氧基甲基环丙烷甲醇(0.30g，1.72mmol)，所得混合液0℃搅拌1小时。Na₂SO₃溶液洗涤，CH₂Cl₂萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，为黄色液体。

实施例4

1-(2-硝基-丙酸乙酯)环丙烷甲醛

将碳酸钾(14,97g，108mmol)，硝基乙酸乙酯(9.6g，72.2mmol)的乙腈溶液(140mL)于室温下搅拌半小时，滴加1-碘甲基环丙烷甲醛的乙腈溶液(10mL)。室温搅拌过夜，蒸除乙腈，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得无色油。(10.6g，68％两步).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.01～1.22(4H，m)，1.28～1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.14～2.22(1H，m)，2.71～2.78(1H，m)，4.24～4.31(2H，q，J＝7Hz)，5.64～5.69(1H，m)，8.49(1H，s)；¹³C NMR(CDCl₃，500MHz)δ11.50，11.91，13.83，28.55，31.21，63.08，85.49，164.20，199.83；ESI-MS m/z：214.0[M-H]^-.

实施例5

6-乙酸甲酯-5-氮杂螺[2.4]庚烷

将1-(2-硝基-丙酸乙酯)环丙烷甲醛(10.6g，49.3mmol)溶于乙酸(80mL)和水(80mL)，冰浴搅拌下加入锌粉(32g，0.493mol)。所得混合物室温搅拌4.5小时，滤除锌粉，氢氧化钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油。 ¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ0.47～0.58(4H，m)，1.26～1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.18～2.13(2H，m)，2.81～3.00(2H，dd，J₁＝48Hz，J₂＝10Hz)，3.90～3.95(1H，t，J＝7Hz)，4.17～4.24(2H，q，J＝7Hz)； ¹³C NMR(CDCl₃，300MHz)δ10.81，11.44，14.19，22.11，39.47，54.79，60.45，60.97，174.82；ESI-MS m/z：170.2[M+H]⁺.

实施例6

6-乙酸甲酯-5-氮杂螺[2.4]庚烷

将1-(2-硝基-丙酸乙酯)环丙烷甲醛(30mg，0.41mmol)溶于乙醇(3mL)，加入10％Pd/C(12mg)，氢气气氛下50℃搅拌10小时。滤除钯碳、洗涤、滤液浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯/NEt₃，100∶20∶1)，得无色油。

实施例7

6-乙酸甲酯-5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷

6-乙酸甲酯-5-氮杂螺[2.4]庚烷(49.3mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)中加入三乙胺(9.98g，98.6mmol)，冰浴下加入二碳酸二叔丁酯(10.76g，49.3mmol)，室温搅拌3小时。减压蒸除溶剂后得无色油。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.51～0.63(4H，m)，1.25～1.30(3H，m)，1.43(9H，s)，1.78～1.85(1H，m)，2.24～2.28(1H，m)，3.28～3.42(2H，m)，4.15～4.24(2H，m)，4.35～4.47(1H，m)； ¹³C NMR(CDCl₃，500MHz)¹³C NMR(CDCl₃，500MHz)8.62，9.16，12.00，12.67，14.11，14.21，20.02，20.62，28.29，28.39，38.26，39.11，53.65，54.09，59.34，59.73，60.79，60.82，79.69，79.80，153.75，154.26，172.52，172.90；ESI-MS m/z：292.1[M+Na]+，270.1[M+H]+.

实施例8

5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸

将6-乙酸甲酯-5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷(49.3mmol)溶于乙醇(123mL)和1NNaOH(123mL，123mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除乙醇，稀盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后乙酸异丙酯重结晶得白色固体(14.3g，66％ 3 steps)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.58～0.65(4H，m)，1.49(9H，s)，1.93～2.06(1H，m)，2.11(1H，s)，2.26～2.30(1H，m)，3.18～3.45(2H，m)，4.41～4.51(1H，m)；¹³C NMR(CDCl₃，500MHz)δ7.83，9.31，11.71，13.05，20.12，20.63，20.71，28.28，28.35，36.76，38.93，53.62，54.38，59.43，59.55，80.41，81.23，153.83，156.01，175.39，176.93，178.51；ESI-MS m/z：240.1[M-H]^-.

实施例9

5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6R)-羧酸-S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺盐

将5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(13.0g，53.9mmol)溶于乙酸异丙酯(200ml)，回流5min后缓慢滴加S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺(5.69g，26.9mmol)，回流10min后停止加热，室温静置过夜，过滤，滤饼再以乙酸异丙酯重结晶4次，得白色固体。

实施例10

5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6R)-羧酸

将5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6R)-羧酸-S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺盐溶于二氯甲烷(50mL)，加入1N NaOH调节pH至9，取水层，以1N HCl调节pH为3-4，二氯甲烷萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体(3.4g，52.3％)。[α]₂₀ ^D+24.02°(c 1.0，CH₃OH).

实施例11

5-氮杂螺[2.4]庚烷-(6R)-羧酸

将5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6R)-羧酸(2.41g，10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴搅拌下滴加三氟醋酸(20mL)，室温搅拌半小时，减压浓缩后以阳离子交换树脂纯化(洗脱剂为1.6N氨水)，得白色固体(1.14g，81％)。[α]₂₀ ^D+51.41°(c 1.0，H₂O)；¹H NMR(D₂O，500MHz)δ0.72～0.75(4H，m)，2.04～2.06(2H，m)，2.31～2.36(2H，m)，3.30(2H，m)，4.29～4.31(1H，m)；¹³CNMR(D₂O，500MHz)10.90，12.59，22.84，39.40，54.95，63.82，177.37；ESI-MS m/z：142.1[M+H]+.

实施例12

5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6S)-羧酸-R-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺盐

将5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6S)-羧酸(13.0g，53.9mmol)溶于乙酸异丙酯(200ml)，回流5min后缓慢滴加R-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(5.69g，26.9mmol)，回流10min后停止加热，室温静置过夜，过滤，滤饼再以乙酸异丙酯重结晶4次，得白色固体。

实施例13

5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6S)-羧酸

将5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6R)-羧酸-R-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺盐溶于二氯甲烷(20mL)，加入1N NaOH调节pH至9，取水层，以1N HCl调节pH为3-4，二氯甲烷萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体(4.8g，73.8％)。[α]₂₀ ^D-23.62°(c 1.0，CH₃OH).

实施例14

5-氮杂螺[2.4]庚烷-(6S)-羧酸

将5-叔丁氧羰基氨基氮杂螺[2.4]庚烷-(6R)-羧酸(4.0g，16.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴搅拌下滴加三氟醋酸(20mL)，室温搅拌半小时，减压浓缩后以阳离子交换树脂纯化(洗脱剂为1.6N氨水)，得白色固体(1.85g，79.0％)。[α]₂₀ ^D-49.83°(c 1.0，H₂O)；¹H NMR(D₂O，500MHz)δ0.69～0.74(4H，m)，2.02～2.06(2H，m)，2.31～2.35(2H，m)，3.26～3.31(2H，m)，4.28～4.31(1H，m)； ¹³C NMR(D₂O，500MHz)10.89，12.62，22.81，39.39，54.87，63.74，177.37；ESI-MS m/z：142.1[M+H]+.。

Claims

1.一种制备化合物式(I)和式(II)所示的光学活性脯氨酸类似物的方法：

如下列反应式所示：

具体包括如下步骤：

(1)将式(III)所示的脯氨酸类似物消旋体与光学纯手性胺成盐生成非对映异构体盐；

(2)非对映异构体盐溶于溶剂中经重结晶提高光学纯度；

(3)将光学纯非对映异构体盐溶于水中，依次加入碱和酸则得到化合物式(I)或式(II)所示的光学活性脯氨酸类似物；

其中，

-(CH₂)_m-

(其中m是1-4的整数)；

R³代表胺基保护基，包括各种酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基)或芳烷氧基羰基(如苄氧基羰基)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，手性胺可选自光学纯N-取代-α-烷基取代苄胺，

(其中R⁵和R⁶各自独立的代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基，Ar为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基，n是1-6中的整数)，优选的手性胺为光学纯S型或R型N-苄基-α-甲基苄胺，消旋体酸和光学纯手性胺摩尔数比例为1∶0.5-1.5，优选摩尔比为1∶0.5-1.0，所用溶剂可选自正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、乙醇、甲醇等的一种或多种混合溶剂，优选溶剂为乙酸异丙酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，为提高手性胺盐的光学纯度，可将分离得到的非对映异构体盐重结晶，重结晶溶剂可选自正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、乙醇、甲醇等的一种或多种混合溶剂，优选乙酸异丙酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，将光学纯的手性胺盐依次用碱、酸处理得到游离的光学纯的酸，碱化时所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺，酸化时所用酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸苯甲酸、对甲苯磺酸，碱优选为氢氧化钠，酸优选为盐酸。

5.一种制备式(IV)所示的脯氨酸类似物消旋体的方法：

如下列反应式所示：

具体包括如下步骤：

(1)将式(V)所示化合物的羟基卤代制备式(VI)的化合物；

(2)将式(VI)的化合物与式(VIII)化合物反应制备式(VII)的化合物；

(3)将式(VII)的化合物还原制备式(IV)所示化合物；

其中，

-(CH₂)_m-

(其中m是1-4的整数)；

R⁷和R⁸各自独立的代表C_1-6烷基或可结合形成下式的基团：

-(CH₂)_y-

(其中y是1-4的整数)；

X代表卤素原子。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，卤化试剂可以是碘化钠、碘、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化磷、四溴化碳，优选碘化钠或碘。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，上述式(VI)化合物与式(VIII)化合物反应在碱性条件下反应，所用碱可以是碳酸钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选碳酸钾。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，还原反应采用催化氢化或金属/酸还原，催化氢化的催化剂可以是阮内镍或钯碳，对于金属/酸还原，金属可用铁、锌、锡，酸可用盐酸、硫酸、醋酸等，优选锌/盐酸或锌/醋酸条件。

9.式(VII)的化合物：

其中

-(CH₂)_m-

(其中m是1-4的整数)；

R⁴代表氢原子、C_1-6直链或支链烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R¹和R²结合形成CH₂CH₂，R⁴为CH₂CH₃。