CN103284993A - 汉黄芩素在制备治疗慢性肾病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明具体涉及汉黄芩素(Wogonin)及其衍生物、汉黄芩素的前药和汉黄芩素及其衍生物生理上可接受的盐在治疗慢性肾病方面的医学用途,特别是在肾纤维化及由肾纤维化引起的疾病中的医学用途。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及汉黄芩素的医学用途,具体地说,本发明涉及汉黄芩素及其衍生物、前药和生理上可接受的盐在治疗慢性肾病方面的医学用途,特别是在肾纤维化及由肾纤维化引起的疾病中的医学用途。
背景技术
慢性肾脏疾病是一种最常见的慢性难治疾病。慢性肾衰竭(CRF)的自然人群年发病率为98-198/100万人口,发达国家如美国和日本的发病率高达800-1000万/100万人口,近十年来呈指数上升的趋势,我国仍以慢性肾小球肾炎为主,但继发性因素引起的CRF逐年增多。肾功能不全、肾功能异常等多种肾病发展到后期都可能导致肾衰竭。
肾纤维化(包括肾小球纤维化、肾间质纤维化、肾血管纤维化)是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同通路,是各种慢性肾脏疾病主要的病理学表现之一,是各种肾小球、血管和小管间质本身疾病的最后结局。有研究表明无论何种病因的肾脏病,肾纤维化的发展均是进行性的,其中肾小球纤维化和肾间质纤维化在肾纤维化中起重要作用。最终发展成CRF是肾纤维化的最终结局。因此,本发明中,用肾纤维化的动物模型来评价汉黄芩素对慢性肾病的疗效。
黄芩是我国著名的传统中药,具有清热燥湿,泻火解毒,止血安胎等功效。黄芩中包括:黄芩苷、汉黄芩苷等苷类成分,及黄芩素、汉黄芩素、千层纸素-A等苷元类成分。我们的前期试验发现,黄芩总苷元提取物对于单侧输尿管结扎和5/6肾切除所致大鼠肾纤维化具有一定改善作用。故进一步对其中的化合物进行了活性追踪,发现汉黄芩素对肾纤维化有其较好治疗作用。
汉黄芩素(结构式1)还存在于其它唇形科植物,如半枝莲及夹竹桃科植物鳝藤等植物中,分离得到的一种重要的黄酮类化合物,它主要存在于植物的根和茎中。汉黄芩素具有广泛的生物活性,如抗氧化、抗炎、神经保护、抗肿瘤和抗病毒等。目前汉黄芩素的抗肿瘤活性是国内外研究的热点,但对于治疗慢性肾病的研究还没有报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提出汉黄芩素及其衍生物、汉黄芩素的前药和汉黄芩素及其衍生物生理上可接受的盐在治疗慢性肾病中的医学用途,特别是治疗肾纤维化及由肾纤维化引起的疾病(如肾功能不全)的医学用途。
本发明所述的汉黄芩素的结构如结构式1所示,其分子式为C16H12O5,化学命名为5,7-二羟基-8-甲氧基-2-苯基-4H-1-苯并呋喃-4-酮。
本发明所述的汉黄芩素的衍生物为上述结构式1中:
3位,6位,3’位和4’位分别被羟基取代,或其中有两者或三者同时被羟基取代;
3位被羟基取代后,该羟基中的氢被单糖基或双糖基取代;
5位和7位羟基中的氢分别或同时被单糖基或双糖基取代;
6位的氢被羟基取代后,羟基上的氢再被含有两到四个碳原子的烷基或烯基取代;
8位中的甲氧基被氢被取代。
本发明所述的汉黄芩素的衍生物具体包括如下化合物:
(1)汉黄芩素苷(包括汉黄芩素3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷(M1)、5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷);
(2)3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O8);
(3)5,6,7-三羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O6);
(4)3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基-6-异丁烯基黄酮(C20H19O5);
此外,本发明所述的汉黄芩素的前药是指在体内经代谢后可以释放汉黄芩素及其衍生物的化合物。
还有,本发明还涉及汉黄芩素及其衍生物的生理上可接受的盐在治疗慢性肾病中的医学用途。
本发明后部分介绍的实施例根据汉黄芩素及其衍生物、前药和生理上可介绍的盐在肾纤维化动物模型的药效学试验,结果表明汉黄芩素可以提高模型大鼠的体重,显著抑制慢性肾病动物的血肌酐和尿素氮含量的升高,提高肌酐清除率,改善肾功能;显著降低肾组织羟脯氨酸含量,能改善肾脏炎性细胞浸润及间质损伤,降低肾纤维化程度。汉黄芩素及其衍生物、前药和生理上可接受的盐在治疗慢性肾病中的医学用途,特别是治疗肾纤维化及由肾纤维化引起的疾病(如肾功能不全)的医学用途具有广阔的应用前景。
汉黄芩素及其衍生物用于治疗慢性肾病、肾纤维化及由肾纤维化引起的疾病(如肾功能不全)时可将其制成片剂、胶囊剂、软胶囊、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、丸剂、散剂、注射剂、冻干注射剂、脂质体注射剂、靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂,通过口服、注射等方式给药。
附图说明
图1.汉黄芩素对UUO模型大鼠干预后,肾组织病理切片HE染色(20×10)结果图(注:A假手术组,B模型组,C氯沙坦组,F汉黄芩素组)。
图2.汉黄芩素对UUO模型大鼠干预后,肾组织病理切片天狼猩红染色(20×10)结果图(注:A假手术组,B模型组,C氯沙坦组,F汉黄芩素组)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例,进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1(汉黄芩素对单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠的药效试验)
1.试验目的:考察汉黄芩素对单侧尿管结扎(UUO)模型大鼠肾纤维化是否有改善作用。
2.试验方法:
2.1.动物分组
随机分为5组:假手术组10只,模型组组10只,氯沙坦组10只,汉黄芩素低剂量组10只,汉黄芩素高剂量组10只。
2.2.模型制作
除假手术组外,其他4组行单侧输尿管结扎,方法如下:用水合氯醛(400mg/kg)腹腔麻醉实验大鼠后,取大鼠左侧腹肾区切口,用眼科镊分离左侧输尿管,用四号手术线,在肾盏处和肾下极处分别结扎输尿管,但并不离断输尿管,手术时注意不碰伤肾包膜并保护好周围组织,手术后把肾置于原位,逐层缝合腹膜、肌肉、皮肤。术中严格遵守无菌操作。假手术组除不进行输尿管结扎外,其余步骤与模型组相同。
2.3.给药及取材
手术当天给药,氯沙坦组灌胃剂量为20mg/kg/d,汉黄芩素低剂量组灌胃剂量为10mg/kg/d,汉黄芩素高剂量组灌胃剂量为20mg/kg/d,假手术组和模型组给予同等体积生理盐水。
给药第十天处死大鼠,处死前一天收集24h尿液并记录尿量。大鼠用水合氯醛以400mg/kg剂量腹腔注射麻醉后,仰卧位固定,打开腹腔,观察肾的色、质、形态、体积、粘连等情况。经腹主动脉采血,摘取左右肾脏,称重,留取部分肾组织用10%***固定,用于制作普通病理标本便于光镜观察,部分存放于-70℃冰箱保存,用于羟脯氨酸含量测定。所采血液4℃静置2小时后,3000rpm×10min离心,分离血清,用于各种血清指标检测。
2.4.大鼠体重、肾体比、左右肾重比观察
处死前记录各组大鼠体重,取出左右侧肾脏,去除肾脏包膜后记录左右侧肾重,左侧肾脏放出积水后记录重量,计算肾体比及左右肾脏比。
术后各组均无大鼠死亡。假手术组术后大鼠进食、大小便基本正常,活动灵活,反应迅速,皮毛整齐,与术前差别不大。模型组大鼠毛发缺乏光泽,活动减少。阳性药组和汉黄芩素组大鼠反应较灵敏,皮毛较整齐,但活动与假手术组相比明显减少。从体重来看,各组与假手术组相比均有所下降,且均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。从肾体比来看,与假手术相比,其余各组均有所增加,差异有统计学意义(P<0.01);与模型组相比较,各给药组均有所降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。从左右肾重比来看,各组均比假手术组有所增大,差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。与模型组比较,各给药组均有所降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结果见表1。
注:与假手术组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
2.5.生化指标及羟脯氨酸含量测定
全自动生化分析仪(日立7080)测定血清肌酐(Scr)及血尿素氮(BUN)、尿肌酐,并计算按照公式[Ccr=尿肌酐/血肌酐*尿量(mL/min)]计算内生肌酐清除率。
准确称量肾脏,按照试剂盒要求制备完样品后,利用酶标仪检测各样品OD值,经计算得出肾脏羟脯氨酸含量,计算公式为:
血肌酐测定结果,各组与假手术组比较,均显著升高;与模型组比较,各给药组均有一定程度下降,且与模型组比较差异有统计学意义。
尿素氮测定结果,各组与假手术组比较,均显著升高;与模型组比较,各给药组尿素氮均有一定程度下降,且各给药组较模型组下降具有统计学意义。
与假手术组比较,各组大鼠肾组织的羟脯氨酸含量均有明显增加,差异具有统计学意义;与模型组比较,各给药组大鼠肾组织中羟脯氨酸含量均有一定程度的下降,且各给药组差异具有统计学意义。结果见表2和表3。
注:与假手术组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
注:与假手术组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
2.6.组织病理学观察
将去除积水的肾脏沿中间纵切,一半置于10%***溶液中固定,另一半放入-70℃冰箱冻存,用于羟脯氨酸含量测定。梯度酒精脱水,石蜡包埋,常规石蜡切片,二甲苯脱蜡,酒精梯度脱水后,进行常规HE染色和天狼星红染色,光镜观察其病理改变。结果见图1和图2。
2.7.统计学处理
3.试验结果:见表1、2、3。
4.试验结论:汉黄芩素对单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠肾纤维化有明显的改善作用。
另外,分别用汉黄芩素3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷(M1)、5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O8)、5,6,7-三羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O6)和3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基-6-异丁烯基黄酮(C20H19O5)取代汉黄芩素考察其对单侧尿管结扎(UUO)模型大鼠肾纤维化是否有改善作用,试验结果和实施例1的试验结果相同,亦即汉黄芩素3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷(M1)、5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O8)、5,6,7-三羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O6)和3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基-6-异丁烯基黄酮(C20H19O5)均对单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠肾纤维化有明显的改善作用。
实施例2(汉黄芩素对5/6肾切除模型大鼠的药效试验)
1.试验目的:考察汉黄芩素对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化是否有改善作用。
2.试验方法:
2.1.动物分组、模型制作、给药及取材
大鼠进食标准食物,自由饮水,适应性饲养1周后,随机分为5组:假手术(Sham)组10只,模型组(5/6肾切除)10只,氯沙坦组(20mg/kg)10只,汉黄芩素低剂量(10mg/kg)组10只,汉黄芩素高剂量组(20mg/kg)组10只。
除假手术组外,其余均作为造模组。将造模组大鼠腹腔注射麻醉,大鼠俯卧暴露左肾区。备皮后,从距左脊肋骨1.5cm处作斜向外方切口,经后腹膜取肾,暴露肾脏,剥离肾周脂肪及包膜后,弧型切除2/3肾组织(主要切除皮质部分)。明胶海绵压迫止血,切面无活动性出血后复位剩余左肾并缝合。7d后相同方法麻醉大鼠,完全游离右侧肾蒂后完全结扎。两次手术后对各组大鼠给药,模型组与假手术组给予同等体积的生理盐水。以上各组动物分笼饲养。
给药8周后处死大鼠,处死前一天收集24h尿液并记录尿量。大鼠用水合氯醛以400mg/kg剂量腹腔注射麻醉后,仰卧位固定,打开腹腔,观察肾的色、质、形态、体积、粘连等情况。经腹主动脉采血,摘取残肾,称重,留取部分肾组织用10%***固定,用于制作普通病理标本便于光镜观察,部分存放于-80℃冰箱保存,用于羟脯氨酸含量测定。所采血液4℃静置2小时后,3000rpm×10min离心,分离血清,用于各种血清指标检测。
2.2.大鼠体重、残肾体重比、观察
处死前记录各组大鼠体重,去除肾脏包膜后记录左侧肾重,计算残肾体重比。
体重观察,各组与假手术组相比均有所下降,仅模型组差异有统计学意义(P<0.01)。从残肾体重比来看,与假手术相比,其余各组均有所增加,差异有统计学意义(P<0.01);与模型组相比较,各给药组均有所降低,阳性药组与汉黄芩素组差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结果见表4。
注:与假手术组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
2.3.生化指标
全自动生化分析仪(日立7080)测定尿蛋白、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿肌酐,并计算内生肌酐清除率。
从血肌酐来看,各组与假手术组比较,均显著升高;与模型组比较来看,各给药组均显著下降,与模型组比较差异有统计学意义。结果见表5。
尿素氮测定结果,各组与假手术组比较,均显著升高;与模型组比较,各给药组尿素氮均下降,且各给药组较模型组下降具有统计学意义。结果见表5。
注:与假手术组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
2.4.统计学处理
3.试验结果:见表4、5。
4.试验结论:汉黄芩素对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化有明显的改善作用。
另外,分别用汉黄芩素3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷(M1)、5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O8)、5,6,7-三羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O6)和3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基-6-异丁烯基黄酮(C20H19O5)取代汉黄芩素考察其对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化是否有改善作用。试验结果和实施例2的试验结果相同,亦即汉黄芩素3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷(M1)、5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O8)、5,6,7-三羟基-8-甲氧基黄酮(C16H12O6)和3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基-6-异丁烯基黄酮(C20H19O5)均对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化有明显的改善作用。
实施例3(汉黄芩素前药对单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠的药效试验)
1.试验目的:考察汉黄芩素前药对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化是否有改善作用。
2.试验方法:以汉黄芩素乙酯(汉黄芩素7位羟基上的氢被酯化)为例,方法同实施例1。
3.试验结果:汉黄芩素前药可以提高模型大鼠的体重,显著抑制慢性肾病动物的血肌酐和尿素氮含量的升高,提高肌酐清除率,改善肾功能;显著降低肾组织羟脯氨酸含量。
4.试验结论:汉黄芩素前药对单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠肾纤维化有改善作用。
实施例4(汉黄芩素前药对5/6肾切除模型大鼠的药效试验)
1.试验目的:考察汉黄芩素前药对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化是否有改善作用。
2.试验方法:以汉黄芩素乙酯(汉黄芩素7位羟基上的氢被酯化)为例,方法同实施例2。
3.试验结果:汉黄芩素前药可以提高模型大鼠的体重,显著抑制慢性肾病动物的血肌酐和尿素氮含量的升高,提高肌酐清除率,改善肾功能;显著降低肾组织羟脯氨酸含量。
4.试验结论:汉黄芩素前药对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化有改善作用。
实施例5(汉黄芩素生理上可接受的盐对单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠的药效试验)
1.试验目的:考察汉黄芩素生理上可接受的盐对单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠肾纤维化是否有改善作用。
2.试验方法:以汉黄芩素钠盐为代表,方法同实施例1。
3.试验结果:汉黄芩素钠盐可以提高模型大鼠的体重,显著抑制慢性肾病动物的血肌酐和尿素氮含量的升高,提高肌酐清除率,改善肾功能;显著降低肾组织羟脯氨酸含量。
4.实验结论:汉黄芩素生理上可接受的盐对单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠肾纤维化有改善作用。
实施例6(汉黄芩素生理上可接受的盐对5/6肾切除模型大鼠的药效试验)
1.试验目的:考察汉黄芩素生理上可接受的盐对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化是否有改善作用。
2.试验方法::以汉黄芩素钠盐为代表,方法同实施例2。
3.试验结果:汉黄芩素钠盐可以提高模型大鼠的体重,显著抑制慢性肾病动物的血肌酐和尿素氮含量的升高,提高肌酐清除率,改善肾功能;显著降低肾组织羟脯氨酸含量。
4.实验结论:汉黄芩素生理上可接受的盐对5/6肾切除模型大鼠肾纤维化有改善作用。
Claims (8)
1.汉黄芩素及其衍生物在制备治疗慢性肾病的药物中的用途。
2.汉黄芩素及其衍生物在制备治疗肾纤维化的药物中的用途。
3.汉黄芩素及其衍生物在制备治疗由肾纤维化导致的疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征是,由肾纤维化导致的疾病为肾功能不全。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的用途,其特征是,汉黄芩素的衍生物为汉黄芩素苷、3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基黄酮、5,6,7-三羟基-8-甲氧基黄酮或3,5,7,3’,4’-五羟基-8-甲氧基-6-异丁烯基黄酮。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征是,汉黄芩素苷为汉黄芩素3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷或7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷。
7.在体内经代谢后可以释放出汉黄芩素及其衍生物的化合物,即汉黄芩素的前药在制备治疗慢性肾病的药物中的用途。
8.汉黄芩素及其衍生物的生理上可接受的盐在制备治疗慢性肾病的药物中的用途。
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