CN103282361B - (s，s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及莫西沙星的手性中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)的不对称合成方法，式(II)所示的吡咯烷-3-酮与手性胺(R)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物得到具有式(I)手性结构的式(III)或(IV)化合物，然后通过分子内关环、脱除手性辅基和氨基保护基得到式(I)化合物。本发明还涉及式(II)所示的吡咯烷-3-酮及其制备方法，其中，R为氨基保护基，特别是可以通过水解或氢化去除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。Z=H2或O；当Z=H2时，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基；当Z=O时，Y为OR1，R1为C1-4烷基。

Description

(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体制备技术领域，具体是指一种喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法，同时还涉及用于制备所述该中间体的原料吡咯烷-3-酮化合物及制备方法。
背景技术
莫西沙星（moxifloxacin）是第三代喹诺酮类广谱抗菌药物，1999年上市至今在临床上广泛应用于治疗呼吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎等。
莫西沙星(moxifloxacin)
(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷化合物(I)是莫西沙星的关键手性中间体，分子结构有哌啶和吡咯烷两个骨架结构和两个手性中心，已报道的制备方法主要分为两种合成路线：哌啶路线和吡咯烷路线（路线1）。
哌啶路线有较多的合成方法报道，也是目前工业化生产中采用的工艺，这些工艺都是采用3,4-吡啶二羧酸为起始原料，涉及到吡啶的高压氢化、羧酸羰基的还原等反应，高压氢化对设备要求较高，羧酸羰基的还原要用到昂贵的还原试剂，这条路线的工艺报道还都涉及到手性的拆分，需要解决拆分工艺中废弃的异构体的消旋再利用、拆分剂回收利用等问题，工艺流程复杂，既不经济也不环保。
专利US5703244报道了一种吡咯烷路线的不对称合成方法（请参见路线2），该方法采用sharpless不对称环氧化构建手性单元，将顺式1,4-丁烯二醇去对称化、不对称环氧化、烯丙基溴格式试剂开环、去不对称化四步反应得到手性醇，然后两步反应闭环得到3-羟基吡咯烷，再将3-羟基转化为构型相反的氨基，最后通过五步反应构建哌啶环得到式(I)化合物，该路线工艺流程长达11步，且采用sharpless构建手性骨架的工艺成本较高，所以没有工业化生产的价值。
不论采用拆分方法还是不对称合成方法制备式(I)化合物，已有的合成技术都存在工艺成本高、工艺流程复杂的缺点，由于该化合物是制备莫西沙星的主要中间体，因此开发一种成本低、工艺流程短的合成技术，将具有巨大的市场应用价值。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法，从而降低工艺成本、缩短工艺流程、减少废弃物的排放，具有巨大的市场应用价值，适于大规模推广应用。
手性胺与羰基化合物的还原胺化反应是制备手性氨基化合物一种常用方法。本发明人通过大量实验研究发现，4-位带有烷基取代基的吡咯烷-3-酮与手性胺通过脱水反应生成亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物，可以得到C-4（烷基取代基相连的碳）和C-3（氨基相连的碳）相同立体构型的对映纯的产物(路线3所示)。
通过选择适当构型的手性胺与4-取代烷基的吡咯烷-3-酮的还原胺化，即可构建目标化合物(I)的两个手性中心，选择在取代烷基上合适的官能团与氨基反应关环，进而得到目标化合物(I)的分子骨架，然后脱除手性辅基和氨基保护基就可以方便的得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)。
本发明选择廉价易得、且方便脱除的手性胺(R)-1-苯乙胺，通过与式(II)所示的吡咯烷-3-酮的还原胺化反应，即吡咯烷-3-酮(II)与手性胺(R)-1-苯乙胺通过水反应得到亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物得到具有式(I)手性结构的式(III)或(IV)化合物，该方法构成了本发明制备(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)关键的不对称合成步骤，
其中，R为氨基保护基，特别是可以通过水解或氢化去除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。
Z=H2或O；当Z=H2时，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基；当Z=O时，Y为OR1，R1为C1-4烷基。
式(II)所示的吡咯烷-3-酮与手性胺(R)-1-苯乙胺的不对称反应包含以下两个步骤：
（1）吡咯烷-3-酮(II)与手性胺(R)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物；
（2）还原所述的亚胺或烯胺化合物得到具有式(I)手性结构的式(III)或(IV)化合物。
所述步骤(1)中，吡咯烷-3-酮(II)与手性胺(R)-1-苯乙胺脱水的方法，通过在适当的溶剂中加入脱水剂进行脱水，如分子筛、无水氯化钙、无水硫酸镁，溶剂选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或这些醇的混合溶剂。
较佳的，脱水反应在酸催化下、在适当的溶剂中加热回流，如甲酸、乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，无水氯化氢等，溶剂选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或这些醇的混合溶剂。
更佳的，通过在适当的溶剂中回流分水，溶剂选自能够与水形成共沸的溶剂，包括苯、甲苯、正己烷等，加入催化剂量的酸可以加快脱水反应，如甲磺酸，对甲苯磺酸。
所述脱水反应的脱水产物为亚胺或烯胺化合物，脱水产物无需分离纯化直接用于下一步还原反应。
所述步骤(2)中，将脱水产物亚胺或烯胺在不同的条件下还原，所得到的还原产物为顺式构型，由于还原过程同时存在烯胺和亚胺的平衡及手性辅基的立***阻诱导，所以可以得到具有式(I)手性结构的式(III)或(IV)化合物。
将脱水产物亚胺或烯胺还原的方法有催化氢化、金属氢化物还原等方法，优选催化氢化方法进行还原。催化氢化的催化剂选自镍或者钯催化剂，所述镍催化剂优选雷尼镍，所述钯催化剂包括Pd/C,Pd(OH)2/C,Pd/Al2O3,优选10%的Pd/C。催化氢化在适当的溶剂中进行，包括四氢呋喃、低级脂肪醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或这些溶剂的混合物，氢化的压力从常压到50MPa。
上述不对称合成步骤得到的具有式(I)手性结构的式(III)或(IV)化合物，具有90%de到95%de的较高非对应纯度，然后通过取代烷基上官能团Y、Z直接与氨基反应进行分子内关环，或者进一步将取代烷基上官能团Y、Z转化成可以与氨基反应的活性基团进行分子内关环，再脱除手性辅基和氨基保护基，即可制备得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)，对映纯度为90%ee到95%ee。
当Z=H2，Y为可以与氨基进行烷基化反应的活性基团时，式(IIa)所示的吡咯烷-3-酮的还原胺化产物为式(IIIa)或式(IVa)化合物，
其中，R为氨基保护基，特别是可以通过水解或氢化去除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基，Y为氯、溴、碘、羟基、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
式(IVa)中的活性基团在所述的还原胺化反应的条件下可以与氨基同时进行烷基化反应，得到部分或全部的分子内闭环产物，还原胺化产物为式(IIIa)化合物或者式(IIIa)和式(IVa)的混合物。
当Z=H2，Y为带保护基的羟基时，如C1-4烷酰基、苯甲酰基、苄基、C1-4烷硅基等，还原胺化产物为式(IVa’)化合物，然后脱除羟基保护基并转化为可以与氨基进行烷基化反应的活性基团，如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或者氯、溴、碘，再进行分子内闭环得到式(IIIa)化合物。在将式(IVa’)中带保护基的羟基转化为活性基团的过程中，也会同时发生分子内闭环现象，得到式(IIIa)和式(IVa)的混合物。
其中，R为氨基保护基，特别是可以通过水解或氢化去除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基，R’为羟基保护基。
所述还原胺化产物式(IIIa)和式(IVa)的混合物，一般不经分离继续全部转化为式(IIIa)化合物，如通过适当提高反应温度，或者加入酸催化促进闭环完全。
当式(II)所示的吡咯烷-3-酮的Z=O，Y为C1-4烷氧基时，还原胺化产物为式(IVb)所示，官能团羧酸酯与氨基反应得到的分子内闭环产物为式(IIIb)所示，
其中，R为氨基保护基，特别是可以通过水解或氢化去除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基，R1为C1-4烷基。
式(IIIb)化合物通过将酰胺还原，进一步转化为式(IIIa)化合物，式(IVb)化合物也可以先将羧酸酯还原成羟基后转化成式(IVa)，再进行分子内闭环得到式(IIIa)化合物。将式(IIIb)的酰胺及式(IVb)的羧酸酯的还原都是已知的方法，如通过硼烷或金属氢化物进行还原，所述金属氢化物包括金属硼氢化物如NaBH4、LiBH4、KBH4、NaBH3(CN)或NaBH(OAc)3，或金属铝氢化物如氢化铝锂、双（甲氧基乙氧基）铝氢化钠、二异丁基氢化铝等。
(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)通过(IVb)化合物进行分子内闭环得到式(IIIb)化合物，再将酰胺还原并脱除手性辅基和氨基保护基制备得到。
较佳的，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)通过式(IVa’)化合物脱除羟基保护基后进行分子内关环，然后脱除手性辅基和氨基保护基制备得到，或者通过将式(IVb)化合物酯基还原后进行分子内关环，然后脱除手性辅基和氨基保护基制备得到。
更佳的，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)通过式(IIa)与手性胺(R)-1-苯乙胺的还原胺化反应得到式(IIIa)和式(IVa)的混合物，混合物不经分离进而全部转化为(IIIa)化合物，然后脱除手性辅基和氨基保护基制备得到。
以上所述的氨基保护基，按照已知的方法脱除。手性辅基可以采用催化氢解的方法进行脱除，当氨基保护基为苄氧羰基或苄基时，可以通过催化氢解的方法一次性脱除手性辅基和氨基保护基。催化氢解的催化剂选自钯催化剂，包括Pd/C,Pd(OH)2/C，氢解反应的压力从常压到10MPa，在酸的存在下，如甲酸、乙酸，三氟乙酸，盐酸，硫酸，可以加快催化氢解反应的进行，还可以将所述的反应底物成盐后进行催化氢解反应。
本发明涉及的新化合物分别如式(II)、式(III)和式(IV)所示，
其中，R为氨基保护基，特别是可以通过水解或氢化去除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。Z=H2或O；当Z=H2时，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基；当Z=O时，Y为OR1，R1为C1-4烷基。
其中，R为氨基保护基，特别是可以通过水解或氢化去除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基，Z=H2或O。
其中，R为氨基保护基，特别是可以通过水解或氢化去除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。Z=H2或O；当Z=H2时，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基；当Z=O时，Y为OR1，R1为C1-4烷基。
本发明还涉及一种制备式(II)所示的吡咯烷-3-酮的方法，其特点是，式(II)所示的吡咯烷-3-酮通过式(V)化合物脱除羧基酯-COOR2制备，
其中，R为氨基保护基，Z=H2或O。当Z=H2时，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基；当Z=O时，Y为OR1，R1、R2分别独立为C1-4烷基。
将(V)化合物在酸性水溶液或碱性水溶液中进行酯的水解反应，得到的β-酮酸在加热条件下脱羧即可得到式(II)化合物。当式(V)化合物中含有其他易于水解的基团时，可以选择其他脱羧方法，如synthesis,805(1982),synthesis,893(1982)所综述的方法，在碱金属氯化物如氯化钠催化下，在非质子极性溶剂如DMSO中回流反应进行脱除。当选择水解脱羧方法时，所述脱羧反应还包括重新酯化（Y、Z为酯基）和重新上氨基保护基或转化为其他保护基（R为易于水解的氧羰基或酰基）的过程。
式(Va)化合物通过式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱催化下反应进行制备，
其中，R为氨基保护基，X为氯、溴、碘、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基，R2为C1-4烷基。
所述碱为C1-4的醇钠、氢化钠、三乙胺、二氮杂二环(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
式(Vb)化合物通过式(VI)化合物与式(VIII)化合物的共轭加成反应进行制备，
其中，R为氨基保护基，R1、R2分别独立为C1-4烷基。
式(VI)化合物与式(VIII)化合物的共轭加成反应（也称Michael加成），在碱催化下进行，所述碱为C1-4的醇钠、氢化钠、三乙胺、二氮杂二环(DBU)或二异丙基氨基锂（LDA），也可以在三苯基膦催化下通过自由基反应进行。
4-烷氧羰基-3-吡咯烷酮(VI)化合物是一种便宜易得的起始原料，可以采用已知的方法制备（J Org Chem,(1965),740-744）。
本发明以便宜易得的原料制备吡咯烷-3-酮(II)化合物，再通过与手性胺(R)-1-苯乙胺的还原胺化反应、分子内关环、脱除辅基等简单步骤，得到了对映纯度在90-95%ee的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，工艺成本低，工艺流程短，具有巨大的市场应用价值，适于大规模推广应用。
具体实施方式
实施例1   (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备
将1-苄基-4-(3-乙氧羰基丙基)-3-吡咯烷酮(1-1，17.0g，62mmol)、(R)-1-苯乙胺（7.87g，65mmol）、苯150ml，在氮气保护下回流分水反应6h。反应完毕减压浓缩干溶剂，所得油状产物用100ml无水乙醇溶解，加入高压釜中，加入雷尼镍10g，1.0MPa压力下室温加氢反应72小时。反应完全后抽滤，滤液减压浓缩至干，得到油状物20g，柱层析分离得到油状产物(1-2)13.5g，收率57%。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ7.34-7.23(m,10H)，4.16-4.12(m,2H)，3.76-3.75(m,1H)，3.54(q,J=13.0Hz,2H)，3.23-3.22(m,1H)，2.81-2.72(m,2H)，2.34(t,J=7.75,2H)，2.21-2.18(m,3H)，1.94(m,1H)，1.31-1.25(m,7H)。MS-ESI:m/z:381(M++1)。
将上步还原胺化产物(1-2，10.8g，28.3mmol）、220ml甲苯，42ml醋酸，升温至70℃反应16h。反应完全后，用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH约为8，合并水相，60ml甲苯萃取，合并甲苯相，水洗，甲苯相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状产物(1-3)9.0g，收率95%。HNMR(500MHZ,CDCl3)δ7.35-7.24(m,10H)，6.03(q,J=7.1Hz,1H)，3.65-3.61(m,2H)，3.47(d,J=12.9Hz,1H),3.07(t,J=8.3Hz,1H)，2.87(t,J=8.3Hz,1H)，2.54-2.19(m,5H)，1.67-1.66(m,2H)，1.48(d,J=7.2Hz,3H)。MS-ESI:m/z:335(M++1)。
将氢化铝锂9.0g加入20ml的无水四氢呋喃，在氮气保护下缓慢滴加产物（1-3，9g，27mmol）溶于25ml四氢呋喃的溶液，维持温度在-10～-15℃，滴加完毕升温回流3小时，反应完全后降至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3次），水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩干得油状物，柱层析分离得油状产物（1-4）5.3g，收率62%。1HNMR(500MHZ,CDCl3)δ7.38-7.20(m,10H)，3.73(q,J=13.5Hz,2H)，3.63－3.58（m,2H），2.86-2.72(m,3H)，2.57(t,J=4.5Hz,1H)，2.29-2.26(m,3H)，1.61-1.60(m,4H)，1.30(d,J=6.5Hz,3H)。MS-ESI:m/z:321(M++1)。
将产物(1-4，5.3g，mmol)溶于100ml甲醇中，加入HCl/甲醇溶液调节PH＝1.0，加入活性碳1.0g搅拌0.5h，过滤除去活性碳。滤液加入10%Pd/c0.5g，通氢气至压力1.5MPa，于室温反应过夜，反应完全后过滤除去Pd/c，用5ml甲醇洗。滤液合并后用甲醇钠/甲醇溶液调节PH=10.0，过滤除盐，母液浓干后减压蒸馏得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（1.52g，收率73%，95.0%ee）。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ3.08-3.07(m,1H)，3.06-2.81(m,4H)，2.70－2.67（m,1H），2.52-2.51(m,1H)，2.00-1.99(m,1H)，1.95-1.87(br,2H)，1.63-1.60(m,2H)，1.35-1.32(m,2H)。
实施例2(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备
往三口瓶加入(1-2，10.0g，26.3mmol)、甲醇50.0ml、硼氢化钠5.8g，有大量是气泡产生，自然升温并反应3h。点板反应完全，加入水100.0ml，乙酸乙酯50ml*2萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓干得到(2-1)和(1-4)的混合物6.6g，产物不经分类直接用于下一步反应。取少量混合产物柱层析得到产物(2-1)。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ7.34-7.24(m,10H)，3.80-3.50(m,1H)，3.66-3.65(m,2H)，3.57-3.52(m,2H)，3.39-3.34(m,1H)，2.80-2.76(m,2H)，2.30-2.27(m,1H)，2.23-2.17(m,2H)，1.72-1.64(m,2H)，1.52-1.45(m,1H)，1.36-1.34（m,4H）,MS-ESI:m/z:339(M++1)。
将上步所得到的混合物5g加入到50ml二氯甲烷中，加入三乙胺（3g，30mmol），冰浴下下滴加甲基磺酰氯（1.85g，16.2mmol）和25ml二氯甲烷的混合液，30分钟滴完，室温下继续保持反应2小时。反应结束，加入50ml水，分出有机相后，水相用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到淡黄色粘稠液体（1-4）4.5g.
所得产物(1-4)按照实施例1的方法脱保护得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，94.3%ee。
实施例3(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备
在装有分水器的三口瓶中加入20ml甲苯，1-苄基-4-（3-苯甲酸丙酯基）-3-吡咯烷酮（2.0g，5.92mmol）和（R）-1-苯乙胺（1.0g，8.89mmol），在氮气保护下回流分水20小时，真空旋干溶剂，所得油状产物用20ml乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.2g RaneyNi，10公斤压力室温加氢反应24小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液得到油状物粗品，柱层析分离得到油状物（3-2，1.6g，3.61mmol，收率61.0%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=7.6Hz,2H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.20(m,10H),4.36(t,J=6.0Hz,2H),3.73(d,J=6.5Hz,1H),3.55(q,J=12.9Hz,2H),3.24(d,J=6.3Hz,1H),2.84(s,1H),2.79–2.68(m,1H),2.22(m,3H),1.85–1.69(m,3H),1.44(m,1H),1.28(m,4H)。
将化合物3-2（1.4g，3.16mmol）加入到10ml甲醇中，滴加1ml6N的氢氧化钠水溶液，室温反应5小时。反应结束，向体系中加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层后，水相用20ml乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到黄色粘稠液体（2-1）1.0g，产品无需纯化，可直接用于下一步。
将上步所得的油状物（2-1，1.0g，2.95mmol）加入到10ml二氯甲烷中，加入三乙胺（0.59g，5.90mmol），降温至10℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯（0.37g，3.24mmol）和5ml二氯甲烷的混合液，30分钟滴完，继续保持10度反应4小时。反应结束，加入10ml水，分出有机相后，水相用20ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到淡黄色粘稠液体（1-4）0.86g，两步收率85%。
所得产物(1-4)按照实施例1的方法脱保护得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，95.3%ee。
实施例4(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备
在带有回流脱水装置的250ml单口烧瓶中，加入(4-1，10.0g)、(R)-1-苯乙胺5.5g、环己烷100ml，氮气保护状态下，搅拌升温回流脱水，反应5小时。HPLC监控反应完全，降温，40℃下减压浓缩环己烷至干，得到油状物14.8g。将油状物溶于无水乙醇50ml转移到压力釜中，加入雷尼镍湿品7.0g，氮气置换三次后，充氢气至压力3.0MPa，常温下反应三天，原料反应完全，LC-MS显示主要产物为(4-2)和(4-3)。抽滤，无水乙醇淋洗，滤液氮气保护状态下升温回流1.5小时LC-MS显示(4-2)全部转化为(4-3)，40℃下减压浓缩乙醇至不出液，得到油状液体，向烧瓶中加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，150ml石油醚，常温搅拌1小时，静置分层，水相80ml×2石油醚萃取2次，合并有机相，水100ml洗涤3次，有机相无水硫酸钠干燥，40℃下浓缩石油醚至干，得到油状液体（4-3）9.0g。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ7.33-7.23m,5H)，4.17-4.12(m,2H)，3.68-3.57(m,3H)，3.35-3.32(m,2H)，3.27-3.22(m,1H)，2.42-2.39(m,1H)，2.29-2.25(m,2H)，1.62-1.22（m,8H）。
将上步产物（4-3，9.0g）、10%钯碳3.0g、50.0ml醋酸加入高压釜中，氮气置换三次后，充氢气至压力1.0MPa，室温反应48h。反应完毕后减压浓缩干，所得到的油状物加入50mlNaOH（10%）溶液中，升温回流反应24小时，反应完全后用100ml氯仿萃取三次，浓缩干溶剂后减压蒸馏得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷3.1g，总收率57%，94.3%ee。
实施例51-苄基-4-(3-乙氧羰基丙基)-3-吡咯烷酮的制备
将1-苄基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮（5.0g,20.2mmol）、丙烯酸乙酯（6.0g,60.0mmol）、三苯基磷（0.45g，1.7mmol）、乙腈25ml加热至回流反应20小时，反应完毕后减压浓缩干溶剂得到油状液体，柱层析分离得到油状物(5-1)（3.7g，收率53%）。1HNMR(500MHZ,CDCl3)δ7.38-7.26(m,5H)，4.22-4.09(m,4H)，3.76-3.70(m,2H)，3.37(d,J=9.65Hz,1H)，3.10(dd,J=77.5Hz17.3Hz，2H)，2.76(d,J=9.65Hz,1H)，2.51-2.10(m,4H)，1.30-1.22(m,6H)。MS-ESI:m/z:348(M++1)。
将上步产物(5-1)（3.0g，8.6mmol）、6N的盐酸30g加热至回流反应10小时。反应完全后，减压浓缩干水后，加入异丙醇15ml，室温搅拌溶解后降温到0℃析晶，滤集固体，45℃减压干燥，得到类白色固体1.8g。加入无水乙醇15ml溶解上述固体，于0℃下滴加氯化亚砜（0.9g，7.5mmol），滴加完毕后升温回流反应3小时。反应完毕后减压浓缩干溶剂，加入乙酸乙酯10ml，用饱和碳酸氢钠水溶液调节到PH8～9，分层后水相用乙酸乙酯萃取（10ml×2次），合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物(5-2)（1.7g，收率72%）。1HNMR(500MHZ,CDCl3)δ7.34-7.26(m,5H)，4.11(q,J=7.15Hz,2H)，3.71-3.65(m,2H)，3.29-3.23(m,2H)，2.74(d,J=17.3,1H)，2.47-2.36(m,4H)，2.07-2.04(m,1H)，1.72-1.70(m,1H)，1.32-1.22(m,3H)。MS-ESI:m/z:276(M++1)。
实施例61-乙氧羰基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮的制备
将1-苄基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮（2.5g，10.1mmol）溶于25ml四氢呋喃，冰水浴冷却，加入三乙胺（2g，20.2mmol）搅拌30分钟，滴加1-氯-3-碘丙烷（4.12g，20.2mmol），30分钟滴加完毕，然后升至室温，继续反应18小时。反应完毕后用二氯甲烷萃取（10ml×3次），合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物，柱层析纯化得到油状物(6-1)(2.12g，6.57mmol，收率：65%）。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,5H),4,17(q,J=7.1Hz,2H),3.71(s,2H),3.48-3.51(m,2H),3.40(d,J=9.6Hz,1H),3.19(d,J=17.2Hz,1H),2.99(d,J=17.2Hz,1H),2.73(d,J=9.6Hz,1H),2.04-2.02(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.71-1.69(m,1H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。MS-ESI:m/z:324(M++1)。
将上步产物(6-1，2.0g，6.2mmol）加入到25ml6N的盐酸中，回流反应8小时。反应完毕后减压浓缩干水，加入异丙醇10ml，于0℃析晶2小时，滤集固体，45℃减压烘干，得到类白色固体产物(6-2)（0.91g，收率：58%）。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,5H),3.70(s,2H),3.54-3.51(m,2H),3.30(d,J=8.0Hz,1H),3.25(d,J=17.0Hz,1H),2.74(d,J=17.0Hz,1H),2.46-2.44(m,1H),2.37(dd,J=8.8Hz,8.0Hz,1H),1.91-1.86(m,2H),1.86-1.79(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。MS-ESI:m/z:252(M++1)。
将上步产物（6-2，0.9g），12ml饱和碳酸氢钠溶液，10ml二氯甲烷加入四口瓶中。搅拌2小时，分层。水相用10ml二氯甲烷萃取，再用10ml*2二氯甲烷萃取。合并有机相，加入饱和食盐水20ml*2洗。有机相加5.0g硫酸镁干燥。过滤，35度浓干得到黑色油状物（0.85g，HPLC纯度95%）。将上述油状物，冰浴下滴加氯甲酸乙酯18ml，升温回流（90-95度）3h。HPLC检测反应完全，50-55度浓干得到油状物(4-1)0.9g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.21-4.16(m,3H),4.05-3.90(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.56-3.53(m,2H),3.34-3.30(m,1H),2.58-2.42(m,1H),1.95-1.82(m,3H),1.63-1.57(m,1H),1.28-1.25(m,3H)。MS-ESI:m/z:234(M++1)。
实施例7：1-苄基-4-(3-苄氧基丙基)-3-吡咯烷酮的制备
将1-苄基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮（10.0g，40.4mmol）、3-氯丙基苄醚（11.0g，60.6mmol）、碘化钾（3.3g，20.2mmol）、四丁基溴化铵（1.3g，4.04mmol）、DBU（12.0g，80.8mmol）加入到150ml乙二醇二甲醚中，氮气保护下回流反应4小时。反应结束，加入150ml水，用乙酸乙酯萃取（100ml×3次），合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物，柱层析纯化得到油状物(7-1)(10.3g，26.0mmol，收率：64.4%）。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,10H),4.47(s,2H),4.17(q,2H)，3.67(t2H),3.46-3.43(m,3H),3.19(d,J=17.1Hz,1H),2.94(d,J=17.1Hz,1H),2.72(d,1H),2.04-1.98(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.72-1.71(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.24(t,3H)。
将上步产物(7-1)（10.3g，26.0mmol）加入到50ml6N的盐酸中，回流反应5小时。反应完毕后减压浓缩干水，加入30ml水，用饱和碳酸钠水溶液调节PH为碱性，用乙酸乙酯萃取（100ml×3次），合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物，柱层析纯化得到油状物(7-2)(5.7g，17.6mmol，收率：67.7%）。
实施例81-苄基-4-(3-苯甲酰氧基丙基)-3-吡咯烷酮的制备
将1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮盐酸盐（6-2,，5.0g，17.3mmol）、苯甲酸（2.5g，20.8mmol）、碳酸钾（7.1g，51.9mmol）、碘化钾（1.4g，8.65mmol）加入到40mlDMF中，升温至100℃反应过夜。反应结束，降至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取（100ml×2），合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物，柱层析纯化得到油状物(3-1，2.4g，7.1mmol，收率：41.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.1Hz,2H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,2H),7.38–7.27(m,5H),4.32(t,J=6.3Hz,2H),3.70(s,2H),3.37–3.21(m,2H),2.76(d,J=17.2Hz,1H),2.50(dd,J=13.4,8.0Hz,1H),2.41(t,J=8.9Hz,1H),1.98–1.71(m,3H),1.54(m,1H)。
实施例9(3S,4S)-1-苄基-3-[(1R)-苯乙氨基]-4-(3-氯丙基)-吡咯烷的制备
将1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮（实施例6中6-2，12.0g，48mmol）、(R)-1-苯乙胺（6.0g，50mmol）、苯150ml，在氮气保护下回流分水，当分水完全后，减压浓缩干溶剂得油状产物，用100g无水乙醇溶解，加入到高压釜中，加入雷尼镍7g，于1MPa的压力下室温加氢反应60小时。反应完毕后抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干，得到油状物16g，柱层析分离得到油状产物(化合物9-1，6.2g，收率36%）。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ7.34-7.23(m,10H)，3.80-3.50(m,5H)，3.23-3.22(m,1H)，2.81-2.72(m,2H)，2.21-2.18(m,2H)，1.93(m,1H)，1.57-1.25(m,7H)。MS-ESI:m/z:357(M++1)。
实施例10(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备
将(3S,4S)-1-苄基-3-[(1R)-苯乙氨基]-4-(3-氯丙基)-吡咯烷（实施例9中化合物9-1，3.56g，10mmol）、叔丁醇钾（1.92g，17mmol）、四丁基碘化铵（0.38g，1.0mmol）溶于50ml四氢呋喃中，回流反应1小时，减压浓缩干溶剂，得到油状物溶于100ml乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩干得油状物，柱层析分离得油状物（化合物1-4，2.6g，收率83%）。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ7.38-7.20(m,10H)，3.73(q,J=13.5Hz,2H)，3.63－3.58（m,2H），2.86-2.72(m,3H)，2.57(t,J=4.5Hz,1H)，2.29-2.26(m,3H)，1.61-1.60(m,4H)，1.30(d,J=6.5Hz,3H)。MS-ESI:m/z:321(M++1)。
将上步产物（化合物1-4，2.5g，7.8mmol）溶于50ml甲醇中，加入HCl/甲醇溶液调节PH＝1.0，并加入活性碳2g搅拌15分钟，过滤，将滤液和10%钯碳0.5g加入压力釜，于1.5MPa压力下室温加氢反应12小时，反应完全后过滤除去钯碳，滤液用甲醇钠/甲醇溶液调节PH=10.0，过滤，滤液浓缩干后减压蒸馏得产物(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（0.74g，收率75%，95.1%ee）。
实施例11(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备（一锅法）
将1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮（实施例6中化合物6-2，10.0g，40mmol）、(R)-1-苯乙胺（5.0g，41mmol）、甲苯200ml搅拌溶解，加入对甲苯磺酸（0.4g，2.4mmol），在氮气保护下回流分水，约1小时分水完毕，继续回流反应12小时。反应完毕后降至室温，加入100ml水，分层后水相用甲苯萃取（50ml*2次），合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物，无需纯化直接用于下一步反应。LC-MS:m/z:319(M++1)。
将上步产物加入到150ml甲醇中搅拌溶解，加入10%钯碳1g，于1.0MPa压力下室温加氢反应48小时，然后将反应液用HCl/甲醇溶液调节PH＝1.0，继续于1.5MPa压力下室温加氢反应12小时，反应完毕过滤，滤液用甲醇钠/甲醇溶液调节PH=10.0，滤液浓缩干后减压蒸馏得产物(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（2.6g，收率53%，94.2%ee）。

Claims (17)

1.一种制备(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)的不对称合成方法，其特征在于，该方法包含通过以下不对称反应步骤得到具有式(I)手性结构的式(III)或(IV)化合物：
(1)吡咯烷-3-酮(II)与手性胺(R)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物；
(2)还原所述的亚胺或烯胺化合物得到具有式(I)手性结构的式(III)或(IV)化合物。
其中，R为氨基保护基；
Z＝H2或O；当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基；当Z＝O时，Y为OR1，R1为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原方法为催化氢化。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为雷尼镍。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为钯催化剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯碳。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的脱水反应采用溶剂回流分水的方法，所述溶剂选自能够与水形成共沸的甲苯、苯、正己烷。
7.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，式(IIa)所示的吡咯烷-3-酮与手性胺(R)-1-苯乙胺的在所述不对称反应过程同时进行分子内闭环，得到具有式(I)手性结构的式(IIIa)化合物，
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘、羟基、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
8.根据权利要求1或7所述的不对称合成方法，其特征在于，式(IIa)所示的吡咯烷-3-酮与手性胺(R)-1-苯乙胺通过所述的不对称反应得到式(IIIa)和式(IVa)的混合物，
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘、羟基、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
9.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)通过式(IIIa)化合物脱除手性辅基和氨基保护基制备得到，
其中，R为氨基保护基。
10.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)通过式(IVa’)化合物脱除羟基保护基后进行分子内关环，然后脱除手性辅基和氨基保护基制备得到，
其中，R为氨基保护基，R’为羟基保护基。
11.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)通过式(IIIa)和式(IVa)的混合物不经分离进而全部转化为(IIIa)化合物，然后脱除手性辅基和氨基保护基制备得到，
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘、羟基、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
12.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)通过式(IVb)化合物进行分子内闭环得到式(IIIb)化合物，再将酰胺还原并脱除手性辅基和氨基保护基制备得到，
其中，R为氨基保护基，R1为C1-4烷基。
13.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I)通过将式(IVb)还原并转化为成(IVa)化合物，然后进行分子内闭环并脱除手性辅基和氨基保护基制备得到，
其中，R为氨基保护基，R1为C1-4烷基；Y为氯、溴、碘、羟基、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
14.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(II)所示，
其中，R为氨基保护基；
Z＝H2或O；当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基；当Z＝O时，Y为OR1，R1为C1-4烷基。
15.一种制备式(II)所示的吡咯烷-3-酮的方法，其特征在于，式(II)所示的吡咯烷-3-酮通过式(V)化合物脱除羧基酯-COOR2制备，
其中，R为氨基保护基，Z＝H2或O；当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基；当Z＝O时，Y为OR1，R1、R2分别独立为C1-4烷基。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，式(Va)化合物通过式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱催化下进行制备，
其中，R为氨基保护基，X为氯、溴、碘、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，Y为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、羟基或带保护的羟基，R2为C1-4烷基。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，式(Vb)化合物通过式(VI)化合物与式(VIII)化合物的共轭加成反应进行制备，
其中，R为氨基保护基，R1、R2分别独立为C1-4烷基。
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