CN1032534C - 二氨基三氟甲基吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)二氨基三氟甲基吡啶衍生物及其盐的制备方法
即将式(II)化合物
与式Z-COR1、Z-COCOR2、Z-COOR3、R1COOH、(R1CO)2O或R2CONCS所示化合物反应；或将式(III)化合物与式Z-COOR6、Z-COOR8、R6COOH或(R6CO)2O所示化合物反应。各取代基如说明书所定义。

Description

二氨基三氟甲基吡啶衍生物的制备方法
本发明涉及新颖的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或它们的盐类，及其制备方法，含有它们的磷脂酶A2抑制剂、抗炎剂和抗胰腺炎剂，以及作为中间体的新颖三氟甲基吡啶衍生物。
作为一种二氨基三氟甲基吡啶衍生物，如在美国专利3,746531和3,962,263中揭示一种吡啶作为一种除草剂的活性组份，它的三氟甲基位于5-位，-NHCO-CF2-T1中T1为氢原子、氯原子、氟原子、烷基或卤烷基它既可在2-位也可在3-位，以及-NHCO-CF2-T2中，T2为氢原子、氯原子、氟原子，烷基卤烷基或烷基羰基，或-NHCOOT3式中T3为C1-4低级烷基或苯基在其它位置。然而，在化学结构中与本发明的二氨基三氟甲基吡啶衍生物是不同的。另外，美国专利3,961,062揭示一种三氟甲基取代的吡啶作为一种抗蠕虫的活性组份，它具有的-NHCSNHCOT4中，式中T4为烷氧基位于2-和3-位。然而，在化学结构上与本发明的二氨基三氟甲基吡啶衍生物是不同的。
本发明提供一种结构式(I)的二氨基三氟甲基吡啶衍生物及其盐类：其特征在于包括X为-CW1R1，-COCOR2，-CW1NHCOR2，-C(＝W1)W2R3或CW1N(R4)R5，以及Y为烷基，-CW3R6，-COCOR7，-NHCOR7，-C(＝W3)W4R8，-(NH)mSO2R9，-(NH)mSO2OR10或-(NH)mSO2N(R11)R12，式中R1、R6和R9的每一个为彼此独立的，可以是被取代的链状烃基、可以是取代的单环烃基、可以是被取代的多环烃基、可以是被取代的单环杂环基团或可以是被取代的多环杂环基团，R2和R7的每一个为彼此独立的，可以是被取代的烷基、可以是被取代的烷氧基、可以是被取代的苯基或可以是被取代的苯氧基，R3、R8和R10的每一个为彼此独立的，可以是被取代的烷基、可以是被取代的链烯基、可以是被取代的链炔基、可以是被取代的环烷基、可以是被取代的苯基或可以是被取代的苄基，R4、R5、R11和R12的每一个为被此独立的，可以为被取代的烷基、W1、W2、W3和W4的每一个为彼此独立的为氧原子或硫原子以及m为0或1，以下组合除外：X和Y中一个为-COCF2X1，其中X1为氢原子、卤原子、烷基或卤代烷基，另一个为-COCF2X2，其中X2为氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基或烷基羰基，或-COOX3，其中X3为可被取代的烷基或可被取代的苯基。本发明还提供一种制备该类化合物的方法；一种含有它的磷脂酶A2抑制剂、抗炎剂和抗胰腺炎剂，以及作为一种中间体的三氟甲基吡啶衍生物。
以下，本发明将结合具体实施例作详细说明。在结构式(I)中，R1、R6和R9的链烃基团可以为烷基、链烯基或炔基。单环烃基可以为环烷基、环烯基或苯基。多环烃基可以为稠合的多环烃基团诸如：萘基、四氢萘基或二氢化茚基，或一种桥接的多环烃基诸如：金刚烷基、降金刚烷基、降冰片烷基或双环庚烯基(norbornancnyl)，该单环杂环基团可以是：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基四氢噻吩基、吡唑啉基、乙内酰脲基(hydartoiny)、噁喔啉基、异噁唑烷基、异噻唑噁唑、噻唑啉基、噻唑烷基、二氧戊烷基、二硫戊烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢氧代哒嗪基、四氢氧代哒嗪基、二氢氧嘧啶基、四氢氧嘧啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、二噻烷基或吗啉基；该多环的杂环基团可以是稠合的多环的杂环基团诸如：二氢环戊噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、四氢苯并异噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基或喹喔啉基或桥接的多环杂环基团诸如：奎宁环基。
每一个R1、R6和R9可以为一个被取代的链烃基的取代基，每一个R2和R7可以为一个被取代的烷基和被取代的烷氧基，每一个R3、R8和R10可以为被取代的链烯烃和被取代的链炔烃，作为R4、R5R11和R12的一个可以被取代的烷基和可以被取代的烷基的X3，可以是卤原子、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳基氧基、芳基硫代氨基或烷基取代的氨基。这类取代基或在这类取代基上的取代基可以是一个或多个。当这类取代基为二个或多个时可以是相同或不同的。
每个R1、R6和R9为可以是一个被取代的单环烃基团取代基、可以是被取代的单环杂环基团和被取代的多环杂环基团，每一个R2和R7为可以是被取代的苯基和被取代的苯氧基，每个R3、R8和R10为可是被取代的环烷基、被取代的苯基和被取代的苄基，以及苯基可以被X3取代的可以为卤原子、烷基、卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、烷基取代的氨基、氰基或硝基。这类取代基或在这类取代基上的取代基可以是一个或多个。当这类取代基为二个或多个时可以是相同或不同的。
在结构式(I)中，含在X和Y中的每一个烷基和烷基部分可以是C1-18烷基诸如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基、以及它们包括直链或支链的脂肪结构异构体。含在X和Y的每一个链烯基和链烯基部分可以是C2-18链烯基诸如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、壬烯基或癸烯基，以及它们包括直链或支链的脂肪结构的异构体。含在X和Y的每一个链炔基和链炔基部分可以是C2-18链炔基诸如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、壬炔基、或癸炔基，以及它们包括直链或支链的脂肪结构的异构体。含在X和Y的每一个环烷基和环烷基部分可以是C3-8环烷基诸如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基。含在X和Y的每一个环烯基和环烯基部分可以是C5-8环烯基诸如：环戊烯基、环已烯基或环辛烯基。含在每一个X和Y中的卤原子可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。含在每一个X和Y中的芳基基团和芳基部分可以是苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或喹啉基。
以下，将说明本发明化合物的较佳实施例。在结构式(I)中，X较佳地为-CW1R1或-C(＝W1)W2R3，以及Y为-SO2R9。R1和R6的每一个较佳地为可以是取代的烷基、可以是取代的链烯基、可以是取代的环烷基、可以是取代的环烯基、可以是取代的苯基、可以是取代的四氢萘基、可以是取代的二氢茚基或噻吩基，更佳地，为烷基、卤烷基、链烯基、卤代链烯基、环烷基、卤取代的环烷基、苯基、卤取代的苯基、烷基或卤烷基取代的苯基，或烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基。R2和R7的每一个较佳地为可以是取代的烷氧基或可以是取代的苯基，更佳地，为烷氧基、卤代烷氧基、苯基或卤取代的苯基。R3、R8和R10的每一个较佳地为可以是取代的烷基，更佳地，为烷基或卤噁唑。R4、R5、R11、和R12的每一个较佳地为可以是取代的烷基，R9较佳地为可以是取代的烷基、可以是取代的链烯基、可以是取代的环烷基、可以是取代的环烷基、可以是取代的环烯基、或可以是取代的苯基，更佳地为烷基、卤烷基、苯基、卤取代的苯基、烷基或卤烷基取代的苯基，或烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基。
本发明的较佳的特定化合物包括：N-(2-乙基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷羧酰胺、N-(2-甲基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-5-二氢茚基羧酰胺、N-(2-甲基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-乙酰氧基乙酰胺、N-(2-甲基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)丁烯酰胺、N-(2-甲基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-硫苯基羧酰胺、N-(2-甲基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-三氟甲基苯甲酰胺、N-(2-乙基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-6-(1，2，3，4-四氯萘基)羧酰胺、N-(2-乙基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)丁烯酰胺以及N-(2-甲基磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺，以及它们的盐类。
结构式(I)的化合物当Y为-SO2R9式中如上述所规定时可以形成一种盐。这种盐可以为任何医学上可接受的盐，例如，碱金属盐诸如：钾盐或钠盐，碱土金属盐诸如：钙盐，或有机胺盐诸如：三乙醇胺盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐。这类盐可以带有结晶水。
结构式(I)和(I-1)的化合物可以通过以下反应(A)和(B)所示的方法制备：
反应(A)：
Figure C9110452300091
在上式中，R1、R2、R3、R4、R5、W1、W2、X和Y为如上述所规定的，以及Z为卤原子。
反应(B)：
在上式中，Y1为-CW3R6、-COCOR7或-C(＝W3)W4R8，式中R6、R7、R8、W3、W4、X和Z为如上述所规定的。
结构式(I-1)的化合物式中X和Y1为相同的取代基时，可以用起始原料2.3-二氨基-5-三氟甲基吡啶代替结构式(III)的化合物用反应(B)相同的方法制备。
如果需要，反应(A)和(B)常常通过采用一种碱在溶剂存在下进行。该溶剂可以是一种芳香烃诸如：苯、甲苯、二甲苯或氯苯；环状的或非环状的脂肪烃诸如：氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、正-己烷或环己烷。一种醚诸如：二***、二噁烷或四氢呋喃；一种酮诸如：丙酮、甲乙酮、或甲基异丁酮；一种腈诸如：乙腈或丙腈；一种非质子(极性)传递溶剂诸如：二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮二甲亚砜或四氢噻吩砜。该碱可以为无机碱或有机碱。无机碱可以为例如碱金属氢氧化物诸如：氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐诸如：无水碳酸钾或无水碳酸钙；一种碱金属氢化物诸如：氢化钠；或者一种碱金属诸如：金属钠。有机碱可以为吡啶或三乙胺。
在反应(A)和(B)中，与HOOCR1或HOOCR6反应需要一种脱水缩合剂。这类脱水缩合剂可以是二环己基碳化二亚胺，N、N′-羰基二咪唑或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。该反应温度通常在-30至+100℃的范围，较佳地，从为0至60℃，以及反应时间通常在1至24小时的范围，较佳地自1至10小时。
结构式(II)的化合物可以通过以下反应(c)、(D)和(E)所示的方法制备：
反应(C)：
Figure C9110452300111
在上式中，Y为如上述所规定的。
在上述反应(C)中的胺基化步骤，如果需要，通常采用一种碱，在溶剂的存在下进行。该溶剂可以是一种芳香烃诸如：苯、甲苯、二甲苯或氯苯；氯化环状或非环状的脂肪烃诸如：氯仿、四氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、正-已烷、或环己烷；一种醚诸如：二***、二噁烷或四氢呋喃；一种腈诸如：乙腈或丙腈；或一种非质子(极性)传递溶剂诸如：二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或四氢噻吩砜。碱可以为相同于用于上述反应(A)和(B)中的一种。该反应温度通常在-30至+100C范围，以及反应时间通常自1至24小时。
在上述反应(C)中的还原步骤的还原反应可以通过一种酸诸如：盐酸、醋酸与铁或锌在一起的方法进行，或用氢硫化钠、氢硫化钾、硫化钠、硫化钾或亚硫酸氢钠的方法进行，或者采用在钯催化剂或镍催化剂的存在下催化氢化的方法。还原反应的采用的溶剂可根据还原方法选择。通常，可采用醇诸如：甲醇、乙醇或丙醇、水、醋酸、乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃或乙腈。该反应温度通常在0至100℃，以及反应时间通常在1至24小时。
(i)在Y为-CW3R6或-COCOR1的情况下：
反应(D)：
在上式中，Y2为-CW3R6或-COCOR7，式中R6、R7、W3和Z为如上述所规定的。
在上述反应(D)中的保护基团的导入步骤和Y2的修饰反应可以以上述反应(A)和(B)中的相同方法进行。另外，在上述反应(D)中采用的保护基团的去除步骤可以通过钯催化剂诸如：钯-碳通常在溶剂的存在下催化氢化的手段或通过通常在溶剂和酸或碱存下的水解的手段进行。该溶剂可以为水；一种醇诸如：甲醇或乙醇；或醚诸如：二***、二噁烷或四氢呋喃。该酸可以是氢溴酸或三氟乙酸。该碱可以为氢氧化锂、氢氧化钾氢氧化钠。碳酸钾或碳酸钠。该反应温度通常为0至100℃，以及反应时间通常在1至24小时。
(ii)Y为-SO2R9的情况：
反应(E)
在上述反应式中，Y3为-SO2R9，R9为可以是取代的烷基、可以是取代的链烯基、可以是取代的环烷基或可以是取代的环烯基。
在上述反应(E)中的胺基化步骤通常在溶剂的存在下通过有碱存在下的方法进行。该溶剂可以是一种非质子(极性)传递溶剂诸如：二甲基乙酰胺、1，3-二乙基-2-咪唑啉酮或二甲基亚砜。该碱可以是无机碱，例如：碱金属氢氧化物诸如：氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐诸如：无水碳酸钾或无水碳酸钠。通常地，反应温度在80至150℃，以及反应时间在1至10小时。
在上述反应(E)中的磺酰化修饰步骤可以以上述反应(A)和(B)中相同的方法进行。
在上述反应(E)中的硝化步骤可以在溶剂的存在下通常通过与硝酸或硝酸盐反应进行。硝酸盐可以为硝酸钠或硝酸钾。溶剂可以为醋酸、醋酸酐或三氟乙酸。通常地反应温度在50—120℃，以及反应时间通常在1至10小时。
在上述反应(E)中的还原步骤可以以上述反应(C)中的还原步骤的相同方法进行。
上述结构式(III)的化合物可以通过例如下述反应(F)制备：
反应(F)：
Figure C9110452300141
在上述结构式中，R1、R2、R3、R4、R5、W1、W2、X和Z为如上述所规定的。
上述反应(F)可以以上述反应(A)和(B)的相同的方法进行。
在结构式(IV)的化合物中，那些式中Y为-SO2R9、-SO2OR10或-SO2N(R11)R12也可以通过下述反应(G)的方法制备。
Figure C9110452300142
反应(G)：
在上述结构式中，Y4为-SO2R9、-SO2R10或-SO2N(R11)R12，式中R9、R10、R11和R12为如上述所规定的。
上述反应(G)可以以在上述反应(E)中的磺酰基修饰反应的相同方法制备。
结构式(I)的化合物也可以通过反应(H)所示的变通方法制备。
反应(H)：
在上述结构式中，R1、R2、R3、R4、R5、W1、W2、X、Y的Z为如上述所规定的。
在上述反应(H)中的X-修饰步骤可以以上述反应(A)相同的方法进行，以及胺基化步骤可以以在上述反应(C)中的胺基化步骤的相同方法进行。
在上述结构式(II)、(IV)、(IV-1)、(V)、(VI)和(VII)的化合物中，下述化合物是新颖的化合物，并可以通过上述反应(C)、(E)和(G)制备。
结构式(VII)的三氟甲基吡啶衍生物：
Figure C9110452300152
式中Q为氢原子、硝基或氨基，以及Y5为-(NH)m-SO2R9式中R9和m为如上述所规定的，-(NH)m-SO2R10式中R10和m为如上述所规定的，或者-(NH)m-SO2N(R11)R12式中R11、R12和m为如上述所规定的，提供的Q为氢原子和m为0时，R9为不同于萘基或可以被取代的苯基。
以下将说明本发明的化合物的制备例。
制备实施例1：
N-(2-乙基磺酰氨基-5-三氟甲基-3吡啶基)五氟丙酰胺(化合物No.19)
(1).将3.1g乙磺酰胺溶在50ml干燥的四氢呋喃中，并在冰的冷却下将1.2g 60％的氢化钠加入其中。加完后，将混合物在回流下反应一小时。冷却后，将5.0g 2-氯-3-硝基-5-三氟甲基吡啶加入其中，然后在回流下将混合物反应7小时。反应完成后，将反应产物倾入200ml水中。在水中不溶解的物料用***萃取并除去。然后，液体(水)层用稀盐酸弱酸化。通过过滤收集沉淀的结晶并干燥得到3.6g的N-(3-硝基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺，具有自160至163℃的熔点。
(2).将上述步骤得到的1.5g的N-(3-硝基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺溶解在30ml的甲醇中，并在其中加入0.2g的5％钯碳，并在氢压力下搅拌过夜进行还原反应，反应完成后，通过过滤将5％的钯/碳分离，以及在减压下将溶剂蒸去。得到的结晶用正-己烷洗涤并干燥，得到1.2g N-(3-氨基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺，具有自118至120℃的熔点。
(3)将上述步骤(2)得到的0.50g N-(3-氨基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺县浮在10ml的二***中，并在冰冷却下滴加入1.15g的全氟丙酸酐。滴加完后，将混合物搅拌1小时并进一步于室温反应1小时。反应完成后，将反应产物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取物层用水洗涤并干燥，在减压下蒸去溶剂。得到的结晶用正-己烷/***洗涤得到0.58g所需的产物(化合物No.19)，具有自168至170℃的熔点。
N-(2-甲基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺(化合物No.10)的制备。
(1)将4.4g甲磺酰胺溶解在70ml干燥的四氢呋喃中，并在冰的冷却水下在其中加入1.9g的60％氢化钠。加完后，在回流下将混合物反应1小时。冷却后，在其中加入7.0g的2-氯-3-硝基-5-氟甲基吡啶，混合物在回流下反应6小时反应完成后，将反应产物倾入300ml水中并用***洗涤。然后将液体(水)层用稀盐酸弱酸化。通过过滤收集沉淀的结晶并干燥得到5.8g的N-(3-硝基-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲磺酰胺，具有138至139℃的熔点。
(2)将上述步骤(1)中得到的4.0g的N-(3-硝基-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲磺酰胺溶解在66ml的甲醇中，并在其中加入0.4g5％钯/碳。还原反应在氢压力下进行搅拌过夜。反应完成后，通过过滤将5％钯/碳通过过滤分离掉，以及溶剂在减压下蒸去。得到的结晶用正-己烷洗涤并干燥，得到3.2g的N-(3-氨基-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲磺酰胺，具有自128至130℃的熔点。
(3).将在上述步骤中得到的0.50g的N-(3-氨基-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲磺酰胺溶解在6ml的干燥四氯呋喃中，并在冰的冷却下滴加入0.37g的对-氟苯甲酰氯。滴加完后，将该混合物搅拌1小时并在室温搅拌过夜。反应完成后，将反应产物倾倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取层用水洗涤并干燥。在减压下蒸去溶剂，由此得到的残留物从正-己烷/***中结晶得到0.61g的干燥产物(化合物No.10)，具有211至213℃的熔点。
制备实施例3
N-(3-三氟乙酰氨基-5-三氟甲基-2-吡啶基)三氟乙酰胺(化合物No.30)制备：
(1)在38ml的干燥四氢呋喃中溶解1.5g的2，3-二氨基-5-三氟甲基吡啶，并将包括1.54g的三氯乙酰氯和3.8ml干燥的四氢呋喃的溶剂混合物在10分钟期间滴入其中。然后，将混合物于室温反应3小时。反应完成后，通过过滤收集沉淀的结晶并用四氢呋喃洗涤，得到2.2g的N-(2-氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)三氯乙酰胺，具有210至223℃的熔点。
(2)将上述步骤(1)得到的2.20gg的N-(2-氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)三氯乙酰胺溶解在45ml干燥的四氢呋喃中，在冰的冷却下在其中滴加入包括2.15g的三氟乙酸酐和3ml的无水四氢呋喃的溶剂混合物。滴加完后，将混合物于室温反应3小时。反应完成后，在减压下将溶剂蒸去，得到的结晶用***洗涤，得到1.20g的所需产物(化合物No.30)，具有166至168℃的熔点。
制备实施例4.
N-(2-乙基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷羧酰胺的制备：
(1)将20.3g的乙磺酰胺和26.0g的2-氯-5-三氟甲基吡啶溶解在220ml的二甲基亚砜中，并进一步在其中加入47.4g无水碳酸钾。将该溶液混合物加热至130℃并反应5小时。反应完成后，将反应产物倾入1立升水中。用***萃取不溶于水中的物质并除去之。然后液体(水层)用浓盐酸调节至pH4，通过过滤收集沉淀的结晶并干燥，得到26.2g的N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺，具有164至165℃的熔点。
(2)将45g的N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺溶解在112.5ml的乙酸中。将它加热至100至105℃的温度时，将26g发烟硝酸(94％)滴入，并将该混合物进一步反应6小时。将反应产物让其冷却至80℃并倾入2立升的冰水中。通过过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤并干燥，得到47.8g的N-(3-硝基-5-三氟甲基-2-吡啶)乙磺酰胺。
(3)将3.0g的N-(3-硝基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺悬浮在包括30ml水和30ml乙酸的溶剂混合物中，并在其中加入2.2g还原铁。然后，将该混合物加热至50℃并反应1小时。反应完成后，将反应产物冷却至室温，通过过滤分离过剩的铁。滤液用乙酸乙酯萃取。萃取层用水洗涤并干燥。在减压下将乙酸乙酯蒸去，得到2.5g的N-(3-氨基-5-三氟甲基乙基-2-吡啶基)乙磺酰胺。
以下将说明一种变化的方法。向溶解34.9g的亚硫酸氢钠在400ml水中制备的溶液中，于室温下滴加入溶解5.0g的N-(3-硝基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺在80ml四氢呋喃中所制备的溶液。滴加完后，将混合物反应3小时。反应完成后，加入氯化钠直至四氢呋喃层分开。将分离的四氢呋喃层干燥，并在减压下蒸去四氢呋喃，得到4.2g的N-(3-氨基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺。
(4)将2.36gN-(3-氨基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺溶解在24ml干燥的四氢呋喃中，并在冰冷却下向其中滴加入1.54g的环己羰酰氯。滴加完成后，将该混合物搅拌1小时并进一步在室温反应过夜。反应完成后，在减压下将溶剂蒸去，得到的结晶用***洗涤，得到2.94g具有153至155℃的熔点的所需产物。
以下将说明一种变化的方法，在20ml二氯甲烷中，溶解0.5g的4-二甲氨基吡啶，并加入0.78g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物。然后，在其中加入1g的N-(3-氨基-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙磺酰胺，并在30分钟后在其中加入0.52g环己基羧酸，并搅拌10小时。反应完成后，将40ml二氯甲烷加至反应产物中，并将反应产物用10％盐酸洗涤，然后用氯化钠水溶液洗涤，以及然后用无水硫酸钠干燥。溶剂从萃取层中蒸去，得到的残留物通过硅胶柱色谱层析提纯，得到0.88g的所需产物。
制备实施例5
N-(2-乙基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷羧酰胺钠盐的制备：
向含有1.00g的N-(2-乙基磺酰氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环已烷羧酰胺的10ml的乙醇溶液中，在搅拌下于40℃加入2.75g的1N-氢氧化钠水溶液，将该混合物搅拌1小时。反应完成后，在减压下将溶剂蒸去，并将得到的结晶用***洗涤，得到1.02g的所需产物，它在299℃分解。
上述结构式(VII)中的三氟甲苯吡啶化合物列在表1中。
                  表1
Figure C9110452300212
           表1(续)
Figure C9110452300221
                 表1(续)
Figure C9110452300231
                    表1(续)
Figure C9110452300241
                    表1(续)
Figure C9110452300251
                表1(续)
         表1(续)
Figure C9110452300271
不包括在上述结构式(VII)的化合物的上述结构式(II)的化合物列于表2中。
               表2
Figure C9110452300281
              表2(续)
上述结构式(III)的化合物列于表3中。
             表3
Figure C9110452300302
不包括在上述结构式(VII)的化合物的上述结构式(IV)的化合物列于表4中。
               表4
Figure C9110452300311
Figure C9110452300312
本发明的结构式(I)的化合物的典型的具体例子列于表5中。
                 表5
Figure C9110452300321
Figure C9110452300322
                       表5(续)
                        表5(续)
Figure C9110452300341
                          表5(续)
                      表5(续)
Figure C9110452300361
                       表5(续)
                     表5(续)
Figure C9110452300381
                       表5(续)
                    表5(续)
                          表5(续)
                          表5(续)
                       表5(续)
                   表5(续)
Figure C9110452300441
                         表5(续)
Figure C9110452300451
                      表5(续)
Figure C9110452300461
                            表5(续)
Figure C9110452300471
                       表5(续)
                          表5(续)
Figure C9110452300491
                        表5(续)
Figure C9110452300501
                           表5(续)
                       表5(续)
Figure C9110452300521
                  表5(续)
Figure C9110452300531
                      表5(续)
Figure C9110452300541
                       表5(续)
Figure C9110452300551
                           表5(续)
Figure C9110452300561
                        表5(续)
                          表5(续)
                       表5(续)
本发明的结构式(I)的化合物作为磷脂酶A2抑制剂、抗炎剂或抗胰腺炎剂的活性组份是有用的。在体内的各种组织或细胞中可检测到磷脂酶A2。它涉及到在血小板或细胞中的炎症，由于各种刺激可使磷脂酶分泌或激活而有助于血小板活性因子(PAF)或某些花生四烯酸代主谢物的产生。业已发现花生四烯酸代谢产物与各种疾病密切有关，例如，炎症，诸如风湿性关节炎；关节变形；腱梢炎；年皮癣和有关的皮炎；鼻和支气管通气困难诸如：过敏性鼻炎、过敏性支气管气喘；以及直接的过敏反应诸如：过敏性结膜炎。在另一方面，从胰腺中分泌的磷酯酶A2在肠中被激活并显示出消化作用，但一俟激活在胰腺中时，可能是引起胰腺炎的一个因素。本发明的化合物抑制磷指酶A2，于是对由于磷脂酶A2引起的疾病诸如：发炎症状、鼻和支气管通气因难、直接的过敏反应或胰腺炎的治疗是有效的。由此，它作为抗炎剂、作为治疗支气管气喘、抗过敏剂、抗胰腺炎剂、抗肾炎剂或抗MOFC(多发性器管疾病)是有用的。
在有效地对付胰腺炎方面，除了本发明的化合物外采用与其它药物，如：蛋白酶抑制剂；诸如：galexate mesilate、卡英司他mesilate或奈莫司他mesilate的组合物更有效。
本发明的化合物尤其适用于作抗炎剂和/或抗胰腺炎剂。
试验实施例1.
磷脂酶A2的抑制活性，方法A：
(1)基质的制备：
向10g蛋黄卵磷脂(Wako Pure Chemical Indnstries Ltd.生产)加入1ml甘油、2ml的50mM的Tris—HCl缓冲液(pH7.5)〔三(羟甲基)氨基甲烷(由Nacalai Tescque K.K生产)用盐酸调节至pH7.5〕、0.5ml的150mM氯化钙溶液(将氯化钙溶解在50mM Tris-HCl缓冲溶液中)和0.5ml的0.05％去利通(Triton)—X100(由NacalaiTesque K.K生产)溶液(将Tritin-X100溶解在50mM Tris-HCl缓冲溶液中)并通过搅拌器分散或通过超声波处理(型号W—225，由Heat System—Ultrasonics，Inc生产)分散5分钟(30W)，得到基质。
(2)酶：
采用猪的胰腺磷脂酶A2〔(161454，122416)由BochringerMannheim.Yamanouchi K.K制造
(3)磷脂酶A2活性的测定
向96井的微量滴定板(平底，由Sumitono Bakelite Medical CO.，Ltd生产)加入40μl的基质、5μl的由10mg试验化合物溶解在500μl二甲亚砜，接着加入500μl的50mM Tris-HCl缓冲溶液中制备的溶液、和5μl的20ng/ml的酶溶液(由该酶稀释在50mM Tris—HCl缓中溶液中制成)，并于37℃反应30分钟。在反应的终点，释放的游离脂肪酸按照ACS—ACOD法(酰基辅酶A合成酶酰基辅酶A氧化酶)法定量分析采用一套Wakor的NEFAC测试(由Wako PureChemical lndustries Ltd，生产)。定量分析通过微量平板ECISA读数仪(型号2550EIA读数仪，由Bio—Rad Laboratories制造)于540nm波长测定。分别地，上述这类试验在不用试验化合物于不同浓度(2μg/ml、1μg/ml和0.5μg/ml)的磷脂酶A2下进行对照。然后，将游离脂肪酸的浓度对磷脂酶A2的浓度进行标绘成标准曲线。
从读标准曲线中，读出在有试验化合物情况下的磷脂酶A2显示的浓度。然后，通过以下公式计算出酶的数抑制百分。其结果示于表6中。
A：加入试验化合物时显示的酶浓度，
B：加入试验化合物时真正的酶浓度。
                     表6
化合物No. PLA2的抑制％(1,000ppm)
    1     45
    2     55
    3     67
    4     74
    5     39
    8     81
    9     71
    10     60
    11     52
    12     89
    13     87
    14     54
    15     62
    16     43
    17     46
    18     64
    19     ＞90
    20     74
    21     62
    22     74
    23     37
    24     66
    26     35
    27     62
    28     71
    29     47
化合物No. PLA2的抑制％(1,000ppm)
    30     87
    32     50
    38     35
    39     41
    41     89
    43     47
    44     43
    45     50
    46     47
    48     48
    49     30
    50     78
    51     63
    52     49
    53     37
    54     37
    55     49
    57     57
    58     74
试验实施例2
磷指酶A2抑制活性，方法B：
(1)基质的制备：
向通过溶解9.2mg的L-α-二棕榈酰基磷酯酰胆碱(由NichiyuLiposome K.K制造)在0.5ml氯仿制备的溶液中加入通过溶解32mg的胆酸钠(由Woko Pure Chemical Jndnstries，Ltd制造)在0.5ml甲醇中的溶液，接着通过混合。在氮气流下除去混合物中的溶剂，然后在其中加入2.5ml的250mM的氯化钠溶剂〔(通过将氯化钠溶解在100mMTris-HCl缓冲溶液制备(Tris(羟甲基)氨基甲烷由NacalaiTesque K.K制造)用盐酸调节至pH8.0〕，在搅拌下混合物溶解得到基质。
(2)酶：
采用猪的胰腺磷酯酶A2〔(161454、122416)由BoehringerMannheim.Yamarouck K.K制造〕。
(3)磷脂酶A2活性的测定：
向96井的微量滴定板加入含氯化钙、牛血清白蛋白(由SigmaChemical CO，r制造)和Tris-HCl缓冲溶液(pH8.0)浓度分别在25mM、4.5mg/ml和100mM的溶液20μl，以及通过溶解10mg试验化合物在500μl二甲亚砜中的溶液5μl，接着加入500μl的200mMTris—HCl缓冲溶液、5μl的酶溶液(10μg/ml)〔由酶溶解在牛血清白蛋白溶液中制备(通过牛血清白蛋白溶解在1mg/ml的100mM的Tris-HCl缓冲溶液制备〕和20μl的基质，并于37℃反应30分钟。在反应终点，释放的游离脂肪酸按照ACS—ACoD法(酰基脯酶A合成酶—酰基辅酶A氧化酶定量分析(采用一套WAKO的NEFAC测试(由Wako Pure Chemical Lnclustries，Ltd制造)。定量分析通过微量平板ELISA读数仪(型号2550 EIA读数仪，由Bio—Rad Labora-tories制造)于540nm波长测定。分别地，上述这类试验在不用试验化合物于(1μg/ml、0.75μg/ml、0.5μg/ml不同浓度的磷酯酶A2下进行对照。然后，将游离的脂肪酸的浓度对磷脂酶A2的浓度进行标绘成标准曲线。
浓度。然后，通过下述公式计算出酶的抑制百分数，其结果示于表7中。
A：当试验化合物加入时表面上的酶浓度。
B：当试验化合物加入时真空的酶浓度。
    表7
化合物No. PLA2的抑制％(1,000ppm)
    7     50
    10     51
    13     51
    18     49
    19     75
    43     49
    44     64
    45     41
    47     90
    53     100
    58     42
    60     41
    61     36
    62     53
    63     34
    64     61
    65     71
    66     52
    67     82
    68     81
    69     63
    70     40
    71     77
化合物No. PLA2的抑制％(1,000ppm)
    72     73
    73     53
    74     33
    75     81
    76     61
    77     61
    78     51
    79     65
    80     73
    81     94
    82     38
    82     64
    83     56
    84     33
    86     93
    87     88
    88     83
    89     51
    90     79
    91     81
    92     75
    93     48
    94     63
    95     85
    97     88
98 65
化合物No. PLA2的抑制％(1,000ppm)
    99     86
    100     83
    103     86
    104     61
    106     78
    108     61
    109     67
    110     58
    111     41
    112     79
    113     35
    114     53
    115     52
    116     69
    117     65
    118     84
    121     90
    122     56
    123     86
    124     78
    125     86
    126     84
    127     89
    251     85
    259     61
    260     53
试验实施例3
通过被醋酸引起的增加血管渗透性对抑制活性的研究(MorseWhiffle法，方法C)：
采用ddy雄小鼠，每一试验组包括4或5只。将试验化合物与吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇酐单油酸酯，由Nacalai Tesque K.K制造)混合，并在其中加入蒸镏水，得到2％吐温80的悬浮液，或者将其盐的形式溶解在水中得到一种水质溶液。试验化合物口服施用，并在给药终止后1小时，给每只鼠经腹腔注射0.1ml/10g数量的0.7％醋酸，与此同时，将0.1ml/mg的2％的亮兰注入尾静脉。注入亮兰30分钟后，在吸入氯仿麻醉下，将颈椎移位，并用5ml生理盐水洗涤腹腔。将洗涤的溶液于3,000rpm离心分离10分钟，通过Microplate ELISA读数仪(型号2550EIA，由Bio—Rad Laboratories，制造)于600nm吸收测定分离液中的染料的数量。通过下式得到施用试验化合物的组与对照组的泄漏的染料数量的抑制率。其结果示于表8中。
C：施用度验化合物的试验组中泄漏的染料数量。
D：在对照组中泄漏的染料数量。
表8
化合物No.     剂量(mg/kg) 抑制率(％)
    1     50     46
    2     20     51
    3     50     58
4 50 43
化合物No.     剂量(mg/kg) 抑制率(％)
    5     50     53
    7     20     53
    8     20     48
    9     50     81
    10     2510     5342
    11     100     49
    13     100     57
    15     50     41
    16     20     55
    17     50     31
    18     25     49
    20     20     48
    22     20     81
    23     20     33
    39     20     33
    41     100     33
    43     20     33
    45     20     33
    47     2010     3346
    49     20     50
    55     25     59
    57     20     43
    63     10     41
化合物No.     剂量(mg/kg) 抑制率(％)
    78     2010     5132
    79     20     67
    86     20     42
    87     10     28
    93     2010     4740
    94     20     53
    101     20     46
    120     20     43
    251     20     43
试验实施例4.通过被醋酸引起的增加血管渗透性对抑制活性研究(Rat Whittle方法，方法B)：
采用SD(Crj：CD)雄性大鼠，每试验组由3至5只大鼠组成。将试验化合物与吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇酐单油酸酯由NacalaiTesgue K.K制造)混合，并将蒸镏水加入其中得到2％吐温80的悬浮液，或将其盐的形式溶解在水中得到一种水质溶液。试验化合物口服施用，并在1小时后，每只大鼠经腹腔注入0.05ml/10g数量的0.7％醋酸，与此同时，以0.05ml/20g数量的2％亮兰注入尾静脉。亮兰注入30分钟后，在吸入氯仿麻醉下，将颈椎移位，并用10ml的生理食盐水洗涤腹腔。将洗涤的溶液于3,000rpm离心分离10分中，通过Microplate ELISA Reader(型号2550EIA，由Bio—Rad Labo-retories制造)于600nm吸收测定上清液中的染料数量。通过下式得到施用试验化合物组与对照组的泄漏染料数量的抑制率。其结果示于表9中。C：施用试验化合物的试验组中泄漏的染料数量。D：对照组中泄漏的染料数量。
表9
化合物No.     剂量(mg/kg)     抑制率(％)
    2     100     38
    3     100     75
    10     10050     5737
    16     100     96
    17     50     40
    19     50     34
    20     100     49
    22     100     58
    23     100     40
    43     50     72
    45     50     27
    46     50     31
    47     5025     8256
    49     50     30
    55     2512.5     6943
    57     50     47
化合物No.     剂量(mg/kg) 抑制率(％)
    58     50     31
    60     50     72
    61     25     61
    63     5025     3931
    66     25     72
    69     25     48
    72     25     66
    78     5025     5540
    79     50     74
    80     5025     3533
    82     25     38
    86     50     37
    87     2512.5     6147
    93     5025     7154
    94     5025     5545
    98     50     32
    101     50     41
    113     50     67
    120     10050     5635
化合物No.     剂量(mg/kg) 抑制率(％)
    121     12.5     31
    251     2512.5     7046
试验实施例5.
对角叉胶浮肿(Carrageenin edema)的抑制活性的研究：
采用Wister雄化大鼠(体重：约100g)，每组由5只大鼠组成，将试验化合物与吐温80混合，并在其中加入蒸镏水得到2％的吐温80的悬浮液，或者将其盐的形式溶解在水中得到一种水质溶液。既可以以悬浮液也可以液体溶液以口服施用200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg或25mg/kg的数量，1小时后，将0.1ml的1％λ角叉胶溶液溶解在生理食盐水中通过静脉注入每一大鼠的右后爪以引起发炎。3小时后，用脚爪体积仪器测量(由Ugonasiee K.K制造)测量脚爪的体积。得到的膨胀的体积与发炎前的差值。抑制率通过下式计算，其结果示于表10中。
Figure C9110452300731
F：施用试验化合物组中平均膨胀值。
E：对照组中平均膨胀值。
表10
化合物No.     剂量(mg/kg) 抑制率(％)
    2     100     17
    3     100     20
    5     100     37
    10     100     28
化合物No.     剂量(mg/kg) 抑制率(％)
    11     100     24
    13     100     21
    16     100     24
    19     100     31
    20     100     29
    23     100     30
    25     200     27
    28     50     25
    39     100     25
    43     50     31
    45     50     23
    46     50     30
    47     50     41
    57     100     35
    60     50     27
    65     50     37
    66     50     31
    67     25     19
    69     50     25
    72     25     21
    73     50     20
    77     50     22
    78     50     26
    79     50     20
    80     50     29
    82     50     19
化合物No.     剂量(mg/kg)     抑制率(％)
    86     50     27
    87     50     21
    91     50     23
    93     50     22
    94     50     23
    98     50     45
    101     50     24
    104     50     48
    106     50     19
    110     50     25
    113     50     26
    114     50     28
    120     50     27
    123     50     42
    125     50     22
    150     50     23
    251     50     30
    259     50     17
试验实施例6.
急性毒性：
施药方式：静脉注射。采用ddy雄性小鼠(体重：25—30g)，每组由5只组成。将试验化合物以钠盐的形式溶解在生理食盐水中或成为5％葡萄糖液体溶液，并以0.1ml/10g体重的数量静脉注射。注射后，经整个一周后观察死亡率，并测定其半致死(剂)量LD50。其结果示于表11。
                 表11
化合物No.         LD50半数致死量(mg/kg)
    1     100—150
    2     50—100
    3     ＞100
    8     ＞25
    9     ＞150
    10     50—100
    11     ＞150
    12     ＞150
    13     ＞70
    15     100—150
    16     ＞100
    17     50—100
    18     ＞150
    19     50—100
    21     ＞75
    22     ＞100
    24     ＞150
    40     50—100
    43     78
    45     98
    47     58
    49     175
    55     237
    57     83
    60     ＞60
    61     ＞80
化合物No.     LD50半数致死量(mg/kg)
    63     ＞130
    68     ＞80
    73     ＞80
    77     ＞80
    78     ＞60
    80     ＞80
    86     ＞40
    87     75
    91     ＞80
    106     ＞20
120 83
    251     65
试验实施例7.
对抗急性胰腺炎的效果：
采用Crj-CD雄性大鼠(对化合物No.19，采用体重为自371至484g的大鼠；对化合物No.10，采用体重为自444至574g的大鼠)，每一组由3只小鼠组成。实验急性胰腺炎模型是通过一种封闭的十二指肠环路的方法，采用一种通常的吸入麻醉器(型号EM-2和F-型号的氟烷halothane蒸发器在氟烷(halothane)(Hoechst Japan制造)和一氧化二氮(Sumitomo Seika K.K制造)麻醉下实施的。然后，将化合物No.19或化合物No.10连续地分别以50mg/kg或40mg/kg的数量通过比例泵(Technian AA I型比例泵Ⅲ由Technicin LstumentCorporation制造)以0.05ml/分的速率静脉注入尾静脉中。以未注射作为对照组。总的生理实验的考察在施用化合物No.19的试验组的情况下6小时后施行剖腹术，或在施用化合物No.10的试验组的情况下3小时后施行剖腹术，其结果示于表12中。施用本发明的化合物组显示对治疗急性胰腺炎特别有用。
                         表12
组     胰腺出血 胰腺的浮肿
        瘀点
级别 分布 级别 分布
对照组(与施用化合物19对照的组) ++ ++  ++ ++
++ ++  +++ ++
+++ +++  +++ ++
施用化合物No.19的组 - -  + +
- -  ++ ++
- -  + +
对照组(与施用化合物10对照的组) ++ ++  ++ ++
+ +  ++ +
+++ ±  ± ++
施用化合物10的组 ± ±  ± ±
- -  ++ +
+ +  ++ +
胰腺损伤的级别：
-：无明显损伤，±：微(最低限度的)，+轻度，
++：中等，+++：明显
胰腺损害的分布：
-：无明显损害±～+++：病灶性的扩散
试验实施例8：
对抗急性胰腺炎的效果：
采用Crj-CD雄性大鼠，每组包括3只大鼠。实验急性胰腺炎模型是通过封闭的十二指肠环路的方法，通过用一种通常吸入的麻醉器(型号EM2和(氟烷)(halothane)蒸发器F-型号)在氟烷(halothane(Hoeshst Japan制造)和一氧化二氮(Sumitomo Seika K.K制造)麻醉下实施的。每一化合物(以钠盐形式进行试验)以0.4ml/100g至0.6ml/100g的数量，通过比例泵(Technicon AA II型比例泵III由Technicon Jnstrument Corparation制造)以0.05ml/分的速度连续地静脉注射入尾静脉中或者快速地注入。以未注射的作为对照组。总的生理实验考察是在旋用化合物的情况下，在6小时进行剖腹术。在胰腺损害的四种损害情况即：斑点、瘀斑、胰腺坏死和腹部脂肪的坏死的每一种，以损害的程度和分布定为5级：0、0.5、1、2和3(严重损害为3)。所有损害的总和定为胰腺损害的程度，以及斑点范围和瘀斑的总和仅仅定为出血损害的程度。其胰腺炎抑制率(％)和出血抑制率(％)通过下式得到，其结果示于表13中。
Figure C9110452300791
H：施用化合物组的胰腺损害程度。
G：对照组的胰腺损害程度。
Figure C9110452300792
J：施用化合物组的出血损害范围。
I：对照组的出血损害范围。
                      表13
化合物No.     剂量(mg/kg) *1 *2
    1     10     44     49
    2     26*     46
    3     10     49     51
化合物No.     剂量(mg/kg) *1 *2
    9     10     36     21
    11     23*     52
    13     23*     100
    14     19*     52
    15     10     45     61
    16     20*     52
    17     20*     73
    21     27*     57
    24     11*     68
    34     10     30     30
    35     10     35     35
    43     20*     81
    45     25*     62
    46     46*     36
    47     20*     68
    49     42*     68
    55     40*     65
    57     20*     60
    58     10     70     51
    60     10     92     94
    61     10     79     64
    62     10     45     61
    63     10     83     66
    64     10     60     68
    65     10     67     74
    66     10     53     63
化合物No.     剂量(mg/kg) *1 *2
    68     10     74     77
    72     10     62     32
    73     10     74     79
    74     10     66     67
    77     10     66     70
    78     10     96     91
    79     20     23     39
    80     10     11     8
    81     10     49     58
    83     10     53     51
    85     10     57     67
    86     10     87     85
    87     10     83     87
    93     10     70     70
    94     10     11     11
    97     10     35     35
    106     10     96     97
    107     10     63     61
    113     10     41     36
    114     10     32     27
    117     10     30     30
    120     24*     1 00
    122     10     51     51
    123     10     56     56
    124     10     51     51
    251     10     79     80
对治疗由于磷脂酶A2所引起的上述疾病所给予的本发明化合物的药剂，它可单独使用或与医学上可接受的载体配制成适于口服或肠胃外施用的药物组合物诸如：片剂、粉剂、胶囊、颗粒剂、注射药、软膏、吸入剂或栓剂，以及以这类药物配方的形式给药。
作为适于口服给药的药物配方，诸如：片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或锭剂的固体组合物；或液体组合物可以提到诸如：浆状悬浮剂。该固体组合物诸如：片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或锭剂可以含有粘合剂诸如：细分的结晶状纤维素、***胶、黄蓍、动物胶或聚氯乙烯；一种赋形剂诸如：淀粉、乳糖或羧甲基纤维素；一种崩解剂诸如：精氨酸(arginic acid)、玉米淀粉或羧甲基纤维素；一种润滑剂诸如：硬脂酸镁、轻质硅酸酐或胶体二氧化硅；一种甜味剂诸如：蔗糖；或一种调味剂诸如：薄荷或水杨酸甲酯。液体组合物诸如：糖浆或悬浮剂可以含有山梨醇、动物胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素，植物油诸如：花生油，一种乳化剂诸如：卵磷脂，同时在需要的情况下也可包括一种甜味剂、防腐剂、色素或调味剂。这类组合物可以提供一种干的配方形式。这些配方较佳地含有自1至95％(重量)的活性化合物。
适于非肠胃给药的一种药物配方，例如：可以是一种注射药。注射药可通过以盐形成的化合物溶解用作注射的水中，或者可以配成适于注射的配方诸如：悬浮液或乳化(浊)液(与一种医药上可接受的油或液体的混合物中)。在这种情况下，它可以包含苄基醇作为一种抗菌剂，抗坏血酸作为抗氧剂，一种医药上可接受的缓冲溶液或一种调节渗透压的试剂。这类注射药较佳地可含有自0.1至3％(重量)的活性化合物。
适于局部或通过直肠的药物配方可以是如：一种吸入剂，较膏或栓剂。该吸入剂可以通过溶解本发明的化合物单独或与医药上可接受的载体一起配成一种气溶胶或喷雾剂溶液，或者可以呈吸入的细分散粉末以呼吸气管给药。在吸入剂以细分散粉末的情况下，该颗粒尺寸通常为不大于50μm，较佳地不大于10μm。如果需要，这类吸入剂可采用与其它抗喘息剂或支气扩张剂合用。
软膏可以传统的方法通过加入一种普通的基料或诸如此类制备。软膏较佳地含有自0.1至30％(重量)的活性化合物。
栓剂可以含有作为配方的一种载体，它是本领域中所熟知的，诸如：聚乙二醇、羊毛脂、可可白脱或脂肪酸三甘油酯。栓剂较佳地含自1至95％(重量)的活性化合物。
上述适于口服、非肠胃给药、局部的或通过直肠施用的药物组合物，可以通过传统的方法配制成，当施于患者后，该活性成份可以是迅速地起作用的、逐步地起作用的或延时地起作用的。
本发明化合物的剂量取决于化合物类型、施用方法、患者或被治疗的动物的状况。最佳的剂量和施药的次数在具体的条件下必须根据临床医生的判断决定。然而，通常地，对成年人用的剂量为自约0.01g约10g，较佳地自约0.05g至约5g。在上述吸入方法的情形下，本发明的化合物的剂量较佳地为每次施用自约0.01mg至约100mg。
以下，将给出本发明的磷脂酶A2抑制剂、抗炎剂和抗胰腺炎剂的具体配方例子。
配方实施例1(片剂)：
(1)化合物No.30    200mg
(2)乳糖           150mg
(3)淀粉           30mg
(4)硬脂酸镁       6mg
将上述组合物制片使组分(1)至(4)形成片剂。
配方实施例2(粉剂或微颗粒剂)：
(1)化合物No.35                           200mg(2)糖酯(DK酯F-160，Daiichi Kohyo生产)    180mg(3)表面活性剂(Dekagreen I—L，Nikko Chemi-15mgcals生产)(4)轻质硅酸酐                            25mg
将组份(1)湿磨成含有5％组份(3)的液体溶液。然后，将180mg的组份(2)加入其中，并将该混合物冷冻干燥。该干燥的产物磨细并与组份(4)混合。该混合物形成粉剂或微细颗粒。这类粉剂或微细颗粒可密封在胶囊中得到一种胶囊药剂。
配方实施例3(硬明胶胶囊)：
(1)化合物No.10的钠盐    250mg
(2)淀粉                 200mg
(3)硬脂酸镁             10mg
将组份(1)至(3)包装在硬的明胶胶囊中，得到硬明胶胶囊药剂。
配方实施例4(注射药)：
(1)化合物No.19的钠盐    1g
(2)葡萄糖               10g
(3)注射用蒸镏水         200ml
按照注射药的通常制备方法将组份(1)至(3)配制成注射药。
配方实施例5(皮肤外用软膏)：
(1)化合物No.10的钠盐    5g
(2)白凡士林             25g
(3)十八烷醇            22g
(4)聚乙二醇            12g
(5)十二烷基硫酸钠      1.5g
(6)对—羟基苯甲酸乙酯  0.025g
(7)对—羟基苯甲酸丙酯  0.015g
(8)纯水                100g
通过制备软膏的通常方法将组份(1)至(8)配制成皮肤外用软膏。

Claims (2)

1.制备式(I)所示二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐的方法
Figure C9110452300021
式中X为-COR1、-COCOR2-CSNHCOR2或-COOR3，Y为烷基、-COR6、-NHCOR7、-COOR8、-(NH)mSO2R9、-(NH)mSO2OR10或-(NH)mSO2N(R11)R12，其中R1、R6和R9各自独立地为(C1—C18)烷基、(C2—C18)链烯基、(C2—C18)炔基、(C3—C8)环烷基、(C5—C8)环烯基、苯基、萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、二氢环戊并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基或苯并二噁烷基，其中R1、R6和R9的(C1—C18)烷基、(C2—C18)链烯基和(C2—C18)炔基可被卤原子、(C1—C18)烷氧基、(C3—C8)环烷基、(C1—C18)烷基羰氧基、苯基或噻吩基取代，R1、R6和R9的苯基、噻吩基、苯并二噁烷基、吡唑基和异噻唑基可被卤原子、(C1—C18)烷基、卤代(C1—C18)烷基、(C1—C11)烷氧基、卤代(C1—C18)烷氧基或(C1—C18)烷氧羰基取代，R2和R7各自独立地为(C1—C18)烷氧基或苯基，R3、R8和R10各自独立地为(C1—C18)烷基、(C3—C8)环烷基或苄基，R11和R12各自独立地为(C1—C18)烷基，m为0或1，以下组合除外：X和Y中一个是-COCF2X1，其中X1为氢原子、卤原子、(C1—C18)烷基或卤代(C1—C18)烷基，另一个为-COCF2X2，其中X2为氢原子、卤原子、(C1—C18)烷基、卤代(C1—C18)烷基或(C1—C18)烷基羰基，或-COOX3，其中X3为(C1—C18)烷基，该方法的特征在于：将式(II)化合物
Figure C9110452300031
其中Y定义如上，与如下化合物反应：式Z-COR1所示化合物，其中R1定义如上，Z为卤原子；式Z-COCOR2所示化合物，其中R2和Z定义如上；式Z-COOR3所示化合物，其中R3和Z定义如上；式R1COOH所示化合物，其中R1定义如上；式(R1CO)2O所示化合物，其中R1定义如上，或式R2CONCS所示化合物，其中R2定义如上以及当Y为—SO2R9时，如果需要进行成盐反应。
2.制备式(I-1)二氨基三氟甲基吡啶衍生物的方法
Figure C9110452300032
其中X为-COR1、-COCOR2、-CSNHCOR2或-COOR3，Y1为-COR6或-COOR8，R1、R2、R3、R6或R8如权利要求1所定义的，以下组合除外：X和Y1中一个为COCF2X1，其中X1为氢原子、卤原子、(C1—C18)烷基或卤代(C1—C18)烷基，另一个为-COCF2X2，其中X2为氢原子、卤原子、(C1—C18)烷基、卤代(C1—C18)烷基或(C1—C18)烷基羰基，或-COOX2，其中X3为(C1—C18)烷基，该方法的特征在于：将式(III)化合物其中X定义如上，与如下化合物反应：式Z-COR6所示化合物，其中R6定义如上，Z为卤原子；式Z-COOR8所示化合物，其中R8和Z定义如上；式R6COOH所示化合物，其中R6定义如上；或式(R6CO)2O所示化合物，其中R6定义如上。
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