CN103251793A - 一种改善更年期症状的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有改善更年期症状的药物组合物，其原料组成为：女贞子12-20重量份，墨旱莲12-20重量份，香附8-15重量份，百合4-10重量份，牡蛎14-25重量份，酸枣仁12-20重量份，知母4-14重量份，蛤蟆油0.1-2.5重量份。制备方法为：女贞子、墨旱莲、香附，乙醇提取，浓缩，得稠浸膏A；百合、牡蛎、酸枣仁、知母，水提，浓缩，得稠浸膏B；将稠浸膏A和稠浸膏B混合，干燥，粉碎过筛，得干浸膏粉；蛤蟆油粉碎，过筛；将干浸膏粉与蛤蟆油粉混合，加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服固体制剂。本发明药物具有改善更年期症状的功能，可用于制备成保健食品、普通食品或药品。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种具有改善更年期症状的药物组合物及其制备方法。
背景技术
更年期对于女性来说，是特指女性卵巢功能从旺盛状态逐渐衰退到完全消失的一个过渡时期，包括绝经和绝经前后的一段时间。中医称之为“围绝经期综合症”。在更年期，妇女可出现一系列的生理和心理方面的变化，称为更年期综合症，具体表现有焦虑、潮热、失眠、骨质疏松等一系列由围绝经期内分泌失调所引起的症候表征群，它是女性整体衰老的结果和早期表现，由于女性在更年期生理与心理变化较大，会被一系列症状困扰，从而影响了身心健康，降低了生活质量。
目前由于国家食品药品监督管理局批准的保健食品可以申请的27项功能中没有改善更年期症状的保健功能，即对于更年期综合症功能性保健食品的功能性评价方法没有明确的国家技术规范，因此很多具有此类作用的保健品都申请的是增加骨密度或增强免疫力功能，但市场上又对此类产品有需求，因此急需进行相关功能性评价技术方法的建立，本发明针对此种现状进行了相应的示范性研究。因此说本发明申报的改善更年期症状的功能比其它现有的功能更有针对性。目前市场上同类产品的原料多用大豆异黄酮和钙补充剂，而大豆异黄酮在使用的适用人群上有一些限制，且根据中医药理论使用纯中草药复方的产品并不多见。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有改善更年期症状的药物组合物及其制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的。
本发明药物组合物的原料药组成为：
女贞子12-20重量份，墨旱莲12-20重量份，香附8-15重量份，百合4-10重量份，牡蛎14-25重量份，酸枣仁12-20重量份，知母4-14重量份，蛤蟆油0.1-2.5重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：
女贞子15-17重量份，墨旱莲15-17重量份，香附10-13重量份，百合6-8重量份，牡蛎18-20重量份，酸枣仁15-17重量份，知母8-10重量份，蛤蟆油0.5-2重量份。
本发明中药组合物的原料药组成优选为：
女贞子15重量份，墨旱莲15重量份，香附11.1重量份，百合7.2重量份，牡蛎18重量份，酸枣仁15重量份，知母9重量份，蛤蟆油1.1重量份；
女贞子16重量份，墨旱莲16重量份，香附11.5重量份，百合7重量份，牡蛎19重量份，酸枣仁16重量份，知母9重量份，蛤蟆油1.25重量份。
本发明中药组合物的原料药组成优选为：
女贞子14重量份，墨旱莲14重量份，香附10.3重量份，百合8重量份，牡蛎17.3重量份，酸枣仁15.7重量份，知母8.3重量份，蛤蟆油1.33重量份;
女贞子13重量份，墨旱莲18重量份，香附9重量份，百合9重量份，牡蛎15重量份，酸枣仁18重量份，知母5重量份，蛤蟆油2.2重量份。
本发明中药组合物的原料药组成优选为：
女贞子15.7重量份，墨旱莲14重量份，香附12重量份，百合6.7重量份，牡蛎15.7重量份，酸枣仁14.3重量份，知母9.7重量份，蛤蟆油0.97重量份;
女贞子18重量份，墨旱莲13重量份，香附14重量份，百合5重量份，牡蛎22重量份，酸枣仁14重量份，知母12重量份，蛤蟆油0.2重量份。
取本发明药物组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服固体制剂包括但不限于胶囊剂、片剂、颗粒剂、冲剂等；优选硬胶囊剂。
本发明药物组合物的制备方法如下：
女贞子、墨旱莲、香附，按常规乙醇提取方法提取，浓缩至50℃热测相对密度为1.15～1.25的稠浸膏得稠浸膏A；百合、牡蛎、酸枣仁、知母，按常规水提取方法提取，浓缩至50℃热测相对密度为1.15～1.25的稠浸膏，得稠浸膏B；将稠浸膏A和稠浸膏B混合成稠浸膏C，干燥，粉碎过筛，得干浸膏粉；蛤蟆油粉碎，过筛；将干浸膏粉与蛤蟆油粉混合，加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服固体制剂包括但不限于胶囊剂、片剂、颗粒剂、冲剂等。
所述乙醇提取方法为：女贞子、墨旱莲、香附，置回流提取罐中，加30-70%乙醇提取，煎煮1-3次，每次加水8-12倍量煎煮1-2小时，滤过，合并提取液，备用。
所述水提取方法为：百合、牡蛎、酸枣仁、知母，置回流提取罐中，加水提取，煎煮1-3次，每次加水6-10倍量煎煮1-2小时，滤过，合并提取液，备用。
所述浓缩的条件和程度为：温度70℃、压力0.08Mpa进行减压浓缩。
所述干燥的条件为：采用真空干燥法，干燥参数：温度为60℃，真空度为0.08Mpa，时间为50～60小时。
所述粉碎过筛选用80目筛过筛。
本发明中药组合物硬胶囊剂优选如下制备方法：
女贞子、墨旱莲、香附饮片，置回流提取罐中，加70%乙醇提取，煎煮2次，每次加70%乙醇溶液12倍量煎煮1h，滤过，合并提取液，备用；百合、牡蛎、酸枣仁、知母置回流提取罐中，加水提取，煎煮3次，每次加水6倍量煎煮1.5h，滤过，合并提取液，备用；取醇提滤液置真空浓缩罐中，回收乙醇，并浓缩至50℃热测相对密度为1.15－1.25，得稠浸膏A，真空浓缩工艺参数：真空度为0.08Mpa，温度：70℃；取水提滤液置真空浓缩罐中，并浓缩至50℃热测相对密度为1.15－1.25，得稠浸膏B，真空浓缩工艺参数：真空度为0.08Mpa，温度：70℃；将稠浸膏A和稠浸膏B混合成稠浸膏C，用真空减压干燥箱加热至60℃干燥，得干浸膏C，真空减压干燥工艺参数：真空度为0.08Mpa，温度：60℃；干浸膏C粉碎成80目粉，得干浸膏粉C；蛤蟆油粉碎，过筛；将干浸膏粉C和蛤蟆油粉、淀粉混合30分钟，过80目筛得混合粉D；将混合粉D，以90%乙醇溶液为湿润剂，湿法制粒，加入硬脂酸镁，混合，填充胶囊即得。
本发明组合物具有改善更年期症状的保健功能，该功能目前尚未列在国家规定的保健食品27种功能中，是一种新型的保健功能，因此在功能上具有创新性，且本发明的配方是借鉴于古方的中草药复方，具有较强的唯一性，且工艺简单，食用方便。因此本发明在产品配方及制备方法上也有较强的创新性，临床上可制备成保健食品、普通食品或药品等多种产品形式，优先用于制备成保健食品。
本发明以中医理论为基础，选用临床改善更年期有效的中药加以组合配方，通过现代先进的制药手段，对其进行提取工艺的确定，去除了多余的杂质，保存了中药改善更年期的有效成分，并加入人体所需的微量元素和贵重中药的原粉，改善营养不良导致的微量元素缺乏，并具有调节内分泌，改善更年期的保健功能。在制剂工艺研究中，选择胶囊剂掩盖了中药提取物的不良口感，易于被适宜人群接受。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1、女贞子、墨旱莲、香附醇提取工艺考察
一、最佳提取工艺参数筛选试验
女贞子、墨旱莲、香附都是常用的中药，其中女贞子活性成分为三萜类化合物，墨旱莲活性成分为蟛蜞菊内脂等成分，香附的活性成分为皂苷类、黄酮类。本产品以蟛蜞菊内脂为标志性成分，采用乙醇提取可取得较好效果。
由于醇提具有设备简单普及，成本低廉，生产场地要求不高，容易操作，适合工业化大生产；同时醇提方法在工业上一般采用热回流法，可保留有效成分，达到去粗取精的目的。本方中的女贞子、墨旱莲、香附三种药材主要成分均以脂溶性物质为主，该脂溶性物质具有改善睡眠功能，故采用乙醇作为溶剂进行提取。通过选用L9(34)正交表，设计三因素三水平正交试验，考察提取溶剂倍数（8倍，10倍，12倍），乙醇浓度（30%，50%，70%）及提取时间（1h，1.5，2h）等具体工艺参数，以药材中蟛蜞菊内脂含量作考察指标，筛选最佳的提取工艺。
按配方中的药材比例，称取1/10处方量的净药材进行试验，测定提取物蟛蜞菊内脂的含量，计算药材出膏率，最终折算出药材中蟛蜞菊内脂含量，蟛蜞菊内脂测定方法见《中华人民共和国药典》（2010年版）一部，具体试验安排和结果见表1、表2、表3。
表1提取工艺参数考察因素水平表
| 水平 | A溶剂量（倍） | B酒精浓度(%) | C提取时间（h） |
| 1 | 8 | 30 | 1 |
| 2 | 10 | 50 | 1.5 |
| 3 | 12 | 70 | 2 |
表2提取工艺正交试验安排及实验结果
表3方差分析表
根据表1、2、3，用直观分析法可以看出A3B3C1为最佳提取工艺，即溶剂用量为12倍，70%的乙醇溶剂，提取时间为1小时。另外，对正交试验结果进行方差分析，分析结果见表3，从中可以看出：三因素中只有B因素(乙醇浓度)有显著性差异，即乙醇浓度是影响此次药材中蟛蜞菊内脂含量为主要因素，这与直观分析法结论相吻合。故确定女贞子、墨旱莲、香附的最佳提取工艺参数为：每次加水量12倍量，提取溶剂70%乙醇，提取时间为每次1小时。
二、提取次数单因素比较：
在以上工艺研究的基础上，对提取次数进行单因素比较试验，不对提取1次做单因素比较，考察提取2次和3次对提取物的出膏率和蟛蜞菊内酯的含量的影响。选用工艺每次加溶剂量12倍量，提取溶剂为70%乙醇，提取时间为每次1小时，对提取次数分别为2次和3次做比较，结果如下，见表4。
表4提取次数对比
| 提取次数 | 出膏率（%） | 蟛蜞菊内脂含量（mg/g） |
| 2 | 17.14 | 0.092 |
| 2 | 16.94 | 0.090 |
| 3 | 17.65 | 0.102 |
| 3 | 17.54 | 0.097 |
由表4分析可见，在2次和3次的提取次数对比中，其中2次与3次的出膏率和蟛蜞菊内酯含量对比没有显著差异，而提取1次达不到最佳出膏率和含量。出于考虑到生产中会遇到的各种因素，比如提取效率高低，生产中的损耗等等因素，和实际生产中提取效率低于实验室的试验数据的考虑，采用最终工艺：每次加溶剂量12倍量，提取溶剂为70%乙醇，提取时间为每次1小时，提取2次，即可得较好的提取效果。
实验例2、百合、牡蛎、酸枣仁、知母水提工艺研究
百合、牡蛎、酸枣仁、知母都是常用的中药，以皂苷类、多糖类成分为主，采用水提取可取得较好效果。
由于水提具有设备简单普及，成本低廉，生产场地要求不高，容易操作，适合工业化大生产；同时水提方法在工业上一般采用热回流法，可保留有效成分，达到去粗取精的目的。本方中的百合、牡蛎、酸枣仁、知母四种药材主要成分均以水溶性物质为主，该水溶性物质具有改善睡眠功能，故采用水作为溶剂进行提取。通过选用L9(34)正交表，设计三因素三水平正交试验，考察提取溶剂倍数（6倍，8倍，10倍），提取次数及提取时间（1h，1.5h，2h）等具体工艺参数，以药材中总皂苷含量作考察指标，筛选最佳的提取工艺。
按配方中的药材比例，称取1/10处方量的净药材进行试验，测定提取物总皂苷的含量，计算药材出膏率，最终折算出药材中总皂苷含量，总皂苷测定方法见《保健食品技术规范》（2003年版）一部，具体试验安排和结果见表5、表6、表7。
表5提取工艺参数考察因素水平表
| 水平 | 溶剂量（倍） | 提取次数 | 提取时间（h） |
| 1 | 6 | 1 | 1 |
| 2 | 8 | 2 | 1.5 |
| 3 | 10 | 3 | 2 |
表6提取工艺正交试验安排及实验结果
表7方差分析表
根据表5、6、7，用直观分析法可以看出A1B3C2为最佳提取工艺，即溶剂用量为6倍，提取次数3次，提取时间为1.5小时。另外，对正交试验结果进行方差分析，分析结果见表7，从中可以看出：三因素中A、B因素(溶剂倍数、提取次数)有显著性差异，即溶剂倍数和提取次数是影响此次药材中总皂苷含量为主要因素，这与直观分析法结论相吻合。故确定百合、牡蛎、酸枣仁、知母的最佳提取工艺参数为：每次加水量6倍量，提取3次，提取时间为每次1.5小时。
实验例3、醇提浸膏和水提浸膏的浓缩、干燥、粉碎工艺考察
经实验室小试研究，我们制定工艺浓缩条件和浓缩的程度，温度70℃、压力0.08Mpa进行减压浓缩，浓缩至相对密度为1.15～1.25（50℃热测）的稠浸膏；干燥采用真空干燥法进行，干燥参数：温度为60℃，真空度为0.08Mpa，时间为50～60小时；粉碎过筛，选用80目筛过筛。本工艺经中试放大生产校正偏差，确定科学合理的工艺技术参数。
实验例4、混合工艺考察
水提、醇提浸膏粉和淀粉混合后于不同时间、不同地点取样样品外观观察结果，见表8：
表8
由上表，我们可以看到：在10分钟时混合不均匀，20分钟混合不均匀，30分钟时混合基本均匀，40分钟后混合均一无杂色，说明已混合均匀，因此我们认为将药材提取物干膏粉和淀粉的混合粉的混合时间定为30分钟比较适宜。
实验例5、剂型的选择
本产品是以中药药材浸膏粉混合粉入药，适合制成硬胶囊。胶囊制剂具有性质稳定，生产工艺简单，辅料用量少的特点，可大大节约生产成本，比其他液体制剂相比，更容易被患者接受，比如传统液体剂型多以汤剂为主，服用剂量较大，携带不方便，味道也不易被人接受，而制成硬胶囊，可掩盖内容物的苦味、腥味等不良异味，且外形光洁美观，食用和携带均很方便；另与片剂和丸剂相比，硬胶囊在胃肠道中崩解较快，显效快﹑吸收好﹑药物生物利用度高，并可防潮﹑避光，性质稳定，便于保存，延长释放保健功能物质。因此本产品选用硬胶囊制剂作为产品的剂型。
实验例6、工艺技术路线设计依据
女贞子、墨旱莲、香附都是常用的中药，其中女贞子活性成分为三萜类化合物，墨旱莲活性成分为蟛蜞菊内脂等成分，香附的活性成分为皂苷类、黄酮类。本产品以蟛蜞菊内脂为标志性成分，采用乙醇提取可取得较好效果。百合、牡蛎、酸枣仁、知母都是常用的中药，以皂苷类、多糖类成分为主，采用水提取可取得较好效果。对上述提取液采用减压浓缩法浓缩，因减压浓缩法浓缩可减少产品中有效成分被破坏，加大了浓缩的效率。
实验例7、胶囊剂辅料的选择依据
常用的辅料有糊精、淀粉和微晶纤维素。其中微晶纤维素价格相对较高，糊精与淀粉相对便宜，但糊精的抗湿性差；因本产品的内容物主要是中药材提取物，中药提取物在储藏过程中极易受温湿度的影响，发生吸潮、结块现象，为避免提取物在储藏过程中发生吸潮、***、结块现象，在制备过程中需要加入适量的填充剂，依据以上几种辅料的特点，我们选择淀粉作为胶囊填充剂，因为淀粉为白色粉末，无臭，无味，是常用的胶囊赋形剂；其抗湿性较糊精强，因此加入一定量的淀粉以提高产品抗吸湿性，且淀粉具有性质非常稳定，外观色泽好，成本低等特点，较适合本产品。
另外，为增强填充胶囊时粉末的流动性，加入适量的硬脂酸镁，以确保胶囊装量的准确性。硬脂酸镁，为白色轻松无砂性的细粉，在食品、药品中常用作助流剂。
实验例8、胶囊剂规格的制定
本产品经小试工艺研究，女贞子、墨旱莲、香附提取后的干膏收率约为16%～19％左右，百合、牡蛎、酸枣仁、知母提取后的干膏收率约为14%～31％左右，根据日食用量，再加上符合制剂工艺要求的辅料淀粉和硬脂酸镁，确定胶囊装量为0.5g/粒，每日食用3次，每次食用3粒，服用粒数合适，符合服用习惯。
实验例9、更年期综合症功能评价试验研究
1.实验目的
选用去势雌性大鼠（卵巢祛除）模型进行实验，给予本发明胶囊（按实施例1制备的浓缩膏）一定周期后，观察受试样品对“神经-内分泌网络”相关指标，子宫系数，以及行为学指标的影响。
2.实验材料
2.1受试样品
本发明胶囊（按实施例1制备的浓缩膏），北京中研同仁堂医药研发有限公司提供。
2.2实验动物及饲养情况
（1）实验动物
Wistar大鼠，SPF级，雌性，体重180g-220g，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心。许可证编号：SCXK-（军）2007-004。
（2）饲料
普通鼠全价颗粒饲料II号，购自北京科澳协力饲料有限公司。许可证号：SCXK（京）2009-0012。
（3）饲养条件
实验动物饲养于SPF级动物室内，日光灯照明，12h明暗周期，自由饮水、饮食，温度22℃±2℃，送风6次-10次/h。
2.3实验试剂（补充）
***（E2）、***（FSH）、***（LH）放免测定试剂盒，5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）放免测定试剂盒，BCA蛋白质含量测定试剂盒，戊巴比妥钠，
2.4实验仪器
海尔BCD-257SL冷藏冷冻冰箱：青岛海尔股份有限公司。
Sartorious BT124S电子精密天平：赛多利斯科学仪器（北京）有限公司。
开场行为实验视频分析***，十字迷宫实验视频分析***，SLY-ETS小动物行为活动记录分析***，北京硕林苑科技有限公司生产。其配套软件可以实时记录小动物各项行为指标，以及动物运动轨迹图和实时监控录像，以Excel数据库形式保存。
奥林巴斯医用光学显微镜。
放免仪。
3.实验方法
3.1受试样品剂量设置
本发明胶囊（按实施例1制备的浓缩膏）人体推荐剂量为9.6g/日，大鼠生物等效剂量为人的6倍，人标准体重设定为60kg，因此受试物大鼠的等效剂量为9.6g×6÷60kg=0.96g（浓缩膏）/kg，此为中剂量，上、下各设两个剂量，共为3个剂量：0.48g（浓缩膏）/kg，0.96g（浓缩膏）/kg，1.92（浓缩膏）g/kg，分别相当于人推荐剂量的3倍、6倍和12倍。
3.2动物实验分组
实验动物适应性饲养5天后，大鼠按体重随机分为5组，每组15只。分别为：假手术空白组，模型组，本发明胶囊高剂量组，本发明胶囊中剂量组和本发明胶囊低剂量组。
3.3受试样品给予方法
本发明胶囊高、中、低剂量组分别给予本发明胶囊（按实施例1制备的浓缩膏）1.92g/kg，0.96g/kg和0.48g/kg，服用途径均为经口灌胃给予，灌胃体积均为0.5ml/100g体重大鼠。假手术空白组和模型组均给予等体积蒸馏水溶液。
3.4实验方法
模型组及受试样品三个剂量组制备雌性去势大鼠（双侧卵巢切除术）模型：大鼠0.1%戊巴比妥钠0.5ml/100g体重（50mg/kg）腹腔注射麻醉。麻醉大鼠取俯卧位，在背部中1/3处剪毛、备皮，碘伏常规消毒。自腰椎沿背部正中线向下做纵行切口约2～3cm，切开皮肤，沿肩胛线分别于左右两肋下剪开腰肌，暴露出卵巢及紧密相连的子宫，在子宫角上做两个结扎，结扎后切断，将卵巢摘除，缝合皮肤。术后连续腹腔注射72万单位/kg青霉素，以防感染，1次/d，连续5天，手术后第3天开始给大鼠***涂片观察，连续5d，每天1次，以确定卵巢完全切除。实验动物从术后的第5天起全部进入动情间期，但动物不再出现动情前期，动情期的***变化，动物基本上符合“更年期”表现。
假手术空白组大鼠除不行卵巢摘除外，其余步骤同模型组。
造模后9天，除假手术空白组和模型组给予等体积蒸馏水外，其余各组开始灌胃给予受试样品，每日1次，连续45天，每周进行体重测定。
3.4.1行为学检测
3.4.1.1高架十字迷宫实验
大鼠连续灌胃，末次给予受试样品30min后，进行高架十字迷宫的测评。实验开始时，将大鼠放入高架十字迷宫中央，头朝开臂，观察5min内大鼠的活动情况。观察并记录以下各项指标：进入开臂次数，进入闭臂次数及在两臂之间的时间。分别计算大鼠进入开臂的时间占总时间（开臂和闭臂滞留的时间之和）的百分比（OT%），以及大鼠进入开臂的次数占总次数（开臂与闭臂之和）的百分比（OE%）。观察时以大鼠四爪均进入开臂或闭臂为准。
3.4.1.2明暗箱实验
大鼠连续灌胃，末次给予受试样品30min后，将大鼠置于明箱中央，背朝通道，观察5min内大鼠的活动情况并记录明暗箱停留时间和穿箱次数。
以上两种行为学检测实验操作时，应保持外界环境安静，每次放入大鼠前清理干净箱内的***物，尽可能保证每批次检测的客观性。
3.4.2大鼠生殖器官（子宫）脏器系数测定
大鼠连续灌胃45天，末次给予受试样品30min后，称取大鼠体重，用0.1%戊巴比妥钠以0.5ml/100g腹腔注射麻醉成功后，解剖取子宫，称取子宫重量。计算子宫脏器系数。
子宫脏器系数=子宫重量/体重×100
3.4.3大鼠“神经-内分泌”网络相关指标检测
3.4.3.1大鼠血清激素水平测定
大鼠取血后，室温自然静置2h后，以2000r/min离心，取血清，用放射免疫分析法测定血清***（E2）、***（FSH）、***（LH）水平。
3.4.3.2大鼠下丘脑组织NE，DA，5-HT的检测
动物取血后，在冰盘上迅速开颅，切取下丘脑，范围为：吻侧至前联合，尾侧至***体后部，外侧为下丘脑外侧沟，背侧至前联合水平高度，所取组织包括下丘脑底侧区，下丘脑前区和视前区。取出的下丘脑放-80℃保存。下丘脑组织匀浆，放免法分别测定匀浆液中去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）含量，BCA法测定组织匀浆蛋白含量。
4.统计方法
实验数据以“平均值±标准差
表示。数据先进行方差齐性检验。方差齐选用One-Way ANOVA法进行各组间比较；方差不齐选用t’检验进行组间比较。
5.实验结果
5.1受试样品对去势雌性大鼠子宫脏器系数的影响
表9本发明胶囊对去势雌性大鼠子宫脏器系数的影响
注：与假手术空白组比较，△△△P<0.001；与模型组比较，*P<0.05。
结果表明，模型组和受试样品各组去势雌性大鼠子宫脏器系数显著降低，与假手术空白组比较有显著性差异（均P<0.001），表明模型造模成功。与模型组比较，本发明胶囊高剂量组可显著升高模型大鼠子宫脏器系数（P<0.05）。结果显示本发明胶囊具有较好的增加去势模型大鼠子宫脏器系数的作用。结果见表9。
5.2受试样品对去势雌性大鼠明暗穿梭行为的影响
表10本发明胶囊对雌性去势大鼠明暗穿梭行为的影响
注：与假手术空白组比较，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
研究结果显示，模型组大鼠明箱停留时间和穿箱次数均显著降低，与假手术空白组比较有显著性差异（分别P<0.001，0.05），表明模型大鼠去势后，产生了明显的焦虑行为。与模型组比较，本发明胶囊高剂量组可显著升高大鼠明箱停留时间和穿箱次数（分别P<0.001，0.01），中剂量组可显著升高大鼠明箱停留时间和穿箱次数（均P<0.05）。
结果表明，本发明胶囊对去势雌性大鼠明暗穿梭行为有较好的增强作用，体现出较好的抗焦虑作用。结果见表10。
5.3受试样品对雌性去势大鼠十字迷宫行为活动的影响
表11本发明胶囊对雌性去势大鼠OE%和OT%的影响
注：与假手术空白组比较，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
实验结果显示，模型组与假手术空白组比较，雌性去势大鼠OE%和OT%显著减小（均P<0.01），表现出明显的焦虑症状。本发明胶囊高剂量组可显著减低模型大鼠OT%，与模型组比较有显著性差异（P<0.05）。表明受试样品具有较好的改善去势雌性模型大鼠高架十字迷宫焦虑症状的作用。结果见表11。
5.4受试样品对雌性去势大鼠血清激素水平的影响
表12本发明胶囊对雌性去势大鼠血清E2、FSH、LH水平的影响
注：与假手术空白组比较，△△P<0.01，△△△P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
实验结果显示，模型组大鼠血清E2水平下降，FSH、LH水平上升，与假手术空白组比较均有显著性差异（分别P<0.01，0.001，0.001），说明本实验造模符合更年期特征。与模型组比较，本发明胶囊三个剂量组均可不同程度升高血清E2水平（分别P<0.01，0.05，0.05），本发明胶囊高、中两个剂量组可降低血清FSH水平（分别P<0.001，0.01），本发明胶囊三各剂量组均可显著降低LH水平（分别P<0.001，0.01，0.01）。表明受试样品具有较好改善去势模型大鼠血清激素水平变化的作用。结果见表12。
5.5受试样品对去势大鼠下丘脑神经递质的影响
表13本发明胶囊对雌性去势大鼠下丘脑NE、DA和5-HT含量的影响
注：与假手术空白组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
实验结果显示，模型组大鼠下丘脑组织中NE、DA、5-HT含量均显著升高，与假手术空白组比较均有显著性差异（分别P<0.05，0.01，0.05）。与模型组比较，本发明胶囊高剂量组均可不同程度降低下丘脑组织中NE、DA和5-HT含量（分别P<0.01，0.01，0.05）。表明受试样品具有较好调节趋势模型大鼠下丘脑中神经递质含量的作用。结果见表13。
6.结论
本发明胶囊能明显改善去势雌性大鼠下丘脑肽类神经递质的功能，纠正下丘脑单胺类神经递质的紊乱；对模型大鼠生殖内分泌紊乱具有较好调节作用；并可显著改善模型大鼠的焦虑行为学变化。上述研究结果可为本发明胶囊改善更年期综合症功能提供一定的实验依据。
下述实施例均能实现上述实验例所述效果。
实施例1本发明硬胶囊剂
组方：女贞子450g，墨旱莲450g，香附333g，百合216g，牡蛎540g，
酸枣仁450g，知母270g，蛤蟆油33g，硬脂酸镁2.4g，淀粉，适量，制成1000粒胶囊，0.5g/粒；
工艺：
(一)提取、过滤、浓缩、干燥
1.药材的提取
女贞子、墨旱莲、香附饮片，置回流提取罐中，加70%乙醇提取，煎煮2次，每次加溶剂12倍量煎煮1h，滤过（滤材为80目尼龙布），合并提取液，备用。百合、牡蛎、酸枣仁、知母置回流提取罐中，加水提取，煎煮3次，每次加水6倍量煎煮1.5h，滤过（滤材为80目尼龙布），合并提取液，备用。
2.真空浓缩
取醇提滤液置真空浓缩罐中，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15－1.25（50℃热测），得稠浸膏A。
取水提滤液置真空浓缩罐中，并浓缩至相对密度为1.15－1.25（50℃热测），得稠浸膏B。
真空浓缩工艺参数：真空度为0.08Mpa，温度：70℃。
3.干燥
将稠浸膏A和稠浸膏B混合，置真空干燥箱加热至60℃干燥，真空度为0.08Mpa，得干浸膏。干浸膏用万能磨粉机粉碎，过80目筛，得干浸膏粉。
（二）细粉原料的混合工艺
淀粉过80目筛，待用。蛤蟆油粉碎，过80目筛，待用。
将干浸膏粉和已过80目的淀粉与蛤蟆油置三维混合机中充分混匀，混合30分钟，得混合粉。
（三）制粒
取混合粉，以90%乙醇溶液为湿润剂，用湿法制粒机制粒。干颗粒以经手指轻捻能碎且有粗糙感为宜。
制粒参数：进风温度70℃。
（四）总混工艺
取合格干颗粒，加入硬脂酸镁，置三维混合机中，混合20分钟。
（五）胶囊填充、抛光
采用自动胶囊填充机将上述合格颗粒按操作过程灌装入0号胶囊中，调整装量至每粒重0.5g，于自动磨光机内抛光。
实施例2本发明片剂
组方：女贞子420g，墨旱莲470g，香附310g，百合240g，牡蛎520g，酸枣仁470g，知母250g，蛤蟆油40g，硬脂酸镁2.4g，淀粉，适量.，
加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。
实施例3本发明颗粒剂
女贞子470g，墨旱莲420g，香附360g，百合200g，牡蛎560g，酸枣仁430g，知母290g，蛤蟆油29g，硬脂酸镁2.4g，淀粉，适量.
加入常规辅料，按照常规工艺，制成颗粒剂。
实施例4：
女贞子13Kg，墨旱莲18Kg，香附9Kg，百合9Kg，牡蛎15Kg，酸枣仁18Kg，知母5Kg，蛤蟆油2.2Kg。加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。
实施例5：
组方：女贞子18Kg，墨旱莲13Kg，香附14Kg，百合5Kg，牡蛎22Kg，酸枣仁14Kg，知母12Kg，蛤蟆油0.2Kg。加入常规辅料，按照常规工艺，制成颗粒剂。
实施例6：
女贞子16Kg，墨旱莲16Kg，香附11.5Kg，百合7Kg，牡蛎19Kg，酸枣仁16Kg，知母9Kg，蛤蟆油1.25Kg。
工艺：
(一)提取、过滤、浓缩、干燥
1.药材的提取
女贞子、墨旱莲、香附饮片，置回流提取罐中，加70%乙醇提取，煎煮2次，每次加溶剂12倍量煎煮1h，滤过（滤材为80目尼龙布），合并提取液，备用。百合、牡蛎、酸枣仁、知母置回流提取罐中，加水提取，煎煮3次，每次加水6倍量煎煮1.5h，滤过（滤材为80目尼龙布），合并提取液，备用。
2.真空浓缩
取醇提滤液置真空浓缩罐中，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15－1.25（50℃热测），得稠浸膏A。
取水提滤液置真空浓缩罐中，并浓缩至相对密度为1.15－1.25（50℃热测），得稠浸膏B。
真空浓缩工艺参数：真空度为0.08Mpa，温度：70℃。
3.干燥
将稠浸膏A和稠浸膏B混合，置真空干燥箱加热至60℃干燥，真空度为0.08Mpa，得干浸膏。干浸膏用万能磨粉机粉碎，过80目筛，得干浸膏粉。
（二）细粉原料的混合工艺
淀粉过80目筛，待用。蛤蟆油粉碎，过80目筛，待用。
将干浸膏粉和已过80目的淀粉与蛤蟆油置三维混合机中充分混匀，混合30分钟，得混合粉。
（三）制粒
取混合粉，以90%乙醇溶液为湿润剂，用湿法制粒机制粒。干颗粒以经手指轻捻能碎且有粗糙感为宜。
制粒参数：进风温度70℃。
（四）总混工艺
取合格干颗粒，加入硬脂酸镁，置三维混合机中，混合20分钟。
（五）胶囊填充、抛光
采用自动胶囊填充机将上述合格颗粒按操作过程灌装入0号胶囊中，调整装量至每粒重0.5g，于自动磨光机内抛光。
Claims (10)
1.一种具有改善更年期症状的药物组合物，其特征在于该组合物的原料药组成为：
女贞子12-20重量份，墨旱莲12-20重量份，香附8-15重量份，百合4-10重量份，牡蛎14-25重量份，酸枣仁12-20重量份，知母4-14重量份，蛤蟆油0.1-2.5重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物的原料药组成为：
女贞子15-17重量份，墨旱莲15-17重量份，香附10-13重量份，百合6-8重量份，牡蛎18-20重量份，酸枣仁15-17重量份，知母8-10重量份，蛤蟆油0.5-2重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物的原料药组成为：
女贞子15重量份，墨旱莲15重量份，香附11.1重量份，百合7.2重量份，牡蛎18重量份，酸枣仁15重量份，知母9重量份，蛤蟆油1.1重量份;
或女贞子16重量份，墨旱莲16重量份，香附11.5重量份，百合7重量份，牡蛎19重量份，酸枣仁16重量份，知母9重量份，蛤蟆油1.25重量份；
或女贞子14重量份，墨旱莲14重量份，香附10.3重量份，百合8重量份，牡蛎17.3重量份，酸枣仁15.7重量份，知母8.3重量份，蛤蟆油1.33重量份；
或女贞子13重量份，墨旱莲18重量份，香附9重量份，百合9重量份，牡蛎15重量份，酸枣仁18重量份，知母5重量份，蛤蟆油2.2重量份；
或女贞子15.7重量份，墨旱莲14重量份，香附12重量份，百合6.7重量份，牡蛎15.7重量份，酸枣仁14.3重量份，知母9.7重量份，蛤蟆油0.97重量份；
或女贞子18重量份，墨旱莲13重量份，香附14重量份，百合5重量份，牡蛎22重量份，酸枣仁14重量份，知母12重量份，蛤蟆油0.2重量份。
4.如权利要求1-3所述的任意一种药物组合物，其特征在于取原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服固体制剂：胶囊剂、片剂、颗粒剂或冲剂。
5.如权利要求4所述的任意一种药物组合物，其特征在于所述剂型为硬胶囊剂。
6.如权利要求4所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
女贞子、墨旱莲、香附，按常规乙醇提取方法提取，浓缩至50℃热测相对密度为1.15～1.25的稠浸膏得稠浸膏A；百合、牡蛎、酸枣仁、知母，按常规水提取方法提取，浓缩至50℃热测相对密度为1.15～1.25的稠浸膏，得稠浸膏B；将稠浸膏A和稠浸膏B混合成稠浸膏C，干燥，粉碎过筛，得干浸膏粉；蛤蟆油粉碎，过筛；将干浸膏粉与蛤蟆油粉混合， 加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服固体制剂包括但不限于胶囊剂、片剂、颗粒剂、冲剂等。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于该方法中：
所述乙醇提取方法为：女贞子、墨旱莲、香附，置回流提取罐中，加30-70%乙醇提取，煎煮1-3次，每次加水8-12倍量煎煮1-2小时，滤过，合并提取液，备用；
所述水提取方法为：百合、牡蛎、酸枣仁、知母，置回流提取罐中，加水提取，煎煮1-3次，每次加水6-10倍量煎煮1-2小时，滤过，合并提取液，备用；
所述浓缩的条件和程度为：温度70℃、压力0.08Mpa进行减压浓缩；
所述干燥的条件为：采用真空干燥法，干燥参数：温度为60℃，真空度为0.08Mpa，时间为50～60小时；
所述粉碎过筛选用80目筛过筛。
8.如权利要求5所述的硬胶囊剂的制备方法，其特征在于该方法为：
女贞子、墨旱莲、香附饮片，置回流提取罐中，加70%乙醇提取，煎煮2次，每次加水12倍量煎煮1h，滤过，合并提取液，备用；百合、牡蛎、酸枣仁、知母置回流提取罐中，加水提取，煎煮3次，每次加水6倍量煎煮1.5h，滤过，合并提取液，备用；取醇提滤液置真空浓缩罐中，回收乙醇，并浓缩至50℃热测相对密度为1.15－1.25，得稠浸膏A，真空浓缩工艺参数：真空度为0.08Mpa，温度：70℃；取水提滤液置真空浓缩罐中，并浓缩至50℃热测相对密度为1.15－1.25，得稠浸膏B，真空浓缩工艺参数：真空度为0.08Mpa，温度：70℃；将稠浸膏A和稠浸膏B混合成稠浸膏C，用真空减压干燥箱加热至60℃干燥，得干浸膏C，真空减压干燥工艺参数：真空度为0.08Mpa，温度：60℃；干浸膏C粉碎成80目粉，得干浸膏粉C；蛤蟆油粉碎，过筛；将干浸膏粉C和蛤蟆油粉、淀粉混合30分钟，过80目筛得混合粉D；将混合粉D，以90%乙醇溶液为湿润剂，湿法制粒，加入硬脂酸镁，混合，填充胶囊即得。
9.如权利要求1-3所述的任意一种药物组合物在制备具有改善更年期症状的产品中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述产品形式为保健食品、普通食品或药品。
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