CN103251751B

CN103251751B - 一种治疗原发性痛经的中药组合物及其制备方法

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Publication number: CN103251751B
Application number: CN201310223538.4A
Authority: CN
Inventors: 班书贤; 张华�; 张琳宇; 赵慧民; 赵学刚; 刘会灵; 周桂荣
Original assignee: HEBEI AOXING GROUP PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HEBEI AOXING GROUP PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-06-06
Filing date: 2013-06-06
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2033-06-06
Also published as: CN103251751A

Abstract

本发明公开了一种治疗原发性痛经的中药组合物，其由下述重量份数的原料药制成：延胡索100-300份、当归100-300份、川芎100-200份、乌药100-300份、吴茱萸100-200份、蒲黄100-300份。其制备步骤包括：（1）称取原料药；（2）用水提取当归、川芎、乌药、吴茱萸的挥发油，用倍他环糊精包合挥发油，得到挥发油包合物，水提液和药渣备用；（3）用乙醇提取延胡索与药渣，醇提液备用；（4）蒲黄灭菌烘干粉碎；（5）水提液和醇提液减压浓缩；（6）水提浓缩液与3／4的蒲黄混匀烘干，得水提干膏；（7）醇提浓缩液与1／4的蒲黄混匀烘干，得醇提干膏；（8）水提干膏、醇提干膏和挥发油包合物混匀粉碎，赋形并制剂，即得。本发明的中药组合物具有疗效确切、药物配比精简、用药量少、疗效好、副作用小、服用方便且药源丰富等优点。

Description

一种治疗原发性痛经的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗原发性痛经的药物，特别是一种以植物中草药为原料制成的用于寒凝气滞血瘀引起的经期腹痛的药物制剂，尤其适用于经前或经期腹痛、腰酸、经血色暗有块、***胀痛、胸闷不舒等症；本发明还涉及此药物制剂的制备方法。

背景技术

痛经是妇科临床常见病，多发病。据1980年的抽样调查，我国的痛经发病率为33.1%，其中原发性痛经占36.06%，严重影响工作者占13.59%。痛经反复发作，给患者带来极大的痛苦。

现代医学对原发性痛经的病因尚未完全明确，认为与多种因素有关，包括精神因素、***素、白三烯、血管加压素、催产素的增高有关，使子宫不规律的痉挛，宫腔压力增高，子宫血流量减少，导致痛经发生。目前尚无特效疗法，一般都采用对症治疗，以及运用非甾体抗炎药、激素、避孕药、***素拮抗剂，取得一定效果，但尚难取得持久、满意疗效，且较多副作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种疗效确切、药物配比精简、用药量少、疗效好、副作用小、服用方便且药源丰富的中药组合物，用于治疗原发性痛经、寒凝气滞血瘀症；本发明同时提供此温经止痛口服制剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。

一种治疗原发性痛经的中药组合物，其主要由下述重量份数的原料药制成：延胡索100-300份、当归100-300份、川芎100-200份、乌药100-300份、吴茱萸100-200份、蒲黄100-300份。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此中药组合物的原料药为：延胡索200份、当归200份、川芎100份、乌药100份、吴茱萸100份、蒲黄150份。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此中药组合物的原料药为：延胡索300份、当归300份、川芎200份、乌药300份、吴茱萸200份、蒲黄300份。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此中药组合物的原料药为：延胡索238份、当归238份、川芎127份、乌药143份、吴茱萸111份、蒲黄159份。

上述治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

（1）按重量份数比称取延胡索、当归、川芎、乌药、吴茱萸饮片、蒲黄，其中延胡索、当归、川芎、乌药用粉碎机粉碎；

（2）当归、川芎、乌药、吴茱萸加入8-12倍重量的水加热煮沸，保持沸腾状态，提取3-7小时，得到水提液、挥发油和药渣，其中水提液直接过滤得到澄清液体状的水提液；挥发油混合物用油水分离器分离得到纯净的挥发油，并用95%乙醇按照1：1的体积比保存；再用5-10倍重量的倍他环糊精在40℃-60℃条件下包合挥发油1-3小时，得到挥发油包合物；挥发油包合物、水提液、药渣备用；

（3）用5-15倍重量的乙醇加热回流提取延胡索与上步所得药渣1-4次，每次0.5-3小时，醇提液备用；

（4）用0.5-3倍重量的乙醇对蒲黄灭菌0.5-3小时，烘干，粉碎过80-120目筛；

（5）步骤（2）所得水提液和步骤（3）所得醇提液分别在50-70℃、-0.08Mpa的条件下浓缩，最终使得水提浓缩液和醇提浓缩液在60℃下的相对密度为1.2-1.3时，符合要求；

（6）步骤（5）所得水提浓缩液与步骤（4）所得灭菌蒲黄的0.6-0.9倍重量混匀，烘干，得到水提干膏；

（7）步骤（5）所得醇提浓缩液与步骤（4）所得灭菌蒲黄的0.4-0.1倍重量混匀，烘干，得到醇提干膏；

（8）水提干膏、醇提干膏和步骤（2）所得挥发油包合物混匀，粉碎并过50-70目筛，赋形并制剂，即得。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，其步骤包括：

（1）按重量份数比称取延胡索、当归、川芎、乌药、吴茱萸饮片、蒲黄，其中延胡索、当归、川芎、乌药用粉碎机；

（2）当归、川芎、乌药、吴茱萸加入10倍重量的水加热煮沸，保持沸腾状态，提取5小时，得到水提液、挥发油和药渣，其中水提液直接过滤得到澄清液体状的水提液；挥发油混合物用油水分离器分离得到纯净的挥发油，并用95%乙醇按照1：1的体积比保存；再用5倍重量的倍他环糊精在60℃条件下包合挥发油1小时，得到挥发油包合物；挥发油包合物、水提液、药渣备用；

（3）用5倍重量的70％乙醇加热回流提取延胡索与上步所得药渣4次，每次0.5小时，醇提液备用；

（4）用0.5倍重量的75％乙醇对蒲黄灭菌3小时，烘干，粉碎过100目筛；

（6）步骤（5）所得水提浓缩液与步骤（4）所得灭菌蒲黄的0.75倍重量混匀，烘干，得到水提干膏；

（7）步骤（5）所得醇提浓缩液与步骤（4）所得灭菌蒲黄的0.25倍重量混匀，烘干，得到醇提干膏；

（8）水提干膏、醇提干膏和步骤（2）所得挥发油包合物混匀，粉碎并过60目筛，赋形并制剂，即得。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，其步骤包括：

（2）当归、川芎、乌药、吴茱萸加入10倍重量的水加热煮沸，保持沸腾状态，提取5小时，得到水提液、挥发油和药渣，其中水提液直接过滤得到澄清液体状的水提液；挥发油混合物用油水分离器分离得到纯净的挥发油，并用95%乙醇按照1：1的体积比保存；再用10倍重量的倍他环糊精在40℃条件下包合挥发油3小时，得到挥发油包合物；挥发油包合物、水提液、药渣备用；

（3）用15倍重量的70％乙醇加热回流提取延胡索与上步所得药渣1次，每次3小时，醇提液备用；

（4）用3倍重量的75％乙醇对蒲黄灭菌1.5小时，烘干，粉碎过100目筛；

作为上述制备方法的一种优选技术方案，其步骤包括：

（2）当归、川芎、乌药、吴茱萸加入10倍重量的水加热煮沸，保持沸腾状态，提取5小时，得到水提液、挥发油和药渣，其中水提液直接过滤得到澄清液体状的水提液；挥发油混合物用油水分离器分离得到纯净的挥发油，并用95%乙醇按照1：1的体积比保存；再用8倍重量的倍他环糊精在50℃条件下包合挥发油1.5小时，得到挥发油包合物；挥发油包合物、水提液、药渣备用；

（3）用10倍重量的70％乙醇加热回流提取延胡索与上步所得药渣2次，每次1小时，醇提液备用；

（4）用2倍重量的75％乙醇对蒲黄灭菌2小时，烘干，粉碎过100目筛；

作为上述制备方法的一种优选技术方案，步骤（2）中，挥发油包合的具体操作流程为：

①β-环糊精饱和水溶液的制备，β-环糊精按照挥发油的8重量倍称取，加入纯化水，纯化水的用量是β-环糊精的十倍，重量比，加热至70℃时，加入称取好的β-环糊精，搅拌至溶解，转速为100r/min，达到澄清状态为止；

②挥发油包合，降低温度至50℃，加入挥发油，搅拌，转速为220r/min，挥发油包合时间为1.5小时，停止搅拌，降温至4℃，保存24小时；

③挥发油包合物烘干，将析出的挥发油包合物在≤40℃的条件下烘干。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，步骤（8）中，“赋形并制剂”的具体操作方法为，水提干膏、醇提干膏和挥发油包合物的混合粉末加入药学上的赋形剂，制成胶囊剂、丸剂、滴丸剂、片剂、混悬剂或颗粒剂，即得。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

本发明在中医药理论的指导下，辩证施治，结合痛经的发病机理和发病症状，以行气活血、温经止痛为治疗依据进行筛选处方，确定以延胡索、当归、川芎、乌药、吴茱萸、蒲黄三味药组成的中药组合物，其中延胡索用于气血瘀滞之痛证，为活血行气止痛之良药，前人谓其能“行血中之气滞，气中血滞，故能专治一身上下诸痛”；当归具有补血活血，调经止痛功效；川芎具有活血行气，祛风止痛，《本草纲目》：“芎穹，血中气药也”。乌药具有顺气止痛，温肾散寒，主治气滞胞寒之痛经。吴茱萸功能散寒止痛，降逆止呕用于寒凝气血郁滞之痛经；蒲黄功能化瘀，止血，通淋，治疗经闭痛经，《局方》治淤血痛经之失笑散，即由蒲黄与五灵脂组成。其能助君药活血化瘀。因痛经的病机为气滞血瘀兼寒，故治法为行气活血佐以温经。组合物中，以活血行气止痛之延胡索为君。取血中气药当归为臣，以补血活血，辛散走窜，且性兼温通。取蒲黄活血化瘀，乌药顺气止痛，吴茱萸温肝散寒，共为佐。取味辛走窜活血行气之川芎为佐使，共奏行气活血，温经止痛之功。本发明在中医药辩证施治的指导下去粗存精，精简配伍处方，优化药味配伍和原料药剂量，获得最佳药效，同时减少用药量，可降低毒性和不良反应发生率。

本发明温经止痛、散瘀活血疗效显著。对216例原发性痛经患者的临床试验表明，试验组和对照组的疼痛消失率分别为81.48%和37.38%，组间差异有显著统计学意义（P＜0.05）。治疗结束后试验组和对照组的月经改善有效率分别为79.44%和54.29%，差异具有显著统计学意义（P<0.05）。同时，经临床应用验证本制剂无不良反应，毒性较小。本发明的优点在于，起效迅速、服用方便、口感好且安全可靠易推广。

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物（以下称温经止痛口服制剂）的药效学试验和临床疗效观察试验。

试验例1：动物试验

试验材料：选本发明温经止痛口服制剂浸膏干粉（2.69g生药/g干粉）；田七痛经胶囊，广州敬修堂（药业）股份有限公司生产，批号：C11042。乙烯雌酚注射液（0.5mg/ml），天津金耀氨基酸有限公司生产，批号：0404291。缩宫素注射液，10u/ml，南京新百药业有限公司，批号：031101。

试验方法：取雌性家兔（河北省试验动物中心提供，合格证编号：DK0410—01）40只，随机分为5组，每组8只，分为假手术对照组、阳性药组（田七痛经胶囊，1.5g/kg）、复方温经止痛胶囊3个剂量组：1.5g/kg、0.75g/kg、0.375g/kg。试验前两日，每日每只家兔肌注乙烯雌酚注射液1ml，以提高子宫肌对宫缩素的敏感性。试验时，家兔禁食不禁水12h，用20%乌拉坦静脉注射麻醉，仰位固定于手术台，腹部剪毛，于剑突下沿腹中线切口，找出十二指肠，***导管，荷包缝合，固定。再于耻骨联合上处做4-5cm正中切口，分离子宫，用在体子宫悬垂法通过张力换能器连接平板记录仪记录子宫活动（子宫静息张力1g）。稳定30分钟后，开始记录子宫活动曲线。采用十二指肠给药，分别给不同剂量的复方温经止痛胶囊，田七痛经胶囊和等体积的生理盐水（10ml/kg），给药30min后开始记录40、60、80分钟子宫收缩频率（beat/10min）、幅度（mm，基线到最大波峰的距离）、活动力（频率×幅度）；给药90分钟后，每只家兔肌注缩宫素5U，记录每10min子宫收缩的频率、幅度、和活动力。观察用药后对正常子宫收缩和对抗缩宫素的影响。结果用±S表示，用组时间t检验比较各组各指标差异。

复方温经止痛胶囊（1.5、0.75、0.375g/kg）组给药后与给药前比较，对正常子宫的收缩频率和活动力有明显的降低作用；对收缩幅度只有0.375g/kg组的降低作用有显著差异。复方温经止痛胶囊（1.5、0.75g/kg）对正常子宫收缩的影响与假手术组比较均有明显差异，结果见表1-表3。复方温经止痛胶囊（1.5、0.75、0.375g/kg）均能对抗缩宫素引起的家兔在体子宫收缩增强作用，与假手术组比较有显著性差异，结果见表4。

表1：复方温经止痛胶囊对正常家兔子宫收缩频率的影响

与给药前比较：^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001

与假手术组比较：^★P<0.05，^★★P<0.01，^★★★P<0.001

表2：复方温经止痛胶囊对正常家兔子宫收缩幅度的影响

与假手术组比较：^*P<0.05

表3：复方温经止痛胶囊对正常家兔子宫收缩活动力的影响

与给药前比较：^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001

与假手术组比较：^★P<0.05，^★★P<0.01，^★★★P<0.001

表4：复方温经止痛胶囊对抗缩宫素致家兔在体子宫收缩活动的影响

与假手术组比较：^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001

本试验结果表明：复方温经止痛胶囊对兔在体正常子宫的收缩频率和活动力有明显的降低作用；并能对抗缩宫素引起的家兔在体子宫收缩增强作用。

试验例2：本发明药物治疗原发性痛经的临床观察

一、病例选择：

本临床试验共入组痛经病例216例。其中，试验组入组108例，对照组入组108例，；脱落或中途退出病例9例，其中试验组3例，对照组6例；剔除病例2例，其中试验组0例，对照组2例；合格病例中共完成观察205例，其中试验组100例，对照组105例。

二、试验方法

1、采用分层区组随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心试验的设计方法。

因为原发性痛经的患者，其疼痛发作易受生活起居、饮食及心情等因素的影响，采用安慰剂（温经止痛模拟剂）为对照药，有利于暴露复方温经止痛胶囊对原发性痛经（寒凝气滞血瘀证）的绝对疗效，对其临床疗效做出客观评价；未能找到已上市的、与试验药物治疗疾病及证候相吻合的、公认有效的阳性对照药。文献报道安慰剂对其疗效约为30%左右，因此，选用安慰剂做对照，对试验药的评价更客观更科学。

2、给药方案

治疗组：复方温经止痛口服制剂3粒/次，3次/天；每粒口服制剂相当于原药材1.016g，3粒相当于原药材3.048g；于***前一周开始服药，连续服用10天。

对照组：复方温经止痛模拟剂3粒/次，3次/天。于***前一周开始服药，连续服用10天。

3、观察周期

连续服用3个***；疼痛疗效痊愈的患者随访3个***

观测内容：(1)人口学资料：包括年龄、性别、身高、体重、民族、职业等。（2）影响疗效因素：过敏史、用药史、患病史、合并用药情况。（3）一般体格：检查心率、心律、血压等（4）安全性检查：血、尿、便常规检查，肝功能（ALT）、肾功能（Bun、Cr）；心电图，疗前后各一次。

4、疗效性观测

⑴经期腹部疼痛改善疗效,痛经起效时间及消失时间;

⑵月经的改善情况。

三、试验结果

疗程结束疗效结果

（1）止痛疗效

疼痛消失率试验组和对照组分别为81.48%和37.38%，组间差异有显著统计学意义（P＜0.05）。

（2）疼痛持续时间

治疗结束后疼痛持续时间均呈下降趋势，组间比较差异有显著统计学意义（P<0.05）。

具体实施方式

以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品；延胡索、当归、川芎、乌药、吴茱萸饮片、蒲黄等均采用常规市售产品；挥发油混合物用油水分离器分离，此油水分离器参见中国专利CN201940071U。

本发明复方温经止痛口服制剂的服用方法为：3粒/次，3次/天；其中每粒口服制剂相当于原药材1.016g，3粒相当于原药材3.048g。

实施例1

一种治疗原发性痛经（寒凝气滞血瘀证）的中药胶囊，按重量份数比制成此中药胶囊的主要药效原料为：延胡索200份、当归200份、川芎100份、乌药100份、吴茱萸100份、蒲黄150份。

本实施例产品的制备方法为：

（1）按重量份数比称取延胡索、当归、川芎、乌药、吴茱萸饮片、蒲黄，其中延胡索、当归、川芎、乌药用粉碎机粉碎至粗粉；

挥发油包合的具体操作流程为：

③挥发油包合物烘干，将析出的挥发油包合物在≤40℃的条件下烘干；

（8）水提干膏、醇提干膏和步骤（2）所得挥发油包合物混匀，粉碎并过60目筛，赋形并制剂，即得；“赋形并制剂”的具体操作方法为，水提干膏、醇提干膏和挥发油包合物的混合粉末加入药学上的赋形剂，制成胶囊剂、丸剂、滴丸剂、片剂、混悬剂或颗粒剂，即得。

实施例2

一种治疗原发性痛经（寒凝气滞血瘀证）的中药胶囊，按重量份数比制成此中药胶囊的主要药效原料为：延胡索300份、当归300份、川芎200份、乌药300份、吴茱萸200份、蒲黄300份。

本实施例产品的制备方法为：

挥发油包合的具体操作流程为：

实施例3

一种治疗原发性痛经（寒凝气滞血瘀证）的中药胶囊，按重量份数比制成此中药胶囊的主要药效原料为：延胡索238份、当归238份、川芎127份、乌药143份、吴茱萸111份、蒲黄159份。

本实施例产品的制备方法为：

挥发油包合的具体操作流程为：

上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。

Claims

1.一种治疗原发性痛经的中药组合物，其特征在于：该中药组合物主要由下述重量份数的原料药制成：延胡索200-300份、当归200-300份、川芎100-200份、乌药100-300份、吴茱萸100-200份、蒲黄150-300份。

2.根据权利要求１所述的治疗原发性痛经的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的原料药为：延胡索200份、当归200份、川芎100份、乌药100份、吴茱萸100份、蒲黄150份。

3.根据权利要求１所述的治疗原发性痛经的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的原料药为：延胡索300份、当归300份、川芎200份、乌药300份、吴茱萸200份、蒲黄300份。

4.根据权利要求１所述的治疗原发性痛经的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的原料药为：延胡索238份、当归238份、川芎127份、乌药143份、吴茱萸111份、蒲黄159份。

5.权利要求1-4任一项所述的治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法，其特征在于：

7.根据权利要求5所述的治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法，其特征在于：

8.根据权利要求5所述的治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法，其特征在于：

9.根据权利要求5所述的治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，挥发油包合的具体操作流程为：

②挥发油包合，降低温度至50℃，加入挥发油，搅拌，转速为220 r/min，挥发油包合时间为1.5小时，停止搅拌，降温至4℃，保存24小时；

10.根据权利要求5所述的治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤（8）中，“赋形并制剂”的具体操作方法为，水提干膏、醇提干膏和挥发油包合物的混合粉末加入药学上的赋形剂，制成胶囊剂、丸剂、滴丸剂、片剂、混悬剂或颗粒剂，即得。