CN103242209A - 一种α-胺基，δ－羟基己二酸衍生物的制备方法 - Google Patents
一种α-胺基，δ－羟基己二酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的制备方法，将芳基乙酸酯重氮、醇和α，β-不饱和亚胺酯在醋酸铑催化下反应合成所述α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。本发明原料价廉易得，并采用一锅法同时构建两个手性碳，制备路线短，操作简单，反应条件缓和，具有高原子经济性，高收率，能方便地同时得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物制备方法。
背景技术
α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，是胶原蛋白的重要骨架结构(Matrix.Biol.2002，21，559-566.)，或作为糖基化试剂(J.Clin.Invest.1977，59，819.)。传统的制备α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的方法是多步骤合成法(以α-羟基氰化物为起始原料，或1，3-二烯烃和硝酮为起始原料等)(Eur.J.Org.Chem.2000，3683-3691；Tetrahedron Lett.2010，51，2160-2163)，这些制备α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的方法成本高，产率低，操作繁琐等缺点。
发明内容
本发明克服现有技术的上述不足，提出一种α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的制备方法，重氮化合物、醇和α，β-不饱和亚胺酯在醋酸铑催化下反应合成所述α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物；
式(I)中，Ar1为苯基、带有取代基团的苯基；R为苄基、带有取代基的苄基、甲基、乙基、异丙基；Ar3为苯基、带有取代基团的苯基；Ts为对甲苯磺酰基；
所述制备方法的反应式为：
其中，Ar1为苯基、带有取代基团的苯基；R为苄基、带有取代基的苄基、甲基、乙基、异丙基；Ar3为苯基、带有取代基团的苯基；Ts为对甲苯磺酰基。
其中，所述芳基乙酸酯重氮∶醇∶α，β-不饱和亚胺∶醋酸铑的摩尔比为(1.0-2.0)∶(1.0-2.0)∶1.0∶(0.01-0.02)。
优选地，所述芳基乙酸酯重氮∶醇∶α，β-不饱和亚胺∶醋酸铑的摩尔比＝1.5∶1.5∶1.0∶0.01。
其中，所述醇是苯甲醇，对硝基苯甲醇，邻硝基苯甲醇，甲醇，乙醇，异丙醇。
其中，所述α，β-不饱和亚胺酯是4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对溴苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-间溴苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对氟苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对硝基苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对甲基苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-苯基α，β-不饱和亚胺酯。本发明中，所述α，β-不饱和亚胺酯可由β，γ-不饱和-α-酮酸酯和对甲苯磺酰胺制备得到(请参阅J.Org.Chem.2005，70，7451-7454)。
其中，所述芳基乙酸酯重氮：是重氮苯基乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，对氯苯基重氮乙酸甲酯，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，对甲基苯基重氮乙酸甲酯。本发明中，芳基乙酸酯重氮可由相应的酯和叠氮化合物加碱制备得到(请参阅J.Org.Chem.，1968，33，3610-3618)。
本发明制备方法包括：将醇，α，β-不饱和亚胺酯，醋酸铑和有机溶剂加入反应瓶中，加入吸水剂
分子筛500-1000mg/mmol；其中，有机溶剂的加入量为10-30ml/mmolα，β-不饱和亚胺酯；接着，将苯基重氮酸酯溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用于溶解重氮化合物的有机溶剂的量为10-30ml/mmol亚胺化合物；然后在室温下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，搅拌，旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到所述α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。
其中，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯。
本发明的目的在于提供一种原料价廉易得，制备路线短，操作简单的α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的制备合成方法。为了达到上述目的，本发明方法是用重氮化合物，醇和α，β-不饱和亚胺酯在醋酸铑催化下，实现三组分反应合成α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。本发明采用三组分反应一步获得磺酰基保护的目标产物α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。本发明先通过苯基重氮酸酯在Rh(II)的催化下与醇作用形成氧叶立德，再通过α，β-不饱和亚胺酯来捕捉此活性中间体，从而构建出如式(I)目标产物α-胺基，δ-羟基己二酸衍生化合物。本发明制备方法一步同时构建了两个手性碳合成制备α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。
本发明所用的有机溶剂和制备α，β-不饱和亚胺酯的原料芳香醛，丙酮酸与对甲苯磺酰胺，重氮原料芳基乙酸甲酯、叠氮化合物，乙酸乙酯，乙醇，四氯化钛，三乙胺均可市场购得。甲苯在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。
本发明具有优点及有益效果包括：本发明所用的原料重氮化合物、醇、α，β-不饱和亚 胺酯和有机溶剂价廉易得，合成成本低廉。本发明采用一锅法同时构建两个手性碳，合成路线简单，通过易得的共催化剂，一步构建目标产物。本发明具有原子经济性，高选择性，高收率等，符合绿色化学的要求。本发明能简单快捷地合成α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物，保护基团便于脱除，有利于进一步衍生，从而提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明制备方法的具体步骤包括：先称取醇∶α，β-不饱和亚胺酯∶醋酸铑＝1.5∶1.0∶0.01摩尔比，将醇，α，β-不饱和亚胺，醋酸铑和有机溶剂，加入反应瓶中，加入吸水剂 
分子筛500-1000mg/mmol，有机溶剂的加入量为10-30ml/mmolα，β-不饱和亚胺酯；接着，将苯基重氮酸酯溶解于有机溶剂中，重氮化合物加入量为1.5mmol/mmolα，β-不饱和亚胺酯，得到重氮溶液，用于溶解重氮的有机溶剂的量为10-30ml/mmol；然后在室温下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，1小时滴加完毕，继续搅拌2小时后，40-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品。将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20～1∶5的溶液中柱层析，得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物纯品。
实施例1
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物A，收率65％，dr大于95∶5。
A的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.36(s，3H)，3.49(s，3H)，3.76(s，3H)，4.34(d，J(H，H)＝9.2Hz，1H)，4.64(d，J(H，H)＝9.6Hz，1H)，4.87(d，J(H，H)＝8.4Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.93(d，J(H，H)＝6.8Hz，2H)，7.13(m，4H)，7.26(m，6H)，7.30(m，3H)，7.34(m，2H)，7.47(d，J(H，H)＝6.8Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.47，52.26，52.51，52.77，63.19，88.34，125.77，126.99，127.41，127.59，127.80，127.86，128.31，128.35，129.24，131.72，133.10，135.19，135.49，136.08，138.24，138.92，143.72，164.51，171.39；
HRMS：计算值：C34H32ClNNaO7S，[M+Na]+656.1480；测量值：656.1470
实施例2
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将对甲氧基苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物B，收率90％，dr大于95∶5。
B的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.35(s，3H)，3.49(s，3H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，4.28(d，J＝11.7Hz，1H)，4.59(d，J＝11.7Hz，1H)，4.83(d，J＝10.6Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(m，6H)，7.27(m，7H)，7.45(d，J(H，H)＝11.9Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.51，52.21，52.90，52.24，55.24，68.06，88.21，113.24，125.95，127.09，127.42，127.47，127.67，128.35，129.30，129.34，131.82，133.16，135.39，136.26，138.41，138.90，143.75，159.49，164.60，171.63；
HRMS：计算值：C35H34ClNNaO8S，[M+Na]+686.1586；测量值：686.1582
实施例3
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将对甲基苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物C，收率85％，dr大于95∶5。
C的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.32(s，3H)，2.36(s，3H)，3.50(s，3H)，3.75(s，3H)，4.34(d，J(H，H)＝9.2Hz，1H)，4.60(d，J(H，H)＝9.2Hz，1H)，4.83(d，J(H，H)＝8.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.93(d，J(H，H)＝6.4Hz，2H)，7.06(m，4H)，7.13(m，4H)，7.25(m，1H)，7.30(m，3H)，7.35(m，2H)，7.46(d，J(H，H)＝6.4Hz，2H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.05，21.49，52.20，52.52，52.71，68.08，88.33，125.84，127.03，127.37，127.43，127.61，127.82，128.30，128.58，129.25，131.78，132.32，133.09，135.28，138.21，138.35，138.89，143.69，164.58，171.54；
HRMS：计算值：C35H34ClNNaO7S，[M+Na]+670.1637；测量值：670.1609
实施例4
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将对溴苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物D，收率85％，dr大于95∶5。
D的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.51(s，3H)，3.78(s，3H)，4.29(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.63(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.91(d，J(H，H)＝10.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.96(d，J(H，H)＝8.8Hz，2H)，7.15(m，6H)，7.28(m，2H)，7.33(m，3H)，7.39(m，4H)，7.47(d，J(H，H)＝8.4Hz，2H)； 13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.50，52.40，52.59，52.70，68.34，87.99，122.68，125.95，127.04，127.49，127.60，127.81，128.42，129.30，129.75，131.02，131.75，133.40，134.73，134.90，136.05，137.91，138.54，143.84，164.39，170.95；
HRMS：计算值：C34H31BrClNNaO7S，[M+Na]+734.0585；测量值：734.0576
实施例5
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将间溴苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物E，收率83％，dr大于95∶5。
E的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.37(s，3H)，3.50(s，3H)，3.77(s，3H)，4.29(d，J(H，H)＝9.6Hz，1H)，4.63(d，J(H，H)＝9.2Hz，1H)，4.86(d，J(H，H)＝8.4Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.93(d，J(H，H)＝6.8Hz，2H)，7.15(m，6H)，7.28(m，2H)，7.33(m，3H)，7.39(m，4H)，7.47(d，J(H，H)＝8.4Hz，2H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.49，52.46，52.62，52.77，68.46，87.88，122.06，125.93，126.54，127.12，127.47，127.60，127.74，128.40，129.29，131.06，131.47，131.68，133.40，134.80，137.83，137.98，138.38，143.84，164.39，170.85；
HRMS：计算值：C34H31BrClNNaO7S，[M+Na]+734.0585；测量值：734.0610
实施例6
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将对氯苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物F，收率84％，dr大于95∶5。
F的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.51(s，3H)，3.78(s，3H)，4.31(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.63(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.91(d，J(H，H)＝10.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.96(d，J(H，H)＝8.4Hz，2H)，7.15(m，6H)，7.28(m，2H)，7.33(m，3H)，7.39(m，4H)，7.48(d，J(H，H)＝8.4Hz，2H)； 13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.50，52.42，52.59，52.76，53.47，68.34，87.95，126.01，127.06，127.48，127.60，127.79，128.06，128.43，129.32，129.47，131.77，133.35，134.26，134.39，135.01，136.10，137.97，138.58，143.87，164.42，171.02；
HRMS：计算值：C34H31Cl2NNaO7S，[M+Na]+690.1090；测量值：690.1056
实施例7
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，邻硝基苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于 40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物G，收率56％，dr大于95∶5。
G的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.25(s，3H)，3.37(s，3H)，3.62(s，3H)，4.60(d，J＝15.1Hz，1H)，4.90(dd，J＝12.8，7.6Hz，2H)，6.09(s，1H)，7.40-6.99(m，15H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.50，52.38，52.62，53.10，65.39，88.91，124.55，125.85，126.40，127.49，127.65，127.79，127.86，128.22，128.78，129.32，129.64，131.70，133.28，133.64，135.00，135.38，135.41，135.83，138.97，143.93，147.04，164.46，171.13；
HRMS：计算值：C34H31ClN2NaO9S，[M+Na]+701.1331；测量值：701.1331
实施例8
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，对硝基苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物H，收率64％，dr大于95∶5。
H的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.35(s，3H)，3.46(s，3H)，3.76(s，3H)，4.36(d，J＝13.3Hz，1H)， 4.73(d，J＝13.3Hz，1H)，5.02(d，J＝10.7Hz，1H)，6.17(s，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48-7.21(m，4H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.50，52.39，52.62，52.82，67.32，88.74，123.55，125.89，126.41，127.32，127.48，127.78，128.24，128.82，129.31，129.66，131.73，133.36，135.32，135.34，135.74，138.87，143.99，146.13，147.18，164.37，171.16；
HRMS：计算值：C34H31ClN2NaO9S，[M+Na]+701.1331；测量值：701.1351
实施例9
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，异丙醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物I，收率95％，dr大于95∶5。
I的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.97(d，J＝6Hz，3H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)，2.42(s，3H)，3.54(s，3H)，3.72(s，3H)，3.86(m，1H)，4.76(d，J＝10Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(m，4H)，7.24(m，5H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.53，23.43，23.91，51.87，51.99，52.51，69.54，88.06，126.15，127.48，127.51，128.25，128.38，129.38，131.71，133.03，135.67，136.51，136.83，139.39，143.73，164.75，171.68；
HRMS：计算值：C30H32ClNNaO7S，[M+Na]+608.1480；测量值：608.1455
实施例10
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，乙醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃ 旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物J，收率82％，dr大于95∶5。
J的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.24(dd，J＝12.8，5.9Hz，3H)，2.37(s，3H)，3.40-3.21(m，1H)，3.52(s，3H)，3.57(m，1H)，3.75(s，3H)，4.65(d，J＝10.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，2H)，7.13-7.02(m，4H)，7.23-7.13(m，6H)，7.54(d，J＝7.6Hz，2H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝15.45，21.51，52.23，52.53，52.62，62.01，88.11，125.96，127.46，127.60，127.68，127.69，128.13，129.36，131.66，133.04，135.27，135.85，136.38，138.95，143.75，164.73，171.66；
HRMS：计算值：C29H30ClNNaO7S，[M+Na]+594.1324；测量值：594.1315
实施例11
称取4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物K，收率75％，dr大于95∶5。
K的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.36(s，3H)，3.28(s，3H)，3.51(s，3H)，3.77(s，3H)，4.71(d，J＝10.6Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.85(d，J＝7.7Hz，2H)，7.13-7.02(m，6H)，7.26-7.12(m，4H)， 7.50(d，J＝7.6Hz，2H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.51，52.29，52.56，52.58，54.67，88.56，125.83，127.47，127.68，127.78，127.92，128.23，129.35，131.62，133.09，135.25，135.33，136.18，139.07，143.80，164.66，171.57；
HRMS：计算值：C28H28ClNNaO7S，[M+Na]+580.1167；测量值：580.1142
实施例12
称取4-对甲基苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物L，收率56％，dr大于95∶5。
L的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，3.54(s，3H)，3.78(s，3H)，4.36(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.60(d，J(H，H)＝12.0Hz，1H)，4.75(d，J(H，H)＝10.4Hz，1H)，6.83(d，J(H，H)＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J(H，H)＝8.0Hz，1H)，7.20(m，6H)，7.32(m，4H)，7.54(d，J(H，H)＝8.4Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.11，21.50，52.18，52.43，52.99，68.15，88.68，125.90，127.06，127.38，127.44，127.68，128.17，128.20，128.34，129.27，130.24，133.22，135.49，136.70，136.94，138.36，139.14，143.51，164.77，171.46；
HRMS：计算值：C35H35NNaO7S，[M+Na]+636.2026；测量值：636.2031
实施例13
称取4-对溴苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃ 旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物M，收率68％，dr大于95∶5。
M的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.23(s，3H)，3.42(s，3H)，3.69(s，3H)，4.26(d，J(H，H)＝12.0Hz，1H)，4.56(d，J(H，H)＝12.4Hz，1H)，4.78(d，J(H，H)＝10.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.79(d，J(H，H)＝8.0Hz，2H)，7.06-7.14(m，10H)，7.17-7.28(m，5H)，7.39(d，J(H，H)＝8.0Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.51，52.29，52.55，52.92，68.26，88.34，121.42，125.85，127.05，127.48，127.85，127.92，128.36，128.41，129.30，130.60，132.14，135.56，135.79，136.17，138.29，138.92，143.76，164.55，171.43；
HRMS：计算值：C34H32BrNNaO7S，[M+Na]+700.0975；测量值：700.1010
实施例14
称取4-间溴苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物N，收率63％，dr大于95∶5。
N的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.27(s，3H)，3.42(s，3H)，3.66(s，3H)，4.25(d，J(H，H)＝12.0Hz，1H)，4.56(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.72(d，J(H，H)＝10.8Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.79(d，J (H，H)＝8.0Hz，1H)，6.90(t，J(H，H)＝10.8，8.0Hz，1H)，7.05-7.15(m，9H)，7.16-7.27(m，5H)，7.39(d，J(H，H)＝8.0Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.58，52.32，52.62，53.21，68.25，88.44，121.49，126.21，126.97，127.43，127.47，127.84，127.94，128.43，128.49，128.97，129.37，130.34，133.22，135.47，136.26，138.32，138.48，139.02，143.82，164.61，171.35；
HRMS：计算值：C34H32BrNNaO7S，[M+Na]+700.0975；测量值：700.0995
实施例15
称取4-对氟苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物O，收率78％，dr大于95∶5。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.28(s，3H)，3.43(d，J(H，H)＝5.2Hz，3H)，3.67(s，3H)，4.27(d，J(H，H)＝12.0Hz，1H)，4.54(dd，J(H，H)＝11.6，11.2Hz，1H)，4.75(dd，J(H，H)＝10.8，10.8Hz，1H)，6.22(d，J(H，H)＝25.6Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.86(m，2H)，7.13-7.19(m，11H)，7.24-7.28(m，5H)，7.41(dd，J(H，H)＝8.0，8.8Hz，2H)，；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.50，52.21，52.47，53.40，68.25，88.64，114.45，121.49，125.93，127.04，127.38，127.49，127.72，127.89，128.24，128.33，129.28，130.46，132.04，135.54，136.27 136.43，138.35，138.38，139.07，143.70，164.75，171.50；
HRMS：计算值：C34H32NFNaO7S，[M+Na]+640.1776；测量值：640.1750
实施例16
称取4-苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂
分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下 通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物P，收率64％，dr大于95∶5。
P的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.27(s，3H)，3.43(s，3H)，3.67(s，3H)，4.26(d，J(H，H)＝12.0Hz，1H)，4.52(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.71(d，J(H，H)＝10.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.85(d，J(H，H)＝7.6Hz，2H)，7.04-7.10(m，10H)，7.12-7.27(m，8H)，7.41(d，J(H，H)＝8.0Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.52，52.24，52.50，53.40，68.21，88.65，125.96，127.05，127.33，127.40，127.46，127.55，127.74，128.06，128.26，128.35，129.30，130.47，135.55，136.46，136.54，138.39，139.06，143.59，164.77，171.51；
HRMS：计算值：C34H33NNaO7S，[M+Na]+622.1870；测量值：622.1837
实施例17
称取4-对硝基苯基α，β-不饱和亚胺酯(0.20mmol)，苯甲醇(0.30mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，将它们放入小试管反应器，加入吸水剂分子筛100mg，有机溶剂的加入2ml；接着将苯基重氮酸酯(0.3mmol)溶解于二氯甲烷1ml中，得到重氮溶液，室温下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌2小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20～1∶5)分离出得到α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物Q，收率57％，dr大于95∶5。
Q的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.35(s，3H)，3.46(s，3H)，3.77(s，3H)，4.35(d，J＝12.4Hz，2H)，4.68 (d，J＝11.6Hz，2H)，5.13(d，J＝10.8Hz，2H)，6.16(s，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，7.23-7.32(m，13H)，7.34-7.44(m，6H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝171.23，164.23，146.98，144.83，144.03，138.65，138.13，135.81，135.58，131.41，129.80，129.54，129.36，128.67，128.50，128.42，128.16，127.59，127.47，127.22，127.09，126.18，122.48，88.26，68.45，53.45，52.67，52.42，21.52.
HRMS：计算值：C34H32N2NaO9S，[M+Na]+667.1721；测量值：667.1744。
Claims (8)
1.一种式(I)所示的α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的制备方法，其特征在于，芳基乙酸酯重氮、醇和α，β-不饱和亚胺酯在醋酸铑催化下反应合成所述α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物；
式(I)中，Ar1为苯基、带有取代基团的苯基；R为苄基、带有取代基的苄基、甲基、乙基、异丙基；Ar3为苯基、带有取代基团的苯基；Ts为对甲苯磺酰基；
所述制备方法的反应式为：
其中，Ar1为苯基、带有取代基团的苯基；R为苄基、带有取代基的苄基、甲基、乙基、异丙基；Ar3为苯基、带有取代基团的苯基；Ts为对甲苯磺酰基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳基乙酸酯重氮∶醇∶α，β-不饱和亚胺∶醋酸铑的摩尔比为(1.0-2.0)∶(1.0-2.0)∶1.0∶(0.01-0.02)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳基乙酸酯重氮∶醇∶α，β-不饱和
亚胺∶醋酸铑的摩尔比＝1.5∶1.5∶1.0∶0.01。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇是苯甲醇，对硝基苯甲醇，邻硝基苯甲醇，甲醇，乙醇，异丙醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述α，β-不饱和亚胺酯是4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对溴苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-间溴苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对氟苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对硝基苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对甲基苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-苯基α，β-不饱和亚胺酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳基乙酸酯重氮是重氮苯基乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，对氯苯基重氮乙酸甲酯，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，对甲基苯基重氮乙酸甲酯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将醇，α，β-不饱和亚胺酯，醋酸铑和有机溶剂加入反应瓶中，加入吸水剂分子筛500-1000mg/mmol；其中，有机溶剂的加入量为10-30ml/mmolα，β-不饱和亚胺酯；接着，将苯基重氮酸酯溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用于溶解重氮的有机溶剂的量为10-30ml/mmol；然后在室温下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，搅拌，旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到所述α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯。
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Cited By (1)
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| CN104649917A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-05-27 | 华东师范大学 | 一种含β-氨基酯的三元环衍生物及其合成方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104058998B (zh) | 2016-04-06 |
| CN104058998A (zh) | 2014-09-24 |
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| PB01 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130814 |