CN103232401A - 一种4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种式（I）所示的4-芳硫基喹唑啉类化合物的新的合成方法：将式（II）所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、六氯环三磷腈和碱以物质的量比为1：0.8～1.2：4～6.5投料，在有机溶剂中，氮气保护下室温搅拌0.5～24小时进行喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的活化，然后加入式（III）所示的苯硫酚类化合物，氮气保护下于25℃～65℃反应10～48小时，反应液经后处理得到式（I）所示的4-芳硫基喹唑啉类化合物；发明的有益效果体现在：从原料到得到最终产品，在一锅内完成，合成路线简短、操作简单安全、合成成本低。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，特别涉及一种一锅法合成4-芳硫基喹唑啉类化合物的方法。
（二）背景技术
4-芳硫基喹唑啉类化合物具有广泛的生理活性，现已成为新药开发创制的研究热点之一。例如，2-三氯甲基-4-芳硫基喹唑啉衍生物显示了良好的扛疟原虫活性（Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21:6003–6006）；部分4-芳硫基或杂芳硫基喹唑啉衍生物对***癌细胞显示出抗增生活性（Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17:2193–2196）等。
传统的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法是以喹唑啉-4(3H)-酮类化合物为原料，经氯化反应得到4-氯喹唑啉类化合物，再在碱性或酸性条件下，该4-氯喹唑啉类化合物与苯硫酚类化合物发生SNAr取代反应得到4-芳硫基喹唑啉类化合物。该路线主要存在以下缺点：1）氯化试剂一般是SOCl2、POCl3，PCl5或它们的混合物，环境友好性差；2）氯化反应中使用的氯化试剂用量过多，造成试剂浪费，后处理困难；3）中间产物4-氯喹唑啉类化合物活性较高，分离及长期保存的条件要求高；4）两步反应，收率不高。
（三）发明内容
本发明的目的是克服现有技术的各种缺点，提供一条路线简单、操作简便、反应收率高的一锅法合成4-芳硫基喹唑啉类化合物的路线方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种式（I）所示的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，所述的合成方法为：将式（II）所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、六氯环三磷腈和碱以物质的量比为1：0.8～1.2：4～6.5投料，在有机溶剂中，氮气保护下室温搅拌0.5～24小时进行喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的活化，然后加入式（III）所示的苯硫酚类化合物，氮气保护下于25℃～65℃反应10～48小时，所述式（III）所示的苯硫酚类化合物的物质的量与喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的物质的量比为4～6.5：1，反应结束后，反应液经后处理得到式（I）所示的4-芳硫基喹唑啉类化合物；所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾或碳酸铯;
式（I）、式（II）或式（III）中，R1为H、F、Cl、Br、I、硝基、C1～C4烷基或C1～C3烷氧基；R2为H、F、Cl、Br、I、硝基、C1～C4烷基或C1～C3烷氧基。
本发明所述有机溶剂优选为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。最优选乙腈。所述的碱优选为二异丙基乙胺或三乙胺。
进一步，所述有机溶剂的质量用量为喹唑啉-4(3H)-酮类化合物（II）的4～10倍。
进一步，所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，式（I）、式（II）或式（III）中，R1优选为甲基、H、F、Cl、Br、硝基、甲氧基或乙氧基；R2优选为甲基、H、F、Cl、Br、甲氧基或乙氧基。更优选R1为H；R2为甲基、甲氧基或Cl。当R1为氢，R2为4位甲基时该化合物具有调节酪氨酸信号传递的能力；当R1为氢，R2为3位甲氧基时该化合物对某些癌细胞具有一定的抗增殖活性；当R1为氢，R2为4位Cl时该化合物具有一定的抗疟原虫活性。
再进一步，本发明所述方法中，所述式（II）所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、六氯环三磷腈和碱的物质的量比优选为1：1～1.1：5～6。
本发明所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，所述式（II）所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的活化时间优选为1～12小时。
更进一步，所述式（III）所示的苯硫酚类化合物的物质的量与喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的物质的量比为4～6.5：1，优选为5～6：1。
本发明所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，加入式（III）所示的苯硫酚类化合物，氮气保护下优选于40～50℃反应15～24小时。
本发明所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法中，所述后处理方法为：反应结束后，反应液冷却至室温，直接进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10：1的混合液做淋洗剂进行洗脱，TLC检测，收集含有4-芳硫基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物。
较为具体的，推荐本发明所述的方法按照以下步骤进行：
式（II）所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、六氯环三磷腈和碱以物质的量比为1：1～1.1：5～6，加入到有机溶剂中，在氮气保护下，室温搅拌1～12小时进行喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的活化，然后加入如式（III）所示的苯硫酚类化合物，所述苯硫酚类化合物的物质的量与喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的物质的量比为5～6：1，氮气保护下搅拌并加热至40℃～50℃进行反应，通常反应15～24小时，反应结束后，反应物冷却至室温，直接进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10：1的混合液做淋洗剂，TLC检测，收集含有4-芳硫基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：该合成路线简短、从原料到得到最终产品，在一锅内完成，操作简单安全、合成成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
（四）具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
下述实施例所制得的4-芳硫基喹唑啉类化合物的结构式分别如式(1)～(15)所示：
实施例1：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
在有磁子的反应器中加入0.5mmol的喹唑啉-4(3H)-酮，0.55mmol的六氯环三磷腈，2.5mmol的二异丙基乙胺和5ml乙腈，在氮气保护下，室温搅拌1小时进行喹唑啉-4(3H)-酮的活化，然后加入2.5mmol的苯硫酚，氮气保护下搅拌并加热至45℃进行反应，反应23小时，反应结束后，反应混合物冷却至室温，直接进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯的混合液（v/v：10：1）做淋洗剂，TLC检测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到目标产物94mg，收率为79%。收率以喹唑啉-4(3H)-酮为基准计算。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.84（s，1H），8.27（d，J=8.5Hz，1H），8.07–8.04（m，1H），8.00–7.99（m，1H），7.83–7.79（m，1H），7.68–7.66（m，2H），7.56–7.54（m，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：170.3，153.5，147.8，135.8，134.6，129.9，129.6，128.5，128.4，126.5，123.6，122.3；
HRMS（ESI），m/z，239.0644[MH+]，calcd for C14H11N2S,239.0643。
实施例2：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是所用的碱为三乙胺，得到产物57mg，收率为48%。
实施例3：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是六氯环三磷腈的用量为0.4mmol，得到产物67mg，收率为56%。
实施例4：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是六氯环三磷腈的用量为0.6mmol，得到产物91mg，收率为76%。
实施例5：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是二异丙基乙胺的用量为2mmol，得到产物85mg，收率为71%。
实施例6：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是二异丙基乙胺的用量为3mmol，得到产物95mg，收率为80%。
实施例7：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉-4(3H)-酮的活化时间为0.5小时，得到产物88mg，收率为74%。
实施例8：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚的用量为2mmol，得到产物85mg，收率为71%。
实施例9：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚的用量为3.25mmol，得到产物95mg，收率为80%。
实施例10：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是反应溶剂乙腈用量为9ml，得到产物93mg，收率为78%。
实施例11：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是反应溶剂乙腈用量为4ml，得到产物87mg，收率为73%。
实施例12：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是加入苯硫酚后反应温度为25℃，得到产物81mg，收率为68%。
实施例13：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是加入苯硫酚后反应温度为65℃，得到产物66mg，收率为55%。
实施例14：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是加入苯硫酚后反应时间为10小时，得到产物88mg，收率为74%。
实施例15：4-苯硫基喹唑啉（式（1））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是加入苯硫酚后反应时间为30小时，得到产物95mg，收率为80%。
实施例16：4-间甲苯硫基喹唑啉（式（2））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚改为间甲苯硫酚，间甲苯硫酚的用量为3mmol，加入间甲苯硫酚后反应时间为48小时，得到产物81mg，收率为64%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.83（s，1H），8.25（d，J=8.0Hz，1H），8.05–8.02（m，1H），7.99–7.97（m，1H），7.81–7.77（m，1H），7.48–7.41（m，3H），7.36–7.35（m，1H），2.37（s，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：170.5，153.5，147.8，139.0，136.0，134.6，132.9，130.6，129.4，128.5，128.3，126.2，123.6，122.4，20.7；
HRMS（ESI），m/z，253.0795[MH+]，calcd for C15H13N2S，253.0799。
实施例17：4-对甲苯硫基喹唑啉（式（3））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚改为对甲苯硫酚，得到产物87mg，收率为69%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.81（s，1H），8.19（d，J=8.0Hz,1H），8.02–7.98（m，1H），7.96–7.95（m，1H），7.77–7.73（m，1H），7.50–7.48（m，2H），7.31（d,J=8.0Hz，2H），2.38（s，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：170.6，153.4，147.7，139.7，135.7，134.4，130.1，128.4，128.2，123.4，122.9，122.3，20.8；
HRMS（ESI），m/z，253.0798[MH+]，calcd for C15H13N2S，253.0799。
实施例18：4-邻甲氧基苯硫基喹唑啉（式（4））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚改为邻甲氧基苯硫酚，得到产物79mg，收率为59%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.80（s，1H），8.27（d，J=8.0Hz，1H），8.04–8.01（m，1H），7.98–7.96（m，1H），7.80–7.76（m，1H），7.60–7.54（m，2H），7.20（d，J=8.0Hz，1H），7.10–7.07（m，1H），3.74（s，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：170.0，160.0，153.5，147.8，137.5，134.4，132.2，128.4，128.2，123.7，122.5，121.2，114.2，112.3,55.9；
HRMS（ESI），m/z，269.0747[MH+]，calcd for C15H13N2OS，269.0749。
实施例19：4-间甲氧基苯硫基喹唑啉（式（5））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚改为间甲氧基苯硫酚，得到产物67mg，收率为50%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.86（s，1H），8.25（d，J=8.0Hz，1H），8.06–8.03（m，1H），8.00–7.98（m，1H），7.81–7.78（m，1H），7.47–7.44（m，1H），7.24–7.22（m，2H），7.14–7.11（m，1H），3.80（s,3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：170.3，159.7，153.5，147.8，134.6，130.3，128.5，128.3，127.8，127.5，123.5，122.4，120.9，115.7，55.3；
HRMS（ESI），m/z，269.0746[MH+]，calcd for C15H13N2OS，269.0749。
实施例20：4-对甲氧基苯硫基喹唑啉（式（6））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚改为对甲氧基苯硫酚，得到产物115mg，收率为86%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.82（s，1H），8.24（d，J=8.0Hz，1H），8.04–8.01（m，1H）,7.98–7.96（m，1H）,7.80–7.77（m，1H），7.57–7.54（m，2H），7.10–7.09（m，2H），3.84（s，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：171.1，160.7，153.5，147.7，137.6，134.6，128.4，128.3，123.6，122.3，116.6，115.3，55.4；
HRMS（ESI），m/z，269.0739[MH+]，calcd for C15H13N2OS，269.0749。
实施例21：4-邻氯苯硫基喹唑啉（式（7））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚改为邻氯苯硫酚，得到产物128mg，收率为94%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.85（s，1H），8.29（d，J=8.0Hz，1H），8.08–8.05（m，1H），8.02–8.00（m，1H），7.84–7.80（m，2H），7.74–7.72（m，1H），7.62–7.59（m，1H），7.52–7.49（m，1H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：168.9，153.4，147.9，138.8，138.4，134.7，132.2，130.3，128.51，128.47，128.2，125.9，123.6，122.3；
HRMS（ESI），m/z，273.0244[MH+]，calcd for C14H10ClN2S，273.0253。
实施例22：4-间氯苯硫基喹唑啉（式（8））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚改为间氯苯硫酚，得到产物90mg，收率为66%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.86（s，1H），8.23（d，J=8.0Hz，1H），8.04–8.03（m，1H），8.00–7.98（m，1H），7.81–7.76（m，2H），7.65–7.61（m，2H），7.58–7.55（m，1H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：169.7，153.4，147.9，135.0，134.7，134.4，133.6，131.1，129.9，128.8，128.5，128.4，123.5，122.3；
HRMS（ESI），m/z，273.0243[MH+]，calcd for C14H10ClN2S，273.0253。
实施例23：4-对氯苯硫基喹唑啉（式（9））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是苯硫酚改为对氯苯硫酚，得到产物124mg，收率为91%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.85（s，1H），8.24（d，J=8.0Hz，1H），8.07–8.03（m，1H），8.00–7.99（m，1H），7.82–7.79（m，1H），7.70–7.67（m，2H），7.62–7.60（m，2H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：169.9，153.4，147.8，137.5，135.0，134.7，129.6，128.5，128.4，125.5，123.5，122.3；
HRMS（ESI），m/z，273.0240[MH+]，calcd for C14H10ClN2S，273.0253。
实施例24：4-对氯苯硫基喹唑啉（式（9））的制备
反应步骤同实施例23，所不同的是反应溶剂乙腈改为N,N-二甲基甲酰胺，得到产物56mg，收率为41%。
实施例25：5-甲基-4-苯硫基喹唑啉（式（10））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉-4(3H)-酮改为5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的活化时间为20小时，得到产物68mg，收率为54%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.66（s，1H），7.85–7.82（m，1H），7.80–7.78（m，1H），7.62–7.57（m，3H），7.55–7.52（m，3H），3.07（s，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：171.3，152.2，150.2，135.9，135.4，133.4，130.8，129.7，129.5，128.2，127.0，123.4，24.7；
HRMS（ESI），m/z，253.0790[MH+]，calcd for C15H13N2S，253.0799。
实施例26：5-甲基-4-苯硫基喹唑啉（式（10））的制备
反应步骤同实施例25，所不同的是活化时间改为12小时，得到产物63mg，收率为50%。
实施例27：6-甲基-4-苯硫基喹唑啉（式（11））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉-4(3H)-酮改为6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，得到产物77mg，收率为60%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.83（s，1H），8.00（s，1H），7.89（d，J=8.5Hz，1H），7.73（d，J=8.5Hz，1H），7.67–7.65（m，2H），7.52–7.51（m，3H），2.62（s，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：170.4，153.3，146.9，137.9，136.0，135.8，129.7，129.4，128.6，127.4，123.3，122.7，21.8；
HRMS（ESI），m/z，253.0796[MH+]，calcd for C15H13N2S，253.0799。
实施例28：8-甲基-4-苯硫基喹唑啉（式（12））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉-4(3H)-酮改为8-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，得到产物81mg，收率为64%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.84（s，1H），8.04（d，J=8.0Hz，1H），7.85（d，J=7.0Hz，1H）,7.65–7.62（m，3H），7.54–7.53（m，3H)，2.66（s，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：170.3，152.6，146.8，136.7，135.7，134.2，129.7，129.5，127.7，126.8，122.2，121.1，17.0；
HRMS（ESI），m/z，253.0789[MH+]，calcd for C15H13N2S，253.0799。
实施例29：5-氯-4-苯硫基喹唑啉（式（13））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉-4(3H)-酮改为5-氯喹唑啉-4(3H)-酮，5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的活化时间为20小时，得到产物70mg，收率为51%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（CDCl3）δppm：8.73（s，1H），7.91–7.89（m，1H），7.74–7.68（m，2H），7.60–7.58（m，2H），7.51–7.50（m，3H）；
13C NMR（CDCl3）δppm：172.5，153.2，51.3，135.9，132.7，130.6，129.9，129.7，129.4，129.3，128.5，122.6；
HRMS（ESI），m/z，273.0244[MH+]，calcd for C14H10ClN2S，273.0253。
实施例30：6-氯-4-苯硫基喹唑啉（式（14））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉-4(3H)-酮改为6-氯喹唑啉-4(3H)-酮，得到产物108mg，收率为79%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（CDCl3）δppm：8.86（s，1H），8.22（d，J=2.0Hz，1H），7.93（d，J=9.0Hz，1H）,7.83–7.81（m，1H），7.66–7.64（m，2H)，7.53–7.51（m，3H）；
13C NMR（CDCl3）δppm：170.7，154.0，146.9，135.8，134.8，133.3，130.5，130.0，129.5，126.7，123.8，122.9；
HRMS（ESI），m/z，273.0241[MH+]，calcd for C14H10ClN2S，273.0253。
实施例31：7-氯-4-苯硫基喹唑啉（式（15））的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉-4(3H)-酮改为7-氯喹唑啉-4(3H)-酮，得到产物98mg，收率为72%。
该化合物的1H NMR、13C NMR和HRMS的数据如下所述：
1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.85（s，1H），8.29（d，J=9.0Hz，1H），8.07（d，J=2.0Hz，1H）,7.83–7.81（m，1H），7.67–7.66（m，2H），7.57–7.55（m，3H）；
13C NMR（DMSO-d6）δppm：170.7，154.5，148.6，139.2，135.7，130.0，129.6，128.9，127.3，126.1，125.7，121.0；
HRMS（ESI），m/z，273.0255[MH+]，calcd for C14H10ClN2S，273.0253。
Claims (10)
1.一种式（I）所示的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：将式（II）所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、六氯环三磷腈和碱以物质的量比为1：0.8～1.2：4～6.5投料，在有机溶剂中，氮气保护下室温搅拌0.5～24小时进行喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的活化，然后加入式（III）所示的苯硫酚类化合物，氮气保护下于25℃～65℃反应10～48小时，所述式（III）所示的苯硫酚类化合物的物质的量与喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的物质的量比为4～6.5：1，反应结束后，反应液经后处理得到式（I）所示的4-芳硫基喹唑啉类化合物；所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾或碳酸铯；
式（I）、式（II）或式（III）中，R1为H、F、Cl、Br、I、硝基、C1～C4烷基或C1～C3烷氧基；R2为H、F、Cl、Br、I、硝基、C1～C4烷基或C1～C3烷氧基。
2.如权利要求1所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
3.如权利要求2所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂的质量用量为喹唑啉-4(3H)-酮类化合物（II）的4～10倍。
4.如权利要求1所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：R1为甲基、H、F、Cl、Br、硝基、甲氧基或乙氧基；R2为甲基、H、F、Cl、Br、甲氧基或乙氧基。
5.如权利要求4所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：R1为H；R2为甲基、甲氧基或Cl。
6.如权利要求1所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述式（II）所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、六氯环三磷腈和碱的物质的量比为1：1～1.1：5～6。
7.如权利要求1所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述式（II）所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的活化时间为1～12小时。
8.如权利要求1所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述式（III）所示的苯硫酚类化合物的物质的量与喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的物质的量比为5～6：1。
9.如权利要求1所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：加入式（III）所示的苯硫酚类化合物，氮气保护下于40～50℃反应15～24小时。
10.如权利要求1所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：后处理方法为：反应结束后，反应液冷却至室温，直接进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10：1的混合液做淋洗剂进行洗脱，TLC检测，收集含有4-芳硫基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到所述的4-芳硫基喹唑啉类化合物。
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| GR01 | Patent grant | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191225 Address after: 314200 No.8 Chuangye Road, dushangang Town, Pinghu City, Jiaxing City, Zhejiang Province Patentee after: PINGHU QIANFENG MACHINERY Co.,Ltd. Address before: 510000 unit 2414-2416, building, No. five, No. 371, Tianhe District, Guangdong, China Patentee before: GUANGDONG GAOHANG INTELLECTUAL PROPERTY OPERATION Co.,Ltd. Effective date of registration: 20191225 Address after: 510000 unit 2414-2416, building, No. five, No. 371, Tianhe District, Guangdong, China Patentee after: GUANGDONG GAOHANG INTELLECTUAL PROPERTY OPERATION Co.,Ltd. Address before: The city Zhaohui six districts Chao Wang Road Hangzhou City, Zhejiang province 310014 18 Patentee before: Zhejiang University of Technology |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151104 |