CN103222975A - 恩诺沙星盐在制备猪用口服制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了恩诺沙星盐在制备猪用口服制剂中的应用。所述的恩诺沙星盐为恩诺沙星与金属离子形成的盐中的至少一种，所述的金属离子为锌、铜、钙、镁、铁、钴、锰、铬、银或镍。本发明的恩诺沙星与金属离子形成的恩诺沙星盐能显著改善猪对恩诺沙星的适口性，再经药物代谢动力学和人工发病治疗试验均证明本发明的恩诺沙星与金属离子形成的恩诺沙星盐不影响其生物利用度，因此可以开发成经消化道给药途径的口服制剂，用于养猪生产而不影响猪的正常采食。
Description
技术领域：
本发明属于畜禽养殖领域，具体涉及恩诺沙星盐在制备猪用口服制剂中的应用。
背景技术：
恩诺沙星是第一个动物专用喹诺酮类抗生素品种，具有广谱杀菌作用，对静止期和生长期的细菌均有效。对多种革兰氏阴性杆菌和球菌有良好抗菌作用，对绝大多数敏感菌菌株的MIC均低于1μg/ml。恩诺沙星在治疗动物细菌性感染方面得到了广泛应用。目前商业化产品中恩诺沙星的形式有恩诺沙星碱、恩诺沙星钠盐和恩诺沙星盐酸盐。可能是由于猪特殊的生理基础，生产实践中发现上述三种形式的恩诺沙星盐对猪的食口性均很差，无法口服给药或通过拌料给药。因此，长期以来恩诺沙星在养猪业的应用仅限于注射剂。
发明内容：
本发明的目的是提供一种恩诺沙星盐在制备猪用口服制剂中的应用。
本发明人在试验过程中发现恩诺沙星与部分一价（Ag+等）或二价（Zn2+或Cu2+等）的金属离子形成的盐能显著改善恩诺沙星的适口性，可以开发成经消化道给药途径的制剂用于养猪生产而不影响猪的正常采食。此外，药物代谢动力学和人工发病治疗试验均证明恩诺沙星与金属离子形成的盐不影响其生物利用度。
因此，本发明提供了恩诺沙星盐在制备猪用口服制剂中的应用，所述的恩诺沙星盐为恩诺沙星与金属离子形成的盐中的至少一种，所述的金属离子为锌、铜、钙、镁、铁、钴、锰、铬、银或镍。
所述的恩诺沙星盐进一步优选为恩诺沙星锌、恩诺沙星铜或恩诺沙星银。
优选，所述的恩诺沙星锌和恩诺沙星铜为恩诺沙星分别与锌和铜离子按摩尔比2：1形成的配合物，恩诺沙星银为恩诺沙星与银离子按摩尔比1：1形成的盐。
所述的口服制剂包括经口灌服、经饲料或饮水给药的口服制剂，如包括粉散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、片剂和丸剂等。
一种猪用口服制剂，其特征在于，其含有作为活性成分的恩诺沙星盐，所述的恩诺沙星盐为恩诺沙星与金属离子形成的盐中的至少一种，所述的金属离子为锌、铜、钙、镁、铁、钴、锰、铬、银或镍。
所述的恩诺沙星盐进一步优选为恩诺沙星锌、恩诺沙星铜或恩诺沙星银。
优选，所述的恩诺沙星锌和恩诺沙星铜为恩诺沙星分别与锌和铜离子按摩尔比2：1形成的配合物，恩诺沙星银为恩诺沙星与银离子按摩尔比1：1形成的盐。
所述的口服制剂包括经口灌服、经饲料或饮水给药的口服制剂，如包括粉散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、片剂和丸剂等。
本发明的恩诺沙星与金属离子形成的恩诺沙星盐能显著改善猪对恩诺沙星的适口性，再经药物代谢动力学和人工发病治疗试验均证明本发明的恩诺沙星与金属离子形成的恩诺沙星盐不影响其生物利用度，因此可以开发成经消化道给药途径的口服制剂，用于养猪生产而不影响猪的正常采食。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1、恩诺沙星盐的制备
1、恩诺沙星锌的制备
制备恩诺沙星锌的通式如下。100.0克恩诺沙星钠用水溶解后定容至1000ml，另取40.0克七水硫酸锌用水溶解后定容至1000ml。在室温条件下将硫酸锌溶液缓慢滴加入恩诺沙星钠溶液中搅拌反应，滴加结束后继续搅拌反应1小时，让其反应充分。反应液抽滤，滤饼用3000ml水抽滤洗涤后，滤渣在80℃条件下烘干至恒重即得恩诺沙星锌，试验收样品99.30克，反应收率为96.9%。
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2、恩诺沙星铜的制备
制备恩诺沙星铜的通式如下。100.0克恩诺沙星钠用水溶解后定容至1000ml，另取40.0克五水硫酸铜用水溶解后定容至1000ml。在室温条件下将硫酸铜溶液缓慢滴加入恩诺沙星钠溶液中搅拌反应，滴加结束后继续搅拌反应1小时，让其反应充分。反应液抽滤，滤饼用3000ml水抽滤洗涤后，滤渣在80℃条件下烘干至恒重即得恩诺沙星铜，试验收样品98.2克，反应收率为95.93%。
2C19H21FN3O3Na+CuSO4·5H2O=(C19H21FN3O3)2Cu+Na2SO4+5H2O
3、恩诺沙星银的制备
制备恩诺沙星银的通式如下。100.0克恩诺沙星钠用水溶解后定容至1000ml，另取50.0克硝酸银用水溶解后定容至1000ml。在室温条件下将硝酸银溶液缓慢滴加入恩诺沙星钠溶液中搅拌反应，滴加结束后继续搅拌反应1小时，让其反应充分。反应液抽滤，滤饼用3000ml水抽滤洗涤后，滤渣在80℃条件下烘干至恒重即得恩诺沙星银，试验收样品126.6克，反应收率为96.89%。
C19H21FN3O3Na+AgNO3=C19H21FN3O3Ag+NaNO3
实施例2、恩诺沙星碱、钠盐和盐酸盐对猪饲料适口性的影响
100头105日龄体重相近的杜长大三元杂健康肉猪如表1分成10个试验组，每组10头猪。每组在饲料中分别添加恩诺沙星碱、恩诺沙星钠或盐酸恩诺沙星。所有试验猪试验前12h同步禁食，12h后各组试验猪分别自由采食含有不同形式恩诺沙星的饲料，观察30-60分钟，直至试验猪不再采食时，统计不同试验组的饲料消耗量，评价在饲料中添加不同形式恩诺沙星对猪采食量的影响。以未添加恩诺沙星或其盐，单纯的饲料作为对照。
表1：恩诺沙星碱、恩诺沙星钠或盐酸恩诺沙星对猪饲料食口性的影响的试验分组
| 组别 | 试验样品 | 剂量*（ppm） | 试验猪数量（头） |
| 1 | 恩诺沙星碱 | 5 | 10 |
| 2 | 恩诺沙星碱 | 25 | 10 |
| 3 | 恩诺沙星碱 | 100 | 10 |
| 4 | 恩诺沙星钠 | 5 | 10 |
| 5 | 恩诺沙星钠 | 25 | 10 |
| 6 | 恩诺沙星钠 | 100 | 10 |
| 7 | 盐酸恩诺沙星 | 5 | 10 |
| 8 | 盐酸恩诺沙星 | 25 | 10 |
| 9 | 盐酸恩诺沙星 | 100 | 10 |
| 10 | 对照组（-） | 10 |
*：所有试验剂量以恩诺沙星计。
在饲料中添加恩诺沙星碱、恩诺沙星钠或盐酸恩诺沙星后，试验猪的采食量均显著降低，其中分别添加5ppm的恩诺沙星碱、恩诺沙星钠或盐酸恩诺沙星试验组的采食量与空白对照组相比分别下降47.2%、50.8%和49.5%，而添加100ppm不同形式的恩诺沙星试验猪均表现出拒食（表2）。
表2：恩诺沙星及其盐对猪饲料食口性影响的试验结果
| 组别 | 用量（ppm） | 剂量（ppm） | 总采食量（kg） | 平均采食量（kg） | 采食量下降（%） |
| 1 | 恩诺沙星碱 | 5 | 6.81 | 0.681 | 47.2 |
| 2 | 恩诺沙星碱 | 25 | 3.32 | 0.332 | 74.2 |
| 3 | 恩诺沙星碱 | 100 | 0.86 | 0.086 | 93.3 |
| 4 | 恩诺沙星钠 | 5 | 6.34 | 0.634 | 50.8 |
| 5 | 恩诺沙星钠 | 25 | 3.47 | 0.347 | 73.1 |
| 6 | 恩诺沙星钠 | 100 | 0.76 | 0.076 | 94.1 |
| 7 | 盐酸恩诺沙星 | 5 | 6.51 | 0.651 | 49.5 |
| 8 | 盐酸恩诺沙星 | 25 | 3.41 | 0.341 | 73.4 |
| 9 | 盐酸恩诺沙星 | 100 | 0.81 | 0.081 | 93.7 |
| 10 | 对照组（-） | - | 1.289 | - |
实施例3、恩诺沙星锌等盐对猪饲料适口性的影响
150头110日龄体重相近的杜长大三元杂健康肉猪如表3分成5个试验组，每组三个重复。每组在饲料中添加不同剂量的恩诺沙星或其盐。所有试验猪试验前12h同步禁食，12h后各组试验猪分别自由采食含有恩诺沙星或其盐的饲料，观察30-60分钟，直至试验猪不再采食时，统计不同试验组的饲料消耗量，评价饲料不同恩诺沙星对猪饲料食口性的影响。以未添加恩诺沙星或其盐，单纯的饲料作为对照。
表3：恩诺沙星及其盐对猪饲料食口性的影响的试验分组设计
| 组别 | 试验样品 | 剂量*（ppm） | 试验猪数量（头） |
| 1 | 恩诺沙星钠 | 100 | 10×3 |
| 2 | 恩诺沙星锌 | 100 | 10×3 |
| 3 | 恩诺沙星铜 | 100 | 10×3 |
| 4 | 恩诺沙星银 | 100 | 10×3 |
| 5 | 对照组（-） | - | 10×3 |
*：所有试验剂量以恩诺沙星计。
在饲料中添加恩诺沙星或其盐后，恩诺沙星钠基本完全抑制了猪的采食行为，而恩诺沙星与锌、铜和银形成的盐均对试验猪的采食量没明影响（表4）。
表4：恩诺沙星及其盐对猪饲料食口性影响的试验结果
| 组别 | 试验样品（ppm） | 动物数量 | 总采食量（kg） | 平均采食量（kg） |
| 1 | 恩诺沙星钠（100ppm） | 10×3 | 2.18 | 0.073±0.015B |
| 2 | 恩诺沙星锌（100ppm） | 10×3 | 39.55 | 1.318±0.182A |
| 3 | 恩诺沙星铜（100ppm） | 10×3 | 38.90 | 1.297±0.203A |
| 4 | 恩诺沙星银（100ppm） | 10×3 | 38.72 | 1.291±0.180A |
| 5 | 对照组（-） | 10×3 | 39.01 | 1.300±0.166A |
注：同列数据肩标不同大写字母表示差异显著（P＜0.05）
实施例4、恩诺沙星锌对猪饲料适口性影响的剂量研究
120头110日龄体重相近的杜长大三元杂健康肉猪，如表5分成4个试验组，每个试验组3个重复，每个重复10头猪。每组在饲料中分别添加不同剂量的恩诺沙星锌。所有试验猪试验前12h同步禁食，12h后各组试验猪分别自由采食含有不同形式恩诺沙星锌的饲料，观察30-60分钟，直至试验猪不再采食时，统计不同试验组的饲料消耗量，评价饲料不同剂量恩诺沙星锌对猪饲料食口性的影响。以未添加恩诺沙星或其盐，单纯的饲料作为对照。
表5：恩诺沙星锌对猪饲料食口性的影响的剂量研究的试验分组
| 组别 | 试验样品 | 剂量*（ppm） | 试验猪数量（头） |
| 1 | 恩诺沙星锌 | 500 | 10×3 |
| 2 | 恩诺沙星锌 | 250 | 10×3 |
| 3 | 恩诺沙星锌 | 100 | 10×3 |
| 4 | 对照组（-） | - | 10×3 |
*：所有试验剂量以恩诺沙星计。
在饲料中添加不同剂量恩诺沙星锌后，试验猪的采食量与对照组（未添加恩诺沙星或其盐，单纯的饲料）没有显著差异（表6）。
表6：恩诺沙星及其盐对猪饲料食口性影响的试验结果
| 组别 | 试验样品 | 剂量（ppm） | 平均采食量（kg） |
| 1 | 恩诺沙星锌 | 500 | 1.338±0.259A |
| 2 | 恩诺沙星锌 | 250 | 1.319±0.297A |
| 3 | 恩诺沙星锌 | 100 | 1.335±0.342A |
| 4 | 对照组（-） | - | 1.324±0.315A |
注：*同列数据肩标不同大写字母表示差异显著（P＜0.05）
实施例5、恩诺沙星铜对猪饲料适口性影响的剂量研究
120头115日龄体重相近的杜长大三元杂健康肉猪，如表7分成4个试验组，每个试验组3个重复，每个重复10头猪。每组在饲料中分别添加不同剂量的恩诺沙星铜。所有试验猪试验前12h同步禁食，12h后各组试验猪分别自由采食含有不同形式恩诺沙星铜的饲料，观察30-60分钟，直至试验猪不再采食时，统计不同试验组的饲料消耗量，评价饲料不同剂量恩诺沙星铜对猪饲料食口性的影响。以未添加恩诺沙星或其盐，单纯的饲料作为对照。
表7：恩诺沙星铜对猪饲料食口性的影响的剂量研究的试验分组
| 组别 | 试验样品 | 剂量*（ppm） | 试验猪数量（头） |
| 1 | 恩诺沙星铜 | 500 | 10×3 |
| 2 | 恩诺沙星铜 | 250 | 10×3 |
| 3 | 恩诺沙星铜 | 100 | 10×3 |
| 4 | 对照组（-） | - | 10×3 |
*：所有试验剂量以恩诺沙星计。
在饲料中添加不同剂量恩诺沙星铜后，试验猪的采食量与对照组没有显著差异（表8）。
表8：恩诺沙星铜对猪饲料食口性影响的试验结果
| 组别 | 试验样品 | 剂量（ppm） | 平均采食量（kg） |
| 1 | 恩诺沙星铜 | 500 | 1.352±0.351A |
| 2 | 恩诺沙星铜 | 250 | 1.369±0.349A |
| 3 | 恩诺沙星铜 | 100 | 1.355±0.397A |
| 4 | 对照组（-） | - | 1.358±0.381A |
注：*同列数据肩标不同大写字母表示差异显著（P＜0.05）
实施例6、恩诺沙星银对猪饲料适口性影响的剂量研究
120头120日龄体重相近的杜长大三元杂健康肉猪，如表9分成4个试验组，每个试验组3个重复，每个重复10头猪。每组在饲料中分别添加不同剂量的恩诺沙星银。所有试验猪试验前12h同步禁食，12h后各组试验猪分别自由采食含有不同形式恩诺沙星银的饲料，观察30-60分钟，直至试验猪不再采食时，统计不同试验组的饲料消耗量，评价饲料不同剂量恩诺沙星银对猪饲料食口性的影响。以未添加恩诺沙星或其盐，单纯的饲料作为对照。
表9：恩诺沙星银对猪饲料食口性的影响的剂量研究的试验分组
| 组别 | 试验样品 | 剂量*（ppm） | 试验猪数量（头） |
| 1 | 恩诺沙星银 | 500 | 10×3 |
| 2 | 恩诺沙星银 | 250 | 10×3 |
| 3 | 恩诺沙星银 | 100 | 10×3 |
| 4 | 对照组（-） | - | 10×3 |
*：所有试验剂量以恩诺沙星计。
在饲料中添加不同剂量恩诺沙星银后，试验猪的采食量与对照组没有显著差异（表10）。
表10：恩诺沙星银对猪饲料食口性影响的剂量研究的试验结果
| 组别 | 试验样品 | 剂量（ppm） | 平均采食量（kg） |
| 1 | 恩诺沙星银 | 500 | 1.379±0.388A |
| 2 | 恩诺沙星银 | 250 | 1.389±0.447A |
| 3 | 恩诺沙星银 | 100 | 1.380±0.416A |
| 4 | 对照组（-） | - | 1.385±0.406A |
注：*同列数据肩标不同大写字母表示差异显著（P＜0.05）
实施例7、恩诺沙星锌、恩诺沙星铜和恩诺沙星银等长期应用对猪采食量的影响
120头120日龄体重相近的杜长大三元杂健康肉猪，如表11分成4个试验组，每组三个重复。每组在饲料中分别按100ppm添加恩诺沙星锌、恩诺沙星铜或恩诺沙星银，连续统计7天试验猪的采食量，并计算平均日采食量，评价恩诺沙星锌等正常应用对猪的采食量是否有影响。以未添加恩诺沙星或其盐，单纯的饲料作为对照。
表11：恩诺沙星锌等对试验猪采食量的影响的试验分组设计
| 组别 | 试验样品 | 剂量*（ppm） | 试验猪数量（头） |
| 1 | 恩诺沙星锌 | 100 | 10×3 |
| 2 | 恩诺沙星铜 | 100 | 10×3 |
| 3 | 恩诺沙星银 | 100 | 10×3 |
| 4 | 对照组（-） | - | 10×3 |
*：所有试验剂量以恩诺沙星计。
连续7天的试验统计结果显示，在饲料中添加恩诺沙星锌等后，与不添加药物的对照组相比，试验猪的采食行为和采食量均正常，采食量统计学上差异不显著（表12）。
表12：恩诺沙星锌等对试验猪采食量影响的试验结果
| 组别 | 试验样品 | 动物数量 | 总采食量（kg） | 平均采食量（kg） |
| 1 | 恩诺沙星锌 | 10×3 | 468.3 | 2.230±0.321A |
| 2 | 恩诺沙星铜 | 10×3 | 463.5 | 2.207±0.333A |
| 3 | 恩诺沙星银 | 10×3 | 460.1 | 2.191±0.280A |
| 4 | 对照组（-） | 10×3 | 458.9 | 2.185±0.316A |
注：同列数据肩标不同大写字母表示差异显著（P＜0.05）
实施例8、恩诺沙星锌等在猪体内的药物代谢动力学研究
20头40日龄小猪如表13分成4组，每组5头，并分别按10mg/公斤体重一次胃管饲喂不同形式的恩诺沙星。投药后30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h颈静脉采血，分离血浆，用高效液相色谱的方法测定不同试验猪给药后血浆中恩诺沙星的浓度，统计分析各试组给药后血浆中恩诺沙星浓度差异是否显著以及血液中恩诺沙星的消除规律是否一致。
表13：恩诺沙星锌等在猪体内的药物代谢动力学研究的试验分组
| 组别 | 试验样品 | 剂量*（mg/公斤体重） | 试验猪数量（头） | 给药方式 |
| 1 | 恩诺沙星锌 | 10 | 5 | 胃管投药 |
| 2 | 恩诺沙星铜 | 10 | 5 | 胃管投药 |
| 3 | 恩诺沙星银 | 10 | 5 | 胃管投药 |
| 4 | 恩诺沙星钠 | 10 | 5 | 胃管投药 |
给药后各试验组试验猪血浆中恩诺沙星和环丙沙星的浓度及消除规律见表14，结果显示各试验组的血药浓度的峰值相近，且消除规律一致，说明恩诺沙星与锌、铜和银等金属离子形成盐不影响恩诺沙星在体内的吸收和代谢过程（表14）。
表14：恩诺沙星锌等在猪体内的血药浓度变化规律（单位：μg/ml）
注：同列数据肩标不同大写字母表示差异显著（P＜0.05）；表中血药浓度的数值是恩诺沙星和环丙沙星的总量。
实施例9、恩诺沙星锌等对大肠杆菌人工感染的治疗试验效果
60头30日龄断奶仔猪如表15分成6组，每组10头，并分别在饲料中添加不同形式的恩诺沙星，自由采食，33日龄经肌肉注致病性大肠杆菌，观察试验猪的腹泻及死亡情况，连续观察一周，统计发病和死亡情况，比较不同形式恩诺沙星对致病性大肠杆菌人工感染性保护效果。以不添加任何形式的恩诺沙星，单纯给饲料的作为对照组，其中对照组中一部分肌肉注致病性大肠杆菌，将其作为不给药攻毒对照组（第5组），另外一部分肌肉不注致病性大肠杆菌，将其作为不给药不攻毒对照组（第6组）
表15：不同形式恩诺沙星对大肠杆菌攻击感染的保护效果的试验分组
| 组别 | 试验样品 | 剂量*（ppm） | 试验猪数量（头） | 攻毒菌株 | 攻毒剂量（×107CFU/猪） |
| 1 | 恩诺沙星锌 | 100 | 10 | 大肠杆菌SGD株 | 2.0 |
| 2 | 恩诺沙星铜 | 100 | 10 | 大肠杆菌SGD株 | 2.0 |
| 3 | 恩诺沙星银 | 100 | 10 | 大肠杆菌SGD株 | 2.0 |
| 4 | 恩诺沙星碱# | 100 | 10 | 大肠杆菌SGD株 | 2.0 |
| 5 | - | - | 10 | 大肠杆菌SGD株 | 2.0 |
| 6 | - | - | 10 | - | - |
注：*所有试验剂量是以恩诺沙星计；#恩诺沙星碱试验组的组药方式是根据试验猪的采食量按100ppm，每天分早晚两次胃管投喂。
人工感染致病性大肠杆菌SGD株后，不给药攻毒对照组（第5组）的所有试验猪均表现腹泻，其中有6头在试验期间死亡，而不给药不攻毒对照组（第6组）的所有试验猪表生长正常，无腹泻和死亡情况。所有给药组均对大肠杆菌人工感染具有完全的保护效果（表16）。
表16：不同形式恩诺沙星对大肠杆菌攻击感染的保护效果
| 组别 | 试验样品 | 试验猪数量（头） | 攻毒（是/否） | 发病率（%，以腹泻计） | 死亡率（%） |
| 1 | 恩诺沙星锌 | 10 | 是 | 0 | 0 |
| 2 | 恩诺沙星铜 | 10 | 是 | 0 | 0 |
| 3 | 恩诺沙星银 | 10 | 是 | 0 | 0 |
| 4 | 恩诺沙星碱# | 10 | 是 | 0 | 0 |
| 5 | - | 10 | 是 | 100 | 60 |
| 6 | - | 10 | 否 | 0 | 0 |
Claims (10)
1.恩诺沙星盐在制备猪用口服制剂中的应用，其特征在于，所述的恩诺沙星盐为恩诺沙星与金属离子形成的盐中的至少一种，所述的金属离子为锌、铜、钙、镁、铁、钴、锰、铬、银或镍。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的恩诺沙星盐为恩诺沙星锌、恩诺沙星铜或恩诺沙星银。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的恩诺沙星锌和恩诺沙星铜为恩诺沙星分别与锌和铜离子按摩尔比2：1形成的配合物，恩诺沙星银为恩诺沙星与银离子按摩尔比1：1形成的盐。
4.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于，所述的口服制剂包括经口灌服、经饲料或饮水给药的口服制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的口服制剂包括粉散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、片剂或丸剂。
6.一种猪用口服制剂，其特征在于，其含有作为活性成分的恩诺沙星盐，所述的恩诺沙星盐为恩诺沙星与金属离子形成的盐中的至少一种，所述的金属离子为锌、铜、钙、镁、铁、钴、锰、铬、银或镍。
7.根据权利要求6所述的猪用口服制剂，其特征在于，所述的恩诺沙星盐为恩诺沙星锌、恩诺沙星铜或恩诺沙星银。
8.根据权利要求7所述的猪用口服制剂，其特征在于，所述的恩诺沙星锌和恩诺沙星铜为恩诺沙星分别与锌和铜离子按摩尔比2：1形成的配合物，恩诺沙星银为恩诺沙星与银离子按摩尔比1：1形成的盐。
9.根据权利要求6或7或8所述的猪用口服制剂，其特征在于，所述的口服制剂包括经口灌服、经饲料或饮水给药的口服制剂。
10.根据权利要求9所述的猪用口服制剂，其特征在于，所述的口服制剂包括粉散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、片剂和丸剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |