CN103214479A - 吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂。吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂，具有如下通式I所述的化合物及其可药用盐。该化合物具有酪氨酸激酶抑制活性，可作酪氨酸激酶抑制剂，应用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的药物的用途。
Description
技术领域
本发明属酪氨酸激酶抑制剂领域，具体涉及吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制物及其应用。
背景技术
酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化，从而激活下游的信号传导通路。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内一系列的疾病，其中包括肿瘤及眼部疾病。
许多肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系。特别是某些酪氨酸激酶受体在实体瘤的细胞有异常表达，其中血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial cell growth factor，VEGFR)在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均呈高表达，血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growthfactor，PDGFR)在肿瘤基质内成纤维细胞中异常表达。其配体与受体形成的自身分泌环路直接参与肿瘤细胞的发生及发展，例如，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)存在于黑色素瘤；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)存在于胶质瘤；干细胞生长因子受体(c-KIT)存在于小细胞肺癌等。另外，相似的环路也在脑膜瘤，神经内分泌肿瘤，卵巢癌，***癌和胰腺癌中存在。这一环路与肿瘤的发生发展有着极其密切的关系；干细胞生长因子(Kit)是干细胞生长因子受体(SCFR，c-Kit)的配体。KIT/SCFR与机体的造血功能，肥大细胞的发育以及Cajal***的发育密切相关。研究发现，KIT/SCFR存在着30多种功能获得性突变形式，它们是许多肿瘤发生，发展的直接诱因。此外，在70％的小细胞肺癌患者中存在着KIT/SCFR自分泌环路，这一环路的存在有利于肿瘤于不依赖生长因子的生长。
此外，实体肿瘤的发生、发展和转移均依赖于肿瘤的新生血管生成，它为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)是肿瘤细胞的浸润、迁移、增殖的重要过程。其中血管内皮细胞生长因子受体家族(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR)与肿瘤的发生发展及肿瘤新生血管的生成有着直接的关系。血管内皮生长因子(VEGF)作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝***源，在内皮细胞的增殖，迁移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度呈现明显的正相关。VEGF主要是通过作用于内皮细胞上高亲和力的受体VEGFR-1和KDR使之酪氨酸激酶发生磷酸化而发挥其生物学作用，两者具有不同信号转导途径。其中，KDR在肿瘤的生长、转移以及肿瘤新生血管形成中起着关键的作用。血小板衍生生长因子(PDGF)和其受体(PDGFR)涉及多种肿瘤的发病机制并在血管生成中起着重要的作用。血小板衍生生长因子(PDGF)经由其受体(PDGFR)而表现其细胞生物效应。PDGFR通过调节血管壁的周细胞及血管平滑肌细胞增殖、迁移来维持血管壁的完整性，促进肿瘤新生血管的形成。并且，通过改变肿瘤内的微环境促进肿瘤生长。
由于酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成有着极其密切的联系，因此，以酪氨酸激酶为靶点的药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。尤其是以新生血管为靶点来抑制肿瘤血管形成、阻断肿瘤的营养供应和迁移途径，防止肿瘤生长及转移已成为目前***的新策略。而KDR或PDGFR受体异常表达在肿瘤的新生血管形成过程中起着关键作用，它们巳成为最为理想的抗肿瘤药物治疗的靶点。而且，最近美国FDA批准的两个主要抑制KDR和PDGFR受体酪氨酸激酶的抗肿瘤药物，索拉非尼(Sorafenib)或舒尼替尼(SU11248)在临床上巳充分证实了疗效高且副作用少的抗肿瘤治疗效果。但目前中国市场上大多数抗肿瘤药物仍为细胞毒性药物，由于它非选择性的即作用于肿瘤细胞，同时也杀死正常的人体细胞，其药物选择性差，药效不够显著，且毒性副作用大。
另外，临床上最常见的眼科致盲疾病老年性黄斑变性和糖尿性视网膜病变中都有病理性的脉络膜或视网膜新生血管，目前尚无有效的治疗方法。临床上及科学研究巳充分证明异常的KDR表达及细胞内信号传导在病理性脉络膜或视网膜新生血管形成过程中起着重要的作用。KDR通过与它的特异性配体VEGF结合后，受体酪氨酸激酶发生自身磷酸化，诱导了一系列的细胞内信号传导，从而引起血管内皮细胞的增殖、迁移及血管形成。因此，抑制KDR酪氨酸激酶磷酸化能够有效地阻断KDR诱导的异常细胞内信号传导，降低了病理性脉络膜或视网膜新生血管形成，从而防止了因新生血管诱发的脉络膜或视网膜出血、结疤及纤维化而造成视力严重丧失。例如，美国FDA近期批准的Lucentis或Macugen药物(两个均为VEGF抗体)用于治疗老年性黄斑变性。并且，临床资料巳证明眼内注射Lucentis或Macugen可通过抑制VEGF/KDR表达所诱导的异常细胞内信号传导能有效防止老年性黄斑变性患者的视力进一步下降。此外，PDGFR也参与新生血管的形成，抑制PDGFR受体酪氨酸激酶磷酸化，可以使病理性脉络膜或视网膜新生血管壁的周细胞发生自身凋亡，致使巳形成病理性新生血管发生退行性变化、萎缩，从进而有效地改善视力。因此，以控制VEGF/KDR和或PDGF/PDGFR异常表达及信号传导为靶点的药物研究已成为当今治疗老年性黄斑变性和糖尿性视网膜病变的新策略。但至今为止，尚无受体酪氨酸激酶抑制剂已被应用于临床上来治疗老年性黄斑变性或糖尿性视网膜病变的病人。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有酪氨酸激酶抑制活性的吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂及其应用，其可用于酪氨酸激酶活性抑制中，进一步可用于治疗恶性肿瘤以及老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变及新生血管性青光眼等眼科疾病的药物中的应用。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂，具有如下通式I所述的化合物及其药用盐：
上述的通式I中：
R1、R2为独立地，相同或不相同的选自下列基团中的一种：
H，OH，F，Br，Cl，I，CN，NO2，NH2，CH3，CF3，OCF3，OCH3，OCH2CH3，(CH2)nCH3，(CH2)nNH2，(CH2)nOH，(CH2)nSH，C(＝O)(CH2)nCH3，C(＝O)NH(CH2)nCH3，C(＝O)O(CH2)nCH3，NHC(＝O)(CH2)nCH3，OC(＝O)(CH2)nCH3，NHCH3，NHCH2CH3，其中n＝1-5；
上述通式I中所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。
通式I表示的化合物的制备方法为：使萘胺硼酸酯(1，购得)和异氰酸酯(2，购得)于常温下在二氯甲烷中缩合反应制得中间体萘基-苯基脲化合物(3)(反应式1)。如果不能直接购得异氰酸酯，萘基-苯基脲化合物(3)也可以根据原料由异氰酸酯硼酸酯(1’，购得)和取代苯胺(2’，购得)在相同条件下反应得到(见反应式2)。萘基-苯基脲化合物(3)再与4-碘-1H-吡唑并[3，4-B]吡啶-3-胺(4)进行Suzuki缩合反应，制得目标产物通式I。合成路线为：
反应式1
反应式2
上述化合物4，4-碘-1H-吡唑并[3，4-B]吡啶-3-胺，为已知化合物。按照已发表文献制备方法制备，具体制备方法见：WO 2006/077319A1，SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIDINES，COMPOSITIONS CONTAINING THEM，METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF，ANDTHEIR USE。
化合物2，化合物3和化合物2′中R1，R2的含义与通式I相同。
上述方案中，通式I中代表性的化合物有式II、式III、式IV、式V或式VI表示的化合物。
药用组合物，包括通式I所述的化合物及药学上可接受的载体。
上述任一种所述的化合物的前体药物。
上述任一种所述的化合物及其可药用盐在治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的药物的用途。
上述任一种所述的化合物及其可药用盐在治疗恶性肿瘤以及伴有病理性新生血管的眼科疾病的药物中的应用。上述恶性肿瘤包括但不限于肾癌、肝癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、纤维肉瘤、卵巢癌和***癌等。上述眼科疾病包括老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变及新生血管性青光眼等眼科疾病。
附图说明
图1为相应实例化合物对KDR酪氨酸激酶的磷酸化抑制率；
图2和图3为相应实例化合物对PDGFβ受体酪氨酸激酶的磷酸化抑制率；
图4为相应实例化合物对c-Kit酪氨酸激酶的磷酸化抑制率。
具体实施方式
实施例1：实例化合物II-VI的合成
实例化合物II
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-4-yl)-naphthalen-1-yl]-3-m-tolyl-urea(II)，1-[4-(3-氨基-1H吡唑并[3，4B]吡啶4基)萘1-基]-3-甲苯-脲
制备方法：将化合物萘胺硼酸酯(1，购于Aldrich，2.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(20mL)，所得溶液冷却至0℃后，加入化合物间甲苯基异氰酸酯(6，购于Aldrich，1.6g，0.012mol)。所得反应混合物在搅拌下逐渐升至室温并继续在室温下搅拌18小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂。所得混合物加入15mL二氯甲烷/正己烷(1/3)的混合溶剂，搅拌半小时后静置一小时。析出的白色固体过滤并干燥，得化合物萘基-苯基脲化合物7(2.8g，81％)。
化合物7(0.6g，0.0017mol)和化合物4(按文献制备，0.36g，0.0014mol)悬浮于二恶烷(9mL)和水(3mL)中，加入K3PO4(0.6g，0.0028mol)，催化剂PdCl2dppf·CH2Cl2(2mol％)。所得反应混合物在90℃温度下搅拌6小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂。所得混合物在硅胶柱上纯化(洗脱液：3％甲醇的二氯甲烷)得灰白色固体II(0.31g，53％)。
具体合成路线如下所示(反应式3)：
反应式3
分子式：C24H20N6O
元素分析(％，C24H20N6O°1H2O)，计算值为：C67.59，H5.20，N19.71；实测值：C67.61，H4.93，N19.69；
1HNMR(DMSO，400MHz)：δ12.33(s，1H)；9.10(s，1H)；8.97(s，1H)；8.48(d，1H，J＝4.8Hz)；8.29(d，1H，J＝8.4Hz)；8.24(d，1H，J＝8.0)；7.68(d，1H，J＝7.2)；7.58-7.55(m，3H)；7.40(s，1H)；7.33(d，1H，J＝8.0)；7.23(t，1H，J＝7.6Hz)；6.96(d，1H，J＝4.0Hz)；6.84(d，1H，J＝7.6)；4.11(s，2H)；2.31(s，3H)；
13CNMR(DMSO，400MHz)：δ152.812(C)，152.655(C)，148.733(CH)，147.257(C)，142.687(C)，139.581(C)，138.053(C)，135.335(C)，131.215(C)，128.817(C)，128.717(CH)，127.056(CH)，126.828(CH)，126.059(CH)，125.802(CH)，125.620(C)，122.745(CH)，121.810(CH)，118.763(CH)，116.328(CH)，116.247(CH)，115.421(CH)，104.864(C)，21.243(CH3)。
高压液相/质谱：LC/MS(+APCI)m/z[(M+H)+]，计算值：409.2，实测值：409.9。
以下实例化合物III-VI皆按照实例化合物II的方法制备。
实例化合物III
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-4-yl)-naphthalen-1-yl]-3-(2-fluoro-5-methyl-phenyl)-urea，1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-B]吡啶-4-基)萘-1-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
分子式：C24H19FN6O；
元素分析(％，C24H19FN6O°0.2TFA°1.5H2O)，计算值为：C61.53，H4.70，N17.64；实测值为：C61.50，H4.29，N17.55；
HNMR(DMSO，400MHz)δ12.41(s，1H)；9.35(s，1H)；9.11(s，1H)；8.49(d，1H，J＝4.4Hz)；8.27(d，1H，J＝8.0Hz)；8.14(d，1H，J＝8.4)；7.73-7.71(m，1H)；7.67-7.50(m，5H)；7.22-7.13(m，1H)；6.97(d，1H，J＝4.8Hz)；6.85-6.82(m，2H)；2.40(s，3H)；
13CNMR(DMSO，400MHz)：δ152.52(C)，151.50(C)，149.13(CH)，148.52(C)，146.98(C)，135.211(C)，133.57(C)，131.16(C)，128.75(C)，127.15(C)，127.07(CH)，126.89(CH)，126.12(CH)，125.79(CH)，125.51(CH)，122.78(C)，122.71(CH)，121.81(CH)，120.96(CH)，116.31(CH)，116.11(CH)，114.65(CH)，105.03(C)，20.78(CH3)；
高压液相/质谱：LC/MS(+APCI)m/zcalcd.forC24H19FN6O[(M+H)+]，计算值：427.2，实测值：427.0。
实例化合物IV
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-4-yl)-naphthalen-1-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urea，1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-B]吡啶-4-基)萘，1-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲
分子式：C24H17F3N6O
元素分析(％，C24H17F3N6O·1.2H2O)：计算值为：C59.55，H4.04，N17.36；实测值为：C59.31，H4.32，N17.07；
1HNMR(DMSO，400MHz)：δ12.35(s，1H)；9.50(s，1H)；9.07(s，1H)；8.48(d，1H，J＝4.4)；8.27(d，1H，J＝8.0)；8.17(d，1H，J＝8.0)；8.11(s，1H)；7.70-7.50(m，6H)；7.36(d，1H，J＝7.6)；6.96(d，1H，J＝4.4)；3.50(s，2H)；
13CNMR(DMSO，400MHz)：δ152.95(C)，152.38(C)，148.56(CH)，147.02(C)，143.15(C)，140.56(C)，135.00(C)，131.20(C)，130.10(C)，131.01(C)，129.78(CH)，129.47(CH)，127.02(CH)，126.92(CH)，125.77(CH)，125.57(C)，122.86(CH)，121.97(CH)，118.20(CH)，117.21(CH)，116.30(CH)，114.18(CH)，104.97(C)，17.20(CF3)；
高压液相/质谱LC/MS(+APCI)m/z[(M+H)+]，463.1，found463.9。
实例化合物V
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-4-yl)-naphthalen-1-yl]-3-(3-hydroxy-5-methyl-phenyl)-urea，1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-B]吡啶-4-基)萘-1-基]-3-(3-羟基-5-甲基苯基)脲
分子式：C24H20N6O2
元素分析(％，C24H20N6O·20.5TFA·2.2H2O)：计算值：C57.62，H4.82，N16.13；实测值：C57.13，H4.32，N15.81.
1HNMR(DMSO，400MHz)：δ12.30(s，1H)；9.22(s，1H)；9.01(s，1H)；8.49(d，1H，J＝2.4)；8.28-8.21(m2H)；7.69-7.47(m，4H)；7.21(s，1H)；6.97(s，1H)；6.89(s，1H)；6.74(s，1H)；6.23(s，1H)，3.89(s，2H)，2.51(s，3H).
13CNMR(DMSO，400MHz)：δ157.69(C)，152.65(C)，151.89(CH)，148.23(C)，146.67(C)，140.43(C)，138.87(C)，135.66(C)，131.11(C)，128.24(C)，127.18(CH)，126.88(CH)，126.06(CH)，125.74(CH)，125.55(CH)，121.83(C)，116.29(CH)，115.94(CH)，110.0(CH)，109.69(CH)，105.26(CH)，102.62(CH)，21.33(CH3).
高压液相/质谱LC/MS(+APCI)m/z[(M+H)+]，425.2，实测值：425.0.
实例化合物VI
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-4-yl)-naphthalen-1-yl]-3-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-urea，1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-B]吡啶-4-基)萘-1-基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲
分子式：C24H19FN6O
元素分析(％，C24H19FN6O·1.2H2O)计算值：C64.33，H4.81，N18.76；实测值：C64.05，H4.53，N18.47.
1HNMR(DMSO，400MHz)δ12.32(s，1H)；9.11(s，1H)；8.96(s，1H)；8.47(d，1H，J＝4.4Hz)；8.28(d，1H，J＝8.4Hz)；8.20(d，1H，J＝8.0)；7.69(dd，1H，J＝7.2)；7.59-7.33(m，5H)；7.11(dd，1H，J＝8.6)；6.95(d，1H，J＝4.8Hz)；4.10(s，2H)；2.25(s，3H).
13CNMR(DMSO，400MHz)：δ157.24(C)，154.88(C)，152.93(CH)，152.64(C)，148.73(C)，147.23(C)，142.69(C)，135.64(C)，135.30(C)，131.21(CH)，128.88(CH)，127.04(CH)，126.83(CH)，126.07(CH)，125.78(C)，124.39(CH)，121.86(CH)，121.24(CH)，121.20(CH)，117.40(CH)，116.38(CH)，115.10(C)，104.84(CH)，20.78(CH3).
高压液相/质谱LC/MS(+APCI)m/z[(M+H)+]，427.2，实测值：427.0.
实施例2药理试验
化合物对KDR和PDGFR-β及c-Kit受体酪氨酸激酶活性抑制体外试验
(一)实验方法
酶联免疫吸附法(Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay，ELISA)
主要仪器
可调波长式微孔板酶标仪Molecular DevicesSPECTRAMAX190。
主要试剂
受试样品：上述实施例1的一系列实例化合物II-VI，临用时用溶剂DMSO稀释至所需浓度；对照组：Sorafenib或Su11248；
酪氨酸激酶VEGFR2(KDR)，c-Kit为利用昆虫杆状病毒表达***表达，用Ni-NTA柱亲和纯化得到，并经检测符合实验要求；
酪氨酸激酶PDGFRβ购自Millipore公司；
激酶反应底物Poly(Glu，Tyr，4:1)购自Sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自SantaCruz公司；
辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；
ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；
酶标板购自Corning公司；
Su11248、Sorafenib购自LC LabORATORIES公司；
其它试剂国产。
实验步骤
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr，4:1)用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板，置37℃反应12-16h，弃去孔中液体。
(2)T-PBS洗板三次，每次10min。
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板。
(4)在包被好酶标板孔内加入受试样品：
临用前受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，再用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相应的终浓度。同时设立阳性对照孔。剩余储存液分装后存放于-20℃。
(5)加入ATP和受试酪氨酸激酶：
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度5μM)，及用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。
(6)将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板三次。
(7)加入抗体PY99100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(8)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(9)加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1-10min。
(10)加入2M H2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪Molecular DevicesSPECTRAMAX190测A490值。
(11)样品的抑制率通过下列公式求得：
(二)实验结果
典型实例化合物II-VI对KDR酪氨酸激酶，PDGFR-β酪氨酸激酶和c-Kit酪氨酸激酶的活性抑制结果分别见表1-表3和图1-图3：
表1化合物对KDR酪氨酸激酶活性抑制
| 实例化合物浓度(nM) | IC50平均值(nM) | SD值 |
| II | 7.7 | 1.0 |
| III | 15.5 | 6.4 |
| IV | 22.0 | 5.6 |
| V | 19.0 | 3.1 |
| VI | 22.4 | 9.4 |
| Sorafenib(阳性对照组) | 13.4 | 5.5 |
表2化合物对PDGFR-β酪氨酸激酶活性抑制
| 实例化合物浓度(nM) | IC50平均值(nM) | SD值 |
| II | 14.3 | 5.5 |
| III | 2.2 | 1.3 |
| IV | 28.4 | 9.3 |
| V | 8.2 | 2.5 |
| VI | 20.2 | 2.0 |
| Sorafenib(阳性对照组) | 41.0 | 4.4 |
表3化合物对c-Kit酪氨酸激酶活性抑制
| 实例化合物浓度(nM) | IC50平均值(nM) | SD值 |
| II | 20.6 | 2.8 |
| III | 25.5 | 8.1 |
| SU11248(阳性对照组) | 50.2 | 3.2 |
上述药理学实验皆由中国科学院上海药物研究所实施完成。IC50±SD值和抑制率是分别来自3-4次不同时间所进行试验的平均值；其中，每次试验中每一个测试的样品至少重复两次。
从上面实验结果证实得出：本发明吡唑类萘脲类化合物均可在纳摩尔浓度水平显著地抑制了KDR和PDGFR-β及c-Kit受体酪氨酸激酶磷酸化。其中典型化合物II-VI对KDR酪氨酸激酶活性抑制的IC50范围是7.7-22.4nM，对PDGFR-β酪氨酸激酶活性抑制IC50范围是2.2-28.4nM，而阳性对照组Sorafenib对KDR或PDGFR-β酪氨酸激酶活性抑制IC50分别为13.4nM或41.0nM。与Sorafenib比较，本发明化合物对KDR或PDGFR-β酪氨酸激酶活性抑制的药理效果上要强于或者相近Sorafenib的活性；典型化合物II和III均可显著抑制c-Kit酪氨酸激酶磷酸化，且其抑制活性IC50明显低于SU11248。
以上实验表明：本发明的吡唑类萘脲类化合物可选择性靶向特定的蛋白质-受体酪氨酸激酶，系属新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可用在治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的药物中。其可通过作用于肿瘤细胞的KDR和PDGFR受体，通过选择性有效地抑制受体酪氨酸激酶的磷酸化，阻断其异常的细胞内信号传导，达到抑制肿瘤细胞生长增殖及转移的效果，同时可通过阻止肿瘤新生血管形成，阻断了肿瘤生长所需的血液和营养物质供给，导致癌细胞死亡，间接地抑制了肿瘤的发生与发展及转移。除此，因KDR及PDGFR受体的表达主要局限于增殖的血管内皮细胞及血管壁细胞，因此靶向血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体***相对于细胞毒性药物而言具有选择性高、特异性强及毒性低等优点。另外，本发明的吡唑类萘脲类化合物用在治疗伴有病理性新生血管的老年性黄斑变性或糖尿性视网膜病变的药物中，它可以通过抑制病变处病理性新生血管的内皮细胞膜上KDR受体激酶磷酸化和血管壁的周细胞膜上的PDGFR-β受体激酶磷酸化，从而防止了因病理性新生血管生长导致的脉络膜或视网膜水肿、出血及结疤所致的患者视力下降。
Claims (7)
1.吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂，具有如下通式I所述的化合物及其可药用盐：
上述的通式I中：
R1、R2为独立地，相同或不相同的选自下列基团中的一种：
H，OH，F，Br，Cl，I，CN，NO2，NH2，CH3，CF3，OCF3，OCH3，OCH2CH3，(CH2)nCH3，(C H2)nNH2，(CH2)nOH，(CH2)nSH，C(＝O)(CH2)nCH3，C(＝O)NH(CH2)nCH3，C(＝O)O(CH 2)nCH3，NHC(＝O)(CH2)nCH3，OC(＝O)(CH2)nCH3，NHCH3，NHCH2CH3，其中n＝1-5。
2.根据权利要求1所述的吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于下述实例化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐，所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。
4.药用组合物，其特征在于：它包括通式I所述的化合物及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1所述的化合物的前体药物。
6.根据权利要求1所述的上述任一种化合物及其可药用盐在治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的药物的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述由酪氨酸激酶介导的疾病或病症中为恶性肿瘤以及伴有病理性新生血管的眼科疾病。
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