CN103211815B - 一种缬沙坦氨氯地平药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缬沙坦氨氯地平药物组合物及其制备方法，该药物组合物的活性成分为缬沙坦和苯磺酸氨氯地平，其它辅料组成成为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅；该药物组合物采用湿法制粒压片工艺制备；本发明具有崩解剂少、溶出度高、生产工艺简单、设备要求不高等优点；经检测，采用本发明的组合物和制备方法制备的片剂具有良好的溶出特性。

Description

一种缬沙坦氨氯地平药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，确切地说涉及一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法。

背景技术

高血压已成为全球范围内的重大公共卫生难题，全球已有近10亿人患高血压，推算2025年将达到15亿人。全球高血压发生率最高的国家为美国黑人约40%，英格兰、瑞典和意大利约38%，西班牙约45%，德国最为严重约55%。目前，中国的高血压发生率也已超过25%，而且这种升高势头仍在持续。统计资料显示，我国的高血压治疗率城市为17.4%，农村为5.4%；经治疗的控制率仅为2.9%。因此，统计数据表明我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率很低，形成了巨大反差。据WHO预测，到2020年费传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压疾病的防治，积极治疗高血压患者，已迫在眉睫。

目前，临床使用的抗高血压药物单独治疗可能获得的降压达标（收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg）率不足50%，对于多数患者需要联合用药。研究结果证实，单一使用降压药的临床需求在降低，而联合用药治疗高血压已成为一种趋势。联合抗高血压药物治疗能够以分别较小的剂量获得与单一药物加倍剂量相似或更大的降压幅度，因而大大提高抗高血压药物治疗的降压达标率。在多个抗高血压药物的临床试验中，对轻中度高血压患者，联合抗高血压药物的降压达标率均达到70%以上；即使对重度高血压患者，亦能获得更好的疗效，降压幅度更大，血压控制达标率更高。同时，由于使用分别较小的剂量以及药物作用机制不同，临床不良反应发生率降低，长期接受治疗的安全性和耐受性显著提高。目前，各地高血压治疗指南推荐使用多种药物联合方案，例如，ACEI与利尿剂、ACEI与CCB、ARB与利尿剂、β受体阻滞剂与利尿剂等联合用药方案。在畅销500强药品中已有9个复方制剂，分别是缬沙坦+氢***、氯沙坦+氢***、厄贝沙坦+氢***、替米沙坦+氢***、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢***、喹那普利+氢***、莫西普利+氢***、氨氯地平+阿托伐他汀。

最新上市的一种新组合物——ARB（血管紧张素受体阻断剂）与CCB（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）联合治疗以其优化的降压疗效和互补在作用机制引人关注，可用于防治高血压、冠心病、心力衰竭等心血管***疾病。缬沙坦氨氯地平是钙离子通道阻滞剂氨氯地平和血管及张素受体抑制剂缬沙坦组合而成。缬沙坦和氨氯地平都是各自治疗领域的领军品种，缬沙坦和氨氯地平2007年的销售额超过60亿美元，但是在我国正处于成长上升期。

缬沙坦氨氯地平药物组合物，两者的重量比例悬殊很大，缬沙坦的用量远高于氨氯地平，加之缬沙坦的绝对口服利用度较低（25%）和较宽的生物利用度范围（10～30%），并且缬沙坦还具有依赖于pH的溶解度，此外，缬沙坦口服制剂的挑战还在于其低的堆密度。苯磺酸氨氯地平微溶于水，绝对生物利用度为64～90%。由于这些复杂的生物药学性质导致开发与自由组合生物等效的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平固定组合的固体口服制剂面临挑战。

鉴于此，近年来公开了多种相关技术，从不同角度进行研究，以解决缬沙坦氨氯地平药物组合物制备过程中所存在的一些技术问题。

CN101485657和CN102091069采用辊压法先将缬沙坦制备成压紧物，再与氨氯地平和其它辅料直接干法压片和灌装胶囊，以解决压片时粉体流动性不佳和胶囊装量差异不合格等技术问题。CN101926798将缬沙坦氨氯地平制备成分散片，赋予速效速溶的特点，适合吞服困难者使用。CN101836981采用固体分散技术制备缬沙坦氨氯地平组合物，可显著促进药物的溶出以及药物在胃肠道的吸收，克服了苯磺酸氨氯地平体外溶出差、生物利用度低的缺陷。CN101647797利用微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁为主要辅料，在优化的添加比例下采用直接压片技术，获得了缬沙坦和氨氯地平的高溶出度和高稳定性。CN101862328利用微晶纤维素pH102、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁为辅料，在适宜的添加比例下制备成胶囊，获得良好的溶出度和稳定性。CN101843615将缬沙坦和氨氯地平单独制粒后制备成分散片，在优化的处方工艺下可以获得良好的药物稳定性、崩解性和溶出度以及高的生物利用度。解决了该组合物存在的稳定性不好、崩解和溶出慢，口服生物利用度低以及成本高等问题。CN102028686以交聚维酮为崩解剂、微晶纤维素为填充剂和二氧化硅为润滑剂，将高剂量缬沙坦和氨氯地平组合物制备成胶囊，通过剂量优化解决了不易崩散和溶出的问题。CN101987098利用微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁为辅料，采用干法制粒工艺制备缬沙坦氨氯地平片，克服了加热对氨氯地平造成的降解问题，获得了流动性好、溶出度好、片重差异不明显的良好效果。

由于缬沙坦和苯磺酸氨氯地平两个主药理化性质的差异性，采用常规处方和常规制备工艺，难以解决药物溶出、体内释放以及生物利用度较低的技术问题。根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适应大规模工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，赋予缬沙坦氨氯地平良好的生物利用度和药品稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平药物组合物，通过创新的辅料组成和优化的辅料比例，成功解决颗粒流动性不好、药物崩解和溶出不理想、片重差异大、生物利用度低等技术问题，获得处方简单、不需要特殊工艺和设备、药物稳定性提高、溶出度良好、吸收快、生物利用度高的缬沙坦氨氯地平片剂。

同时，本发明还提供所述新的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平药物组合物的制备方法。

本发明所述缬沙坦氨氯地平药物组合物是由缬沙坦和苯磺酸氨氯地平、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、稀释剂微晶纤维素、粘合剂羟丙甲纤维素、润滑剂硬脂酸镁、助流剂二氧化硅组成。

本发明所述缬沙坦氨氯地平药物组合物的活性成分是缬沙坦和苯磺酸氨氯地平，以重量单位（份）计，缬沙坦的添加量为80～320重量份，苯磺酸氨氯地平的添加量为5～10重量份（以氨氯地平计）。

本发明所述缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，以缬沙坦添加80重量份计，交联羧甲基纤维素钠的添加量为4～15重量份；本发明所述缬沙坦氨氯地平药物组合物的稀释剂为微晶纤维素，以缬沙坦添加80重量份计，微晶纤维素的添加量为50～75重量份；本发明所述缬沙坦氨氯地平药物组合物的粘合剂为羟丙甲纤维素，以缬沙坦添加80重量份计，羟丙甲纤维素的添加量为1.5～3重量份；本发明所述缬沙坦氨氯地平药物组合物的润滑剂为硬脂酸镁，以缬沙坦添加80重量份计，硬脂酸镁的添加量为0.5～1.5重量份；本发明所述缬沙坦氨氯地平药物组合物的助流剂为二氧化硅，以缬沙坦添加80重量份计，二氧化硅的添加量为1～2重量份。

本发明所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其中的羟丙甲纤维素优选为羟丙甲纤维素E15。

本发明所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其制备方法包括：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过筛，备用；

2）用纯化水将羟丙甲纤维素配制成溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，然后加入备用的羟丙甲纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒干燥，得到干颗粒，干颗粒整粒，备用；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余交联羧甲基纤维素钠与干颗粒混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片、包衣，得到所述的薄膜衣片。

本发明所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其制备方法的步骤1）中所述的过筛为过80～100目筛；步骤2）中所述的羟丙甲纤维素溶液为2～5%的羟丙甲纤维素水溶液；步骤3）中所述的部分交联羧甲基纤维素钠的量为处方量的二分之一。

本发明所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其制备方法的步骤4）中所述的干燥是在50～80℃条件下干燥1～4小时；所述的干颗粒的水分为3%以下；所述整粒是干颗粒过20～40目筛。

本发明所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其制备方法的步骤3）和5）中所述的混合均匀是采用等量递加法进行的。

本发明所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其制备方法的步骤6）中所述的压片是将片子硬度控制在5～8kg；所述的包衣是采用欧巴代03B68903和纯化水所组成的包衣液进行包衣。

本发明中，缬沙坦氨氯地平药物组合物的压片工艺与制备过程中粉体的流动性、苯磺酸氨氯地平的含量均匀性和色泽均与性密切相关。目前，片剂制备工艺可分为湿法制粒压片工艺、干法制粒压片工艺和粉末直接压片工艺。湿法制粒压片工艺是国内最常用的片剂制备工艺，处方中加入粘合剂，可增进粉末的可压性和粘合性，对于流动性差、可压性差、剂量大的药物，通过湿法制粒可以获得粉末适宜的流动性；对于剂量小的药物可通过湿法制粒达到含量准确、分散良好和色泽均匀的要求。粉末直接压片工艺和干法制粒压片工艺主要用于对湿、热敏感是药物，其中干法制粒压片工艺对设备及辅料的要求较高，国内应用较少；粉末直接压片工艺要求主药流动性较好，或主药在处方中的比重较低（一般要求低于30%）。同时，粉末直接压片工艺还对辅料、设备、工艺等有更高的技术和投资要求。如，辅料必须具有良好的流动性、可压性和润滑性，还需要有适宜的松密度和较大的药品容纳量。压片机必须配备振荡饲粉或强制饲粉装置，以解决片重差异较大的问题；必须配备预压装置，以克服粉末直接压片工艺容易产生裂片的问题；必须配备自动密闭加料装置、除尘装置和刮粉器与转台间的严密结合，以克服粉末直接压片时的粉末飞扬性和漏粉现象。 

缬沙坦氨氯地平片的现有技术主要为进口产品的干法制粒工艺，新发展的技术主要集中于粉末直接压片工艺研究、分散片的制备研究、胶囊制剂的制备研究等方面，未见利用国内最常用的湿法制粒压片工艺的相关研究。缬沙坦氨氯地平片中缬沙坦添加量为每片80～320mg，苯磺酸氨氯地平添加量为每片5～10mg，属于流动性差、可压性差、剂量较大的复方制剂。本发明在深入细致分析缬沙坦氨氯地平片的药物组成、用量、性质等的基础上，认为缬沙坦氨氯地平片采用湿法制粒压片工艺更适合药物本身的特性，更具有科学性，同时，可以克服粉末直接压片工艺的上述不足。缬沙坦和氨氯地平原料的流动性和可压性均较差，且两者的总和在处方中所占比重已超过51%，不适宜采用粉末直接压片工艺。

然而，由于缬沙坦和苯磺酸氨氯地平复方制剂药物的特性、用量等因素，采用湿法制粒压片工艺也非一帆风顺，无论是崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂等的种类和剂量的选择，还是各种辅料的添加顺序、添加方式、制备过程等都进行了大量的试验研究。

本发明中，崩解剂与缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出密切相关。在研究过程中发现，崩解剂的种类对缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出影响很大。试验了交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等多种崩解剂，添加量试验范围为0～50重量份。在湿法制粒的工艺中，加入方式一致（内加50%，外加50%）、添加量相同（4～15重量份）、其它辅料相同、片子硬度均为5～8kg情况下，可获得理想的崩解和溶出效果。试验方法和试验结果见表1，结果表明，外观均良好，崩解时限分别小于1min、大于30min和大于30min。因此，优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，在处方中的添加量为4～15重量份。

本发明中，崩解剂的加入方式与缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出密切相关。在研究过程中发现，将崩解剂全部加入到制粒前或全部加入到制粒后都不能获得理想的崩解和溶出。通过制粒前后崩解剂添加重量比0∶100～100∶0的研究，获得制粒前（内加）和制粒后（外加）各加50%的崩解和溶出最理想的结论。

表1  不同崩解剂及添加量对崩解和溶出的影响

本发明中，稀释剂与缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出密切相关。在研究过程中发现，稀释剂的种类对缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出影响很大。试验了微晶纤维素、微晶纤维素+预胶化淀粉、微晶纤维素+乳糖等多种稀释剂及其组合，在湿法制粒的工艺中，加入方式一致、添加量相同（50～75重量份）、其它辅料相同、片子硬度均为5～8kg情况下，试验方法和试验结果见表2，结果表明，外观均良好，崩解时限分别为小于1min、3～5min和11～15min。因此，优选稀释剂微晶纤维素，在处方中的添加量为50～75重量份。

表2  不同稀释剂及其添加量对崩解和溶出的影响

本发明中，片子硬度与缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出密切相关。在研究过程中发现，片子硬度对缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出影响很大。试验了5～8kg和9～12kg，在湿法制粒的工艺中，加入方式一致、辅料种类和添加量相同情况下，试验方法和试验结果见表3，结果表明，外观均良好，崩解时限分别为小于1min和10～24min。因此，优选片子硬度5～8kg。

表3  片子硬度对崩解和溶出的影响

本发明中，粘合剂与缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出密切相关。在研究过程中发现，粘合剂对缬沙坦氨氯地平药物组合物的崩解和溶出影响显著。试验了共聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素15CP、羟丙基甲基纤维素E15和羟丙基纤维素L，在湿法制粒的工艺中，加入方式一致、其它辅料种类和添加量相同，片子硬度5～8kg情况下，试验结果表明共聚维酮、羧甲基纤维素和甲基纤维素作为粘合剂，崩解和溶出效果均不好；而如表4结果，羟丙基甲基纤维素15CP、羟丙基甲基纤维素E15和羟丙基纤维素L作粘合剂，崩解和溶出效果均较理想，样品的外观均良好，崩解时限分别为小于1min和10～24min。其中，羟丙基甲基纤维素15CP或羟丙基甲基纤维素E15作为粘合剂最优。

表4  粘合剂种类和用量对崩解和溶出的影响

 

具体实施方案

下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明最终需要制备成缬沙坦氨氯地平片进行应用，下面按照每1000片药品计算列举实施例对处方和生产工艺进行进一步说明。

实施例1：

1、缬沙坦氨氯地平片1000片，规格为每片缬沙坦80mg和苯磺酸氨氯地平5mg，配方组成如下：

缬沙坦                             80g，

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）     5g，

微晶纤维素                         50g，

交联羧甲基纤维素钠                 4g，

羟丙基甲基纤维素E15               1.5g，

硬脂酸镁                           0.5g，

二氧化硅                           1g。

2、采用如下方法制备缬沙坦氨氯地平薄膜衣片：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

2）将羟丙基甲基纤维素用纯化水配制成2%的溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和1/2交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加法混和均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒50～60℃条件下干燥4小时干燥，得到干颗粒，水分含量低于3%；干颗粒过20目筛；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余1/2交联羧甲基纤维素钠与干颗粒采用等量递加法混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片（5kg）、用采用欧巴代03B68903包衣，得到所述的薄膜衣片。

3、检测结果：外观良好，含量均匀度为5.9（限度为15），单杂含量为0.03%（限度为0.5%），总杂为0.07%（限度为2.0%），氨氯地平的溶出度为98%～104%（限度为大于75%），缬沙坦的溶出度为97%～99%（限度为大于75%），氨氯地平含量为100.6%（限度为大于95%～105%），缬沙坦含量为101.5%（限度为大于95%～105%），其它指标均符合规定。

实施例2：

1、缬沙坦氨氯地平片1000片，规格为每片缬沙坦80mg和苯磺酸氨氯地平5mg，配方组成如下：

缬沙坦                             80g，

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）     5g，

微晶纤维素                         75g，

交联羧甲基纤维素钠                 15g，

羟丙基甲基纤维素E15               3g，

硬脂酸镁                           1.5g，

二氧化硅                           2g。

2、采用如下方法制备缬沙坦氨氯地平薄膜衣片：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过100目筛，备用；

2）将羟丙基甲基纤维素用纯化水配制成5%的溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和1/2交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加法混和均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒60～80℃条件下干燥1小时干燥，得到干颗粒，水分含量低于3%；干颗粒过30目筛；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余1/2交联羧甲基纤维素钠与干颗粒采用等量递加法混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片（8kg）、用采用欧巴代03B68903包衣，得到所述的薄膜衣片。

3、检测结果：外观良好，含量均匀度为8.6（限度为15），单杂含量为0.03%（限度为0.5%），总杂为0.06%（限度为2.0%），氨氯地平的溶出度为96%～103%（限度为大于75%），缬沙坦的溶出度为95%～100%（限度为大于75%），氨氯地平含量为100.7%（限度为大于95%～105%），缬沙坦含量为101.8%（限度为大于95%～105%），其它指标均符合规定。

实施例3：

1、缬沙坦氨氯地平片1000片，规格为每片缬沙坦80mg和苯磺酸氨氯地平5mg，配方组成如下：

缬沙坦                             80g，

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）     5g，

微晶纤维素                         65g，

交联羧甲基纤维素钠                 13.6g，

羟丙基甲基纤维素15CP              2.3g，

硬脂酸镁                           0.8g，

二氧化硅                           1.5g。

2、采用如下方法制备缬沙坦氨氯地平薄膜衣片：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过90目筛，备用；

2）将羟丙基甲基纤维素用纯化水配制成5%的溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和1/2交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加法混和均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒60～70℃条件下干燥2小时干燥，得到干颗粒，水分含量低于3%；干颗粒过40目筛；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余1/2交联羧甲基纤维素钠与干颗粒采用等量递加法混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片（7kg）、用采用欧巴代03B68903包衣，得到所述的薄膜衣片。

3、检测结果：外观良好，含量均匀度为5.6（限度为15），单杂含量为0.03%（限度为0.5%），总杂为0.06%（限度为2.0%），氨氯地平的溶出度为96%～105%（限度为大于75%），缬沙坦的溶出度为96%～99%（限度为大于75%），氨氯地平含量为100.2%（限度为大于95%～105%），缬沙坦含量为101.3%（限度为大于95%～105%），其它指标均符合规定。

实施例4：

1、缬沙坦氨氯地平片1000片，规格为每片缬沙坦80mg和苯磺酸氨氯地平5mg，配方组成如下：

缬沙坦                             80g

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）     5g

微晶纤维素                         70g

交联羧甲基纤维素钠                 5g

羟丙基甲基纤维素E15               2g

硬脂酸镁                           0.8g

二氧化硅                           1.5g

2、采用如下方法制备缬沙坦氨氯地平薄膜衣片：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

2）将羟丙基甲基纤维素用纯化水配制成3%的溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和1/2交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加法混和均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒50～60℃条件下干燥3小时干燥，得到干颗粒，水分含量低于3%；干颗粒过20目筛；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余1/2交联羧甲基纤维素钠与干颗粒采用等量递加法混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片（6kg）、用采用欧巴代03B68903包衣，得到所述的薄膜衣片。

3、检测结果：外观良好，含量均匀度为5.8（限度为15），单杂含量为0.03%（限度为0.5%），总杂为0.07%（限度为2.0%），氨氯地平的溶出度为97%～104%（限度为大于75%），缬沙坦的溶出度为96%～101%（限度为大于75%），氨氯地平含量为100.5%（限度为大于95%～105%），缬沙坦含量为101.6%（限度为大于95%～105%），其它指标均符合规定。

实施例5：

1、缬沙坦氨氯地平片1000片，规格为每片缬沙坦160mg和苯磺酸氨氯地平5mg，配方组成如下：

缬沙坦                             160g

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）     5g

微晶纤维素                         140g

交联羧甲基纤维素钠                 10g

羟丙基甲基纤维素E15               4g

硬脂酸镁                           1.6g

二氧化硅                           3g

2、采用如下方法制备缬沙坦氨氯地平薄膜衣片：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

2）将羟丙基甲基纤维素用纯化水配制成3%的溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和1/2交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加法混和均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒50～60℃条件下干燥3小时干燥，得到干颗粒，水分含量低于3%；干颗粒过30目筛；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余1/2交联羧甲基纤维素钠与干颗粒采用等量递加法混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片（8kg）、用采用欧巴代03B68903包衣，得到所述的薄膜衣片。

3、检测结果：外观良好，含量均匀度为6.8（限度为15），单杂含量为0.03%（限度为0.5%），总杂为0.08%（限度为2.0%），氨氯地平的溶出度为96%～103%（限度为大于75%），缬沙坦的溶出度为97%～100%（限度为大于75%），氨氯地平含量为101.5%（限度为大于95%～105%），缬沙坦含量为101.1%（限度为大于95%～105%），其它指标均符合规定。

实施例6：

1、缬沙坦氨氯地平片1000片，规格为每片缬沙坦160mg和苯磺酸氨氯地平10mg，配方组成如下：

缬沙坦                             160g

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）     10g

微晶纤维素                         140g

交联羧甲基纤维素钠                 10g

羟丙基甲基纤维素15CP              4g

硬脂酸镁                           1.6g

二氧化硅                           3g

2、采用如下方法制备缬沙坦氨氯地平薄膜衣片：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

2）将羟丙基甲基纤维素用纯化水配制成3%的溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和1/2交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加法混和均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒50～60℃条件下干燥3小时干燥，得到干颗粒，水分含量低于3%；干颗粒过40目筛；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余1/2交联羧甲基纤维素钠与干颗粒采用等量递加法混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片（8kg）、用采用欧巴代03B68903包衣，得到所述的薄膜衣片。

3、检测结果：外观良好，含量均匀度为7.2（限度为15），单杂含量为0.03%（限度为0.5%），总杂为0.07%（限度为2.0%），氨氯地平的溶出度为97%～104%（限度为大于75%），缬沙坦的溶出度为96%～100%（限度为大于75%），氨氯地平含量为101.1%（限度为大于95%～105%），缬沙坦含量为100.1%（限度为大于95%～105%），其它指标均符合规定。

实施例7：

1、缬沙坦氨氯地平片1000片，规格为每片缬沙坦320mg和苯磺酸氨氯地平10mg，配方组成如下：

缬沙坦                             320g

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）     10g

微晶纤维素                         280g

交联羧甲基纤维素钠                 20g

羟丙基甲基纤维素E15               8g

硬脂酸镁                           3.2g

二氧化硅                           6g

2、采用如下方法制备缬沙坦氨氯地平薄膜衣片：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过100目筛，备用；

2）将羟丙基甲基纤维素用纯化水配制成5%的溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和1/2交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加法混和均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒60～70℃条件下干燥2小时干燥，得到干颗粒，水分含量低于3%；干颗粒过20目筛；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余1/2交联羧甲基纤维素钠与干颗粒采用等量递加法混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片（8kg）、用采用欧巴代03B68903包衣，得到所述的薄膜衣片。

3、检测结果：外观良好，含量均匀度为7.5（限度为15），单杂含量为0.03%（限度为0.5%），总杂为0.09%（限度为2.0%），氨氯地平的溶出度为95%～102%（限度为大于75%），缬沙坦的溶出度为97%～101%（限度为大于75%），氨氯地平含量为101.8%（限度为大于95%～105%），缬沙坦含量为101.5%（限度为大于95%～105%），其它指标均符合规定。

实施例8：

1、缬沙坦氨氯地平片1000片，规格为每片缬沙坦320mg和苯磺酸氨氯地平5mg，配方组成如下：

缬沙坦                             320g

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）     5g

微晶纤维素                         280g

交联羧甲基纤维素钠                 20g

羟丙基甲基纤维素E15               8g

硬脂酸镁                           3.2g

二氧化硅                           6g

2、采用如下方法制备缬沙坦氨氯地平薄膜衣片：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过100目筛，备用；

2）将羟丙基甲基纤维素用纯化水配制成5%的溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和1/2交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加法混和均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒60～70℃条件下干燥2小时干燥，得到干颗粒，水分含量低于3%；干颗粒过20目筛；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余1/2交联羧甲基纤维素钠与干颗粒采用等量递加法混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片（8kg）、用采用欧巴代03B68903包衣，得到所述的薄膜衣片。

3、检测结果：外观良好，含量均匀度为6.5（限度为15），单杂含量为0.03%（限度为0.5%），总杂为0.07%（限度为2.0%），氨氯地平的溶出度为97%～103%（限度为大于75%），缬沙坦的溶出度为96%～100%（限度为大于75%），氨氯地平含量为100.8%（限度为大于95%～105%），缬沙坦含量为100.5%（限度为大于95%～105%），其它指标均符合规定。

实施例9：稳定性试验研究

利用上述本发明上述实施例1～实施例8的样品进行稳定性试验。

试验条件和时间：避光，40℃，6个月。

检测指标：外观、单杂含量、总杂含量、溶出度、主药含量等。

试验结果：6个月内，实施例1～实施例8样品的外观、单杂含量、总杂含量、溶出度、主药含量均无显著变化，符合标准规定，均体现出良好的稳定性。各样品在pH6.8磷酸盐缓冲液+0.1%吐温80、水、pH6.8磷酸盐缓冲液、0.1M盐酸和pH4.5磷酸盐缓冲液中15分钟的溶出度均大于95%，体现出良好的崩解和溶出特性。

实施例10：生物等效性试验研究

利用上述本发明上述实施例1～实施例8的样品进行稳定性试验。

试验介质：A、pH6.8磷酸盐缓冲液+0.1%吐温80；B、水；C、pH6.8磷酸盐缓冲液；D、0.1M盐酸；E、pH4.5磷酸盐缓冲液。

检测指标：溶出度。

试验结果：根据FDA在1999年的口服固体药品生物利用度和生物等效性研究指南中推荐使用相似因子法评价实施例1～实施例8样品的溶出度，实施例1～实施例8样品在上述A、B、C、D和E介质中的溶出度与上市产品溶出度的相似因子f2均大于50，因此，本发明中实施例1～实施例8样品与上市产品具有生物等效性。

Claims (8)

1.一种缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是由如下重量份的原料配方组成：

缬沙坦                             80，

苯磺酸氨氯地平                     5，

微晶纤维素                         50～75，

交联羧甲基纤维素钠                 4～15，

羟丙基甲基纤维素                   1.5～3，

硬脂酸镁                           0.5～1.5，

二氧化硅                           1～2；

所述的药物组合物为薄膜衣片，采用如下方法制备：

1）将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别过筛，备用；

2）用纯化水将羟丙基甲基纤维素配制成溶液，备用；

3）按照处方量称取上述备用的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，然后加入备用的羟丙基甲基纤维素溶液，搅拌混合，直至形成均匀颗粒，得到湿颗粒；

4）将湿颗粒干燥，得到干颗粒，干颗粒整粒，备用；

5）将硬脂酸镁、二氧化硅和剩余交联羧甲基纤维素钠与干颗粒混合均匀，得到药物组合物；

6）将所得到的药物组合物进行直接粉末压片、包衣，得到所述的薄膜衣片。

2. 根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成：

缬沙坦                             80，

苯磺酸氨氯地平                     5，

微晶纤维素                         65，

交联羧甲基纤维素钠                 13.6，

羟丙基甲基纤维素                   2.3，

硬脂酸镁                           0.8，

二氧化硅                           1.5。

3. 根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成：

缬沙坦                             80，

苯磺酸氨氯地平                     5，

微晶纤维素                         70，

交联羧甲基纤维素钠                 5，

羟丙基甲基纤维素                   2，

硬脂酸镁                           0.8，

二氧化硅                           1.5。

4.根据权利要求1或2或3所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于，所述的羟丙基甲基纤维素优选为羟丙基甲基纤维素E15和羟丙基甲基纤维素15CP的一种。

5.根据权利要求1所述缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于，步骤1）中所述的过筛为过80～100目筛；步骤2）中所述的羟丙基甲基纤维素溶液为2～5%的羟丙甲纤维素水溶液；步骤3）中所述的部分交联羧甲基纤维素钠的量为处方量的二分之一。

6. 根据权利要求1所述缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于，步骤4）中所述的干燥是在50～80℃条件下干燥1～4小时；所述的干颗粒的水分为3%以下；所述整粒是指过20～40目筛。

7. 根据权利要求1所述缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于，步骤3）和5）中所述的混合均匀是采用等量递加法进行的。

8. 根据权利要求1所述缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于，步骤6）中所述的压片是将片子硬度控制在5～8kg；所述的包衣是采用欧巴代03B68903和纯化水所组成的包衣液进行包衣。