CN103209966A - 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐 - Google Patents

6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐 Download PDF

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Abstract

填充有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。

Description

6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐
技术领域
本发明涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺（以下称为“化合物A”）的钠盐的晶体和含有其的注射制剂及其制备方法。
背景技术
近年来，H1N1流感病毒在世界范围内流行，担心今后会进一步爆发强毒性病毒的传播。
目前，使用奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、拉尼米韦（Laninamivir）和金刚烷胺等作为流感的治疗药。然而，这些药物例如存在以下缺点。奥司他韦无法给药至口服困难的患者。扎那米韦难以给药至婴幼儿和老人。培拉米韦给药耗时。金刚烷胺对B型流感病毒无效，出现了耐药病毒。拉尼米韦为吸入药物，不适于痴呆患者和重症患者，也难以对婴幼儿给药。
人们正在寻求更优异的流感治疗药。特别是寻求可以对口服给药困难的患者、婴幼儿和老年人给药的注射剂。
另一方面，报道了很多改善医药化合物在水中的溶解性的方法。例如，已知有将水难溶性的医药化合物改变为无定形，从而提高其在水中的溶解性的方法。大体上说，与其相应的晶体相比，无定形在水中的溶解性优异（专利文献1）。
化合物A或其盐具有优异的抗病毒活性，作为病毒感染的治疗药有用（专利文献2）。然而，化合物A相对于水的溶解度低，化合物A或其盐的注射剂是未知的。
本发明人等为了提高化合物A的水溶解性，使用常用的碱——氢氧化钠制备了化合物A的钠盐水溶液后，通过常规方法制备了冻干制剂。通过由此制备得到的化合物A的钠盐为无定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，与预期的相反，所获得的冻干制剂为需要花费很长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变为难溶性的块状物，需要花费长时间来溶解。化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂需要花费长时间来溶解，是显著损害了使用便利性的、不易处理的制剂。
另一方面，作为冻干制剂的制备方法，已知设有退火工序的方法。然而，退火工序对冻干制剂的溶解性带来的影响因物质的不同而不同。因此，通过反复试验进行了不懈的研究（非专利文献1）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利第3413406号公报
专利文献2:国际公开第00/10569号小册子
非专利文献1:医药品的开发，第11卷，第393页，2000年
发明内容
发明要解决的课题
谋求溶解性优异的化合物A或其盐的注射制剂。
解决课题的手段
本发明人等为了实现上述目的，进行了深入研究，结果发现：
（1）化合物A的钠盐（以下称为“盐A”）相对于水的溶解度高，
（2）盐A的晶体的溶解速度和粉碎了的盐A的晶体的溶解速度显著地快，
（3）填充有盐A的晶体和/或粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异。
即，通过从盐A的溶液中析出结晶，可制备盐A的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
另外，粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
作为将粉体等填充至小瓶中的方法，已知有粉末填充法。但是，与将溶液分成一小份一小份的方法相比，粉末填充法难以准确控制填充量，容易混入微小的异物。因此，作为固态注射剂的制备方法，利用冷冻干燥的制备方法是可靠性最高的方法。
本发明人等进行了深入研究，结果发现：通过控制待冻干的盐A水溶液的浓度范围、pH范围、一次冷冻后的升温时的温度（晶析温度）的范围，可制备晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制剂。即，通过设置冻干的一次冷冻后的升温工序，可制备盐A的晶体。该晶体即使不粉碎，相对于水的溶解度也较高，溶解速度显著地快。因此，填充有该晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
本发明人等进行了更为深入的研究，结果发现:通过在待冻干的盐A的水溶液中混合添加剂，可制备出更优异的冻干制剂，至此完成了本发明。
另一方面，已知通过对水合物的晶体进行脱水，晶体会转变成无定形（Yu L.，Advanced Drug Delivery Reviews，第48卷，第29页，2001年）。
但是，对于本发明的盐A的晶体，即使在冻干时实施脱水操作，也不会转变成无定形。而且，本发明的盐A的冻干制剂与无定形的冻干制剂相比，溶解速度显著地快、稳定性极为良好。
通过本发明的制备方法，可制备出优异的盐A晶体的冻干制剂。该冻干制剂易于确保无菌性、易于除去不溶性异物，是利用价值高的注射剂。
即，本发明如下所述。
1.盐A或其水合物的晶体。该晶体相对于水的溶解度高、溶解速度显著地快。
2.含有盐A或其水合物的晶体的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。
3.含有盐A的晶体的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。
4.含有盐A的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序：（1）冷却含有盐A的水溶液，制备冷冻体的工序；（2）升温冷冻体的工序；（3）再次冷却冷冻体的工序；（4）进行冷冻干燥的工序。通过该制备方法，可以制备晶析时间短且溶解速度显著地快的盐A的晶体的冻干制剂。
5.上述4所述的制备方法，其中，升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度为-15～-5℃的范围。通过使冷冻体的到达温度为-15～-5℃的范围，可以制备更为有优异的盐A的晶体的冻干制剂。
发明效果
本发明的盐A的晶体相对于水的溶解性优异，作为注射制剂的原料药有用。
另外，填充有本发明的盐A的晶体的制剂作为溶解性和稳定性优异的注射制剂有用。
进而，本发明的盐A的晶体的制备方法作为溶解性和稳定性优异的盐A的晶体的冻干制剂的制备方法有用。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
化合物A可以按照例如专利文献2中记载的方法制备。予以说明，化合物A中存在作为互变异构体的6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰胺。本发明也包括该化合物。
本发明的盐A的晶体和含有其的注射制剂可以按照例如下述的制备方法制备。
制备方法1盐A的水合物1的晶体
将化合物A和碱加入水中，加热溶解后，添加2-丙醇，滤取析出的结晶，从而可制备盐A的水合物1的晶体。
水的量相对于化合物A可以为1～50倍量（v/w）、优选为5～10倍量（v/w）。
作为碱，可举出氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠。
碱的量相对于化合物A可以为1.0当量以上、优选为1.0～1.5当量。
与碱的反应温度可以为30～100℃、优选为40～80℃。
2-丙醇的量相对于化合物A可以为5～100倍量（v/w）、优选为10～30倍量（v/w）。
通过将如此得到的盐A的水合物1的晶体和/或粉碎了的盐A的水合物1的晶体填充到小瓶等中，可以制备注射制剂。
制备方法2盐A的水合物2的晶体
将化合物A和碱添加到水中溶解，然后冷却，滤取析出的结晶，从而可制备盐A的水合物2的晶体。
水的量相对于化合物A可以为1～50倍量（v/w）、优选为5～20倍量（v/w）。
作为碱，可举出氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠。
碱的量相对于化合物A可以为0.8～2当量、优选为0.9～1.1当量。
与碱的反应温度可以为0～100℃、优选为5～40℃。
晶析操作的冷却温度可以为0～20℃、优选为0～5℃。
通过将如此得到的盐A的水合物2的晶体和/或粉碎了的盐A的水合物2的晶体填充到小瓶等中，可以制备注射制剂。
制备方法3盐A的无水物的晶体
在-20～60℃下、减压下静置盐A的水合物2的晶体，从而可以制备盐A的无水物的晶体。
静置的时间可以为0.5～120小时、优选为1～72小时。
减压程度没有特别限定，可以为100Pa以下、优选为50Pa以下。
另外，通过在加热下静置盐A的水合物2的晶体，可以制备盐A的无水物的晶体。
加热温度可以为30℃以上、优选为50℃～300℃、更优选为50℃～150℃。
通过将如此得到的盐A的无水物的晶体和/或粉碎了的盐A的无水物的晶体填充到小瓶等中，可以制备注射制剂。
另外，在将盐A的水合物2的晶体粉碎后，与上述同样地进行干燥，也可制备盐A的无水物的注射制剂。
制备方法4盐A的晶体（冻干）
（1）第一工序（一次冷冻工序）
通过冷冻化合物A和碱的水溶液，可得到冷冻体。
水的量相对于化合物A可以为10～100倍量（v/w）、优选为10～50倍量（v/w）。
作为碱，例如可举出氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠，这些碱可以单独使用1种或混合使用2种以上。
水溶液的pH可以为4.0～10、优选为6.5～8.5。
一次冷冻工序的温度可以是崩解温度以下、优选为-60～-30℃。
一次冷冻工序的时间可以为1～10小时、优选为2～5小时。
（2）第二工序（退火工序）
通过将冷冻体升温、并保持一定时间（退火），进行结晶化，可得到结晶性的冷冻体。
退火工序的温度只要是在不会发生冷冻体的融解、且能够维持冷冻体冷冻的范围内进行结晶化的温度即可，优选为-20～-2℃、更优选为-15～-5℃。
退火工序的保持时间在0.5～48小时即可，优选为1～24小时。
（3）第三工序（二次冷冻工序）
接着，对结晶的冷冻体进行再次冷却。
二次冷冻的温度优选为-60～-30℃。
二次冷冻的时间在1～10小时即可，优选为2～5小时。
（4）第四工序（冻干工序）
接着，可通过进行减压处理来制备冻干制剂。
该工序可以按照通常实施冻干的方法来进行，例如，可以通过一次干燥工序和二次干燥工序的2步工序来进行。
一次干燥工序在减压下、维持共晶点以下的产品温度来实施，伴随着水分从冷冻体中升华，会引起温度下降，因此，机器的设定温度可以在共晶点以上。
冷冻体的温度为-40～-3℃即可，优选为-30～-5℃。
此时机器的设定温度为-20～60℃即可，优选为-10～50℃。
一次干燥工序的减压程度没有特别限定，在100Pa以下即可，优选为50Pa以下。
伴随升华的水分的减少，温度下降趋于缓和，其结果，产品温度上升，产品温度与设定温度基本一致。通常，将这一时间点判定为一次干燥工序完成。
接着，实施二次干燥工序。
二次干燥工序在室温以上实施，优选为30～60℃。
在二次干燥工序中，为促进水分脱去而提高减压度。减压度为0.5～10Pa即可，优选为1～5Pa。
二次干燥工序可以持续进行至产品温度与设定温度基本一致、产品温度基本上不发生变化的时间点。
通过该制备方法制备的盐A晶体的粉末X射线衍射图与通过制备方法3制备的盐A的无水物晶体的粉末X射线衍射图相同。即，通过该制备方法可以制备盐A的无水物的晶体的冻干制剂。
予以说明，在制备本发明的冻干制剂时，灭菌处理等可以按照通常的步骤来实施。
本发明的制备方法不使用有机溶剂，因此在冻干制剂中不存在残留溶剂。
本发明的冻干制剂对于人体是安全的。
若没有特别记载，粉末X射线衍射的测定条件如下所述。
粉末X射线衍射的测定条件
使用的X射线：CuKα
施加电压：40kV
施加电流：40mA
扫描轴：2θ
扫描范围：2θ＝2～40°
予以说明，粉末X射线衍射的特征峰有时会因测定条件而变动。通常，2θ会产生±0.2°范围内的误差。因此，“用2θ表示的X°的衍射角度”是指“用2θ表示的((X-0.2)～(X＋0.2)）°的衍射角度”。
作为本发明的盐A的晶体，可举出水合物1的晶体、水合物2的晶体和无水物的晶体。另外，晶体包括各种形状的晶体。
含有本发明的盐A的冻干制剂中还可添加用于改良溶解性的添加物。
通过加入添加物，可以扩大退火工序的温度范围。
作为添加物，可举出氨基酸类、多醚类、糖类、糖醇类、盐类、尿素、乙脲、肌酸酐、烟酰胺、氨丁三醇、精制大豆卵磷脂、卵清蛋白、牛血清白蛋白和聚山梨酯类等，这些添加物可使用1种或混合2种以上使用。
作为氨基酸类，可举出甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、牛磺酸、DL-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸钠、乙酰色氨酸和L-组氨酸等，优选L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、牛磺酸、DL-蛋氨酸、L-谷氨酰胺和L-组氨酸，更优选L-亮氨酸、L-异亮氨酸和L-缬氨酸。
作为多醚类，可举出聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇4000，优选聚乙二醇400。
作为糖类，可举出海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、精制白糖、果糖、右旋糖酐40和环糊精等，优选右旋糖酐40。
作为糖醇类，可举出D-山梨糖醇、木糖醇、肌醇和D-甘露醇等。
作为盐类，可举出乙酸钠、乳酸钠、L-酒石酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、苯甲酸钠和辛酸钠等。
作为聚山梨酯类，可举出聚山梨酯20和聚山梨酯80等，优选聚山梨酯80。
作为优选的添加物，可举出氨基酸类、多醚类、糖类、尿素和聚山梨酯类。
进而，在制备方法4的第一工序中，通过控制化合物A和碱的水溶液的pH，可以改良冻干制剂的溶解性。
化合物A和碱的水溶液的pH可以为4.0～10，优选为6.5～8.5，更优选为6.5～7.5。
另外，可根据需要在本发明的制剂中添加通常使用的渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、无痛剂和/或防腐剂等。
作为渗透压调节剂，可举出氯化钠、甘油和丙二醇等。
作为pH调节剂和/或缓冲剂，可举出盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸和苯甲酸等酸；碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、柠檬酸二钠、脱氧胆酸钠和亚硫酸钠等盐；氢氧化钠、氨丁三醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精氨酸和L-赖氨酸等碱。
作为增溶剂，可举出聚乙二醇和精制大豆卵磷脂等。
作为稳定剂，可举出亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦磷酸钠、硫代硫酸钠、间磺基苯甲酸钠、甲醛次硫酸氢钠、乙二胺、依地酸钠、巯基乙酸、葡糖酸钠、L-谷氨酸钾、L-赖氨酸-L-谷氨酸盐、硫酸软骨素钠、白蛋白、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸和二丁羟基甲苯等。
作为表面活性剂，可举出脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇和聚山梨酯等。
作为无痛剂，可举出利多卡因、普鲁卡因、美普卡因和苯甲醇等。
作为防腐剂，可举出甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵和苄索氯铵等。
本发明的注射制剂中的有效成分的给药量根据用法、患者年龄、性别、疾病状况、其他条件等适当确定，对于成人，通常每天给药0.1～100mg/kg即可。
本发明的注射制剂中的化合物A的含量为10～6000mg，优选为100～2000mg。
配伍在本发明注射制剂中的用于改良溶解性的添加物相对于化合物A为0.1～100％（w/w）、优选为3～50％（w/w）。
实施例
以下通过实施例和试验例说明本发明，但本发明并不限定于此。
含水率通过卡尔-费歇尔(Karl-Fisher)法测定。
实施例1
将5.0g化合物A和2.8g碳酸氢钠在35mL水和35mL2-丙醇中的混悬液加热至76℃溶解。在40℃下滴加2-丙醇70mL后，冷却至5℃，在相同温度下搅拌1小时。滤取固体物质，得到黄色的盐A的水合物1的晶体5.3g。
含水率：5.5％
将所得结晶100.5mg溶解于蒸馏水120mL中后，通过0.1mol/L盐酸进行电位差滴定。结果，所得晶体为一钠盐。
晶体的粉末X射线衍射示于图1和表1。
晶体的热重分析示于图4。在136～201℃下，观察到减少了0.5当量的水重量。
[表1]
2θ d 相对强度
9.4 9.45 66
13.6 6.51 97
14.2 6.23 49
14.7 6.03 78
17.8 4.98 38
18.8 4.71 36
23.4 3.79 46
28.0 3.19 49
28.6 3.12 100
33.0 2.71 51
34.3 2.61 53
实施例2
粉碎实施例1得到的晶体，得到粉末。将该粉末718mg填充到小瓶中，得到注射制剂。
实施例3
在51.4g化合物A的注射用水的混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为600mL后，通过0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.5）。将该配制液冷却至0℃，在相同温度下静置4天。滤取固体物质，得到黄色的盐A的水合物2的晶体。
晶体的粉末X射线衍射示于图2和表2。
晶体的热重分析示于图5和图6。
热重分析的测定按5℃/min的升温速度进行。
在70～84℃下，观察到减少了1.5当量的水重量（图5）。在30℃～97℃下，观察到减少了2当量的水重量（图6）。
单晶X射线分析的结果为，盐A的水合物2是二水合物。
[表2]
2θ d 相对强度
10.0 8.85 100
20.1 4.42 19
29.2 3.06 16
30.3 2.95 34
31.1 2.87 14
36.2 2.48 16
实施例4
粉碎实施例3得到的晶体，得到粉末。将该粉末787mg填充到小瓶中，得到注射制剂。
实施例5
将实施例3得到的晶体400mg在40℃、真空下（50Pa以下）静置64小时，得到无水物的晶体。
含水率：0.18％
晶体的粉末X射线衍射示于图3和表3。
[表3]
2θ d 相对强度
13.7 6.48 72
15.6 5.69 27
27.5 3.24 100
29.6 3.01 15
31.6 2.83 14
35.2 2.55 13
实施例6
在30.0g化合物A在注射用水中的混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为400mL后，通过0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.4）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.31％
冻干制剂的粉末X射线衍射图与实施例5一致。
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.升温至柜架温度-5℃，在相同温度下保持24小时。
3.冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
4.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度10℃，在相同压力、相同温度下保持30小时。
5.升温至柜架温度20℃，在相同压力、相同温度下保持2小时。
6.升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持12小时。
实施例7
在30.0g化合物A的注射用水180mL的混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为400mL后，通过0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.4）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.12％
冻干制剂的粉末X射线衍射图与实施例5一致。
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.升温至柜架温度-10℃，在相同温度下保持24小时。
3.冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
4.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度10℃，在相同压力、相同温度下保持48小时。
5.升温至柜架温度20℃，在相同压力、相同温度下保持2小时。
6.升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持20小时。
实施例8
在30.0g化合物A的注射用水混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为400mL后，得到溶解液（pH8.5）。用0.22μm膜滤器过滤该液体，得到配制液。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.37％
冻干制剂的粉末X射线衍射图与实施例5一致。
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.升温至柜架温度-15℃，在相同温度下保持24小时。
3.冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
4.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度10℃，在相同压力、相同温度下保持24小时。
5.升温至柜架温度20℃，在相同压力、相同温度下保持2小时。
6.升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持12小时。
实施例9
在75.0g化合物A的注射用水420mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为1000mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.08％
冻干制剂的粉末X射线衍射图与实施例5一致。
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.升温至柜架温度-10℃，在相同温度下保持24小时。
3.冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
4.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持70小时。
实施例10
在46.2g化合物A的注射用水1000mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为1848mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.3）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.16％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例11
在75.0g化合物A的注射用水440mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为1000mL。在该液体688mL中加入注射用水1376mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.17％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例12
在24.0g化合物A的注射用水140mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH6.5。加入注射用水至总量为960mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH6.5）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.20％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例13
在12.0g化合物A和2.00g L-亮氨酸的注射用水380mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为480mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.4）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.27％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例14
在12.0g化合物A和2.00g L-亮氨酸的注射用水380mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.0。加入注射用水至总量为480mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.9）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.27％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例15
在12.0g化合物A和2.00g L-亮氨酸的注射用水380mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.5。加入注射用水至总量为480mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.4）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.10％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例16
在12.0g化合物A和2.00g L-亮氨酸的注射用水380mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为480mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.06％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例5中观察到的盐A的无水物晶体的峰。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例17
在75.0g化合物A的注射用水420mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0，加入注射用水至总量为1000mL。向该液体160mL中添加牛磺酸2.00g溶解后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.22％
在冻干制剂的粉末X射线衍射图中，观察到在实施例5中观察到的盐A的无水物晶体的峰。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例18
在75.0g化合物A的注射用水420mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0，加入注射用水至总量为1000mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，添加L-组氨酸0.10g，得到溶解液。冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.升温至柜架温度-10℃，在相同温度下保持24小时。
3.冷却至柜架温度-55℃以下，在相同温度下保持2小时。
4.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度10℃，在相同压力、相同温度下保持85小时。
5.升温至柜架温度20℃，在相同压力、相同温度下保持2小时。
6.升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持20小时。
实施例19
在75.0g化合物A的注射用水420mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0，加入注射用水至总量为1000mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，添加L-苯丙氨酸0.10g，得到溶解液。冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例20
在75.0g化合物A的注射用水420mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0，加入注射用水至总量为1000mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，添加L-谷氨酰胺0.30g，得到溶解液。冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例21
在16.2g化合物A的注射用水混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0，加入注射用水至总量为216mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液。向该液体40mL中添加L-亮氨酸0.50g，得到溶解液（pH7.0）。将溶解液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例22
在24.0g化合物A和0.80g L-亮氨酸的注射用水780mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为960mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.10％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例23
在24.0g化合物A的注射用水780mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0，加入注射用水至总量为960mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。向该液体72mL中添加L-丙氨酸0.30g，得到溶解液。将溶解液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例24
在67.5g化合物A的注射用水400mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为900mL。向该液体800mL中加入注射用水1600mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液。向该液体240mL中添加L-异亮氨酸0.20g，得到溶解液（pH6.9）。将溶解液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例25
在67.5g化合物A的注射用水400mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为900mL。向该液体800mL中加入注射用水1600mL，得到配制液。向该液体600mL中添加L-异亮氨酸2.50g溶解后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH6.9）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.12％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例26
在67.5g化合物A的注射用水400mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为900mL。向该液体800mL中加入注射用水1600mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液。向该液体96mL中添加L-缬氨酸0.41g获得溶解液（pH6.9）。将溶解液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例27
在24.0g化合物A的注射用水780mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为960mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。向该液体72mL中添加DL-蛋氨酸0.30g，得到溶解液。将溶解液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例28
在30.0g化合物A和5.00g尿素的注射用水150mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为400mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.5）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.89％
冷冻干燥的方法：与实施例7相同
实施例29
在75.0g化合物A的注射用水440mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为1000mL。向该液体688mL中加入注射用水1376mL，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。向该液体106mL中添加35.0mg聚山梨酯80，得到溶解液。将溶解液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例30
在25.0g化合物A的注射用水800mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为1000mL。向该液体600mL中添加2.60g的聚乙二醇400，溶解后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH7.0）。将配制液以每瓶24mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
含水率：0.02％
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
实施例31
在75.0g化合物A的注射用水420mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH7.0。加入注射用水至总量为1000mL。向该液体264mL中加入注射用水726mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH6.9）。将配制液以每瓶30mL的量填充至小瓶中，添加0.30g右旋糖酐40，得到溶解液。冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。
冷冻干燥的方法：与实施例9相同
比较例1
在13.8g化合物A的注射用水50mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为161mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.4）。将配制液以每瓶7mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到无定形（非晶质）的冻干制剂。
含水率：2.2％
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度-10℃，在相同温度下保持37小时。
3.升温至柜架温度0℃，在相同压力、相同温度下保持9小时。
4.升温至柜架温度10℃，在相同压力、相同温度下保持4小时。
5.升温至柜架温度20℃，在相同压力、相同温度下保持4小时。
6.升温至柜架温度40℃，在相同压力、相同温度下保持15小时。
比较例2
在12.0g化合物A的注射用水70mL混悬液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，然后追加1mol/L氢氧化钠水溶液至pH8.5。加入注射用水至总量为160mL后，用0.22μm膜滤器过滤，得到配制液（pH8.5）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到无定形的冻干制剂。
冷冻干燥的方法
1.在柜架温度-60℃下冷却小瓶，以冷冻内容物。
2.在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度50℃，在相同压力、相同温度下保持39小时。
试验例1  溶解性
在实施例和比较例中得到的小瓶中加入注射用水10mL，用手振荡，测定固体直至溶解时的时间。结果示于表4。
[表4]
实施例编号 溶解时间（秒）
2 15
4 20
7 25
9 22
10 26
11 14
12 13
13 19
14 13
15 7
16 6
17 18
18 17
19 15
20 9
21 13
22 16
23 16
24 15
25 9
26 9
27 11
28 10
29 14
30 6
31 13
比较例1 60
比较例2 65
无定形（比较例1）的溶解时间为60秒。无定形（比较例2）的溶解时间为65秒。
另一方面，水合物1的粉碎物（实施例2）和水合物2的粉碎物（实施例4）的溶解时间分别为15秒、20秒。晶体的粉碎物显示出比无定形优异得多的溶解性。
通过包括退火工序的冷冻干燥，所制备的制剂（实施例7）的溶解时间为25秒。通过该制备方法制备的制剂即使不粉碎，也显示出比无定形优异得多的溶解性。
另外，按照与实施例7同样的方式将调整至pH7.0的溶液进行冷冻干燥而得到的制剂（实施例9）的溶解时间为22秒、显示出比实施例7优异得多的溶解性。
根据实施例7的方法，将调整至pH8.5的溶液24mL进行冷冻干燥而得到的制剂（实施例10）的溶解时间为26秒。另一方面，将调整至pH7.0的溶液24mL进行冷冻干燥而得到的制剂（实施例11）的溶解时间为14秒。将调整至pH6.5的溶液24mL进行冷冻干燥而得到的制剂（实施例12）的溶解时间为13秒。通过降低pH，确认可缩短溶解时间。
将作为添加物含有L-亮氨酸、调整至pH8.5的溶液24mL进行冷冻干燥而得到的制剂（实施例13）的溶解时间为19秒。与不含L-亮氨酸的制剂（实施例10）相比，确认溶解时间缩短。
进而，降低了pH的制剂（实施例14～16）的溶解时间为6～13秒。通过降低pH，确认可缩短溶解时间。
对于作为添加物，含有氨基酸的制剂（实施例17～27）、含有尿素的制剂（实施例28）、含有聚山梨酯80的制剂（实施例29）、含有聚乙二醇400的制剂（实施例30）和含有右旋糖酐40的制剂（实施例31），它们的溶解时间均在20秒以内，显示出比无定形优异得多的溶解性。
试验例2稳定性（1）
在60℃下将实施例1、7、9、10、11、12、25、28和29的制剂静置1个月，观察外观。结果未发生变化。
试验例3稳定性（2）
使用D65灯（FLR20S-D-EDL-D65/M）照射（120万lx·hr）实施例1、10、15、16、22和比较例1的制剂，观察外观。结果，未观察到实施例1、10、15、16和22发生变化。与此相比，比较例1着色为橙黄色。
附图说明
[图1]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的水合物1的晶体的粉末X射线衍射图。
[图2]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的水合物2的晶体的粉末X射线衍射图。
[图3]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的无水物的晶体的粉末X射线衍射图。
[图4]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的水合物1的晶体的热重分析图。
[图5]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的水合物2的晶体的热重分析图（减少了1.5当量的水重量）。
[图6]为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的水合物2的晶体的热重分析图（减少了2当量的水重量）。
产业实用性
填充有本发明的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。

Claims (5)

1.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐或其水合物的晶体。
2.注射制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐或其水合物的晶体。
3.冻干制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的晶体。
4.含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序：
（1）冷却含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的水溶液，制备冷冻体的工序；
（2）升温冷冻体的工序；
（3）再次冷却冷冻体的工序；和
（4）进行冷冻干燥的工序。
5.权利要求4所述的制备方法，其中，升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度为-15～-5℃的范围。
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