CN103204905A - 一种合成四甘氨肽的方法 - Google Patents

一种合成四甘氨肽的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103204905A
CN103204905A CN2013100833542A CN201310083354A CN103204905A CN 103204905 A CN103204905 A CN 103204905A CN 2013100833542 A CN2013100833542 A CN 2013100833542A CN 201310083354 A CN201310083354 A CN 201310083354A CN 103204905 A CN103204905 A CN 103204905A
Authority
CN
China
Prior art keywords
peptidylglycines
gly
ethyl acetate
reaction
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013100833542A
Other languages
English (en)
Inventor
李德勇
伍万兵
陈纹锐
蒲国波
曾凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SICHUAN TONGSHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Original Assignee
SICHUAN TONGSHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SICHUAN TONGSHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd filed Critical SICHUAN TONGSHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority to CN2013100833542A priority Critical patent/CN103204905A/zh
Publication of CN103204905A publication Critical patent/CN103204905A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种四甘氨酞的循序合成方法，其步骤为：1、甘氨酸缩合开环后生产双甘氨肽；2、双甘氨肽与经N-保护的甘氨酸活化酯缩合，脱保护后生产三甘氨肽；3、三甘氨肽再与N-保护的甘氨酸活化酯缩合后脱保护后生产四甘氨肽。

Description

一种合成四甘氨肽的方法
技术领域
本发明涉及一种四甘氨肽的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
双甘氨肽用作生化试剂，在生物研究及医药上用作血液保存和蛋白质药物细胞色素C水针剂的稳定剂。三甘氨肽是合成肾功能显像药物的主要原料。四甘氨肽为四个甘氨酸分子通过肽键有序链接而成，它和三甘氨肽、双甘氨肽都在多肽及药物合成方面得到重要应用，四甘肽是合成抗凝血酶药物比伐卢定的一个重要短肽，见专利CN201110170669.1，CN200910028793.7，CN 200980152943.3。
目前，双甘氨肽的合成采用甘氨酸在甘油中高温脱水,经碱水解,酸中和,酒精结晶得产品,此方法中，作为综合用的甘油中加了水不可套用,后序处理产生氯化钠,对于作为成品使用对杂质要求较严,很难合格。三甘氨肽采用氯乙酰氯与双甘氨肽在碱性条件下反应再氨解获得,但此工艺控制单杂很难达到0.2%。四甘氨肽主要采用Z-GLY-GLY-OSU与GLY-GLY的酯在有机溶剂中缩合反应，再氢解得产品，此反应中因Z-GLY-GLY-OSU的溶解性不好,收率较低,且双甘氨肽要酯化又需在有机溶剂中反应，成本相应较高。
发明内容
本发明的目的，是克服上述技术的缺点，提供一种合成四甘氨肽的方法，该方法采用多种保护组合的循序合成方式,在合成双甘氨肽时，乙二醇可套用，后序处理不产生氯化钠，产品合格率高；在合成三甘氨肽时，可确保产品单杂0.2%以下，纯度99.0%以上(HPLC)；在合成四甘氨肽时，反应物溶解性好,收率高，且酯化无需在有机溶剂中进行，成本低。技术方案是：
一种四甘氨酞的合成方法，采用循序合成法，其步骤为：
1、甘氨酸缩合开环后生产双甘氨肽；
2、双甘氨肽与经N-保护的甘氨酸活化酯缩合，脱保护后生产三甘氨肽；
3、三甘氨肽与N-保护的甘氨酸活化酯缩合，脱保护后生产四甘氨肽。
所述合成双甘氨肽的具体步骤是，取乙二醇、甘氨酸，混合搅拌，升温至170-175℃反应，反应完全后，加水冷却至室温，离心得粗品，再加入盐酸水解,冷却离心得固体，加入氢氧化锂溶液调节PH5.5-6，加入活性碳脱色，加入酒精过滤得双甘氨肽粗品，再用水重结晶,加入酒精,过滤洗涤至氯合格,干燥得双甘氨肽。 或
取乙二醇母液、甘氨酸，混合搅拌，升温至170-175℃反应，反应完全后，冷却至室温，离心得粗品，粗品加入2N氢氧化锂水溶液于30-40℃保温30-60分钟,用盐酸中和PH5.5-6.0，加入活性碳精制脱色，加入酒精过滤得双甘氨肽粗品，再用水重结晶，加入酒精，过滤洗涤，干燥得双甘氨肽。
所述合成三甘氨肽的具体步骤是，将水、 甘氨酸混合，用4N氢氧化钠水溶液维持PH=9-10，保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；再加入乙酸乙酯、HOSU、 DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸本反应完全,过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液，滴入双甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5，搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH,用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-三甘氨肽纯品；再将Z-三甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，待氢解完全，过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解，过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得三甘氨肽。 或
所述合成四甘氨肽的具体步骤是:将水、 甘氨酸混合，用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10,保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入，乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；加入乙酸乙酯、HOSU 、DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸本反应完全,过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液；滴入三甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5,搅拌离心得Z-gly-gly-gly-gly-OH，用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-四甘氨肽纯品，将Z-四甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，氢解完全，过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解，过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得四甘氨肽。
所述合成四甘氨肽的具体步骤是，将水、甘氨酸混合,用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10，保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；加入乙酸乙酯、HOSU、DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸反应完全，过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液；将该 Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液滴入三甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5，搅拌离心得Z-gly-gly-gly-gly-OH，用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-四甘氨肽纯品，将Z-四甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，氢解完全后，过滤得四甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得四甘氨肽.
该方法采用多种保护组合的循序合成方式,在合成双甘氨肽时，乙二醇可套用，后序处理不产生氯化钠，产品合格率高；在合成三甘氨肽时，可确保产品单杂0.2%以下，纯度99.0%以上(HPLC)；在合成四甘氨肽时，反应物溶解性好,收率高，且不需要酯化，也无需在有机溶剂中进行，成本低。
具体实施方式
以下用实施例详细说明本发明；
一、合成双甘氨肽
实施例1：
在100L油浴锅中加入50L乙二醇,10KG甘氨酸,搅拌升温至170-175℃反应45-60分钟,冷却至60℃,加入10L水,冷却至室温离心得8KG粗品,粗品加入15L盐酸水解1-2分钟,冷却离心得固体7KG,加入氢氧化锂溶液调节PH5.5-6,加入约0.2KG活性碳,精制脱色,加入2-3倍酒精过滤得双5KG甘氨肽粗品,再用水重结晶,加入2-3倍酒精,过滤洗涤至氯合格,干燥得双甘氨肽3.5KG(含量99.2%)。本例反应式如下：
Figure 174359DEST_PATH_IMAGE002
实施例2：
在100L油浴锅中加入50L1.离心乙二醇母液,10KG甘氨酸,搅拌升温至170-175℃反应45-60分钟,冷却至60℃,加入10L水,冷却至室温离心得8.2KG粗品,粗品加入20L 2N氢氧化锂水溶液于30-40℃保温30-60分钟,用盐酸中和PH5.5-6.0,加入约0.2KG活性碳精制脱色,加入2-3倍酒精过滤得双5KG甘氨肽粗品,再用水重结晶,加入2-3倍酒精,过滤洗涤,干燥得双甘氨肽3.8KG(含量99.0%)。 本例反应式如下：
Figure 91499DEST_PATH_IMAGE004
 
二、  合成三甘氨肽
见如下反应式：
Figure 2013100833542100002DEST_PATH_IMAGE005
Figure 684285DEST_PATH_IMAGE006
Figure 2013100833542100002DEST_PATH_IMAGE007
实施例3：
在100L的反应罐中加入 50水, 甘氨酸15KG,用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10,保持温度5-10℃,滴加入氯甲酯苄酯37KG,滴加完后自然升温反应,TLC临测反应至氯甲酸苄酯反应完全,加入30L乙酸乙酯,用盐酸中和PH2.2-2.5,搅拌结晶,离心洗涤 烘干得27KG Z-甘氨酸;将26.6KG加入100L 乙酸乙酯 加入12KG HOSU ,23KG DCC,于25-30℃反应36小时,TLC点板至苄氧羰基甘氨酸本反应完全,过滤掉固体得1,20L Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液;分取60L Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液滴入（13 KG　双甘氨肽，５０Ｌ水，１７ＫＧ的碳酸氢钠混合液）中，于室温反应２４小时，ＴＬＣ点板至Z-GLY-OSU　反应９８.０％以上（液相监测），反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯５０Ｌ／次提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5,搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH,用乙酸乙酯/正已烷重结晶,烘干15.7KG得Z-三甘氨肽纯品(99.5%,HPLC),将10KG Z-三甘氨肽,50L 乙酸乙酯 ,50G Pa/C 混合,搅拌下通入氢氢,保持压力0.1-0.Mpa,于30-40氢解28小时,TLC点板氢解完全,过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物,此混合物加入6-8倍水,升温溶解过滤回收Pa/C 48G,滤液浓缩,加入1倍酒精,过滤得6KG三甘氨肽,再用水重结晶一次得5.5KG三甘氨肽(含量:99.6%)。
实施例4：
在100L的反应罐中加入 50水, 甘氨酸15KG,用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10,保持温度5-10℃,滴加入氯甲酯苄酯37KG,滴加完后自然升温反应,TLC临测反应至氯甲酸苄酯反应完全,加入30L乙酸乙酯,用盐酸中和PH2.2-2.5,搅拌结晶,离心洗涤 烘干得27KG Z-甘氨酸;将26.6KG加入100L 乙酸乙酯 加入12KG HOSU ,23KG DCC,于25-30℃反应36小时,TLC点板至苄氧羰基甘氨酸本反应完全,过滤掉固体得1,20L Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液;分取60L Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液滴入（13 KG　双甘氨肽，５０Ｌ水，１７ＫＧ的碳酸氢钠混合液）中，于室温反应２４小时，ＴＬＣ点板至Z-GLY-OSU　反应９８.０％以上（液相监测），反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯５０Ｌ／次提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5,搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH,用乙酸乙酯/正已烷重结晶,烘干15.7KG得Z-三甘氨肽纯品(99.5%,HPLC),将10KG Z-三甘氨肽,50L 乙酸乙酯 ,50G Pa/C 混合,搅拌下通入氢氢,保持压力0.1-0.Mpa,于30-40氢解28小时,TLC点板氢解完全,过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物,此混合物加入6-8倍水,升温溶解过滤回收Pa/C 48G,滤液浓缩,加入1倍酒精,过滤得6KG三甘氨肽,再用水重结晶一次得5.5KG三甘氨肽(含量:99.6%)。
三、  合成四甘氨肽
四甘氨肽的合成可以通过N-保护的双甘氨肽的活化酯与双甘氨肽反应脱保护或N-保护的三甘氨肽的活化酯与甘氨酸反应脱保护获得,但这两种的N-保护的活化酯在有机溶剂中有溶解度较差,收率低;N-保护的方式也有多种，但用苄氧羰基保护合成，产品的杂质低(小于0.2%)，所以我们最终选择了苄氧羰基甘氨酸的活化酯与双甘氨肽逐级合成。
见如下反应式：
Figure 79495DEST_PATH_IMAGE008
Figure 2013100833542100002DEST_PATH_IMAGE009
实施例5：
在100L的反应罐中加入 50水, 甘氨酸15KG,用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10,保持温度5-10℃,滴加入氯甲酯苄酯37KG,滴加完后自然升温反应,TLC临测反应至氯甲酸苄酯反应完全,加入30L乙酸乙酯,用盐酸中和PH2.2-2.5,搅拌结晶,离心洗涤 烘干得27KG Z-甘氨酸;将26.6KG加入100L 乙酸乙酯 加入12KG HOSU ,23KG DCC,于25-30℃反应36小时,TLC点板至苄氧羰基甘氨酸本反应完全,过滤掉固体得1,20L Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液;分取60L Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液滴入（18 KG　三甘氨肽，５０Ｌ水，１７ＫＧ的碳酸氢钠混合液）中，于室温反应２４小时，ＴＬＣ点板至Z-GLY-OSU　反应９８.０％以上（液相监测），反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯５０Ｌ／次提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5,搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH,用乙酸乙酯/正已烷重结晶,烘干24.7KG得Z-三甘氨肽纯品(99.5%,HPLC),将10KG Z-三甘氨肽,50L 乙酸乙酯 ,40G Pa/C 混合,搅拌下通入氢氢,保持压力0.1-0.Mpa,于30-40氢解28小时,TLC点板氢解完全,过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物,此混合物加入6-8倍水,升温溶解过滤回收Pa/C 35G,滤液浓缩,加入1倍酒精,过滤得12KG四甘氨肽,再用水重结晶一次得5.5KG四甘氨肽 (含量:99.6%,单杂小于0.2%)。
实施例6：
在100L的反应罐中加入 50水, 甘氨酸15KG,用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10,保持温度5-10℃,滴加入氯甲酯苄酯37KG,滴加完后自然升温反应,TLC临测反应至氯甲酸苄酯反应完全,加入30L乙酸乙酯,用盐酸中和PH2.2-2.5,搅拌结晶,离心洗涤 烘干得27KG Z-甘氨酸;将26.6KG加入100L 乙酸乙酯 加入12KG HOSU ,23KG DCC,于25-30℃反应36小时,TLC点板至苄氧羰基甘氨酸本反应完全,过滤掉固体得1,20L Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液;分取60L Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液滴入（13 KG双甘氨肽，５０Ｌ水，１７ＫＧ的碳酸氢钠混合液）中，于室温反应２４小时，ＴＬＣ点板至Z-GLY-OSU　反应９８.０％以上（液相监测），反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯５０Ｌ／次提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5,搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH,用乙酸乙酯/正已烷重结晶,烘干15.7KG得Z-三甘氨肽纯品(99.5%,HPLC)；将10KG Z-三甘氨肽,50L 乙酸乙酯 ,50G Pa/C 混合,搅拌下通入氢氢，保持压力0.1-0.Mpa,于30-40氢解28小时,TLC点板氢解完全,过滤得四甘氨肽与Pa/C 混合物,此混合物加入6-8倍水,升温溶解过滤回收Pa/C 48g,滤液浓缩,加入1倍酒精,过滤得6KG四甘氨肽,再用水重结晶一次得5.5KG四甘氨肽 (含量:99.6%,单杂小于0.2%)。

Claims (4)

1.一种四甘氨肽的合成方法，采用循序合成法，其步骤为：
（1）、甘氨酸缩合开环后生产双甘氨肽；
（2）、双甘氨肽与经N-保护的甘氨酸活化酯缩合，脱保护后生产三甘氨肽；
（3）、三甘氨肽与N-保护的甘氨酸活化酯缩合，脱保护后生产四甘氨肽。
2.如权利要求1所述的四甘氨酞的合成方法，其特征在于，所述合成双甘氨肽的具体步骤是，取乙二醇、甘氨酸，混合搅拌，升温至170-175℃反应，反应完全后，冷却至室温，离心得粗品，再加入盐酸水解,冷却离心得固体，加入氢氧化锂溶液调节PH5.5-6，加入活性碳脱色，加入酒精过滤得双甘氨肽粗品，再用水重结晶,加入酒精,过滤洗涤杂质合格,干燥得双甘氨肽； 或
取乙二醇母液、甘氨酸，混合搅拌，升温至170-175℃反应，反应完全后，冷却至室温，离心得粗品，粗品加入2N氢氧化锂水溶液于30-40℃保温30-60分钟,用盐酸中和PH5.5-6.0，加入活性碳精制脱色，加入酒精过滤得双甘氨肽粗品，再用水重结晶，加入酒精，过滤洗涤，干燥得双甘氨肽。
3.如权利要求1所述的四甘氨肽的合成方法，其特征在于，所述合成三甘氨肽的具体步骤是，将水、 甘氨酸混合，用4N氢氧化钠水溶液维持PH=9-10，保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；再加入乙酸乙酯、HOSU、 DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸反应完全,过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液，滴入双甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5，搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH,用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-三甘氨肽纯品；再将Z-三甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，待氢解完全，过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解，过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得三甘氨肽； 或
将水、 甘氨酸混合，用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10,保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入，乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；加入乙酸乙酯、HOSU 、DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸本反应完全,过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液；滴入三甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5,搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH，用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-三甘氨肽纯品，将Z-三甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，氢解完全，过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解，过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得三甘氨肽。
4.如权利要求1所述的四甘氨酞的合成方法，其特征在于，所述合成四甘氨肽的具体步骤是，将水、甘氨酸混合,用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10，保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；加入乙酸乙酯、HOSU、DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸反应完全，过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液；将该 Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液滴入三甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5，搅拌离心得Z-gly-gly-gly-gly-OH，用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-三甘氨肽纯品，将Z-三甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，氢解完全后，过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得四甘氨肽。
CN2013100833542A 2013-03-15 2013-03-15 一种合成四甘氨肽的方法 Pending CN103204905A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013100833542A CN103204905A (zh) 2013-03-15 2013-03-15 一种合成四甘氨肽的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013100833542A CN103204905A (zh) 2013-03-15 2013-03-15 一种合成四甘氨肽的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103204905A true CN103204905A (zh) 2013-07-17

Family

ID=48752332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100833542A Pending CN103204905A (zh) 2013-03-15 2013-03-15 一种合成四甘氨肽的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103204905A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143896A (zh) * 2019-06-14 2019-08-20 南京博源医药科技有限公司 一种n-苄氧羰基-l-己氨酸的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101759767A (zh) * 2008-10-23 2010-06-30 湖州来色生物基因工程有限公司 一种双甘氨肽的合成方法
CN101906150A (zh) * 2010-06-28 2010-12-08 上海昂博生物技术有限公司 一种比法卢定的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101759767A (zh) * 2008-10-23 2010-06-30 湖州来色生物基因工程有限公司 一种双甘氨肽的合成方法
CN101906150A (zh) * 2010-06-28 2010-12-08 上海昂博生物技术有限公司 一种比法卢定的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
蒋硕健 丁有骏 李明谦合编: "《有机化学（下册）第1版》", 30 November 1989, article "天然多肽的合成" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143896A (zh) * 2019-06-14 2019-08-20 南京博源医药科技有限公司 一种n-苄氧羰基-l-己氨酸的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102030798B (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN106349245B (zh) 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
CN103833593B (zh) 一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法
CN106699756B (zh) β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
CN100491339C (zh) 一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺
CN104058954B (zh) 一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺
CN104826544B (zh) 含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂及其合成方法
CN104592081B (zh) 一种氨曲南主环的合成方法
CN103204905A (zh) 一种合成四甘氨肽的方法
CN103601777A (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CN102731436A (zh) 一种瑞格列奈的制备及精制方法
CN101747342B (zh) 一种阿扑西林的合成工艺
CN102126970A (zh) 选择性沉淀分离亮氨酸、精氨酸的方法
CN107586288B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法
CN103159620A (zh) 一种2-羟基间苯二甲酸的制备方法
CN102603597A (zh) （s）-奥拉西坦的制备方法
CN101941995A (zh) 一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法
CN107151246B (zh) 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法
CN106008660B (zh) 地夫可特的制备方法
CN103333094B (zh) 一种脯氨酸结晶精制的工艺方法
CN103804204B (zh) 一种制备维达列汀关键中间体3‑氨基‑1‑金刚烷醇的方法
CN107325078B (zh) 一种西洛他唑的制备方法
CN100383114C (zh) 一种那格列奈的制备工艺
CN107089928A (zh) N‑Boc‑L‑炔丙基甘氨酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130717