CN103193853A - 用于治疗银屑病的化合物、组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗银屑病化合物、组合物及其制备方法,该化合物及组合物具有易溶于水,可被有机体高效吸收、靶向性强、副作用小、疗效迅速、生产成本低等特点。用该天然钠盐药物治疗银屑病有起效快、不易复发、安全性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有治疗银屑病用途的新化合物,更具体的说是一种钠盐,该化合物的组合物,以及该类化合物、组合物的制备方法。
背景技术
银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病,其特征是在红斑上反复出现多层银白色干燥鳞屑。中医古称之为“白疕”,古医籍亦有称之为松皮癣。西医称为银屑病,俗称牛皮癣,其特征是出现大小不等的丘疹,红斑,表面覆盖着银白色鳞屑,边界清楚,好发于头皮、四肢伸侧及背部。春冬季节容易复发或加重,而夏秋季多缓解。据调查据调查,银屑病的发病率占世界人口的0.1%-3%,黄种人发病率约为0.3%,我国有患者约500万。该病在人群中的发病率白种人明显高于黄种人,黑种人次之。我国每年要花费大量外汇用于进口治疗牛皮癣药物,尤其是价格昂贵的小分子生物类药物。因此,研究开发我国自主知识产权的治疗银屑病药物势在必行。申请者多年的研究结果表明:与正常人的皮肤相比,牛银屑病患者的表皮和真皮内核酸转录因子NF-kappa-B的过度活化,导致了TNF-alpha和IL-23等炎症因子的大量释放,过量的TNF-alpha和IL-23等炎症因子诱发了人类的银屑病。
目前,治疗银屑病的药物中有一种肿瘤坏死因子制剂etanercept(依那西普)是美国FDA批准用于银屑病治疗的生物制剂。这种药物为人源化抗体,它的作用机理是阻隔肿瘤坏死因子的受体。由于肿瘤坏死因子在基体正常免疫反应中不可缺少,这种人源化抗体没有选择性地阻挡肿瘤坏死因子会导致用药后的副作用,甚至停药后疾病容易反弹。而且,由于这种药物是抗体、生产成本高、价格昂贵、普通病人很难能承受。
另外,乌特津单抗(ustekinumab)用于中和IL-23的单克隆抗体在临床上对银屑病有很好的治疗效果,但是生产成本高、价格昂贵。
11羰基-β-乙酰乳香酸的英文全名是: Acetyl-11-keto-β-boswellic acid,简称AkβBA,是植物卡式乳香树的胶状树脂-乳香含有的重要成分之一。
乳香提取物已经在传统的医药中被用作抗炎剂,如对关节炎以及溃疡性结肠炎患者的治疗。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到关注,乳香酸在体外可以抑制几种白血病细胞株,黑素瘤的生长和细胞凋亡。对乳香酸的研究表明,11羰基-β-乙酰乳香酸显示最显著的5-LOX抑制活性(British J Pharmacology, 1996,117, 615-618)。
从天然乳香树提取物中富集纯化AkβBA已经描述于国际专利申请WO 03/0746,美国专利20030199581以及国际专利申请WO 03/077860。更高纯度的产品可以通过色谱分离以及重结晶而获得。
申请人多年来一直致力于银屑病发病机理和治疗方法的研究。最近,申请人运用银屑病小鼠模型明晰了AkβBA治疗银屑病的分子免疫学机理。申请人将此研究结果于2009年10月发表在The Journal of Immunology(Wang, et al., 2009, 183(7):4755-63),该创新性的研究成果一经发表就受到国际同行的高度关注,并被2009年12月出版的国际权威杂志Nature Reviews Rheumatology作为科研亮点报道。
总的来说,已有的治疗银屑病药物生产成本高、靶向性差,11羰基-β-乙酰乳香酸虽具有潜在的优良用途,但其在水中的溶解度小,应用受限。所以,本发明将提供一种水溶性良好的11羰基-β-乙酰乳香酸的钠盐及其制备方法,以所述钠盐为活性组分的组合物,以及上述化合物、组合物在制备治疗银屑病的药物中的应用,以克服现有技术的缺陷。
发明内容
本发明提供了11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐(AKBA-Na),具有分子式(Ⅰ):
(Ⅰ)
所述11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐的制备方法,通过向11羰基-β-乙酰乳香酸中加入碱的水或非水溶液制得,所述碱为NaOH或NaH或NaHMDS或NaOR2,其中R2为含有1-4个碳原子的烷基。
所述11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐在制备治疗治疗银屑病药物中的应用。
所述11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐为活性组分的组合物,由下列组分组成:
AKBA-Na 100毫克
十六醇 50g
十八醇 40克
白凡士林 70克
液体石蜡 20克
硬脂酸 40克
氮酮 20克
十二烷基硫酸钠 30克
加水至1000克。
所述组合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
A.油相的制备,称取处方量的十六醇、十八醇、白凡士林、液体石蜡、硬脂酸、氮酮置于水浴锅中,加热至55℃,使溶化成均匀液体,加入11-羰基-β-乙酰乳香酸,以65转/分钟的速度,搅拌使其溶解,55℃保温备用;
B.水相的制备,称取处方量十二烷基硫酸钠和水置于另一水浴锅中,加热至55℃,以60转/分钟的速度,搅拌使其混合均匀,55℃保温备用;
C.均质过程,温度控制在55℃,以65转/分钟的速度搅拌,再将步骤B中水相的溶液缓缓加入步骤A中的油相中,匀速搅拌乳化20分钟,冷却至室温,形成O/W型乳膏;
D.灭菌,灌装,包装,即得治疗银屑病纯天然钠盐药物乳膏。
所述组合物在制备治疗银屑病药物中的应用。
本发明具有如下有益效果:所述的化合物通过选择性地抑制核酸转录因子NF-kappa B的过度表达,从而抑制炎症因子TNF-alpha、炎症因子IL-23的大量释放,达到治疗银屑病的目的。
该药物及其制剂对各类型银屑病的治疗具有易溶于水、高效吸收、使用方便、靶向性强、效果显著、副作用小和治疗后不易复发等优点。
具体来说,本发明涉及11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐,即AKBA-Na:
1、根据实验,通过向11羰基-β-乙酰乳香酸中加入碱的水或非水溶液即可制得11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐(AKBA-Na),所述碱为NaOH或NaH或NaHMDS或NaOR2,其中R2为含有1-4个碳原子的烷基
2、根据试验,使用该化合物,体外试验中LPS激活下巨噬细胞活化的NF-kappa-B被抑制,同时活体试验中“银屑病”小鼠皮损部位的NF-kappa-B被抑制,即AKBA-Na能够选择性地抑制核酸转录因子NF-kappa B的过度表达。
3、根据实验,使用该化合物,在活体内用于抑制“银屑病”小鼠皮损部位的肿瘤坏死因子TNF-alpha和炎症因子白介素-23(IL-23)的释放。
4、根据实验获得的PASI指数,使用该化合物,患“银屑病”的小鼠症状明显改善。
5、根据实验,使用该化合物组合物制备成的膏体,明显改善银屑病患者的症状。
附图说明
图1:11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐的核磁谱;
图2:11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐的质谱;
图3:活体试验中使用11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐,“银屑病”小鼠皮损部位的NF-kappa-B被抑制;
图4: 使用11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐,在活体内用于抑制“银屑病”小鼠皮损部位的肿瘤坏死因子TNF-alpha和炎症因子白介素-23(IL-23)的释放;
图5:使用11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐,患“银屑病”的小鼠症状明显改善;
PASI:“银屑病”小鼠“病情”评分指数。PASI(Psoriasis Area and Severity Index)即银屑病面积和严重程度指数是目前国际上通用的评定银屑病严重程度的方法。银屑病斑块的厚度、红斑、鳞屑3项指标均按0-4共5级计分(0=无,1=轻度,2=中度,3=重度,4=极重度),严重程度分是这三项指标得分之和。皮损面积按1-6共6级计分,皮损面积<10%为1分,>10%为2分,>30%为3分,>50%为4分,>70%为5分,>90%为6分。最后按公式来计算PASI总分,PASI总分=0.1X(头部面积分X头部严重程度分)+0.2X(上肢面积分X上肢严重程度分)+0.3X(躯干面积分X躯干严重程度分)+0.4X(下肢面积分X下肢严重程度分);
图6:使用11羰基-β-乙酰乳香酸钠盐化合物制备成的膏体,明显改善银屑病患者的症状。
具体实施方式
通过下面的实施例进一步阐明本发明。
实施例1:AKBA-Na的制备
50℃搅拌下25.6mg(0.05mmol)11羰基-β-乙酰乳香酸溶解在1.0mL甲醇中,加入0.1mL的0.5M氢氧化钠水溶液。搅拌一小时后旋干,得到白色固体盐。
MS (ESI,m/z);1HNMR (300 MHz, D2O)HNMR (300 MHz,CD3OD) 5.48 (s, 1H), 5.30 (S, 1H), 2.45-2.13 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.99-1.61 (m, 4H), 1.60-1.41 (m, 7H), 1.40-1.30 (m, 5H), 1.30-1.15 (m, 8H), 1.11 (s, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 1.00-0.90 (m, 4H), 0.83-0.75 (m, 6H)。
MS ( ESI) 513.4, 535.5, 567.5。
实施例2:AKBA-Na的制备
50℃搅拌下25.6mg(0.05mmol)11羰基-β-乙酰乳香酸溶解在1.0mL甲醇中,加入0.1mL的0.5M氢氧化钠甲醇溶液。搅拌一小时后旋干,得到白色固体盐。
实施例3:AKBA-Na的制备
50℃搅拌下25.6mg(0.05mmol)11羰基-β-乙酰乳香酸溶解在1.0mL甲醇中,加入2.7mg甲醇钠。搅拌一小时后旋干,得到白色固体盐。
实施例4:AKBA-Na体外抑制NF-kappaB的试验(图3)
取一定量的AKBA-Na溶于1′PBS,制备成500mmol的溶液。在加入AKBA-Na(浓度:75mmol)和不加AKBA-Na的条件下用100ng/mL的LPS刺激巨噬细胞细胞株RAW264.7六小时后提取蛋白用于Western Blooting分析。通过分析磷酸化的IkBα(简称:Phospho-IkB)得出75mmol的AKBA-Na有效抑制了NF-kappaB的活化。
Control | AKBA-Na | ||
1 | 炎症细胞 | 119.276(AU) | 4.451(AU) |
注:AU,Arbitrary units。
实施例5:AKBA-Na体内抑制NF-kappaB的试验(图3)
取一定量的AKBA-Na溶于1′PBS,制备成100mmol的溶液。取11只发“银屑病”的年龄、性别匹配的小鼠(7只处理组,4只对照组)。在隔日腹腔注射200mL AKBA-Na(浓度:100mmol)和腹腔注射200mL 1′PBS的条件下15天,然后取皮损部位皮肤提取蛋白用于Western Blotting分析。通过分析磷酸化的IkBα(简称:Phospho-IkB)得出100mmol的AKBA-Na有效抑制了NF-kappaB的活化。
Control | AKBA-Na | ||
1 | 试验组1 | 89.572(AU) | 19.355(AU) |
2 | 试验组2 | 92.329(AU) | 54.271(AU) |
3 | 试验组3 | 78.883(AU) | 23.462(AU) |
注:AU,Arbitrary units。
实施例6:AKBA-Na体内抑制肿瘤坏死因子TNF-alpha和炎症因子白介素-23(IL-23)的释放试验,且有效治愈了小鼠的银屑病(图4、图5)
取一定量的AKBA-Na溶于1′PBS,制备成100mmol的溶液。取10只发“银屑病”的年龄、性别匹配的小鼠(5只处理组,5只对照组)。在隔日腹腔注射200mL AKBA-Na(浓度:100mmol)和腹腔注射200mL 1′PBS的条件下15天,然后取皮损部位皮肤提取mRNA和蛋白用于RT-PCR及ELISA分析。通过使用检测TNF-alpha和IL-23的RT-PCR和ELISA试剂盒分析得出100 mmol的AKBA-Na有效抑制了肿瘤坏死因子TNF-alpha和炎症因子白介素-23(IL-23)的释放。另外,取11只发“银屑病”的年龄、性别匹配的小鼠(7只处理组,4只对照组)。在隔日腹腔注射200mL AKBA-Na(浓度:100mmol)和腹腔注射200mL 1′PBS的条件下35天,给小鼠的“银屑病”评分,得出AKBA-Na有效治愈了小鼠的银屑病。
TNF-alpha mRNA水平
TNF-alpha | Control | AKBA-Na |
1 | 0.0912(AU) | 0.0129(AU) |
2 | 0.0982(AU) | 0.0073(AU) |
3 | 0.1544(AU) | 0.0055(AU) |
4 | 0.1132(AU) | 0.0087(AU) |
5 | 0.0999(AU) | 0.0054(AU) |
TNF-alpha Protein水平(pg/ml)
TNF-alpha | Control | AKBA-Na |
1 | 579.89 | 12.34 |
2 | 740.23 | 9.87 |
3 | 487.35 | 19.23 |
4 | 665.43 | 12.43 |
IL-23 mRNA水平
IL-23 | Control | AKBA-Na |
1 | 0.0655(AU) | 0.0111(AU) |
2 | 0.0792(AU) | 0.00572(AU) |
3 | 0.1372(AU) | 0.00663(AU) |
4 | 0.1167(AU) | 0.00957(AU) |
5 | 0.0943(AU) | 0.00743(AU) |
IL-23 Protein水平(pg/ml)
IL-23 | Control | AKBA-Na |
1 | 1001.23 | 19.88 |
2 | 924.35 | 27.65 |
3 | 929.34 | 23.97 |
4 | 753.23 | 11.53 |
小鼠“银屑病”AKBA-Na治疗前、后PASI评分
治疗前 | 治疗后 | ||
1 | AKBA-Na | 6.57 | 3.00 |
2 | 1′PBS | 5.50 | 6.25 |
实施例7:AKBA-Na乳膏制备
取一定量的AKBA-Na按下列配方制成乳膏:
AKBA-Na 100毫克
十六醇 50g
十八醇 40克
白凡士林 70克
液体石蜡 20克
硬脂酸 40克
氮酮 20克
十二烷基硫酸钠 30克
加水至1000克
制备方法:
(1)油相的制备,称取处方量的十六醇、十八醇、白凡士林、液体石蜡、硬脂酸、氮酮置于水浴锅中,加热至55℃,使溶化成均匀液体,加入11-羰基-β-乙酰乳香酸,以65转/分钟的速度,搅拌使其溶解,55℃保温备用;
(2)水相的制备,称取处方量十二烷基硫酸钠和水置于另一水浴锅中,加热至55℃,以60转/分钟的速度,搅拌使其混合均匀,55℃保温备用;
(3)均质过程,温度控制在55℃,以65转/分钟的速度搅拌,再将上述水相的溶液缓缓加入油相中,匀速搅拌乳化20分钟,冷却至室温,形成O/W型乳膏;
(4)灭菌,灌装,包装,即得治疗银屑病纯天然钠盐药物乳膏。
取上述处方所配成的样品6批分别装入已消毒好的塑料软膏盒(100g/盒)内,进行稳定性实验,观察样品性状、油水分层现象,检查粒度、含量及有关物质。另取3批样品装入离心管中,于3500转/分钟及4500转/分钟离心,观察是否油水分离。
实施例8:AKBA-Na乳膏治疗银屑病的试验(图6)
下面的临床志愿者试验研究及结论进一步说明了本发明AKBA-Na乳膏的良好治疗效果。
试验共入选37例18-53岁的银屑病患者。患者就诊前两个月内未使用过任何外用及口服药物治疗。患者均外用AKBA-Na乳膏,1-2个月后,观察效果。患者均无不良反应,且治疗后有显著效果。
典型案例
陈姓患者,女性,35岁。
就诊前,腹部皮肤红色丘疹,面积较大,反复发作18年,医院诊断为寻常型牛皮癣。就诊前2个月内未使用任何口服或外用药治疗。予以AKBA-Na乳膏外用治疗:涂皮损处,早晚各用一次,两周后观察效果,无新疹出现,且丘疹减少,颜色变淡。继续用药至7周后,丘疹全部消退。本例患者疗效评价为治愈。用药期间未出现局部及全身不良反应。
上述实例为了说明本发明的技术构思及特点,目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
2. 权利要求1所述化合物的制备方法,通过向11羰基-β-乙酰乳香酸中加入碱的水溶液或碱的非水溶液反应制得,所述碱为NaOH或NaH或NaHMDS或NaOR2,其中R2为含有1-4个碳原子的烷基。
3.权利要求1所述化合物在制备治疗银屑病药物中的应用。
4.以权利要求1所述化合物为活性组分的组合物,包括下列组分:
分子式为(Ⅰ)的化合物 100毫克
十六醇 50g
十八醇 40克
白凡士林 70克
液体石蜡 20克
硬脂酸 40克
氮酮 20克
十二烷基硫酸钠 30克
加水至1000克。
5.权利要求4所述组合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
A.油相的制备,称取处方量的十六醇、十八醇、白凡士林、液体石蜡、硬脂酸、氮酮置于水浴锅中,加热至55℃,使溶化成均匀液体,加入11-羰基-β-乙酰乳香酸,以65转/分钟的速度,搅拌使其溶解,55℃保温备用;
B.水相的制备,称取处方量十二烷基硫酸钠和水置于另一水浴锅中,加热至55℃,以60转/分钟的速度,搅拌使其混合均匀,55℃保温备用;
C.均质过程,温度控制在55℃,以65转/分钟的速度搅拌,再将步骤B中水相的溶液缓缓加入步骤A中的油相中,匀速搅拌乳化20分钟,冷却至室温,形成O/W型乳膏;
D.灭菌,灌装,包装,即得治疗银屑病纯天然钠盐药物乳膏。
6.权利要求4所述组合物在制备治疗银屑病药物中的应用。
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CN (1) | CN103193853A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108888618A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-11-27 | 上海交通大学医学院 | 治疗银屑病的新型药物及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002066491A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Sabinsa Corporation | Water soluble boswellic acids, their preparation and use for treating imflammatory conditions |
US20070231345A1 (en) * | 2004-08-02 | 2007-10-04 | Muhammed Majeed | Medicament containing natural leucotriene inhibitors singly or in combination with bioavailable organic selenium supplement for hyperproliferative dermatological conditions and therapeutic methods thereof |
CN101132693A (zh) * | 2004-08-02 | 2008-02-27 | 萨米莱布斯有限公司 | 用于控制过度增生性皮肤病的组合物以及方法 |
CN102210746A (zh) * | 2011-04-08 | 2011-10-12 | 福建日康生物科技有限公司 | 乳膏药物组合物及其制备方法 |
-
2012
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002066491A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Sabinsa Corporation | Water soluble boswellic acids, their preparation and use for treating imflammatory conditions |
US20070231345A1 (en) * | 2004-08-02 | 2007-10-04 | Muhammed Majeed | Medicament containing natural leucotriene inhibitors singly or in combination with bioavailable organic selenium supplement for hyperproliferative dermatological conditions and therapeutic methods thereof |
CN101132693A (zh) * | 2004-08-02 | 2008-02-27 | 萨米莱布斯有限公司 | 用于控制过度增生性皮肤病的组合物以及方法 |
CN102210746A (zh) * | 2011-04-08 | 2011-10-12 | 福建日康生物科技有限公司 | 乳膏药物组合物及其制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108888618A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-11-27 | 上海交通大学医学院 | 治疗银屑病的新型药物及其应用 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130710 |