CN1031880C - 肽酶底物的新型类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及的是一些肽酶作用物的新型类似物，在所述肽酶作用物中易***的酰胺键的氮原子被二氟亚甲基部分所取代，并且其中与该酰胺键相邻的酰胺键的羰基部分被一末端胺基团置换，所述新型类似物具有抑制肾素的性能，这可以用于治疗高血压。

Description

肽酶底物的新型类似物的制备方法
本发明涉及的是一些肽酶作用物的新型类似物，在所述肽酶作用物的新型类似物中，易***的酰胺键中的氮原子被二氟亚甲基部分置换，并且其中与该酰胺键相邻的酰胺键的羰基部分被未端胺官能团置换，所述新型类似物具有抑制肾素性能，这可以用于治疗高血压。
总的来说，本发明是关于具有如下结构式的肾素抑制剂：其中R1为α—氨基酸或缩氨酸，在它的末端氮原子上可随意带有保护基、R2为饱和烃基部分或为负责向酶的活性部位引导抑制剂的特性α—
 氨基酸的残基，R3为特性α—氨基酸的残基或饱和烃基部分，Ra和Rb为活性增强部分。
在进一步限定和/或说明由式I所包含的肽酶抑制剂的范围之前，叙述一些与肽有关的概念将会带来方便，特别的是这会有助于阅读和理解本文和这里所包含的结构式。例如，除脯氨酸外，所有从蛋白质中发现的α—氨基酸的一个共性为在α—碳原子上具有一自由羧基和一未取代的自由氨基(在脯氨酸中，因为脯氨酸的α—氨基是被取代的，它实际上是α—亚氨基酸，但为方便起见，它还被称为α—氨基)。还有，每个α—氨基酸都具有特性“R—基”，R—基为连接在α—氨基酸的α—碳原子上的侧链或残基。例如，甘氨酸的R—基侧链为氢，丙氨酸的R—基侧链为甲基，缬氨酸的R—基侧链则是异丙基。因而，贯穿于本说明书中，R2或R3部分为每个所指的α—氨基酸的基团。α—氨基酸的具体的残基在现有技术中是公知的。
为了更方便地限定由式I的属概念所包含的化合物的范围，以及与本发明包括的每个个体α—氨基酸有关的亚属概念的范围，这里把各种不同α—氨基酸戈分为可以看出相似官能特性的许多的组。α—氨基酸的这些组(D，E，F，G和K)和辨别简称相应地列于表I和II。
        表IC：Ser，Thr，GLn，Asn，Cys，His，(3—吡唑基)Ala和(4—嘧啶基)Ala，和它们的N—甲基衍生物，D：Pro，Ind，E：Ala β—Ala，Leu，Ile，Val，n—Val，β—al，Met，n—Leu，和它们的N—甲基衍生物，F：Rhe，Tyr，O—甲基酪氨酸，(3—吡唑基)—Ala，(4—嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和它们的N—甲基衍生物，G：Gly，Sar，K：乙酰(Ac)，琥珀酰(Suc)，苯甲酰(Bz)，t—丁基氧化碳酰(Boc)，苯甲氧甲酰(CBZ)，甲苯磺酰(Ts)丹酰(DNS)，异戊酰(Iva)，甲氧基琥珀酰(MeOSuc)，1—金刚烷磺酰(AdSO2)，1—金刚烷乙酰(AdAc)，2—羧基苯甲酰(2—CBZ)，苯基乙酰，t—丁基乙酰(Tba)，双〔(1—萘基)甲基〕乙酰(BNMA)或—A—R2，其中A为
R2为含6，10或12个碳的芳香基，它被1至3个从下述的组中独立的选出的成员以适当的方式取代，该组由下述组成；氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)，三氟甲基，羟基，含1至6个碳的烷基，含1至6个碳的烷氧基，羧基，烷基碳酰氨基，其中烷基含1至6个碳，5—四唑并，和酰基亚磺酰氨基(即，酰基氨基磺酰和磺酰基氨基碳酰)，其中包含1至15个碳原子，假定当酰基亚磺酰氨基含有芳香基时，所述芳香基可以进一步被下述组中选出的成员取代，该组田氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)和硝基组成；和这样的其它的末端氨基保护基，它们的功能与上述等价。
表II
丙氨酸     Ala
精氨酸     Arg
天冬酰胺     Asn
天冬氨酸     Asp
 Asn＋Asp     Asx
半胱氨酸     Cys
谷氨酰胺     Gln
谷氨酸     Glu
Gln+Glu     Glx
甘氨酸     Gly
组氨酸     His
异亮氨酸     Ile
亮氨酸     Leu
赖氨酸     Lys
蛋氨酸     Met
苯基丙氨酸     Phe
脯氨酸     Pro
丝氨酸     Ser
苏氨酸     Thr
色氨酸     Trp
酪氨酸     Tyr
缬氨酸     Val
正缬氨酸     n—Val
正亮氨酸     n—Leu
1—萘基丙氨酸     Nal(1)
2—二氢吲哚羧酸     Ind
肌氨酸     Sar
贯穿于本说明书中，具体的化合物可以用速记表达式R1R2〔CF2R3NRaRb〕来定义。在这个表达式中，很明显括号中的GF2R3NRaRb部分是α—氨基酸的变体，其中它的P1′—位氮原子被CF2部分所置换，它的羰基部分被NRaRb部分所置换，R3表示残基或表示连接于这种P1′—氨基酸变体中的α—碳原子(未示出)上的取代基。当然，R2表示在P1位上的α—氨基酸，R1部分相应地表示在P2位上或从P2至P5位上的α—氨基酸或缩氨酸(包括多至4个α—氨基酸)，其中的末端α—氨基酸在它的氮原子上可随意带有一氨基保护基。举例来说，写成GBZ—His—β—Val—Phe—n—Leu—Le—〔CF2—Gly—NHCH3〕的化合物是这样的，其中R1部分(即组氨酸)中末端α—氨基酸的α—位上的氨基具有—苯甲氧甲酰(CBZ)保护基，P4—位α—氨基酸为β—Val，P3—位α—氨基酸为Phe，P2—位α—氨基酸为n—Leu，Leu为P1—位α—氨基酸，P1′—位α—氨基酸的〔CF2GlyNHCH3〕部分表示这样的情况，其中的氮原子被二氟亚甲基所置换，NHCH3为—甲基氨基部分，其中Ra为甲基，Rb为氢，NHCH3置换了P1′—位α—氨基酸的羰基部分，这时所述氨基酸为甘氨酸。该化合物按照式I的结构方式则将被写成：
Figure C8910893500081
其中，当然，指明的His，β—Val，phe，n—Leu，Leu，Gly部分表示连接在该α—氨基酸的α—碳原子上的R基残基。
更具体地说，本发明包括的能抑制肾素的新型化合物是由下式表示的化合物：
Figure C8910893500091
它的水合物，电子等排物或药物上可接受的盐，其中：R1为P2P3P4P5或P2P3P4P5Pg，Pg为K组的未端氨基
保护基，优选的为CBZ，Tba或Iva，
P2为C，E或F组的α—氨基酸或为：
Figure C8910893500092
优选的为n—Val，n—Leu，His，(3—吡唑基)Ala或(4—嘧啶基)Ala，
P3为E或F组的α—氨基酸，或删除，优选的为Nal(1)，phe或O—甲基酪氨酸，
P4可被删除或为D，E或F组的α—氨基酸，优选的为pro，β—Ala或β—Val，
P5可被删除或为C，E或F组的α—氨基酸，优选的为His，
R2为E或F组的α—氨基酸的残基，C1—6烷基、苯甲基、环己基甲基、苯乙基或2—吡啶基—甲基，优选的为Leu或环己基甲基，
R3为E，F或G组的α—氨基酸残基，C1—6烷基，苯甲基、环己基甲基、苯乙基或2—呲啶基—甲基，优选的为E和G组的基，最优选的为Gly，Val，n—Val或n—Leu，
Ra为H，E，F或G组的α—氨基酸的残基，C1—6烷基、苯甲基、环己基甲基或苯乙基，优选的为Gly，Leu，n—Val或Ile，
Rb为H或C1—6烷基，优选的为H，
所述的C，D，E，F，G和K组包括：
C：Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，(3—吡唑基)—Ala，(4—嘧啶基)Ala，和它们的N—甲基衍生物，
D：Pro和Ind，
E：Ala，β—Ala，Leu，Ile，Val，n—Val，β—Val，Met，n—Leu和它们的N—甲基衍生物，
F：Phe，Tyr，O—甲基酪氨酸、(3—吡唑基)Ala(4—嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和它们的N—甲基衍生物，
G：Gly，Sar，
K：乙酰(Ac)，琥珀酰(Suc)，苯甲酰(Bz)，t—丁氧基碳酰(Boc)，苯甲氧甲酰(CBZ)，甲苯磺酰(Ts)，丹酰(DNS)，异戊酰(Iva)，甲氧基琥珀酰(MeOSuc)，1—金刚烷磺酰(AdSO2)，1—金刚烷乙酰(AdAc)，2—羧基苯甲酰(2—CBZ)，苯基乙酰，t—丁基乙酰(Tba)，双〔(1—萘基)甲基〕乙酰(BNMA)，或—A—R2其中A为
Figure C8910893500112
R2为含6，10或12个碳的芳香基，它被1至3个从下述的组中独立的选出的成员以适当方式取代，该组由下述组成，氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)，三氟甲基，羟基，含1—6个碳的烷基，含1—6个碳的烷氧基，羧基，烷基碳酰氨基(其中烷基含1—6个碳，5—四唑并，和含1至15个碳的酰基亚磺酰氨基，假定当酰基亚磺酰氨基含有芳香基时，所述芳香基可以进一步被下述组中选出的成员取代，该组由氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)和硝基组成。
式I化合物的电子等排物包括这样一些，其中(a)R1和Q取代基的一个或多个α—氨基酸残基处于它们的非自然构型(当存在自然构型时)或(b)当正常的肽氨基甲酰基键联发生改变时，例如形成—CH2NH—(还原)，—COCH2(酮基)，—OH(OH)CH2—(羟基)，—CH(NH2)CH2—(氨基)，—CH2CH2—，—CH=CH—(反式)(烃)。本发明的优选的化合物应不处于电子等排构型。这时其中所述的K组表示一—A—R2部分。优选的A表示—C(=O)—以及R2表示酰基亚磺酰氨基，特别优选的是那些其中的酰基亚磺酰氨基含有被卤素取代的芳香基部分(优选的为苯基)，优选的—A—R2—部分为4—〔(4—氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基4—〔(4—溴苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基和4—〔苯基磺酰氨基羰基〕—苯基羰基(所述部分相应简记为Cl
Figure C8910893500121
—SAC—Bz—Br —SAC—Bz和
Figure C8910893500123
—sAC—Bz)。
本发明的化合物可以呈自由形式，例如，两性形式．或呈盐形式。例如，添加酸。呈碱金属盐或阴离子(如铵)盐形式。呈自由形式的化合物可以按公知技术方式转变为盐形式，反之也可以。盐形式的实例有三氟乙酸盐。盐酸化物．钠．钾和铵形式。除非特别指明，构成这些肽酶作用物类似物部件的α一氨基酸的L—构型为优选的。当然．应当理解这时其中P1的羰基部分处于还原形式．这时这些化合物为非水合的。
当通常的α—氨基酸的R—基残基含有—OH基(例如丝氨酸．苏氨酸和酪氨酸)时，应当理解这类基可以产生衍生物。例如，在前述的各种情形中。—OH基可以转化为醚。当如此转化后。譬如转化为它们的甲基醚，这时这个基被相应地称为O—甲基丝氨酸，O—甲基苏氨酸和O—甲基酪氨酸。这些含有侧链的甲基醚还可以被相应地描述为 和
Figure C8910893500132
相似的，其它类型的衍生物(例如，N—烷基衍生物)也可以类似地表示。
如同在这里使用的那样，“烷基”一词包括直链，支链和它的成环形式，特别是包括例如如下部分，甲基、乙基、正丁基、叔丁基、环丙基、正丙基、戊基、环戊基、正己基、环己基和环己基甲基。“芳烷基”一词包括连接在C1—4亚烷基上的那些芳基部分，优选的是连接在甲基或己基上的。“芳香基”一词既包括碳环部分也包括杂环部分。优选的芳烷基和芳香基部分是苯基、苯甲基、萘甲基、苯乙基、2—吡啶基甲基。
式I的化合物能抑制肾素，因而可被用作抗高血压剂，可用于治疗高血压。为了它们的最终应用，用现有技术公知的标准生化技术对式I的化合物的酶抑制性能的效力和其它生化指标进行了确定。当然，对它们具体的最终应用来说，要根据临床诊断医生确定的要治疗以病人或动物病情的实质和严重程度，来决定确切的剂量范围。为了达到有效的治疗效果，予计一般最终应用的剂量范围约为每天0.01至10mg/kg，优选的量为每天0.1mg至10mg/kg。优选的化合物为：
5—环己基—2，2—二氟—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)—酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，盐酸化物，
5—环己基—2，2—二氟—N1—异戊基—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，盐酸化物，
1—环己基—4，4—二氟—N2—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)—酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—2，5—辛二胺，盐酸化物，
1—环己基—4，4—二氟—N2—〔N—叔丁基乙酰基—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—7—甲基—3—氧代—2，5—辛二胺，盐酸化物，
1—环己基—4，4—二氟—N2—〔N—叔丁基乙酰基—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—6—甲基—3—氧代—2，5—庚二胺，盐酸化物，
5—环己基—2，2—二氟—N4—〔N—异戊酰—L—(1—萘基)—丙氨酸—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，盐酸化物，
5—环己基—2，2—二氟—N4—〔N—(1—叔丁基磺酰—甲基—3—苯基—丙基—L—n—缬氧酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，盐酸化物，
5—环己基—2，2—二氟—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)—酪氨酰—L—(N—甲基)—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，盐酸化物，
5—环己基—2，2—二氟—N4—〔N—异戊酰—L—苯基丙氨酰—L—(N—甲基)—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，盐酸化物，
5—环己基—2，2—二氟—N1—异戊基—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)—酪氨酰—L—(N—甲基)—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，盐酸化物，
1—环己基—4，4—二氟—N2—〔N—叔丁基乙酰基—L—(O—甲基)—酪氨酰—L—(N—甲基)—n—缬氨酰〕—6—甲基—3—氧代—2，5—庚二胺，盐酸化物。
前面已经限定了本发明的总的方面内的化合物的范围和每个亚属组的化合物的范围，还限定了优选的具体的化合物，在下面总的和具体技术中将解释和说明制备这些化合物的方式。
总的来说，可以按现有技术中公知的相似的标准化学反应来制备式I的化合物。应用标准肽联用技术所需的主要中间体可以用式Va或Vb表示：
Figure C8910893500151
其中R3′与R3的限定范围相同，除了它还可为H这点除外，它还可以是所包括的具体的α—氨基酸的残基的保护形式，R2与前面的限定范围相同，并且
Pg和Pg分别为保护基，优选的是它们彼此不同，这样在从这些中间体制备最终的化合物时，会有利于根据所需的反应的部位、性质和顺序来选择性的除去它们；选择按照本领域一般技术人员所熟知和理解的原理进行。
当式I中R3表示氢时，所需的中间体(Va)的制备通过反应过程A来说明。当式I中R3不为氢时，这时所需的中间体(Vb)的制备是通过反应过程B所示的方法进行。
反应过程A
Figure C8910893500161
其中Pg为胺保护基，R2和Ra与前面的限定范围相同。
在实现反应过程A的步骤时，优选的方式是从式VI所示的醛开始，其中保护基为氨基甲酸酯，其中优选的Pg为苄氧基碳酰(CBZ)。如此保护的醛与溴代二氟乙酸的酯在有锌存在时发生缩合反应，优选的是乙酯。反应以在无水非质子传递溶剂中进行为佳，如，四氢呋喃、醚、二甲氧基乙烷及类似物，并且是在氮或氩气氛的条件下。反应混合物在回流的条件下缓慢加热，优选的是在大约60℃，大约1—12小时。在无水条件下经过适宜的胺或液态氨的处理，酯(VII)转化为它的酰胺(VIII)，优选的是使用如无水二乙基醚这样的溶剂。酰胺化在—78℃开始，在被氨饱和后，可以允许反应混合物慢慢地升至室温，或者在加入RaNH2胺后，将混合物在四氢呋喃中回流。在氮气氛无水非质子传递溶剂(如THF)中，并在回流的条件下，对如此形成的酰胺通过使酰胺与乙硼烷发生反应而进行化学还原，优选的是与乙硼烷/二甲硫混合物发生反应。该还原反应生成了所需胺的酸(如HCl)盐形式，它(在通常的混合搅动之后)通过调整PH生成了碱，对该碱可以使用用于保护胺的标准反应条件〔如，(BOC)2O，四氢呋喃、室温〕采用N—保护基来进行适宜的保护，如Pg′为叔丁氧基碳酰。
当R3′不是氢时，这时按照反应过程B对反应过程A进行改变，来制备所需的中间体。
反应过程B其中R3′m是有机金属试剂，优选的是与所需的R3′部分连接的锂或镁。
酯(VII)向相应的含酮的R3′的转化，是在无水条件下，约0°至-80℃的温度，在非质子传递溶剂(如四氢呋喃)中，使用有机金属试剂使反应剂互相接触来实现的。在反应时允许温度慢慢地升至室温，并将混合物水解以生成所需的酮中间体(IX)，该化合物要经过还原性胺化步骤，这些步骤在本领域是公知的，如，举例来说，Borch所叙述的步骤〔见R.F.Borch，等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，93，2897(1971)〕。这个还原性胺化作用可以一步或两步进行(带有亚胺或烯胺中间体的分离)。例如，在甲醇中偏酸性条件下，使酮(IX)与乙酸乙铵反应，生成烯胺，它当与氰基氢硼化钠反应时生成所需的产物。除此之外，在存在乙酸乙铵的条件下，酮可以直接用氰基氢硼化钠进行处理，生成所需的胺(呈它的HCl盐)，在两种情况下，生成的胺都可以被中和，然后，用适宜的保护基对NH2部分进行保护。
当所需的化合物含有的Ra和Rb部分都不是H时，这时，可以按本领域所公知的步骤来制备这些化合物。在这个反应过程中；按照标准的胺脱保护步骤对(—NRaPg′)部分中的保护基进行选择性的清除，生成含有(—NHRa)部分的中间体化合物，该化合物当与适宜的酰基氯发生反应时，生成中间体酰胺(—NRaCOR′b)部分，对该部分当用硼烷进行还原时，优选的用脱甲基硫化硼，生成所需要的(—NRaR′b)部分(Rb′为除H外的Rb)。这个反应过程通过下面的部分结构反应过程来进行说明，该过程表明了其中Ra为乙基(Et)和Rb为甲基的化合物的制备：
已经得到了式V(a和b)的主要中间体，可以进行标准α—氨基酸或肽连接步骤来制备式I的单体化合物。总的来说，这个反应系列可以用反应过程C来描述。
反应过程C：其中R1、R2、R3、Ra和Pg与前面限定的范围相同，R1OH是RCO2H的等价物，R″b为Rb或Pg′，而Rb和Pg与前面的限定范围相同。
保护基的***可以通过任何本领域公知的标准技术来实现，例如在后面公开的具体的实施例中所说明的那些。相似地，在Pg保护基***后的连接步骤可以通过本领域公知的标准步骤来实现。
可以通过公知的Swern氧化方法来实现氧化，或者采用加以改变了的Jones反应，使用重铬酸吡啶鎓，或者铬酐—吡啶鎓络合物，或者采用1，1，1—三乙酰氧基—2，1—benzoxiodol。当然，如果在α—氨基酸结构单元的基团上有任何保护基，则在氧化后这些保护基可被除去。
一般来说，Swern氧化的实现是通过二甲基亚砜(DMSO)约2至10个当量与三氟甲基乙酸酐〔(CF2CO)2O〕或草酰氯〔(COCl)2〕约1至6个当量发生反应来进行的，所述的反应剂溶于惰性溶剂，如二氯甲烷(CH2Cl2)，所述的反应器处在惰性气氛中(如氮或有相同功能的气体)，并且在无水条件下温度为约-80℃至-50℃，向其中添加约1当量的适宜的醇(VI)，形成了原位锍加合物。
优选的方式是，将醇溶于惰性溶剂中，例如CH2Cl2或少量的DMSO中，可以允许反应混合物升温至约-50℃(经过10—20分钟)，然后加入约3至10当量的叔胺，如三乙胺、N—甲基吗啉等，使反应完成。
一般来说，有变化的Jones氧化方法可方便的通过醇(VI)与重铬酸吡啶鎓在二氯甲烷中的反应来实现，使反应剂在脱水分子筛粉末(例如磨碎的3埃分子筛)中互相接触，其中所述的接触是在存在冰醋酸的条件下温度为约0℃至约50℃时进行的，优选的温度为室温，然后进行分离，接着选择性地除去胺保护基。
另一种方式是，1至5当量的铬酐—吡啶络合物〔例如，就地制备的Sarett试剂，(见Fieser和Fieser“用于有机合成的试剂”第一卷，145页，和Sarett，等，美国化学会志(J.A.C.S.)25，422，(1953)〕，所述的络合物是在惰性溶剂中(如CH2Cl2)惰性气氛和无水条件下温度为0℃至50℃时就地制备的，向所述络合物中添加1当量的醇(VI)，使反应剂互相作用约1至15小时，然后分离并任意选择地除去胺保护基。
使醇(VI)转化为所需的酮的另一种可选择的过程是一种氧化反应，其中采用了peridane〔即，1，1，1—三乙酰氧基—2，1—benzoxiodol，(见Dess Martin，J.Org.Chem.，48，4155，(1983)〕。这个氧化反应是通过约1当量的醇(VI)与约1至5当量的periodane(优选1.5当量)相互接触来实现的，所述试剂悬浮于惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在惰性气氛(优选的是氮)和无水条件下，温度为0℃至50℃(优选的是室温)，使反应剂相互作用约1至48小时。在分离出酮后，可以按照需要实现随意的胺保护基的脱保护。
下面给出具体的实施例，说明本发明的化合物的制备。
       实施例1
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—6—甲基—庚酸，乙酯
在氮气氛中，向回流的悬浮有活化的羊毛状锌0.710g的干燥四氢呋喃(10mL)中，滴加2.080g(8.3毫摩尔)L—N—苄氧基羰基亮氨醛和2.230g(11毫摩尔)溴代二氟乙酸乙酯的混合物。控制滴加速度以保持混合物和缓的回流。在滴加结束后，在室温搅拌该溶液3小时。向混合物中添加20ml的乙酸乙酯、盐水和1M KHSO4(20ml)以使之急冷。将水层在无水MgSO4上干燥，蒸发并通过闪色谱法(硅胶，乙酸乙酯/环己烷：1∶9)纯化1.130g分离出的所期望的酯(产率：36％)(无色油状物)。
Rf：0.57(乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
       实施例2
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—6—甲基—庚酰胺
干燥氨的液流在-78℃时通过在无水二***(10ml)中的0.820g(2.2毫摩尔)4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—6—甲基庚酸乙酯的溶液而沸腾。当饱和后，在搅拌条件下使温度升至室温。除去过量的氨，在真空中使溶剂蒸发。将残留物移至戊烷中，得到了定量产率的呈固态的所期望的酰胺。
MS(CI/NH3)：345(MH+)。
           实施例3
N4—苄氧基羰基—N1—叔丁氧基羰基—2，2—二氟—3—羟基—6—甲基—1，4—庚二胺
在氮气氛中，将1M BH3/(CH3)2S(1ml)在二氯甲烷中的溶液，添加到0.185g(0.53毫摩尔)4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—6—甲基庚酰胺在无水四氢呋喃(10ml)中的混合物中。将混合物在回流条件下加热3小时。冷却至室温后，添加甲醇(3ml)和在二***中的1N HCl(6ml)。在真空中除去溶剂。将残留物移至水中，将水层用二***清洗。将水相的pH调整到10。二***萃取物提供了胺中间体，该中间体直接被转化成它的N—BOC保护形式〔(BOC)2O1.5当量；四氢呋喃；室温〕。用色谱法纯化要得到的叔丁基氨基甲酸酯(硅胶，乙酸乙酯/环己烷，1∶1)、0.180g(79％产率)。
Rf：0.63(乙酸乙酯/环己烷，(1∶1))。
       实施例4
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—苯基—戊酸；乙酯
标题的化合物是按照实施例1所述的步骤由L—N—苄氧基羧基苯丙氨醛和溴代二氟乙酸乙酯来制备的(75％产率)。
Rf：0.5(乙酸乙酯/环己烷，1∶1)。
分析：C21H23NO5F2计算量
      C％：61.91；H％：5.69；N％：3.44；
测定：C％：62.19；H％：5.75；N％：3.55。
       实施例5
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—苯基戊酰胺
标题的化合物是按照实施例2所述的步骤由实施例4的酯来制备的(98％产率)。
           实施例6
N4—苄氧基羰基—N1—叔丁氧基羰基—2，2—二氟—3—羟基—5—苯基—1，4—戊二胺
标题的化合物是按照实施例3所述的步骤由实施例5中的酰胺来制备的(64％产率)。
          实施例7
N1—叔丁氧基羰基—2，2—二氟—3—羟基—5—苯基—1，4—戊二胺
N4—苄氧基羰基—N1—叔丁氧基羰基—2，2—二氟—3—羟基—5—苯基—1，4—戊二胺(0.464g，1毫摩尔)在乙醇(20ml)中的溶液，在室温存在10％在活性炭上的钯(0.020g)条件下，在氢气氛中搅拌5小时。然后用氮气氛替换氢气氛，并将催化剂过滤掉。在真空中除去溶剂，余下0.030g所要得到的产物(98％产率)。
       实施例8
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—甲基—己酸，乙酯
标题的化合物是按照实施例1所述的步骤由L—N—苄氧基羰基缬氨醛和溴代二氟乙酸乙酯来制备的(40％产率)。
       实施例9
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—甲基—己酰胺
标题的化合物是按照实施例2所述的步骤由实施例8中的酯以定量的产率来制备的。
实施例10
N4—苄氧基羰基—N1—叔丁氧基羰基—2，2—二氟—3—羟基—5—甲基—1，4—己二胺
标题的化合物是按照实施例3所述的步骤由实施例9中的酰胺来制备的(产率：40％)。
Rf：0.50(乙酸乙酯/环己烷，1∶1)。
           实施例11
N1—叔丁氧基羰基—2，2—二氟—3—羟基—5—甲基—1，4—己二胺
标题的化合物是按照实施例7所述的步骤由实施例10中的二氨基甲酸酯以定量的产率来制备的。
       实施例12
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—丁酸乙酯
标题的化合物是按照实施例1所述的步骤由N—苄氧基羰基甘氨醛、溴代二氟乙酸乙酯和锌以33％的产率来制备的。
Rf：0.45(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
       实施例13
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基丁酰胺
标题的化合物是按照实施例2所述的步骤由实施例12中的酯以95％的产率来制备的。
Rf：0.49(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
           实施例14
N4—苄氧基羰基—N1—(叔丁氧羰基)—2，2—二氟—3—羟基—1，4—丁二胺
标题的化合物是按照实施例3所述的步骤由实施例13中的酰胺以48％的产率来制备的。
Rf：0.42(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
MS(DCI/CI+/NH3)：392(MNH4 +，59)；375(MH+，20)；258(15)；241(100)。
       实施例15
4—苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基戊酸乙酯
标题的化合物是按照实施例1所述的步骤由N—苄氧羰基丙氨醛、溴代二氟乙酸乙酯和锌以50％的产率来制备的。
Rf：0.49(硅胶；乙酸乙酯/环乙烷1∶1)。
      实施例16
4-苄氧基羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基戊酰胺
标题的化合物是按照实施例2所述的步骤由实施例15中的酯以90％的产率来制备的。
Rf：0.50(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
MS：(DCI/CI+/NH3)：392(MNH4 +，100)；303(MH+，13)；212(19)；169(100)。
      实施例17
N4—苄氧基羰基—N1—(叔丁氧基羰基)—2，2—二氟—3—羟基—1，4—戊二胺
标题的化合物是按照实施例3所述的步骤由实施例16中的酰胺以53％的产率制备的。
Rf：0.47(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
MS(DCI/CI+/NH3)：406(MNH4 +，94)；389(MH+，23)；298(20)；255(100)。
       实施例18
N—苄氧基羰基—3—环己基丙氨酸
向3—环己基丙氨酸，盐酸(4.75，22.8毫摩尔)在2N氢氧化钠(11.4ml)中的溶液中，在0℃时同时添加氯甲酸苄酯(3.2ml，36毫摩尔)在四氢呋喃(10ml)中的溶液和2N氢氧化钠(11.4ml)。(通过添加2N氢氧化钠使混合物的PH保持在9—10左右。)将混合物搅拌1.5小时。用二***(3×20ml)洗涤溶液。用3N盐酸使水相酸化至PH为2，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将化合的有机物层在无水硫酸镁上干燥。过滤并在真空中除去溶剂，余下的是4.80g所要得到的产物(黄色油状物， 69％产率)。
Rf：0.75(硅胶；AcOH/BuOH/H2O2∶6∶2)。
       实施例19
2—苄氧基羰基氨基—3—环己基—N，O—二甲基丙异羟肟酸酯
在0℃，向N—苄氧基羰基—3—环己基丙氨酸(4.60g，15毫摩尔)在无水二氯甲烷(60mL)中的溶液中，添加二环己基碳化二亚胺(3.09g，15毫摩尔)和1—羟基苯并***水合物(2.29g，15毫摩尔)。在0℃搅拌0.25小时后，向混合物中添加N，O—二甲基羟胺的氯化物(1.46g，15毫摩尔)和N—甲基吗啉(1.51g，15毫摩尔)。搅拌混合物20小时，允许其温度升至室温。将沉淀滤掉。在真空中除去溶剂，用色谱法纯化混合物(硅胶；乙酸乙酯/环己烷2/8)生成3.60g要得到的异羟肟酸酯69％产率)。
Rf：0.38(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1uv，I2)。
      实施例20
  N—苄氧羰基—3—环己基丙氨醛
将2—苄氧羰基氨基—3—环己基—N，O—二甲基丙异羟肟酸酯(3.58g，10.3毫摩尔)和氢化铝锂(0.44g，11.6毫摩尔)在无水二***(100mL)中的混合物，在0℃搅拌1小时。添加1M硫酸氢钾(25mL)。搅拌混合物0.5小时，用二***(2×25mL)萃取。化合的有机层用2NHCl(3×20mL)，水(1×20mL)，饱和碳酸氢钠溶液(1×20mL)，盐水(20mL)洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。过滤并在真空中除去溶剂，余下2.52g要得到的醛(85％，黄色油状物)，将在下一步骤使用，不用进一步纯化。
       实施例21
4—苄氧羰基氨基—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—戊酸，乙酯
标题的化合物是按照实施例1中所述的步骤由N—苄氧羰基—3—环己基丙氨醛，溴代二氟乙酸乙酯和锌以37％的产率制备的
Rf：0.57(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
       实施例22
4—苄氧羰基氨基—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—戊酰胺
标题的化合物是按照实施例2所述的步骤由实施例21中的酯以97％的产率来制备的。
Rf：0.53(硅胶；乙酸乙酯)。
MS(DCI/CI+/NH3)：402(MNH4 +，86)；385(MH+，13)；294(23)；169(40)；126(100)。
           实施例23
N4—苄氧羰基—N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—1，4—戊二胺
标题的化合物是按照实施例3所述的步骤由实施例22中的酰胺以51％的产率来制备的。
Rf：0.59(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
           实施例24
N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—1，4—戊二胺
标题的化合物是按照实施例7所述的步骤由实施例23中的二氨基甲酸酯以86％的产率来制备的。
      实施例25
N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—1，4—戊二胺
在氮气氛中，向施加搅拌的0.325g(0.86毫摩尔)N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酸在干燥的乙腈(8mL)中的溶液中，添加0.090gN—甲基吗啉。将得到的溶液冷却至—20℃。向冷却了的反应混合物中滴力氯代甲酸异丁酯。10分钟后，向冷却的混合物中添加0.300g(0.89毫摩尔)N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—1，4戊二胺在干燥的乙腈(3mL)所形成的溶液。在-20℃时搅拌4小时后，使混合物的温度升至室温。在室温继续搅拌15小时。然后在真空中除去溶剂，将得到的残留物用色谱法分离(硅胶；乙酸乙酯/环己基1∶1)，得到的是标题的化合物，其产率为61％。
Rf：0.16(硅胶；乙酸乙酯/环己基1∶1)。
分析   C36H58N4O7F2计算值
       C％：62.05；H％8.39；N％：8.04
测定值 C％：62.06；H％8.30；N％：8.00
       实施例26
N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺
将0.330g(0.47毫摩尔)实施例25中的醇在二氯甲烷(5ml)中的溶液，添加到重铬酸吡啶鎓(0.314g)、3A分子筛(0.573g)和冰醋酸(0.010ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。在室温继续搅拌15小时。将粗制的混合物用色谱法纯化(硅胶：乙酸乙酯/环己烷1∶1)，得到了呈白色固体的标题的化合物，其产率为76％。
Rf：0.67(硅胶；乙酸乙酯)。
分析，C36H56N4O7F2计算值
      C％：62.23；H％：8.12；N％：8.06
测定值C％：62.31；H％：8.06；N％：8.16
       实施例27
5—环己基—2，2—二氟—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)—酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，氯化物
实施例26中的酮0.207g(0.3毫摩尔)在二***(10ml)和四氢呋喃(1ml)的氯化氢饱和溶液中的混合物，在室温将其搅拌15小时。这时有白色沉淀物形成。在真空中除去溶剂。将残余物移至二***中，蒸发至干(三次)。将残余物从乙醇/二***中重结晶，生成0.128g的标题化合物(68％产率)。
Rf： 0.65(硅胶；AcOH/BuOH/H2O，
         2∶6∶2)。
分析，  C31H48N4O5F2，HCl，(1.25H2O)
计算值：C％：56.96；H％：7.94；N％：8.57
测定值：C％：56.89；H％：7.99；N％：8.51
        实施例28
4—苄氧羰基氨基—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—N—异戊基戊酰胺
在四氢呋喃(5ml)中4—苄氧羰基氨基—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—戊酸乙酯(0.207g；0.5毫摩尔)和异戊胺(0.087g；1毫摩尔)的混合物，在氮气氛中回流条件下被加热15小时。添加二***。用0.1NHCl洗涤该有机溶流，并在无水硫酸镁上干燥。过滤在真空中除去溶剂，余下的残留物用色谱法(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)纯化。分离出0.170g要得到的酰胺(75％产率)。
       实施例29
N4—苄氧羰基—N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—N1—异戊基—1，4—戊二胺
标题化合物是按照实施例3所述的步骤由实施例28中的酰胺制备的。
        实施例30
N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—N1—异戊基—1，4—戊二胺
标题化合物是按照实施例7所述的步骤由实施例29中的二氨基甲酸酯以定量的产率来制备的。
        实施例31
N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—N1—异戊基—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—1，4—戊二胺
标题化合物是按照实施例25所述的步骤由N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酸和实施例30中的胺以60％的产率来制备的。
        实施例32
N1—(叔丁氧羰基)—5—环己基—2，2—二氟—N1—异戊基—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺
标题化合物是按照实施例26所述的步骤由实施例31中的醇来制备的。
        实施例33
5—环己基—2，2—二氟—N1—异戊基—N4—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—1，4—戊二胺，氢氯化物
标题化合物是按照实施例27所述的步骤由实施例32中的氨基甲酸酯来制备的。
       实施例34
4—苄氧羰基氨基—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—戊酸
将0.023g(0.55毫摩尔)LiOH、H2O在水(1ml)中的溶液，在0℃时，加入到4—苄氧羰基氨基—5—环已基—2，2—二氟—3—羟基—戊酸己酯(0.206g，0.5毫摩尔)在二甲氧基乙烷(DME)(3ml)的混合物中。使温度缓慢地升至室温，在室温搅拌混合物15小时。然后将混合物用水(5ml)稀释，用二***(10ml)洗涤。将水层用0.1NHCl酸化至约pH2，用二***(2×10ml)萃取。化合的有机物层用盐水洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤并在真空中除去溶剂，生成了要得到的酸，从二***/戊烷中重结晶。
        实施例35
7—苄氧羰基氨基—8—环己基—5，5—二氟—6—羟基—4—辛酮
向施加快速搅拌的n—丙基镁溴化物(9毫摩尔)在无水二***(20ml)中的溶液中，滴加0.641g(2.25毫摩尔)4—苄氧羰基氨基—5—环己基—2，2—二氟—3—羟基—戊酸在无水二***(10ml)中的溶液。在氮气氛中在酸的添加结束后，将混合物回流两小时。然后将粗制的混合物倾入到冰与0.2NHCl(50ml)的混合物中。将各层分离，并用二***萃取水相(3×20ml)。将化合的有机物层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机物层。过滤并在真空中除去溶剂，余下的是油状物。将残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶1)纯化，生成所需的酮。
        实施例36
N5—(叔丁氧羰基)—N2—苄氧羰基—1—环己基—4，4—二氟—3—羟基—2，5—辛二胺
7—苄氧羰基氨基—8—环己基—5，5—二氟—6—羟基—4—辛酮(0.235g、0.46毫摩尔)、乙酸铵(0.354g、4.6毫摩尔)和氰基硼氢钠(0.020g、0.32毫摩尔)在甲醇(7ml)中的混合物，在氮气氛中在室温搅拌20小时。用1NHCl(4ml)向混合物中添加使之酸化，并在真空中除去溶剂。将残余物移至水中。用二***清洗水相。将水相的pH调整到10。二***的萃取物提供了游离胺，它可被直接转化成它的N—BOC保护形式。〔(BOC)2O，1.5当量；四氢呋喃，室温〕用色谱法(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)纯化要得到的二氨基甲酸酯。
       实施例37
N5—(叔丁氧羰基)—1—环己基—4，4—二氟—3—羟基—2，5—辛二胺
标题化合物是按照实施例7所述的步骤由实施例36中的二氨基甲酸酯以定量的产率制备的。
        实施例38
N5—(叔丁氧羰基)—1—环己基—4，4—二氟—3—羟基—N2—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—2，5—辛二胺
标题化合物是按照实施例25中所述的步骤由N—异戊酰—L—(O—甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酸和实施例37中的胺来制备的。
     实施例39
N5—(叔丁氧羰基)—1—环己基—4，4—二氟—N2—〔N—异戊酰—L—(O甲基)酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—2，5—辛二胺
标题化合物是按照实施例26中所述的步骤由实施例38中的醇来制备的。
        实施例40
1—环己基—4，4—二氟—N2—〔N—异戊酰—L—(O—甲基)—酪氨酰—L—n—缬氨酰〕—3—氧代—2，5—辛二胺，氢氯化物。
标题化合物是按照实施例27中所述的步骤由实施例39中的氨基甲酸酯来制备的。
按照上面引用的技术，及利用其它公知的技术，以及通过与可用于前述病情治疗的己知化合物相比较，可以相信对本领域的普通技术人员来说，使之能实施本发明的适当材料都是可得到的。当然，对本发明的化合物的最终应用来说，优选的方式是将该化合物制成适宜的药物制品，如片剂、胶襞或酏剂用于口服，或者在灭菌的溶液中或悬浮液中用于肠外吸收。本发明化合物可以以分开的剂量给需要这种治疗的病员(动物或人)服用，每天给予数次。如上面所陈述的，剂量要视病情严重程度、病人的体重和其它因素而变化，这些是本领域的技术人员可以理解的。
典型的方式是将上述的化合物形成如下面讨论的药物组合物。
式I的化合物或该化合物的混合物或其生理上可接受的盐，按要接受的生理应用所要求的必须的量，以单位剂量形式与生理上可接受的器具、载体、赋形剂、粘合剂、保存剂、稳定剂、香味剂等复合。在这些组合物或制品中活性物质的量是这样的，即从中可得到指明的范围内的适当的剂量。
在片剂、胶襞和类似物中可采用的辅助剂的说明如下：粘合剂例如黄蓍树胶、***树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如微晶纤维素；崩解剂例如玉米淀粉、成胶前的淀粉、藻酸及类似物；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精；香味剂例如薄荷、冬青油或樱桃。当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型的物质外，它还可以含有液体载体例如脂油。许多其它物质可以做为涂层或另外改变剂量单位的外观。例如，片剂可以涂以紫胶、糖或二者一起的涂层。糖浆或酏剂可以含有活性化合物，用做甜味剂的蔗糖、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯用做保存剂，染料和香味剂如樱桃或橙香味剂。
用于注射的灭菌组合物可以按通常的生理应用，通过在载体中溶解或悬浮活性物质来形成，所述载体有例如用于注射的水，自然存在的蔬菜油如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成脂肪族载体如油酸乙酯或类似物。如需要可以使用缓冲剂、保存剂、抗氧化剂和类似物。
在这里是联系具体的实施例叙述本发明的，应该理解它是可以进一步加以变化的，并且本申请的意图是覆盖下述范围内本发明的任何变化、用途，或适应性改变，所述的范围是，按照本发明的总的原理并包括与本公开内容有如下的偏离所得到的范围，这些偏离例如在本发明所属领域内的公知技术或习惯性做法，这些技术或做法可以应用于上文中提出的实质性特征，这些特征如附加的权利要求所述的范围。

Claims (1)

1.一种制备下述化合物的方法，该化合物是：
Figure C8910893500021
它的水合物、电子等排体或药用盐，其中R1为P2P3Pg，其中
Pg为苄氧羰基、叔丁基乙酰基或异戊酰基，
P2为n—Val，
P3不存在或为Nal(1)、Phe或O—甲基—Tyr；
R2为C1-6烷基、苄基或环己基甲基；
R3为H或C1-6烷基；
Ra为H或C1-6烷基或叔丁氧羰基；
Rb为H或C1-6烷基，
该方法包括氧化由下式表示的化合物：
Figure C8910893500022
其中Rb″为C1-6烷基或P′g，P′g为氨基保护基，所述氧化是按照如下的氧化步骤(a)、(b)、(c)或(d)来实现的：
(a)使约2至6当量的二甲基锍与1至3当量的(CF3CO)2O或(COCl)2反应来就地制备锍的加合物；所述的反应在惰性溶剂中进行，在无水条件下，温度在约-80℃至-50℃范围内，使所述的锍加合物与约1当量式II的醇接触，所述的醇溶于惰性溶剂或极少量的二甲基亚砜中，使反应物在约-50℃反应约10至30分钟，通过加入3至10当量的叔胺使反应结束；
(b)在约0℃至50℃，在冰醋酸存在的条件下，通过在粉末脱水分子筛中使反应物相互接触的方法使式II的醇与重铬酸吡啶鎓反应；
(c)使式II的醇与1至5当量的铬酐—吡啶络合物发生反应，是在惰性气氛中采用无水条件下在惰性溶剂中就地形成所述络合物的，所述醇的反应是在铬酐—吡啶络合物—反应混合物中经约1至15小时来实现的；
(d)使式II的醇与1，1，1—三乙酰氧基—2，1—benzoxiodol—3(3H)—酮反应，所述的反应是在无水条件下在惰性气氛中在惰性溶剂里经约1至48小时来实现的，在反应(a)、(b)、(c)或(d)后，可对任何有保护的胺进行任选的脱保护，之后脱去P′g。
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