CN103180364A - 利用模拟贻贝粘附蛋白的聚合物将纳米颗粒分散到水性介质中的生物相容剂 - Google Patents

利用模拟贻贝粘附蛋白的聚合物将纳米颗粒分散到水性介质中的生物相容剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于将纳米颗粒分散在水性介质中的模拟贻贝粘附蛋白的分散稳定剂、一种包含利用所述分散稳定剂分散并稳定化的纳米颗粒的胶体溶液以及一种包含所述胶体溶液的造影剂。更具体而言，所述模拟贻贝粘附蛋白的分散稳定剂是聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)PEI-g-(PEG;PDOPA)。该接枝聚合物由两部分构成：一部分是对水性介质具有亲和性的聚乙烯亚胺接枝的聚乙二醇，另一部分是对纳米颗粒表面具有亲和性的聚DOPA。由于这些特性，所述稳定剂显示出纳米颗粒在水性介质中的稳定分散。

Description

利用模拟贻贝粘附蛋白的聚合物将纳米颗粒分散到水性介质中的生物相容剂
技术领域
本发明涉及一种用于将纳米颗粒分散在水性介质中的模拟贻贝粘附蛋白的分散稳定化试剂(“稳定剂”)、一种包含利用所述分散稳定剂分散并稳定化的纳米颗粒的胶体溶液和一种包含该胶体溶液的造影剂。更具体而言，所述模拟贻贝粘附蛋白的分散稳定剂是聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)(PEI-g-(PEG;PDOPA))。该接枝聚合物由两部分构成：一部分是对水性介质具有亲和性的、以接枝有聚乙二醇的聚乙烯亚胺为基础的生物相容性聚合物（有时简称为“接枝有聚乙二醇的聚乙烯亚胺”）；另一部分是对纳米颗粒表面具有亲和性的聚DOPA。由于这些特性，所述稳定剂显示出纳米颗粒在水性介质中的稳定分散。
背景技术
纳米颗粒用于广泛的应用范围，例如纳米电子收敛技术、体内成像技术和医药用途等。具体而言，超顺磁性铁氧化物纳米颗粒广泛用于各种生物医学用途，包括例如磁共振成像(“MRI”)造影剂、细胞疗法、热疗、药物递送、细胞分离或核酸制备等。
用于生物医药用途的最重要的要求首先是确保高品质的纳米颗粒，此外是使纳米颗粒在水性介质中具有优异的分散性和分散稳定性。此处，高品质纳米颗粒可意味着纳米颗粒具有下述特征：(i)颗粒尺寸的均匀性，(ii)对颗粒尺寸的易控性，(iii)颗粒结晶性，(iv)控制颗粒形态的可能性，等等。
然而，现有技术中可商购的纳米颗粒主要在水性体系中合成，或者可以通过在气相中合成而获得。通过前述工序产生的纳米颗粒在制备具有均匀形状的颗粒方面存在困难，并且通常显示出变差了的结晶性。此外，难以制造尺寸均匀的纳米颗粒并且难以控制颗粒尺寸。
近来，已进行了大量研究来开发新方法用于在有机体系中制造金属氧化物纳米颗粒，这些纳米颗粒与现有技术中的在水性体系中合成的纳米颗粒相比具有较高品质，即，具有均匀的尺寸和良好的结晶性。
因此，当在有机溶剂中合成纳米颗粒时，有时可以通过在合成工序中使用有机添加剂使纳米颗粒稳定来实现对纳米颗粒的均匀性和尺寸的控制。就这一点而言，由于纳米颗粒的表面状况受到有机添加剂的疏水部分的影响，因此金属氧化物纳米颗粒可以容易的分散在疏水性有机溶剂中。然而，当其与水混合时，不具有足够的稳定性。
对于此类在有机溶剂中制备的纳米颗粒，纳米颗粒表面的疏水性会妨碍纳米颗粒在水中的稳定分散，由此为生物医药应用中的使用带来问题。因此，为了在前述应用中使用纳米颗粒，需要开发这样的生物相容性分散稳定剂：所述稳定剂改造（或改变）纳米颗粒表面以使其具有亲水性，并确保适当的状态以使其均匀分散在水性介质中。此外，也需要开发使用上述生物相容性分散稳定剂制得的纳米颗粒分散稳定剂，其中在水性体系中能稳定地保持分散状态。
在现有技术的将纳米颗粒分散在水性体系中的方法中，Journal of AmericanChemical Society,2005,127,4990目前已公开了对二氧化硅薄层的使用。根据该文献，将聚氧乙烯壬基苯基醚引入环己烷溶液中并与其混合从而形成微胶束乳液滴。然后，引发正硅酸四乙酯(TEOS)的溶胶-凝胶反应，使纳米颗粒被覆二氧化硅层并分散在水中。上述文献描述了用亲水性二氧化硅层涂覆纳米颗粒外侧以将纳米颗粒分散在水中的方法，其中在有机溶剂中制备纳米颗粒。在此情况下，使用微乳液的二氧化硅涂覆法产生了下述问题：由于仅一次涂覆的纳米颗粒量非常小，因此一次工序中制造的纳米颗粒的水性体系分散体的量也大大降低。并且，根据在一次工序中制造的纳米颗粒胶体的量或者聚氧乙烯壬基苯基醚的量，微乳液的状态发生变化。因此，由于二氧化硅层中所含的纳米颗粒的量发生了变化，难以精细调节二氧化硅层的所需厚度，并且难以实现涂覆颗粒的一致性。在利用二氧化硅层来稳定纳米颗粒的情况下，现有技术中的前述技术产生了下述问题：二氧化硅表面上的硅烷官能团不够稳定，而是彼此反应，因此，随着时间的推移，涂覆有二氧化硅且分散在水中的纳米颗粒结合并凝聚。结果，难以长期确保分散体的储存稳定性。
近年来，Journal of America Chemical Society(2005,127,4556)已公开了使用由氧化膦和聚乙二醇组成的聚合物将纳米颗粒分散在水中的方法。更具体而言，前述文献描述了下述纳米颗粒分散法：其中，使聚乙二醇与1,2-双(二氯膦基)乙烷反应以合成具有键合在一起的聚乙二醇的聚合物，之后，使该聚合物与分散在疏水性溶剂中的纳米颗粒进行配体交换反应，从而使得纳米颗粒稳定分散，并使其均匀分散在水中。所公开的方法使用简单的制备方法并利用配体交换来将纳米颗粒分散在水中。然而，由于磷原子(P)可能氧化并变为磷酰基，因此涂覆聚合物必须使用氮气或氩气在惰性氛围中合成。并且，由于聚合物是交联状态，因此依然存在引入官能团从而与体内的功能配体(例如DNA、RNA、单克隆抗体或其他功能性蛋白)键合的问题。
科学家最近对作为生物粘合剂的潜在来源的贻贝进行了大量的研究。在具有盐度、湿度、潮汐流、湍流、波浪等特征的海洋环境中，贻贝产生并分泌功能上分化的粘性材料，以使贻贝固定或锚定在水中。贻贝使用由其腿部分泌的纤维束组成的丝线牢固地粘着于水中的材料表面。在每根纤维末端，存在包含防水粘合剂的垫，以使得贻贝粘着于潮湿的固体表面。此类丝线蛋白包含大量的3,4-二羟基苯基-L-丙氨酸(DOPA)，DOPA为通过使用多酚氧化酶使酪氨酸基团羟基化而获得的氨基酸。DOPA侧链上的3,4-二羟基苯基（邻苯二酚）可与亲水表面产生非常强的氢键，并且/或者与金属离子、金属氧化物(Fe3+,Mn3+)或半金属（硅）等牢固结合。
发明内容
[技术问题]
因此，本发明人为克服现有技术的上述问题进行了深入且广泛的努力，结果完成了能将纳米颗粒的表面改造为亲水状态从而使纳米颗粒分散到水性体系中的生物相容性分散稳定剂，并发现使用其（所述稳定剂）可使纳米颗粒在水性体系中能够分散且稳定（分散稳定），因此可有效地用于生物医药应用。此外还发现，利用本发明的生物相容性分散稳定剂而分散并稳定的纳米颗粒可用于纳米电子融合技术领域（如量子点（Q点）发光设备）、生物成像领域（如MRI造影剂）、组织工程学领域（如细胞疗法）、生物医药领域（如热疗和药物递送等）。
本发明的一个目的是提供一种分散稳定剂，所述分散稳定剂模仿贻贝蛋白并通过简单的工序将各种纳米颗粒的表面改造为亲水状态，从而使纳米颗粒在水性介质中的分散液稳定，同时使其能够应用于生物医药领域。
本发明的另一个目的是提供模拟贻贝蛋白并包含支化聚合物型聚DOPA的生物相容性分散稳定剂，其中，所述稳定剂可通过多重键合过程与纳米颗粒稳定结合。
本发明的另一个目的是提供聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)(PEI-g-(PEG;PDOPA))，其包含：对水性介质具有亲和性的以接枝有聚乙二醇的聚乙烯亚胺为基础的生物相容性聚合物（有时简称为“接枝有聚乙二醇的聚乙烯亚胺”），和对纳米颗粒表面具有亲和性的聚DOPA。
本发明的另一个目的是提供一种制备包含模拟贻贝蛋白的聚合物（即：聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)）的生物相容性分散稳定剂的方法。
本发明的另一个目的是提供使用所述分散稳定剂分散在水性介质中的纳米颗粒。
本发明的另一个目的是提供一种胶体溶液，在所述胶体溶液中，利用所述分散稳定剂使纳米颗粒分散并稳定在水性介质中。
本发明的再一个目的是提供一种包含上述胶体溶液的造影剂。
[问题解决方案]
总体而言，本发明提供用于将纳米颗粒分散在水性介质中的模拟贻贝粘附蛋白的分散稳定剂、一种包含利用上述分散稳定剂分散并稳定化的纳米颗粒的胶体溶液以及一种包含上述胶体溶液的造影剂。更具体而言，所述模拟贻贝粘附蛋白的分散稳定剂是聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)(PEI-g-(PEG;PDOPA))，其包含：对水性介质具有亲和性的以接枝有聚乙二醇的聚乙烯亚胺为基础的生物相容性聚合物（有时简称为“接枝有聚乙二醇的聚乙烯亚胺”），和对纳米颗粒表面具有亲和性的聚DOPA。
本发明还提供制备聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)的方法，所述方法包括：(a)使作为亲水性聚合物的聚乙二醇与聚乙烯亚胺以共价键结合，从而形成聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇；(b)保护DOPA的羟基，之后，在三光气催化剂的存在下合成DOPA N-羧基酸酐(NCA)；和(c)使步骤(a)中制备的聚乙二醇-聚乙烯亚胺共价缀合物与步骤(b)中合成的DOPA N-羧基酸酐(NCA)在有机溶剂中反应，从而制得聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)。
此外，本发明提供使用聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)作为分散稳定剂分散在水性介质中的纳米颗粒，以及包含所述纳米颗粒的胶体溶液。此外，本发明还提供包含所述胶体溶液的造影剂。
下面将更详细的描述本发明。
本发明的模拟贻贝粘附蛋白的分散稳定剂是聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)，其包含：对水性介质具有亲和性的以接枝有聚乙二醇的聚乙烯亚胺为基础的生物相容性聚合物（有时简称为“接枝有聚乙二醇的聚乙烯亚胺”），和对纳米颗粒表面具有亲和性的聚DOPA；并且包含贻贝粘合氨基酸（即DOPA）。
为了制备本发明的聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)，首先使聚乙二醇和聚乙烯亚胺以共价键结合从而形成聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇。用所形成的产物作为生物相容性大分子引发剂。
本发明所用的聚乙二醇可以是数均分子量为300～50,000且在其末端具有羟基或羧基的聚乙二醇。根据本发明的一个实施方式，聚乙二醇是在一端具有甲氧基、在另一端具有羧基取代基的甲氧基聚乙二醇。
本发明所用的聚乙烯亚胺可以是数均分子量为100～10,100、优选为100～2000的无毒的支化聚乙烯亚胺。如果支化聚乙烯亚胺的数均分子量小于100，则所产生的本发明的共聚物不适合与对其有用的具有生理活性的材料结合。另一方面，当数均分子量为10,100以上时，会导致难以通过肾脏将上述材料排出体外。因此，本发明优选使用数均分子量在前述范围内的聚乙烯亚胺。
本发明中所用的聚DOPA可以是以DOPA（3,4-二羟基苯基丙氨酸）为单体的缩聚物。重复单元通过酰胺键连接。重复单元的数目为1～100。聚DOPA可以使用各种偶联方法（碳二亚胺介导的反应、对称酸酐法、混合酸酐法、活化酯法、叠氮化物法、酰氯法和N-羧基酸酐法）通过固相合成和液相合成来聚合。提供前述的这些示例性方法是为了更清楚的理解聚DOPA。但聚DOPA不限于用上述方法合成的聚合物。本发明中所用的聚DOPA可以通过前述的几种方法制备，优选通过N-羧基酸酐法制备。
本发明的聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)可以包含：下述结构式(A)所示的聚乙二醇单元，下述结构式(B)所示的聚乙烯亚胺单元，和下述结构式(C)所示的聚DOPA单元。
Figure BDA00003099385500051
其中a为2～1200。
Figure BDA00003099385500052
其中A是支化聚乙烯亚胺，x为1～100。
其中d为1～100。
上述聚乙烯亚胺单元(B)具体可由下述结构式表示：
Figure BDA00003099385500062
其中b和c各自独立的为1～100，优选为1～30。
本发明的聚DOPA由DOPA的N-羧基酸酐（NCA）合成，其中DOPA是贻贝粘附氨基酸之一并且优选为选自L-DOPA（L-3,4-二羟基苯基丙氨酸）和D-DOPA（D-3,4-二羟基苯基丙氨酸）中的至少一种。聚DOPA可以选自由下述物质组成的组：由L-DOPA（L-3,4-二羟基苯基丙氨酸）的N-羧基酸酐（NCA）合成的聚L-DOPA，由D-DOPA（D-3,4-二羟基苯基丙氨酸）的N-羧基酸酐（NCA）合成的聚D-DOPA，以及由L,D-DOPA（L,D-3,4-二羟基苯基丙氨酸，L-DOPA和D-DOPA的混合物）的N-羧基酸酐（NCA）合成的聚L,D-DOPA。
步骤(a)是制备生物相容性大分子引发剂的工序，所述引发剂用于制造使纳米颗粒稳定的模拟贻贝蛋白的聚合物。在步骤(a)中，聚乙二醇和聚乙烯亚胺的共价键合可以使用二环己基碳二亚胺(DCC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或使用六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)来进行。此处，DCC和NHS使具有甲氧基末端和羧基末端的聚乙二醇中的羧基活化，从而使之与聚乙烯亚胺的伯胺反应，由此形成肽共价键。作为另一选择，HMDI使具有甲氧基末端的聚乙二醇的羟基活化，并使该羟基与聚乙烯亚胺的伯胺键合。由HMDI活化的聚乙二醇和聚乙烯亚胺之间的共价键合可以包括用于形成这两种聚合物之间的共价键的任何反应。在本发明的一个实施方式中，将由DCC/NHS活化的聚乙二醇和聚乙烯亚胺分别溶解在氯仿中，之后，将聚乙二醇溶液逐滴添加到聚乙烯亚胺溶液中，由此使得这两种聚合物能够共价键合。反应完成后，将反应过的溶液浓缩并在***中沉析，从而产生聚乙二醇和聚乙烯亚胺的共价缀合物。由DCC/NHS活化的聚乙二醇的结构以及活化的聚乙二醇和支化型聚乙烯亚胺(PEI)的共价键结构如下所示：
Figure BDA00003099385500071
[其中，a是2～1200。]
<聚乙二醇的活化物(PEG-NHS)>
Figure BDA00003099385500072
[其中，a是2～1200。]
<聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇(PEI-g-PEI)>
步骤(b)中DOPA N-羧基酸酐(NCA)的合成可以使用选自贻贝粘附氨基酸（即，L-DOPA（L-3,4-二羟基苯基丙氨酸）和D-DOPA（D-3,4-二羟基苯基丙氨酸））中的至少一种作为原料并通过现有技术中已知的制备氨基酸N-羧基酸酐(NCA)的任何方法来进行。优选的是，前述物质(NCA)通过使贻贝粘附氨基酸（D-DOPA或L-DOPA或L,D-DOPA）在合适的溶剂中在三光气催化剂的存在下反应来制备。
根据本发明的一个实施方式，如下所示，将L-DOPA溶解在乙酸中，然后使用乙酸酐以及氯化氢使L-DOPA的羟基乙酰化从而合成(AC)2-DOPA，以保护羟基。之后，在由四氢呋喃(THF)组成的有机溶剂中使用三光气来合成L-DOPA的N-羧基酸酐(NCA)[参见下式]。
Figure BDA00003099385500081
<DOPA N-羧基酸酐(NCA)的反应式>
步骤(c)中聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)的制备可以通过以下方式来进行：在有机溶剂中对步骤(a)中形成的聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇和步骤(b)中合成的DOPA N-羧基酸酐(NCA)进行多重引发以使其能够聚合。共聚物中的聚DOPA通过使用存在于聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇中的伯胺作为多重引发剂引发DOPA N-羧基酸酐的聚合而合成。根据前述工序，使合成的聚DOPA与聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇结合获得最终产物，即，聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)。
在步骤(c)中，通过调节作为仿生缀合部位使用的DOPA N-羧基酸酐(NCA)的添加量，本发明的共聚物可以具有受控的键合能力和疏水性质（“疏水性”）。优选的是，聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇与DOPA N-羧基酸酐(NCA)的相对摩尔比为1:1～1:50。如果所述摩尔比不在上述范围，则会出现仿生分散稳定剂的疏水性增加或键合能力下降的问题。
步骤(c)中所用的有机溶剂可以包括选自二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)和氯仿(ClCH3)中的至少一种。
完成步骤(c)中的聚合后，还可以包括步骤(d)，步骤(d)是用于脱除聚DOPA的羟基保护基的保护的工序。根据本发明的一个实施方式，在完成聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)的聚合后，将产物分散在二甲基甲酰胺(DMF)中。然后，通过向其中添加适量的哌啶，可以对用乙酰基保护的DOPA的羟基进行脱乙酰化，从而获得下述结构式所示的聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)：
Figure BDA00003099385500091
[其中a为2～1200，d和d′各自独立的为1～100]
<聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)(PEI-g-(PEG;PDOPA))>
此外，本发明提供使用所述分散稳定化试剂分散在水性介质中的纳米颗粒，以及包含所述纳米颗粒的胶体溶液。
本发明中所用的聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)可以是包含模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性聚合物并且包含聚DOPA的生物相容性支化型分散稳定剂，并可用于使纳米颗粒在水性介质中分散并稳定。
此类纳米颗粒可包括选自由下述物质组成的组的一种或多种无机纳米颗粒：金属、金属硫族化合物、金属氧化物、磁性物质、磁性合金、半导体材料和多组分复合结构体。
更具体而言，所述金属可选自由Pd、Pt、Au、Cu和Ag组成的组；所述金属硫族化合物可以是MxEy(M=Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zr、Mo、Ru、Rh、Ag、W、Re、Ta、Hf、Zn或Cd；E=O、S或Se;0<x≤3;0<y≤5)；所述金属氧化物可选自由钛氧化物、钒氧化物、铬氧化物、锰氧化物、铁氧化物、钴氧化物、镍氧化物、铜氧化物、锆氧化物、钼氧化物、钌氧化物、铑氧化物、银氧化物、钨氧化物、铼氧化物、钽氧化物、铪氧化物和锌氧化物组成的组。更优选的是，所述铁氧化物可选自FeO、Fe3O4（磁铁矿）、α-Fe2O3、β-Fe2O3、γ-Fe2O3（磁赤铁矿）、ε-Fe2O3、Fe(OH)2、Fe(OH)3、α-FeOOH、β-FeOOH、γ-FeOOH、δ-FeOOH、Fe5HO8·4H2O、5Fe2O3·9H2O、FeOOH·4H2O、Fe8O8(OH)6(SO)·nH2O、Fe16O16(OH·SO4)12～13·10～12H2O以及Fe3O4（磁铁矿）与γ-Fe2O3（磁赤铁矿）的混合物。作为另一选择，所述磁性物质优选选自由Co、Mn、Fe、Ni、Gd、MM'2O4和MxOy(M或M'各自为Co、Fe、Ni、Mn、Zn、Gd、Cr；0<x≤3;0<y≤5)组成的组；所述磁性合金优选选自由CoCu、CoPt、FePt、CoSm、NiFe和NiFeCo组成的组。同时，所述半导体材料可以选自由下述材料组成的组：包含分别选自第2族和第6族元素的半导体；包含分别选自第3族和第5族元素的半导体；包含选自第4族的元素的半导体；包含分别选自第4族和第6族元素的半导体；和包含分别选自第5族和第6族元素的半导体。所述多组分复合结构体可以包括选自由金属、金属硫族化合物、磁性物质、磁性合金和半导体材料组成的组的至少两种，并且，包括核-壳结构或异质结结构的材料。更优选的是，可以使用选自由下述物质组成的组的至少一种：硒化镉/硫化锌核/壳(CdSe/ZnS核/壳)、硒化镉/硒化锌核/壳(CdSe/ZnSe核/壳)、硒化镉/硫化镉核/壳(CdSe/CdS核/壳)、碲化镉/硫化锌核/壳(CdTe/ZnS核/壳)、碲化镉/硒化锌核/壳(CdTe/ZnSe核/壳)、碲化镉/硫化镉核/壳(CdTe/CdS核/壳)、碲化镉/硒化镉核/壳(CdTe/CdSe核/壳)、硫化锌(ZnS)、硫化镉(CdS)、砷化铟(InAs)、磷化铟(InP)、砷化铟/磷化铟核/壳(InAs/InP核/壳)、砷化铟/硒化镉核/壳(InAs/CdSe核/壳)、砷化铟/硫化锌核/壳(InAs/ZnS核/壳)、砷化铟/硒化锌核/壳(InAs/ZnSe核/壳)、磷化铟/硒化镉核/壳(InP/CdSe核/壳)、磷化铟/硫化锌核/壳(InP/ZnS核/壳)或磷化铟/硒化锌核/壳(InP/ZnSe核/壳)等。
并且，本发明提供包含所述胶体溶液的造影剂。
本发明的有益效果
根据本发明，可以合成能改变纳米颗粒的表面并将纳米颗粒稳定地分散在水性介质中的模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂。根据本发明制备的分散稳定剂具有通过多重引发式聚合而形成的聚DOPA，从而在每个分子中具有至少一个DOPA单元(即多重相互作用配体(MIL))并且对亲水性表面显示出高键合强度。由于根据本发明制备的分散稳定剂具有正电荷，因此其可对具有负电荷的纳米颗粒表面产生额外的静电结合力。并且，由于多个具有亲水性质的聚乙二醇分子键合至支化型聚乙烯亚胺的分支上，因此可以通过亲水性质和立体效应实现较高的水性分散稳定化程度。因此，如上制备的生物相容性分散稳定剂使得纳米颗粒能够稳定分散在水性介质中，从而能够应用于多种领域，包括例如：纳米电子收敛技术（如Q点发光设备）；生物成像应用（如磁共振成像(MRI)造影剂）；组织工程学应用（如细胞治疗）；生物医药应用（如热疗和药物递送）等。并且，与利用按照常规技术生产的分散稳定剂来分散的纳米颗粒相比，可获得优异的分散稳定性。
附图说明
通过下文对结合附图提供的优选实施方式的描述，本发明的上述目的、特征和优势以及其他目的、特征和优势将变得显而易见，附图中：
图1图示了本发明中使用的模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂的化学结构以及纳米颗粒的稳定化；
图2图示了对实施例<1-6>中制备的PEI-g-(PEG;PDOPA5)的1H-NMR(DMSO中)分析结果；
图3图示了对实施例<1-6>中制备的PEI-g-(PEG;PDOPA5)的1H-NMR(CDCl3中)分析结果；
图4图示了对实施例<1-6>中制备的PEI-g-(PEG;PDOPA15)的1H-NMR(DMSO中)分析结果；
图5图示了对实施例<1-6>中制备的PEI-g-(PEG;PDOPA15)的1H-NMR(CDCl3中)分析结果；
图6图示了在稳定化之前分散的纳米颗粒（a:11nm Fe3O4,b:13nm MnO,c:5nmAu,d:3nm CdSe/ZnS）的透射电子显微镜(TEM)照片，以及在使用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂(MIL2)稳定化后分散在水中的纳米颗粒(e:11nm Fe3O4,f:13nm MnO,g:5nm Au,h:3nm CdSe/ZnS)的透射电子显微镜(TEM)照片；和使用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂稳定地分散在水中的各种纳米颗粒(i:Fe3O4,j:MnO,k:Au,l:CdSe/ZnS)的粒径(通过动态光散射(DLS)设备获得)；
图7图示了在不同的pH值和离子浓度下的稳定化之前的纳米颗粒的稳定性实验验结果以及使用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂(MIL2)分散并稳定在水中的铁氧化物(Fe3O4)的稳定性实验结果，其中水力学直径(HD)使用DLS设备测量，然后比较测量结果(MIL0(◆)、MIL1(▲)和MIL2(○))；和
图8～10是利用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂(MIL2)稳定化了的铁氧化物的体内磁共振成像(MRI)照片，包括施用稳定剂之前（图8）、之后24小时（图9）和之后48小时（图10）的测量结果的照片。
具体实施方式
通过下文中参考附图对实施方式进行的描述，本发明的优点、特征和方面将变得显而易见。然而，提供这些实施方式是为了更清楚的理解本发明，本发明的技术配置的范围不应解释为局限于此处所列举的实施方式。相反，知晓现有技术普通知识的技术人员可容易地对本发明的主要概念及其性能进行各种修改和/或变更。
L-3,4-二羟基苯基丙氨酸(‘DOPA’)、PEG-OH(5,000Da)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、乙酸酐、冰醋酸、二氯甲烷(MC)和氯仿均购自Sigma Chemical Company(St.Louis,MO)，PEI(1,800Da(PEI1,800))购自Alfa Aesar。在使用前，将这些材料在真空下于40℃干燥48小时。
[实施例1]模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂的合成
Figure BDA00003099385500121
<1-1>聚乙二醇的活化
<1-1-1>使用二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺(DCC/NHS)
装配回流冷凝管后，将甲氧基-聚乙二醇-羧基(PEG-COOH,5000)(10g)溶解在250ml烧瓶中的二氯甲烷(CHCl2)(50ml)中。然后，将N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(0.52g)和二环己基碳二亚胺(DCC)(0.74g)添加至其中，随后在室温下反应20小时。过滤除去二环己基脲后，使该材料在***中析出，得到活化态的聚乙二醇(PEG-NHS)。(产率=87%)，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.1(b,-CO-CH2-CH2-CH2-O-),3.5～3.8(m,-CH2CH2O-),2.8(b,-CO-CH2-CH2-CO-),1.8(b,-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-),1.2(b,-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-)。
<1-1-2>使用六亚甲基二异氰酸酯(HDMI)
装配回流冷凝管后，将甲氧基聚乙二醇(PEG-OH)(15.23g)溶解在100ml烧瓶中的氯仿(CHCl3)(15ml)中。然后，使用六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)(60ml)处理溶液，随后反应24小时以制备聚合物。完成反应后，使聚合物在石油醚中析出以使其纯化，用石油醚(400ml)洗涤三次后，将洗涤后的材料再次溶解在氯仿(CHCl3)(20ml)中。然后，使溶液再次在石油醚(500ml)中析出以使其纯化。将前述程序重复10次，然后在真空下干燥，得到活化态的聚乙二醇（产率=80%）。
<1-2>聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇(PEI-g-PEG)的形成
将在实施例<1-1>中获得的活化的聚乙二醇(PEG-NHS)(2g)溶解在氯仿（200ml）中。然后，在将聚乙烯亚胺（Alfa Aesar,1800Da，0.5g）溶解在氯仿（50ml）中后，将聚乙二醇溶液逐滴添加至其中以在聚乙二醇和聚乙烯亚胺之间进行共价键合反应。此处，使反应进行24小时，完成反应后，通过真空浓缩器将所得的产物浓缩至总体积为30ml。而后，使经浓缩的材料在***中析出，从而获得聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇(PEI-g-PEG)。（产率=85%）。进行1H NMR(300MHz,D2O)。由测量结果(PEG的-CH2CH2O-在3.5～3.8ppm，PEI的-CH2CH2NH-在2.5～3.2ppm)发现，PEI-g-PEG的Mn为约41,800Da。推断每个PEI-g-PEG具有近8个PEG(下文中称为PEI1-g-PEG8).1H NMR(300MHz,D2O):δ3.5～3.8(m,-CH2CH2O-),3.5～3.8(m,-CH2CH2O-),3.3(s,CH3O-),2.5～3.2(m,-CH2CH2NH-)。
<1-3>对DOPA氨基酸的羟基的保护
将L-DOPA(3g)悬浮在冰醋酸(100ml)中，然后在室温吹扫氯化氢干燥气体5小时。添加乙酸酐(3ml)并在室温反应1小时30分钟后，再添加3ml乙酸酐，并在60℃的油浴中进行反应30分钟。将反应产物在真空浓缩器中浓缩并通过添加乙醇来除去未反应的乙酸酐。然后，使剩余的产物在***中析出从而获得羟基受保护的DOPA氨基酸(DOPA(Ac)2)。(产率=80%)1H NMR(300MHz,D2O):δ6.7～6.9(m,-C6H3(OH)2),4.0(m,C6H3(OH)2-CH2-CH(N-)-C(O)N-),3.2(m,C6H3(OH)2-CH2-CH-),2.4(s,CH3(CO)-)。
<1-4>DOPA氨基酸N-羧基酸酐(NCA)的合成
将0.5g在实施例<1-3>中合成的羟基受保护的DOPA氨基酸和0.5g三光气分散在THF(50ml)中，并于60℃的油浴中反应。然后，使反应产物在己烷(800ml)中析出，溶解在THF(50ml)中，并再次在己烷中析出。将前述程序重复三次。纯化后，使用真空干燥器干燥产物，得到DOPA N-羧基酸酐(DOPA(AC2)-NCA)。(产率=65%)1H NMR(300MHz,DMSO):δ6.2～6.9(m,-C6H3(OH)2),4.3(t,-NHCHCO-),3.7(m,C6H3(OH)2-CH2-CH(N-)-C(O)N-),3.3(m,C6H3(OH)2-CH2-CH-),2.4(s,CH3(CO)-)。
<1-5>聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)(PEI-g-(PEG;PDOPA))的合成
将0.5g在实施例<1-2>中制备的聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇(PEI-g-PEG)和在实施例<1-4>中制备的DOPA N-羧基酸酐(DOPA(AC2)-NCA)以不同的摩尔比（分别为1:5和1:15）使用，并使其在THF溶剂中反应，从而合成聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)（产率(摩尔比1:5)=85%，产率(摩尔比1:15)=87%）。
<1-6>聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)的脱保护
将0.5g在实施例<1-5>中合成的聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)溶解在DMF(30ml)中后，向其中添加8ml哌啶。反应后15分钟，使反应产物在***中析出从而获得已将DOPA的羟基保护基的保护脱除了的聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)。（产率(摩尔比1:5)=80%[图2和图3]，产率(摩尔比1:15)=81%[图4和图5])。
下表1显示了本发明的模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂的结构的测定结果及其特征，其中聚合共聚物的结构及其特征已通过1H-NMR和紫外-可见光谱法并使用荧光标记进行了测定。
[表1]模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂的结构和特征分析
Figure BDA00003099385500151
[实施例2]利用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂稳定化的铁氧化物纳米颗粒的合成
将10mg在有机溶剂中合成并用油酸稳定化的磁性纳米颗粒(Fe3O4)以及60mg模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂（分别是MIL1和MIL2）分散在10ml氯仿(CHCl3)中，并在室温下搅拌30分钟。蒸除氯仿(CHCl3)并向残余物中添加蒸馏水，之后，使经分散的产物过滤通过200nm的针筒过滤器(MCE针筒过滤器,FisherScientific)。离心去除未反应的稳定剂后，使用离心过滤器(Millipore,10K NMWL,3000rpm,10分钟)重复过滤3～5次。将所得的产物分散在pH为7的水性体系中。
[实施例3]利用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂稳定化的锰氧化物纳米颗粒的合成
以与实施例2中描述的程序相同的程序在有机溶剂中合成锰氧化物纳米颗粒(MnO)，使用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂（分别为MIL1和MIL2）对10mg所述锰氧化物纳米颗粒进行稳定化，然后将其分散在水中。
[实施例4]利用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂稳定化的金纳米颗粒的合成
以与实施例2中描述的程序相同的程序在有机溶剂中合成金纳米颗粒(Au)，使用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂（分别为MIL1和MIL2）对10mg所述金纳米颗粒进行稳定化，然后将其分散在水中。
[实施例5]利用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂稳定化的量子点纳米颗粒的合成
以与实施例2中描述的程序相同的程序在有机溶剂中合成量子点(CdSe/ZnS)纳米颗粒，使用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂（分别为MIL1和MIL2）对10mg所述量子点纳米颗粒进行稳定化，然后将其分散在水中。
[实施例6]利用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂稳定的其他无机纳米颗粒的合成
以与实施例2中描述的程序相同的程序合成下述无机纳米颗粒，使用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂（分别为MIL1和MIL2）对这些无机纳米颗粒进行稳定化，然后将其分散在水中。
[表2]
Figure BDA00003099385500161
Figure BDA00003099385500171
图6图示了在稳定化之前分散的各种纳米颗粒（a:11nm Fe3O4,b:13nm MnO,c:5nm Au,d:3nm CdSe/ZnS）的透射电子显微镜(TEM)照片，以及在使用根据本发明的方法制备的模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂(MIL2)稳定化后分散在水中的纳米颗粒(e:11nm Fe3O4,f:13nm MnO,g:5nm Au,h:3nm CdSe/ZnS)的透射电子显微镜(TEM)照片。
根据图6中的TEM照片可以理解，使用通过本发明的方法制备的模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂稳定地分散在水中的多种纳米颗粒与在添加前述共聚物之前溶解在疏水性溶剂中的各种纳米颗粒具有基本上相同的形态和尺寸。还发现，即使添加分散稳定剂后，该结果也基本没有改变。
同时，图6中的i、j、k和l图示了使用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂(MIL2)稳定地分散在水中的各种纳米颗粒(i:Fe3O4,j:MnO,k:Au,l:CdSe/ZnS)的粒径（通过DLS法获得）。证实了这些纳米颗粒具有分别为11nm、13nm、5nm和3nm的均匀、稳定的粒径。
图7展示了在不同的pH值和离子强度下使用按照本发明的方法制备的模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂使纳米颗粒(Fe3O4)分散并稳定在了水性体系中。更具体而言，可以看出与利用不含DOPA的分散稳定剂分散并稳定化的纳米颗粒(图7，MIL0(◆))相比，利用按照本发明制备的生物相容性分散稳定剂分散并稳定化的纳米颗粒(图7，MIL1(▲)和MIL2(○))在各种pH值和浓度下都更稳定。
图8～10是使用利用模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂(MIL2)分散并稳定化的纳米颗粒(Fe3O4)作为造影剂并利用MRI设备获得的体内磁共振成像(MRI)照片。就这一点而言，施用稳定剂之前（图8）、之后24小时（图9）和之后48小时（图10）获得的照片展示了血流中有利的稳定性和血液中延长的半衰期（即，增加的使用寿命）。并且，利用分散稳定剂分散的Fe3O4纳米颗粒显示出作为MRI造影剂的良好性能。参考图8～10的MRI照片，可以确定：在注射了经MIL2改性的Fe3O4纳米颗粒后，小鼠器官变暗。因此，确认了前述纳米颗粒可用作造影剂用于本发明的医药用途。
工业实用性
根据本发明，可以合成能够改变纳米颗粒的表面并将该纳米颗粒稳定地分散在水性介质中的模拟贻贝粘附蛋白的生物相容性分散稳定剂。根据本发明制备的分散稳定剂具有通过多重引发式聚合而形成的聚DOPA，从而在每个分子中具有至少一个DOPA单元(即多重相互作用配体(MIL))并且对亲水性表面显示出高键合强度。由于根据本发明制备的分散稳定剂具有正电荷，因此其可对具有负电荷的纳米颗粒表面产生额外的静电结合力。并且，由于多个具有亲水性质的聚乙二醇分子键合至支化型聚乙烯亚胺的分支上，因此可以通过亲水性质和立体效应获得较高的水性分散稳定化程度。因此，如上制备的生物相容性分散稳定剂使得纳米颗粒能够稳定分散在水性介质中，从而能够应用于多种领域，包括例如：纳米电子收敛技术（如Q点发光设备）；生物成像应用（如磁共振成像(MRI)造影剂）；组织工程学应用（如细胞治疗）；生物医药应用（如热疗和药物递送）等。并且，与利用按照常规技术生产的分散稳定剂来分散的纳米颗粒相比，可获得优异的分散稳定性。

Claims (25)

1.一种聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)(PEI-g-(PEG;PDOPA))，其包含聚乙二醇、聚乙烯亚胺和聚DOPA，其中，所述聚DOPA是DOPA的缩聚物，所述DOPA是指3,4-二羟基苯基丙氨酸。
2.如权利要求1所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，其中，接枝的所述聚乙二醇是数均分子量为300～50,000且在其一端具有羟基或羧基的聚乙二醇。
3.如权利要求2所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，其中，聚乙二醇的一端是羟基或羧基，另一端是甲氧基。
4.如权利要求1所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，其中，所述聚乙烯亚胺是数均分子量为100～10,100的支化型聚乙烯亚胺。
5.如权利要求1所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，其中，所述聚DOPA由DOPA的N-羧基酸酐合成。
6.如权利要求5所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，其中，所述DOPA是选自L-DOPA和D-DOPA中的至少一种。
7.如权利要求5所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，其中，所述聚DOPA选自：由L-DOPA的N-羧基酸酐合成的聚L-DOPA，由D-DOPA的N-羧基酸酐合成的聚D-DOPA，和由L,D-DOPA的N-羧基酸酐合成的聚L,D-DOPA。
8.如权利要求1所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，所述PEI-g-(PEG;PDOPA)包含结构式(A)所示的聚乙二醇单元、结构式(B)所示的聚乙烯亚胺单元和结构式(C)所示的聚DOPA单元：
Figure FDA00003099385400011
其中a为2～1200；
Figure FDA00003099385400012
其中A是支化聚乙烯亚胺，x为1～100；
Figure FDA00003099385400021
其中d为1～100。
9.如权利要求8所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，其中，所述聚乙烯亚胺单元由下述结构式表示：
Figure FDA00003099385400022
其中，b和c各自为1～100。
10.如权利要求1所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)，其中，聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇与DOPA的N-羧基酸酐的摩尔比为1:1～1:50。
11.一种制备聚乙烯亚胺-g-(聚乙二醇;聚DOPA)(PEI-g-(PEG;PDOPA))的方法，所述方法包括：
(a)通过共价键合使聚乙二醇与聚乙烯亚胺接枝，从而形成聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇；
(b)保护DOPA的羟基，之后，在三光气催化剂的存在下合成DOPA的N-羧基酸酐；
(c)使步骤(a)中制备的聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇与步骤(b)中合成的DOPA的N-羧基酸酐在有机溶剂中反应，从而制得所述PEI-g-(PEG;PDOPA)。
12.如权利要求11所述的方法，其中，步骤(a)中的接枝使用二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺进行，或者使用六亚甲基二异氰酸酯进行。
13.如权利要求11所述的方法，其中，步骤(b)中的DOPA是选自L-DOPA和D-DOPA中的至少一种。
14.如权利要求11所述的方法，其中，步骤(c)中的所述有机溶剂是选自二甲基亚砜、四氢呋喃和氯仿中的至少一种。
15.如权利要求11所述的方法，其中，所述聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇与DOPA的N-羧基酸酐的摩尔比为1:1～1:50。
16.如权利要求11所述的方法，所述方法还包括：
(d)脱除聚DOPA中的羟基保护基的保护。
17.一种纳米颗粒，所述纳米颗粒是使用权利要求1～10中任一项所述的PEI-g-(PEG;PDOPA)作为分散稳定剂分散在水性介质中的纳米颗粒。
18.如权利要求17所述的纳米颗粒，其中，这些纳米颗粒是选自由金属、金属硫族化合物、金属氧化物、磁性物质、磁性合金、半导体材料和异质结材料组成的组的任何一种或两种以上。
19.如权利要求18所述的纳米颗粒，其中，
所述金属是选自由Pd、Pt、Au、Cu和Ag组成的组的一种或两种以上；
所述金属硫族化合物是MxEy，M=Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zr、Mo、Ru、Rh、Ag、W、Re、Ta、Hf、Zn或Cd，E=O、S或Se，0<x≤3，0<y≤5；
所述金属氧化物是选自由钛氧化物、钒氧化物、铬氧化物、锰氧化物、铁氧化物、钴氧化物、镍氧化物、铜氧化物、锆氧化物、钼氧化物、钌氧化物、铑氧化物、银氧化物、钨氧化物、铼氧化物、钽氧化物、铪氧化物和锌氧化物组成的组的一种或两种以上；
所述磁性物质是选自由Co、Mn、Fe、Ni、Gd、MM'2O4和MxOy组成的组的一种或两种以上，M或M'各自为Co、Fe、Ni、Mn、Zn、Gd、Cr，x为1～3，y为1～5；
所述磁性合金是选自由CoCu、CoPt、FePt、CoSm、NiFe和NiFeCo组成的组的一种或两种以上；
所述半导体材料是选自由下述材料组成的组的一种或两种以上：包含分别选自第2族和第6族元素的半导体，包含分别选自第3族和第5族元素的半导体，包含选自第4族元素的半导体，包含分别选自第4族和第6族元素的半导体，和包含分别选自第5族和第6族元素的半导体。
20.如权利要求18所述的纳米颗粒，其中，所述异质结材料是核-壳。
21.如权利要求19所述的纳米颗粒，其中，所述金属氧化物是铁氧化物。
22.如权利要求21所述的纳米颗粒，其中，所述金属氧化物是选自由下述物质组成的组的一种或两种以上：FeO、Fe3O4(磁铁矿)、α-Fe2O3、β-Fe2O3、γ-Fe2O3(磁赤铁矿)、ε-Fe2O3、Fe(OH)2、Fe(OH)3、α-FeOOH、β-FeOOH、γ-FeOOH、δ-FeOOH、Fe5HO8·4H2O、5Fe2O3·9H2O、FeOOH·4H2O、Fe8O8(OH)6(SO)·nH2O、Fe16O16(OH·SO4)12～ 13·10～12H2O以及Fe3O4(磁铁矿)与γ-Fe2O3(磁赤铁矿)的混合物。
23.如权利要求22所述的纳米颗粒，其中，所述铁氧化物是选自Fe3O4(磁铁矿)、γ-Fe2O3(磁赤铁矿)及其混合物中的一种或两种以上。
24.一种胶体溶液，所述胶体溶液包含权利要求17所述的分散在水性介质中的纳米颗粒。
25.一种MRI造影剂，所述MRI造影剂包含权利要求24所述的、其中纳米颗粒分散在水性介质中的胶体溶液。
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