CN103172577B - 4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种应用于医药技术领域中的4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途通式I的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物；通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物；通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物。该发明化合物有显著的抗肿瘤活性，可用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病的药物，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类新的4-氨基喹唑啉类衍生物，以及该类化合物和另一类4-氨基喹啉类化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及用于治疗和/或预防各种癌症和增生性疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，目前临床上使用的抗肿瘤药物大多为细胞毒类药物，这类药物有着不可避免的缺点，如低选择性、毒副作用强和易产生抗药性等。发现高效、低毒、特异性强的新型靶向抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
在人类肿瘤细胞中，约有50％的肿瘤含有突变或缺失的p53基因，p53基因是目前发现的最重要的抑癌基因之一。在另外50％含有正常p53基因的肿瘤细胞中，也经常出现p53蛋白的失活。近十年来，对于p53通路的深入研究使人们寻找到多个抗肿瘤药物的新靶点，开发出许多活性突出的小分子药物，如Nutlins类、MI-219和CP-31398等(Science，2004，303(5659):844-848；SHANGARYS，QIND，MCEACHERND,etal.ProcNatlAcad SciUSA，2008，105(10):3933-3938)。Foster报道了一系列能稳定mutp53活性构象的4-氨基喹唑啉类化合物，CP-31398是其中的一个代表性化合物。实验研究显示，CP-31398对肿瘤的生长抑制率为75％，没有观察到明显毒副作用(Science，1999，286(5449):2507-10；FOSTERBA，COFFEYHA，CONNELLRD.WO0032175，2000)。
在对4-氨基喹唑啉类化合物进行广泛研究的基础上，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的4-氨基喹唑啉类化合物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小等优点。
4-氨基喹啉类化合物最初是作为免疫抑制剂进行研究报道的(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1999(9):1819-1824)，该类化合物具有免疫激活拮抗作用，未发现相关的抗肿瘤研究报道。通过对4-氨基喹唑啉类化合物进行构效关系研究，我们设计合成了一系列4-氨基喹啉类化合物，并对其进行了体外抗肿瘤活性筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的抗肿瘤活性，此结果表明4-氨基喹啉类化合物具有制备抗肿瘤药物的用途。因此，研制一种4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物具有广阔的发展前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途，通过对4-氨基喹唑啉类化合物进行构效关系研究，我们设计合成了一系列4-氨基喹啉类化合物，并对其进行了体外抗肿瘤活性筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的抗肿瘤活性，此结果表明4-氨基喹啉类化合物具有制备抗肿瘤药物的用途，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小。
本发明的目的是这样实现的：一种4-氨基喹唑啉类化合物，通式I的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中：
R1为任意1-3个选自氢、羟基、卤代、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷酰基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰胺基、C1-C6烷基磺酰胺基、单或二(C1-C6烷基)取代氨基的取代基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、5-10元杂环基、所述C1-C10烷基、C3-C7环烷基和5-10元杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
n为1-10之间的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，所述C1-C10烷基、C3-C7环烷基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，还可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R4和R5所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R6为氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷氧甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Y为-NH-N＝CH-Ar1；
Ar1代表C6-C10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R7任选取代；
R7代表氢、卤代、羟基、C1-C4烷氧甲酰基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、(C1-C3)亚烷基二氧基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰胺基、单或二(C1-C6烷基)取代氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、苯基、苄基或萘基，所述苯基、苄基或萘基可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
R8为氢、卤代、羟基、氰基、C1-C4烷氧甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰胺基、单或二(C1-C6烷基)取代胺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰胺基；
通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中:
R1为任意1-3个选自氢、卤代、C1-C6烷基的取代基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、5-10元杂环基、所述5-10元杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
n为1-10之间的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，还可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R6为氢、C1-C6烷基；
Y为-NH-N＝CH-Ar1；
Ar1代表C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R7任选取代；
R7代表氢、卤代、羟基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C3)亚烷基二氧基、C1-C6烷基磺酰基或苄基，所述苄基可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
R8为氢、卤代、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基；
通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中：
R1为氢，卤代；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、5-10元杂环基、所述5-10元杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
n为2-4之间的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，还可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
R6为C1-C6烷基；
Y为-NH-N＝CH-Ar1；
Ar1代表苯基或取代的苯基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R7任选取代；
通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中:
R1为氢；
R2为氢，R3选自5-10元杂环基、所述5-10元杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
n为2或3；
R4和R5相同，为C1-C4烷基；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，还可以含有1-2个选自N、O和S的杂原子；
R6为C1-C4烷基；
通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中:
R2为氢，R3选自6元杂环基、所述6元杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
n为2或3；
R4和R5相同，为甲基或乙基；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成6元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，还可以含有1-2个选自N、O和S的杂原子；
R6为甲基；
通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中:
R2为氢，R3为
通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中:
Y为-NH-N＝CH-Ar1；
Ar1代表吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基或含有1-3个R8取代基的的苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、3,4-亚甲二氧基苯基，其中，所述吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基的1-位被含有1-3个R8取代基的苄基取代；
下列通式I衍生物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物：
2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-[2-(4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-[2-(4-甲基苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-[2-(3,4-亚甲二氧基苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-羟基苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-[2-(1H-吡咯-2-亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(噻吩-2-亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(4-羟基-3,5-二甲基苯亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-羟基苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(3-甲氧基苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
一种药用组合物，包含权利要求1-8中任何一项的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂；权利要求1-8中任何一项的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤疾病药物中的应用；
一种4-氨基喹啉类化合物，通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，在制备用于治疗和/或预防肿瘤疾病药物中的应用，
其中:
R1为任意1-3个选自氢、羟基、卤代、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷酰基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰胺基、C1-C6烷基磺酰胺基、单或二(C1-C6烷基)取代氨基的取代基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢或
n为1-10之间的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C10烷基，所述C1-C10烷基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，还可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R6为氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷氧甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Y为-CH＝CH-Ar1；
Ar1代表C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R7任选取代；
R7代表氢、卤代、羟基、C1-C4烷氧甲酰基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、(C1-C3)亚烷基二氧基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰胺基、单或二(C1-C6烷基)取代氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、苯基、苄基或萘基，所述苯基、苄基或萘基可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
R8为氢、卤代、羟基、氰基、C1-C4烷氧甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰胺基、单或二(C1-C6烷基)取代胺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰胺基；
下列通式II衍生物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物：
(E)-6-氟-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；
(E)-6-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；
(E)-6-氯-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；
(E)-6-氯-2-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙烯基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；
(E)-6-氟-7-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-7-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-甲基-2-{2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-甲基-2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-{2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-{2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氯-2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；
(E)-6-氟-2-{2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；
(E)-6-氟-2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；
(E)-6-氟-7-氯-2-{2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉。
本发明的要点在于它的化合物结构式及其用途。其原理是，通过对4-氨基喹唑啉类化合物进行构效关系研究，我们设计合成了一系列4-氨基喹啉类化合物，并对其进行了体外抗肿瘤活性筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的抗肿瘤活性，此结果表明4-氨基喹啉类化合物具有制备抗肿瘤药物的用途。
4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途与现有技术相比，具有该类化合物有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小等优点，将广泛的应用于医药技术领域中。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
Ar1CHO中间体的制备
部分芳香醛可在市场上购得；其他醛的制备方法如下：
方法1：1-取代苄基-吲哚-3-甲醛的制备
将无水碳酸钾(0.11mol)、吲哚-3-甲醛(0.1mol)加入60mL的DMF中，室温搅拌20分钟，向反应液中加入ArCH2Cl(0.1mol)。滴毕，室温反应6h，将反应液倒入300mL水中，搅拌0.5h，抽滤，水洗，干燥得1-取代苄基-吲哚-3甲醛。
方法2：1-取代苄基-苯并咪唑-2-甲醛和1-取代苄基-咪唑-2-甲醛的制备
将无水碳酸钾(0.11mol)、苯并咪唑(0.1mol)加入50mL的DMF中，室温搅拌20分钟，加入ArCH2Cl(0.11mol)，升温至50℃反应2h。冷却至室温，将反应液倒入250mL水中，搅拌0.5h，抽滤，水洗多次，干燥得1-取代苄基苯并咪唑。
将无水碳酸钾(0.11mol)、咪唑(0.1mol)加入50mL的DMF中，室温搅拌20分钟，加入ArCH2Cl(0.11mol)，升温至50℃反应2h。冷却至室温，将反应液倒入250mL水中，搅拌0.5h，二氯甲烷提取，水洗多次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得油状的1-取代苄基咪唑，可直接用于下一步反应。
将1-取代苄基苯并咪唑或1-取代苄基咪唑(0.03mol)溶于60mL重蒸的四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至-78℃以下，缓慢滴加正丁基锂(0.04mol)，保持反应温度不高于-78℃，滴毕，升至-60℃反应1h。再次降温至-78℃以下，滴加干燥的DMF(0.1mol)，保持反应温度不高于-78℃，滴毕，保温反应10分钟1h，升至室温反应2h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液50mL，搅拌1h，***提取，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗品用石油醚/乙酸乙酯柱层析分离，得1-取代苄基-苯并咪唑-2-甲醛或1-取代苄基-咪唑-2-甲醛。
制备通法1(路线A)：
步骤A：R1-2,4-二羟基喹唑啉(A-1)的制备
将含R1取代基的邻氨基苯甲酸(0.5mol)与尿素(3.5mol)混合加热至160℃反应12h，将反应夜冷却至100℃，加入250mL水，继续回流1h，降温至60℃，趁热抽滤，水洗多次，干燥得R1-2,4-二羟基喹唑啉(A-1)，收率：85％-90％。
步骤B：R1-2,4-二氯喹唑啉(A-2)的制备
将化合物A-1(0.3mol)加入200mL三氯氧磷中，滴加N,N-二异丙基乙胺(0.6mol)，滴毕，升温至90℃反应6h。蒸除大部分三氯氧磷，将残留物倒入冰水中搅拌0.5h，抽滤，水洗，干燥，二氯甲烷/丙酮(2:1)重结晶得化合物A-2，收率：90％-95％。
步骤C：R1-2-氯-4-取代氨基喹唑啉(A-3)的制备
将化合物A-2(0.05mol)加入80mL四氢呋喃溶液中，搅拌下依次加入三乙胺(0.075mol)和NHR2R3(0.05mol)，升温至30℃反应15分钟，蒸干溶剂，加水搅拌0.5h，抽滤，水洗，干燥得化合物A-3，收率：80-100％。
步骤D：R1-2-肼基-4-取代氨基喹唑啉(A-4)的制备
将化合物A-3(0.02mol)溶于10mL乙醇中，缓慢滴加到80℃80％的水合肼溶液中，加毕，升温至100℃反应1h，冷却至室温，过滤，滤液加水用正丁醇提取，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物A-4，收率：82-88％。
步骤E：R1-[2-(N'-取代亚甲基)-肼基]-4-取代氨基喹唑啉(A-5)的制备
将化合物A-4(1mmol)和取代醛(1mmol)溶于甲苯中回流反应2h，蒸干溶剂，加入***搅拌0.5h，过滤，干燥，二氯甲烷/甲醇柱层析纯化得化合物A-5，收率：65-80％
按照制备通法1，分别制得实施例1-73化合物(见表一)。
表一：
制备通法2(路线B)：
步骤A：(E)-3-取代苯胺基-2-丁烯酸乙酯(B-1)的制备
将含有R1取代基的苯胺(0.1mol)和乙酰乙酸乙酯(0.12mol)混合搅拌至溶解，加入硝酸铈铵(1mmol)，40℃搅拌24h。加入10ml乙醇搅拌0.5h，冷却至室温，抽滤，适量冰乙醇洗涤，干燥得化合物B-1，收率：54-72％。
步骤B：R1-2-甲基-4-羟基喹啉(B-2)的制备
将150ml二苯醚加热至250℃，分批加入化合物B-1(0.1mol)，保持反应温度不高于255℃，直至不再有乙醇挥出，反应夜冷却至40℃，加入150ml***，回流搅拌20分钟，稍冷，趁热抽滤，石油醚洗涤，干燥得化合物B-2，收率：89-95％。
步骤C：R1-2-甲基-4-氯喹啉(B-3)的制备
将化合物B-2(0.05mol)溶于30ml三氯氧磷中，升温至80℃反应1.5h，冷却至室温，蒸除大部分溶剂，将残留物倒入冰水中搅拌0.5h,滤除不溶物，滤液加氨水调PH8-9，抽滤，水洗干燥得中间体B-3，收率：88-95％。
步骤D：R1-2-甲基-4-取代氨基喹啉(B-4)的制备
将化合物B-3(0.05mol)溶于NHR2R35(0.25mol)中，升温至110℃反应6-12h,冷却至室温，加入200ml水，搅拌0.5h，抽滤，水洗多次，干燥得化合物B-4，收率：95-99％。
步骤E：R1-2-取代乙烯基-4-取代氨基喹啉(B-5)的制备
将化合物B-4(0.01mol)溶于5mLDMF中，加入催化量氯化锌，回流反应1h,冷却至室温，加入15mL甲醇，回流0.5h，抽滤，甲醇洗，干燥得化合物B-5，收率：74-92％。
按照制备通法2，分别制得实施例74-116化合物(见表二)。
表二：
本发明产物的体外抗肿瘤活性研究
对本发明提供的上式Ⅰ的4-氨基喹唑啉类或式Ⅱ的4-氨基喹啉类化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选，结果如下。
采用MTT法，以CP-31398为阳性对照药、测试化合物对一种或多种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。取对数生长期的肿瘤细胞，离心后用RPMI-1640培养液稀释成4×104个/mL，接种于96孔板中，37℃培养12h后加入不同浓度的样品，孵化24h。加入MTT溶液(5μg·mL-1)，孵化4h后，每孔加入100μL的二甲基亚砜，在492nm处测定吸收度值(630nm为参照波长)，用Bliss法计算IC50值，活性结果见表三、表四和表五。
表三：
表四：
表五：
以上试验结果初步证明了本发明化合物在抗肿瘤方面的作用，应具有良好的应用前景。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式Ⅰ的4-氨基喹唑啉类或式Ⅱ的4-氨基喹啉类化合物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是构型异构体或构型异构体混合物。本发明既涉及构型异构体，也涉及它们各自的混合物，可按照自身已知的方法将异构体混合物分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ或Ⅱ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂环基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
本发明的化合物具有双键结构，因此以不同的构型异构体和异构体混合物的形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有构型异构体及其混合物。
由于按照本发明的上式Ⅰ的4-氨基喹唑啉类或式Ⅱ的4-氨基喹啉类化合物具有抗肿瘤作用，因此，它可以用作制备治疗和/或预防肿瘤疾病的药物，特别是实体瘤。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式Ⅰ的4-氨基喹唑啉类或式Ⅱ的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式Ⅰ的4-氨基喹唑啉类或式Ⅱ的4-氨基喹啉类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和***速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的4-氨基喹唑啉类或式Ⅱ的4-氨基喹啉类，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线A-B描述了本发明的式Ⅰ或式Ⅱ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，在路线A中，Y为-NH-N＝CH-Ar1，取代基R1、R2、R3和Ar1如权利要求1所定义，根据本发明的优选方案，Ar1可以是吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基或含有1-3个R8取代基的的苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、3,4-亚甲二氧基苯基，其中，所述吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基的1-位被含有1-3个R8取代基的苄基取代。
将R1取代的邻氨基苯甲酸与尿素混合加热至熔融状态，反应生成化合物3,4-二羟基喹唑啉(A-1)，经三氯氧磷氯代制得2,4-二氯喹唑啉(A-2)，之后与NHR2R3在四氢呋喃中室温搅拌得到化合物2-氯-4-取代氨基喹唑啉(A-3)，再在水合肼中回流反应制得2-肼基-4-取代氨基喹唑啉(A-4)，最后与各种醛Ar1CHO缩合得到式Ⅰ的化合物A-5。
按照本发明的式Ⅱ化合物，在路线B中，取代基R1、R2、R3和Ar1如发明内容部分所定义。
室温条件下，含取代基R1的苯胺与乙酰乙酸乙酯在硝酸铈铵催化下反应生成缩合中间体(B-1)，在二苯醚中高温环合制得2-甲基-4-羟基喹啉(B-2)，再由三氯氧磷氯代得到2-甲基-4-氯喹啉(B-3)，之后与各种取代胺反应生成2-甲基-4-取代氨基喹啉(B-4)，最后在无水氯化锌催化下与各种醛Ar1CHO缩合制得式Ⅱ的化合物B-5。
Claims (8)
1.一种4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于：通式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R1为任意1-3个选自氢、卤素、C1-C6烷基的取代基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、5-10元杂环基、所述5-10元杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
n为2或3；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、甲基；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基；
R6为氢、甲基；
Y为-NH-N＝CH-Ar1；
Ar1代表苯基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R7任选取代；
R7代表氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基、苄基，所述苄基可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于：通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R1为氢；
R2为氢，R3选自5-10元杂环基、所述5-10元杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R4和R5相同，为甲基；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成5-6元杂环基；
R6为甲基。
3.根据权利要求2所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于：通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R2为氢，R3选自6元杂环基、所述6元杂环基可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R4和R5相同，为甲基；
或者R4和R5与它所连的氮原子一起形成6元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，还可以含有1-2个选自N、O和S的杂原子；
R6为甲基。
4.根据权利要求3所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于：通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R2为氢，R3为
5.根据权利要求4所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于：通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
Y为-NH-N＝CH-Ar1；
Ar1代表吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基或含有1-3个R8取代基的的苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、3,4-亚甲二氧基苯基，其中，所述吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基的1-位被含有1-3个R8取代基的苄基取代。
6.根据权利要求5所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于：下列通式I衍生物或其药学上可接受的盐：
2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-[2-(4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-[2-(4-甲基苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-[2-(3,4-亚甲二氧基苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-羟基苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-[2-(1H-吡咯-2-亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(噻吩-2-亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(4-羟基-3,5-二甲基苯亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(2-羟基苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(3-甲氧基苯亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-{2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉；
2-[2-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；
2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(N-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉。
7.一种药用组合物，所述药用组合物包含与药学上可接受的载体混合的治疗剂量的至少一种权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肺癌、肝癌、结肠癌、胃癌疾病药物中的应用。
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