CN103167875A - 用于治疗角膜浑浊的ep2或ep4激动剂 - Google Patents

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Abstract

本文所公开用于治疗角膜浑浊的组合物和方法。使用的组合物和方法，包括有效治疗量的化合物，所述化合物促效(agonize)所述EP2和/或EP4受体。施用所述公开的化合物可以预防和治疗角膜浑浊发展。

Description

用于治疗角膜浑浊的EP2或EP4激动剂
相关申请
本申请要求美国临时申请序列号61/369,232(其于2010年7月30日提交)以及美国临时申请序列号61/419,115(其于2010年12月2日提交)的权益，上述两篇公开以其整体通过参考的方式并入本文。
背景技术
角膜浑浊表现为正常透明角膜的白化。这种角膜的透明度的损失，可引起的症状范围从视力模糊到失明。在矫正屈光不正的屈光性角膜切削术(PRK)，激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)，和激光上皮下角膜磨镶术(LASEK)之后，角膜浑浊是常见的。在这些矫正程序中，级别越高的近视治疗，导致的浑浊越严重。角膜感染和创伤，及在其它眼科手术中，如镜头和白内障手术中也发生角膜浑浊。角膜浑浊是显著的问题，因为它减少了视觉功能，促进所得到折射的回归，并可能产生眩光和诱导劣化神经元的信号传输。
预防角膜浑浊越来越重要，因为屈光矫正程序和其它眼科手术的数量在世界各地增加。因此，可以防止和/或治疗角膜浑浊的组合物和方法是非常需要的。
发明概述
本公开提供的方法和组合物用于治疗和/或预防角膜浑浊/不透明度。在一个实施方案中，提供治疗眼中角膜浑浊的方法。该方法包括施用组合物，该组合物包括有效治疗量的化合物，选自：EP2激动剂、和EP4激动剂、以及它们的组合，从而治疗角膜浑浊。
在另一个实施方案中，通过施用组合物，提供的治疗在眼中的角膜浑浊的方法，该组合物包括有效治疗量的化合物，具有结构：
Figure BDA00003055295900021
其中每个虚线表示存在或不存在双键；
R1，R2和R3各自独立地选自H或C1-C6直链烷基；
R4是H，C1-C6烷基、C1-C6链烯基、它们的盐、或它们的胺；
X和Y各自独立地选自H、OH、＝O、Cl、Br、I或者CF3；
Z1和Z2各独立地选自CH或N；
W1和W2是各自独立地选自CH，CH2，芳基或取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基；
m为0至4；
p是0或1；
o为0至4；并且
V是CH3、芳基、芳基或取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，其中所述施用治疗角膜浑浊。
在又一实施方案中，本发明提供一种通过在角膜上施用组合物维持角膜的透明度的方法，其中，所述组合物包括选自EP2受体激动剂、EP4激动剂、和它们的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种在眼中通过施用组合物抑制成纤维细胞转换为肌成纤维细胞的方法，该组合物包括有效治疗量的EP2激动剂、EP4激动剂或它们的组合。
附图简述
图1A-D显示了以“媒介物”(图1A)处理的人成年皮肤成纤维细胞的免疫组织化学染色，转化生长因子β-1(TGF-β1，图1B)，TGF-β1+***素受体亚型4(EP4)激动剂(图1C)，或TGF-β1+***素受体亚型2(EP2)激动剂(图1D)。TGF-β1诱导肌纤维母细胞转化，以抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)免疫组化染色绿色。
图2为蛋白质印迹，显示在培养的成人皮肤成纤维细胞中，EP2和EP4激动剂对肌纤维母细胞的生物标志物(α-SMA)的效果。进行了平行蛋白质印迹，并通过凝胶电泳解析总细胞溶胞产物；抗β肌动蛋白被用来量化总蛋白的上样量。
发明详述
如在本说明书中使用的某些术语目的是参阅下面的定义，如下所述。其中术语的定义偏离了术语常用的的含义，申请人打算利用下面提供的定义，除非特别说明。
“大约”意思是限制的参数或特性加上或减去10％的数量。
如本文所用，“烷基”是指直链、支链或环状的烃基组，具有从1到约100个碳原子。每当其出现于本发明，数值范围，如“1至4”或“C1-C4”，是指在给定范围内的每个整数，例如，“C1-C4烷基”是指烷基的基团可能只包含1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子，或者4个原子。虽然，术语“烷基”还包括指定的情况下没有数值范围的碳原子。“取代的烷基”是指取代的烷基部分，通常选自：氢，氘，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，杂环基，芳基，杂芳基，芳氧基，卤素，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，酰氨基，叠氮基，酰基(-C(O)R6)，烷氧基，巯基(-S-R6)，亚砜基(-S(O)-R6)，磺酰基(-S(O)2-R6)，磺酰胺(-S(O)2N(R6)2)，碳酸酯(-OC(O)-O-R6)，氧酰基(-OC(O)-R6)，羧基(-C(O)OH)，酯(-C(O)OR6)，氨基甲酸叔丁酯(-OC(O)-N(R6)2)，其中R6是H或低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，杂芳基，杂环，和类似物。如本文所用的“低级烷基”是指具有1至约4或1至约6个碳原子的烷基部分。
如本文所用，“链烯基”是指直链、支链或环状的烃基，具有至少一个碳-碳双键，并且具有在约2到约100个范围内的碳原子，并且“取代的链烯基”指的是烯基组还带有一个或多个如上文所述取代基取代的基团。如本文所用，“低级链烯基”是指具有1至约6个碳原子的链烯基部分。
如本文所用，“炔基”是指直链或支链的具有至少一个碳-碳三键的烃基，以及具有在约2到约100个范围内的碳原子，并且“取代的炔基”是指炔基组，进一步带有一个或多个如上文所述取代基。如本文所用，“低级炔基”指具有2至约4或2至约6个碳原子的炔基部分
如本文所用，“环烷基”是指环状的(即，含环)烷基部分，通常含有约3至8个范围内的碳原子，并且“取代的环烷基”是指环烷基，进一步带有一个或多个如上所述的取代基。
如本文所用，“芳基”是指具有在范围为6至14个碳原子的芳族基团组，以及“取代的芳基”是指芳基组，还带有一个或多个如上文所述的取代基。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，N，O，S，或等)芳族部分，作为环结构的一部分，并且具有范围为5至14个原子的环结构(即，碳原子和杂原子)。“取代的杂芳基”是指还带有一个或多个如上文所述的取代基取代的杂芳基组。
如本文所用，“杂环的”或“杂环”是指非芳族环(即，含环)组，含有一个或多个杂原子(例如，N，O，S，或类似的)，作为环结构的一部分，并具有范围为3至14个碳原子，并且“取代的杂环基”或“取代的杂环”是指还带有一个或多个如上文所述的取代基的杂环基组或杂环。
正如本文所用的，“卤素”或“卤化物”是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物(F，Cl，Br或I)。当指的卤化取代基时，例如，“三氟甲基”，也可以使用，术语“氟”，“氯”，“溴”，和“碘”。
如本文所用，“羟烷基”是指烷基-OH，如羟甲基、羟乙基、和类似物。
如本文所用，“烷酰基”是指烷基酮，如乙酮(ethanone)、丙酮、和类似物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物活性的任何盐，其(与母体化合物相比)不给予其施用的受试者任何额外的、有害的或不良反应。药学上可接受的盐也指任何盐，其可在体内形成作为施用酸的结果，另一种盐，或前药可转化成酸或盐。此外，药学上可接受的盐是指保留生物有效性和游离碱性质的盐和通过与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的反应而得到。
酸性官能团的药学上可接受的盐可以衍生自有机或无机碱。该盐可以包括单价或多价离子。特别感兴趣的是无机离子，锂，钠，钾，钙，和镁。有机盐可制作成胺，特别是铵盐，如单-，二-和三烷基胺或乙醇胺。盐也可以形成咖啡因，氨丁三醇和类似分子。盐酸或一些其它药学上可接受的酸可形成盐的化合物，其中包括碱性基团，如胺或吡啶环。
如本文所用，术语“有效治疗量”是指的药物组合物的量，将引起所需受试者的生物学或医学响应，其正在由研究者，兽医，医生或其它临床医生寻求。
本公开提供了组合物和方法用于治疗(即，防止或减少)角膜浑浊包含EP2受体激动剂、EP4受体激动剂、或它们的组合。也公开维持角膜透明度，和抑制转化成纤维细胞为肌纤维母细胞的方法。
角膜浑浊也被称为角膜混浊，角膜混浊，角膜混浊，和角膜上皮下浑浊。角膜浑浊，如准分子激光光烧蚀后，由于间质的变化引起的伤口愈合过程。角膜的肌纤维母细胞的产生最近被鉴定为形成角膜浑浊主要的生物学事件。肌成纤维细胞为高度收缩的细胞具降低的透明度，以减少细胞内的结晶产生。在愈合过程中，TGF-β1引发的静态角膜基质细胞转化为角膜基质细胞和肌成纤维母细胞，并能刺激细胞外基质蛋白的从头合成。
已经发现，EP2和EP4受体激动剂可以防止TGF-β1诱导的成纤维细胞至肌纤维母细胞的形态变换。不希望被任何特定的理论约束，其被认为是减少肌纤维母细胞(这是不太透明的)的数量，降低角膜混浊的发展。因此，施用EP2和/或EP4激动剂可以减少成纤维细胞向肌纤维母细胞的转化，因此，可以防止或减少角膜浑浊形成。
在这方面，在一个实施方案中，通过施用有效治疗量的EP2和/或EP4激动剂，提供用于抑制成纤维细胞转化为肌成纤维细胞的方法。EP2和/或EP4激动剂抑制转化，并进一步治疗角膜浑浊形成。
在又一实施方案中，所公开的组合物包含有效治疗量的EP2和/或EP4激动剂可以施用到眼睛，以维持角膜的透明度。
所公开的方法中可以采用任何EP2和EP4激动剂。即，EP2受体的选择性(即，化合物I，II，和III)的化合物，EP4受体(即，化合物IV和V)选择性的化合物，和促效EP2和EP4受体的非选择性化合物，在权利要求的方法中可以利用。
在某些实施方案中，本文所公开的方法包含施用组合物，该组合物包含治疗有效量的化合物，具有式I的结构：
Figure BDA00003055295900061
其中每个虚线表示存在或不存在双键；
R1，R2和R3各自独立地选自H或C1-C6直链烷基；
R4是H、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、它们的盐、或它们的胺；
X和Y各自独立地选自H、OH、＝O、Cl、Br、I或者CF3；
Z1和Z2各独立地选自CH或N；
W1和W2是各自独立地选自CH，CH2，芳基或取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基；
m为0至4；
p是0或1；
o为0至4；并且
V是CH3、芳基、芳基或取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
在一个实施方案中，V为
Figure BDA00003055295900071
其中R5是卤素，C1-C6烷基，或C1-C6链烯基；
n为0-7；并且
U是S或O。
在另一个实施方案中，n为1，U为S及R5为Cl。
在一个实施方案中W2为噻吩。
在另一个实施方案中，所述的化合物具有结构：
Figure BDA00003055295900072
在又一实施方案中，所述的化合物具有结构：
进一步的实施方案提供具有如下结构的化合物：
Figure BDA00003055295900081
在某些实施方案中，所述组合物包括有效治疗量的化合物I：
在另一个实施方案中，所述组合物包括有效治疗量的化合物II：
Figure BDA00003055295900083
在另一个实施方案中，所述组合物包括有效治疗量的化合物III：
Figure BDA00003055295900084
在另一个实施方案中，所述组合物包括有效治疗量的化合物IV：
在另一个实施方案中，所述组合物包括有效治疗量的化合物V：
Figure BDA00003055295900092
在某些实施方案中，可以采用化合物的组合。比如，在一个实施方案中，施用2个或更多的EP2激动剂。在另一个实施方案中，施用2个或更多的EP4受体激动剂。在又一实施方案中，施用EP2受体激动剂和EP4受体激动剂。根据所公开的方法，可以采用任何数目的化合物的组合。
本文公开制备所公开的适合于本文使用的化合物和额外化合物的方法，可以发现，例如，Donde，等.，10，10-二烷基***烷酸衍生物作为试剂用于降低眼内压(10，10-Dialkyl Prostanoic Acid Derivatives as Agentsfor Lowering Intraocular Pressure)，美国专利6875787；Donde，等.，10，10-二烷基***烷酸衍生物作为试剂用于降低眼内压(10，10-DialkylProstanoic Acid Derivatives as Agents for Lowering Intraocular Pressure)，美国专利公开2004/0235958；Donde，等，治疗炎症性肠病(Treatment ofInflammatory Bowel Disease)，美国专利公开2005/0164992，其中每个其全部内容通过引用并入本文。
所公开的组合物可以局部施用到眼睛，即，局部或眼内。局部制剂包括软膏、乳膏、凝胶、溶液、悬浮液等，例如，局部施用的溶液，可以通过施用一个或多个本发明所公开的溶液点滴到需要治疗的眼睛中来完成。可以通过放置可生物降解的植入物到眼睛的前位置来完成眼内施用。
可以通过结合根据本公开的至少一种有效治疗量化合物来制备药物组合物(包含所公开的化合物)、或药学上可接受的盐(作为活性成分)，与传统的眼科学上可接受的药用赋形剂，并通过制备单位剂量形式适合眼局部使用。在液体制剂中，有效治疗量通常为约0.0001至约5％(w/v)之间，优选约0.001％至约1.0％(w/v)。
在某些实施方案中，可以使用生理盐水溶液作为主要的媒介物来制备眼用溶液。在其它实施方案中，媒介物包括但不限于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
此眼用溶液的pH值应优选地保持在约4.5至约8.0之间或约6.5至7.2之间，用适当的缓冲液***。该制剂还可以含有常规的、药学上可接受的防腐剂、等渗剂、和表面活性剂。
眼用溶液中使用的合适的防腐剂包括但不限于，氯化苯甲烃铵、氯丁醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞。表面活性剂可以是，例如，Tween80。
可根据需要或期望的加入等渗调节剂。合适的等渗调节剂包括但不限于，盐，特别是氯化钠，氯化钾，甘露醇和甘油，或任何其它合适的眼科学上可接受的等渗调节剂。
可以使用各种缓冲液和手段用于调节pH值，只要所得到的制剂是眼用可接受的。因此，缓冲剂包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、和硼酸盐缓冲溶液。根据需要，可以使用酸或碱调节这些制剂的pH。
该组合物可以进一步包含一个或多个眼科学上可接受的抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于，偏亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，乙酰半胱氨酸，丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯。
附加的赋形剂组分可以被包括在眼用制剂中，为螯合剂。可接受的螯合剂的非限制性的实施例为乙二胺四乙基二钠，虽然其它的螯合剂也可被用来代替或与其结合。
在某些实施方案中，可以使用表1中所示成分的量。
表1
成分 量(％w/v)
活性剂 0.005-5
防腐剂 0-0.10
媒介物 0-40
等渗调节剂 0-10
缓冲液 0.01-1.0
pH调节剂 q.s.4.5-8.0
抗氧化剂 根据需要
表面活性剂 根据需要
纯净水 多达100％
正如上面提到的，除了或代替局部给药，组合物可通过眼内植入物施用。植入物可以被放置在任何适当的眼部位点用于治疗角膜，通常在前方的位置。这样的放置或***的眼内植入物在本领域的技术范围内是良好的。
植入物可以根据优选的药物释放曲线而不同，特别是采用的EP2和/或EP4激动剂，治疗的眼睛条件，和患者的病史。如果其具有尺寸(长度，宽度，深度)例如，它可以被***或植入而不会造成过多的组织损伤和无过分物理干扰患者的现有视力，植入物适合用于***(或植入)前眼部区域或位点(即，角膜下的***)，植入物的植入或***到其中。本公开的植入物包括本文公开的至少一种可化合物，分散在生物降解的聚合物中。此植入物的生产是本领域中公知的，而且本发明设想制作眼内植入物的任何方法。
采用可生物降解的聚合物基质的选择会随所需的释放动力学，患者的耐受性等而不同。聚合物的特性，被认为是包括但不限于，植入位点的生物相容性和生物可降解性，与感兴趣的活性剂的相容性，和处理温度。可生物降解的聚合物基质通常包括至少约10，至少约20，至少约30，至少约40，至少约50，至少约60，至少约70，至少约80，或至少约90植入物的(重量)百分数。在一个变体中，可生物降解的聚合物基质中含有植入物(重量)的约40％。
可以采用的可生物降解的聚合物基质包括但不限于，单体制成的聚合物，如有机酯或醚，当其分解时导致在生理学上可接受的降解产物。酸酐，酰胺，原酸酯，或类似物，由其自己或与其它单体组合，也可以使用。该聚合物通常是缩合聚合物。聚合物为可交联的或非交联的。如果交联的，它们通常是不超过轻度交联的，并且是小于5％的交联，通常小于1％的交联。
除了碳和氢外，在大多数情况下，该聚合物将包括氧和氮，特别是氧。氧可能作为氧存在，例如，羟基或醚、羰基，例如，非-氧-羰基，如羧酸酯，和类似物。氮可以作为酰胺基、氰基、和氨基存在。
可以使用的羟基脂肪族羧酸聚合物，无论是均聚物或共聚物，和多糖。其中包括聚酯，为D-乳酸，L-乳酸，外消旋体的乳酸，乙醇酸，己内酯，以及它们组合的均聚物或共聚物。乙醇酸和乳酸的共聚物是特别感兴趣的，其中生物降解速率由乙醇酸与乳酸的比例控制。各聚(乳酸-共-乙醇酸)酸(PLGA)共聚物单体的百分比可以是0-100％，约15-85％，约25-75％，或35-65％。在优选的变化中，使用50/50的PLGA共聚物。在某些实施方案中，使用50/50PLGA无规共聚物。
可以利用附加的活性剂结合本文所公开的化合物(在用于局部或眼内施用的相同或单独的组合物中)。这种附加的活性剂包括但不限于，丙酮抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素受体激动剂或阻断剂、胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、***、抗过敏药、抗炎剂、抗高血压药、升压药、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫药、抗感染药、抗肿瘤剂、抗代谢物、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生素、止痛药、抗过敏剂、驱虫剂、抗阿米巴剂、抗真菌剂、抗血管生成的化合物的抗青光眼剂、抗瘤剂、抗代谢物、免疫抑制剂、蛋白酶抑制剂、和各种生长因子。
所公开的组合物可以在矫正程序(如PRK，LASIK或LASEK)之前、期间、或之后施用。程序后施用包括程序完成时施用一次剂量，和/或在程序数小时、天、周、和月后。施用可以持续一段时间，如此角膜浑浊的发展可以防止或减少。此外，根据需要，该组合物可以只施用于一个或两个眼睛。
角膜浑浊的量或严重时，进行角膜浑浊的“治疗”，患者中其通常会发展类似情况减少或完全防止。比如，角膜浑浊的程度，通常在矫正程序后发展，与被治疗近视条件的严重性成比例。因此，具有高度近视的情况的患者会被视为被治疗，如果该患者发展更小(即，约90％，80％，70％，50％，40％，30％，20％，或10％以下)的角膜浑浊，所述量通常在患者中的发展情况类似。因此治疗包括预防或减少矫正程序后的角膜浑浊发展。
可以适合用于计量应用的形式包装眼用制剂，如在容器中配备滴管，以方便在眼睛中的应用。适合应用逐滴的容器通常由合适的惰性、无毒的塑料材料制成的，并通常含有约0.5至约15毫升溶液之间。一个包装可含有一个或多个单位剂量。
患者，如本文所用，可以是任何哺乳动物，通常为人。人类可以是任何年龄、性别或种族。
实施例1
EP2和EP4受体激动剂抑制TGF-β1诱导的肌纤维母细胞转化
方法。人胎儿皮肤成纤维细胞，人成年皮肤成纤维细胞和成人的角质形成细胞购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。在高葡萄糖Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中，与10％牛胎儿血清，1％青霉素和链霉素在37℃在5％CO2存在下，培养细胞。为了研究EP2和EP4受体激动剂介导的信号转导，细胞接种在10-cm培养皿上。当达到90％汇合时，分别在100nM和10nM下，细胞由EP2激动剂(化合物III)和EP4激动剂(化合物I)或媒介物处理，，分别在指定的时间点。细胞裂解物用于免疫印迹分析。
成人皮肤角质形成细胞与预装盖玻片接种到6孔板中。用100nM的EP2受体激动剂化合物III或10nM的EP4激动剂化合物I，带或不带Akt抑制剂，处理80％汇合度的角质形成细胞，进行2.5小时。在最后半小时的培养中添加BrdU。然后通过抗-BrdU免疫细胞化学和共染色的4′，6-二脒-2-苯基吲哚(DAPI)将细胞染色。在200倍的放大倍率下，至少在5个视野，对DAPI染色的BrdU阳性细胞进行定量。
要进行肌纤维母细胞转化试验，成人皮肤成纤维细胞培养至70％汇合度，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，然后在无血清培养基中饥饿48小时。饥饿后，在2ng/ml下与TGF-β1单独处理细胞或结合化合物V-100nM，化合物II-10nM或媒介物，在新鲜的无血清培养基中进行96小时(TGF-β1购自Sigma Aldrich，USA)。在研究结束时收集细胞裂解物并进行Western印迹以监测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，肌纤维母细胞的标记。
用冷的PBS清洗细胞3次，并用含有磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂(Invitrogen，San Diego，CA)的裂解缓冲液裂解。对溶胞产物的蛋白水平进行定量(二辛可宁酸(BCA)蛋白质测定试剂盒，Pierce，USA)。进行Western印迹，在每个泳道中施用等量的蛋白质，并进行电泳。凝胶结合蛋白电泳的分辨率后，转印到硝酸纤维素膜上，然后将其与抗-pAKT，抗pERK1/2，和HRP偶联的第二抗体杂交。曝光于荧光敏感膜(细胞信号技术公司，Berverly，MA)上来进行检测荧光信号结合的靶蛋白。然后将膜与由供应商提供的缓冲液中剥离，并与抗-AKT，抗-ERK1/2和HRP偶联的第二抗体进行相同的程序。用于测量α-SMA，小鼠抗α-SMA抗体的表达水平，使用了1∶1000的稀释液(Sigma Aldrich，USA)。β-肌动蛋白，看家基因，也在相同的膜上量化作为内部对照用于上样量。
为进行肌纤维母细胞转化试验，成人皮肤成纤维细胞培养至70％汇合度时，用PBS洗涤，然后在无血清培养基中饥饿48小时。饥饿后，细胞经TGF-β1在2ng/ml下单独处理或在新鲜的无血清培养基中(TGF-β1购自Sigma Aldrich，USA)，结合以化合物III-100nM，化合物I-10nM或媒介物进行96小时。在研究结束时收集细胞裂解物并以Western印迹法以监测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，肌纤维母细胞的标记。
正常的皮肤成纤维细胞是纤细的、纺锤状，在无血清培养基中(图1-2)培养6天后，没有检测到α-平滑肌肌动蛋白(肌成纤维细胞的标记)。在此期间，TGF-β1处理数倍增加细胞的大小，并诱导细胞胞浆α-SMA阳性的应力纤维，典型的生物标志物用于肌成纤维细胞。以EP4和EP2受体激动剂结合处理TGF-β1显著降低α-SMA阳性的应力纤维，而不是细胞大小。Western印迹结果与形态变化的是一致的，因为TGF-β1显著地增加α-SMA的表达(从几乎检测不到的基础水平)，而且EP2受体激动剂处理降低了近75％的α-SMA的表达，和约50％的EP4激动剂。
除非另有说明，通过所述术语“约”，表示成分的数量，属性(如分子量、反应条件)的所有数字时，等等在本说明书和权利要求书中使用的将被理解为在所有的情况下，可以被修改的。因此，除非另外指出与此相反，在本说明书和所附权利要求书所列的数值参数是近似值，根据(试图通过本发明的以下方式获得的)所需性能可能会有所不同。最起码的，而不是作为尝试的等同原则的适用范围限于权利要求的范围，每个数值参数至少应该少量的报告显著位数解释并应用普通四舍五入技术。尽管尽可能精确地报告所述的具体实施例中所设定的数值，本发明的数值范围和参数设置设定的广范围为近似值。然而，任何数值固有地从各自的测试测量中包含的标准偏差必然导致一定的误差。
术语“a”，“an”，“所述”和描述本发明的上下文中(尤其是在下面的权利要求的上下文中)中使用的类似的参照物被解释为包括单数和复数，除非本文另有说明或显然是矛盾的情况下。本文叙述的值的范围仅仅是打算作为每个单独的参照值的速记方法，该值在此范围内。除非本文另有指明，否则每个单独的值被纳入本说明书，就好像它在本文中是单独叙述的。这里所描述的所有方法可以以任何适当的顺序执行，除非本文中另有说明，否则或由上下文明显矛盾。任何及所有实施例，或本文中所提供的示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐明本发明，并不限制本发明及权利要求的范围。在本说明书中的语言被解释为指示权力要求书的元素(为本发明的实践所必需)。
本文所公开的替代元素分组或实施方案不应被解释为限制。每个组的成员都可以被称为和声称单独的或以任何组合与本组的其它成员或本文中发现的其它元素。预计一个或多个组的成员可能会包括在或从组删除(为便利和/或专利原因)。当任何此包括或删除发生时，该说明书被视为包含所述组，作为修改，从而实现了在附加的权利要求书中书面描述所有Markush组。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括用于实施本发明的已知的最佳模式。当然，在阅读上述说明时，这些描述的实施方案上的变化对本技术领域的普通技术人员而言将变得显而易见。发明者预期熟练的技术人员适当采用这种变化，而且发明者拟实行本文中具体描述以外的本发明。因此，包括在此所附权利要求中目标物的所有修饰和等同物的本发明，为法律允许的。此外，由本发明包括所有可能的变体中的上述的元素的任何组合，除非本文中另有指明，或上下文明显矛盾。
本文所公开的具体实施方案中，通过在权利要求中使用由...组成或基本上由...组成的语言，进一步限制。当在权利要求书中使用时，每修正案是否提交或添加，过渡性术语“组成的”不包括任何元素、步骤、或在权利要求中未指定的成分。过渡性“基本组成”限制权力要求的范围到指定的材料或步骤，而且这些不实质性影响基本和新颖特性。如此权利要求的本发明实施方案，是本身固有或者明确表达的。
此外，整个本说明书中的专利和印刷出版物所作的任何参考文献，其全部内容分别通过引用并入本文。
在结束时，可以理解的是，本文所公开的本发明的实施方案说明了本发明的原则。可以采用的其它的本发明的范围之内的修饰。因此，通过实施例的方式，但不作为限制，本发明的可替代配置可以根据本文的教导利用。因此，本发明并不限于精确地示出和描述。

Claims (25)

1.通过施用组合物治疗眼中角膜浑浊从而治疗所述角膜浑浊的方法，该组合物包括有效治疗量的化合物，所述化合物选自：EP2激动剂，和EP4激动剂，以及它们的组合。
2.根据权利要求1的所述方法，其中，所述角膜浑浊由屈光性角膜切削术(PRK)、激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)、或激光上皮下角膜磨镶术(LASEK)引起。
3.根据权利要求1的所述方法，其中所述化合物为EP2激动剂。
4.根据权利要求1的所述方法，其中，所述化合物为EP4激动剂。
5.根据权利要求1的所述方法，其中，所述化合物通过滴眼剂，软膏剂，霜剂，或眼内植入物局部施用。
6.通过施用组合物在眼中治疗角膜浑浊的方法，该组合物包括有效治疗量的化合物，所述化合物具有结构：
Figure FDA00003055295800011
其中每个虚线表示存在或不存在双键；
R1，R2和R3各自独立地选自H或C1-C6直链烷基；
R4是H，C1-C6烷基、C1-C6链烯基、它们的盐、或它们的胺；
X和Y各自独立地选自H、OH、＝O、Cl、Br、I或者CF3；
Z1和Z2各独立地选自CH或N；
W1和W2是各自独立地选自CH，CH2，芳基或取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基；
m为0至4；
p是0或1；
o为0至4；并且
V是CH3、芳基、芳基或取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，其中所述施用治疗角膜浑浊。
7.根据权利要求6的所述方法，其中V为
Figure FDA00003055295800021
其中R5是卤素，C1-C6烷基，或C1-C6链烯基；
n为0-7；并且
U是S或O。
8.根据权利要求6所述的方法，其中n为1，U为S及R5为Cl。
9.根据权利要求6所述的方法，其中W2为噻吩。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
11.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
Figure FDA00003055295800031
12.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
13.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
14.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
Figure FDA00003055295800034
15.通过施用组合物至所述角膜维持角膜透明度的方法，其中，所述组合物包括选自EP2受体激动剂、EP4激动剂、和它们组合的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述组合物在选自PRK、LASEK、或LASIK的程序之前、期间或之后施用，。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
Figure FDA00003055295800041
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
Figure FDA00003055295800042
19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
Figure FDA00003055295800043
20.根据权利要求15所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
Figure FDA00003055295800051
21.根据权利要求15所述的方法，其中，所述的化合物具有结构：
Figure FDA00003055295800052
22.一种在眼中通过施用组合物抑制成纤维细胞转换为肌成纤维细胞的方法，该组合物包括有效治疗量的EP2激动剂、EP4激动剂或它们的组合，其中所述施用抑制成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。
23.根据权利要求22的所述方法，其中，通过抑制转化所述成纤维细胞为所述肌成纤维细胞，防止或减少角膜浑浊。
23.根据权利要求22的方法，其中，通过抑制转化所述成纤维细胞为所述肌成纤维细胞，维持角膜透明度。
24.根据权利要求22的方法，其中，所述组合物在矫正程序之前、期间、或之后施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述矫正程序为PRK、LASIK或LASEK。
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